R3如权利要求1、2或3中定义。12. 根据权利要求11所述的方法，其中X为0。13. 根据权利要求11或12所述的方法，其中化、R2和R3中的一个是氨，其它是氣。14. 根据权利要求11、12或13所述的方法，其中化合物Μ具有式MA且化合物W具有式WA:15. 制备式Q化合物的（R)-对映体(R-Q)或（S)-对映体(S-Q)的方法，所述方法包括使用 转氨酶和氮基团供体对式W化合物进行转氨作用：其中：Χ是C此、氧或硫;Ri、R2和R3相同或不同并且表示氨、面素、烷基、烷氧基、径基、硝 基、烷基幾基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中：术语烷基是指含有一个至六个碳原子的 直链或支链的控链，可选地被芳基、烷氧基、面素、烧氧幾基或径基幾基取代;术语芳基是指 苯基或糞基，可选地被烷氧基、面素或硝基取代;术语面素是指氣、氯、漠或舰。16. 根据权利要求15所述的方法，其中X是0。17. 根据权利要求15或16所述的方法，其中化、R2和R3中的一个是氨，其它是氣。18. 根据权利要求15、16或17所述的方法，其中化合物W具有式WA:ο19. 根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述氮基团供体选自异丙胺、丙氨 酸、3-氨基下酸和甲基节胺。20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述氨基供体是异丙胺。21. 根据权利要求15-20中任一项所述的方法，其中所述转氨作用在化Ρ的存在下进行。22. 根据权利要求15-21中任一项所述的方法，其中所述转氨作用在选自二甲亚讽 (DMSO)、乙腊、庚烧、四氨巧喃(THF)、乙酸乙醋、2-丙醇和甲基叔下基酸(ΜΤΒΕ)的溶剂的存 在下进行。23. 根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中所述转氨作用在DMSO的存在下进 行。24. 根据权利要求15-23中任一项所述的方法，其中式W化合物通过在权利要求11-14中 任一项所限定的方法制备。25. 根据权利要求15-24中任一项所述的方法，其中化合物W具有式WA，式WA化合物通过 W下方法制备：26. 根据权利要求15-24中任一项所述的方法，其中式W化合物由式S的相应締氨基甲酸 醋制备，其中所述方法包括在HC1和甲醇的存在下使式S化合物反应：Ρ27. 根据权利要求26所述的方法，其中：X、Ri、R2和R3如在权利要求1、2或3中任一项的定 义，R4是烷基或芳基，其中：术语烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的控链，可 选地被芳基、烷氧基、面素、烧氧幾基或径基幾基取代;术语芳基是指苯基或糞基，可选地被 烷氧基、面素或硝基取代;术语面素是指氣、氯、漠或舰。28. 制备式N的硝基色满化合物的方法，所述方法包括将式Μ的硝基色締化合物与适合 的还原剂反应。29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述还原剂是棚氨化钢。30. 根据权利要求28或29所述的方法，其中X为0。31. 根据权利要求28、29或30所述的方法，其中化、R2和R3中的一个是氨，其它是氣。32. 根据权利要求28-31中任一项所述的方法，其包括将式ΜΑ化合物还原为式ΝΑ化合 物：33. 根据权利要求28-32中任一项所述的方法，其中式Ν化合物被分解W制备式Ν化合物 的(R)-对映体(R-N)或(S)-对映体(S-N):34. 根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中通过氨化作用将式Ν化合物的对映 体转化成式Q化合物的相应对映体或其盐。35. 根据权利要求34所述的方法，其中制备化合物ΝΑ的(R)-对映体，然后转化成化合物 QA的(R)-对映体或其曲：36. 根据权利要求35所述的方法，其中将式R-QA化合物转化成其心酒石酸盐。37. 根据权利要求28-36中任一项所述的方法，其中所述氨化作用包括使用阱水合物和 雷尼儀;在氨气氛下使用雷尼儀;在氨气氛下使用钮;或使用钮和甲酸、甲酸锭或阱水合物。38. 制备式Ν化合物的(R)-对映体(R-N)或(R)-对映体(S-N)的方法，所述方法包括使用 还原酶对式Μ化合物进行还原：639. 根据权利要求38所述的方法，其中X为0。40. 根据权利要求38或39所述的方法，其中化、R2和R3中的一个是氨，其它是氣。41. 根据权利要求38、39或40所述的方法，其中化合物Μ具有式Μ:42. 根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中通过氨化作用将式Ν化合物的对映 体转化成式Q化合物的相应对映体或其盐。43. 根据权利要求42所述的方法，其中制备化合物ΝΑ的(R)-对映体，然后转化成化合物 QA的(R)-对映体或其盐：44. 根据权利要求43所述的方法，其中将式R-QA化合物转化成其心酒石酸盐。45. 根据权利要求41-44中任一项所述的方法，其中所述氨化作用包括使用阱水合物和 雷尼儀;在氨气氛下使用雷尼儀;在氨气氛下使用钮;或使用钮和甲酸、甲酸锭或阱水合物。46. 制备式Ε化合物的(R)-对映体或(S)-对映体或其盐的方法，所述方法包括在基本上惰性的溶剂中在有机酸的存在下将根据权利要求15-27、％- 37、42或43中任一项制备的式Q化合物的相应(R)-对映体或(S)-对映体与式D2化合物和水 溶性硫氯酸盐反应，其中，Ri、R2和R3具有如上给出的相同含义，η表示1、2或3;Ri2表示氨、烷基或烧芳基;Rn 表示径基保护基，Ri3表示氨基保护基，或化1如上定义，但Ri2和Ri3-起表示苯二甲酯亚氨基； 接着是随后的中间产物F-I的脱保护：W产生式E化合物的各自（R)-对映体或(S)-对映体或其盐。47. 根据权利要求46所述的方法，其中所述水溶性硫氯酸盐是碱金属硫氯酸盐或四烧 基锭硫氯酸盐。48. 根据权利要求46或47所述的方法，其中η为2或3。49. 根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中化、R2和R3中的至少一个是氣。50. 根据权利要求46所述的方法，其中化合物Ε是（R)-5-(2-氨乙基）-1-(6,8-二氣色 满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬或(R)-5-( 2-氨乙基)-1-( 6,8-二氣色满-3-基)-1,3-二氨 咪挫-2-硫酬盐酸盐。51. 根据权利要求46所述的方法，其中化合物E是： (S)-5-(2-氨乙基)-1-(1，2,3,4-四氨糞-2-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (S)-5-(2-氨乙基)-1-巧,7-二氣-1,2,3,4-四氨糞-2-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-色满-3-基-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-?基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-?基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氣色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-氣色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,7-二氣色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氣色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (S)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氣色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,7,8-Ξ氣色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-( 2-氨乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-( 2-氨乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-氨乙基)-1-[6-(乙酷氨基)色满-3-基]-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-氨甲基-1-色满-3-基-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-氨甲基-1-(6-?基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-( 2-氨乙基)-1-(6-?基-7-苄基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-氨甲基-1-(6,8-二氣色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R) -5-(3-氨丙基)-1-(6,8-二氣色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (S) -5-(3-氨丙基)-1-巧,7-二氣-1,2,3,4-四氨糞-2-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R，S)-5-(2-氨乙基)-1-(6-?基硫代色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R，S)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基硫代色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-苄基氨乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-5-(2-苄基氨乙基)-1-(6-?基色满-3-基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (10-1-(6-?基色满-3-基)-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； (R)-1-(6,8-二氣色满-3-基)-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬;或 (R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氨咪挫-2-硫酬； 或其盐。52. 根据权利要求51所述的方法，其中所述盐是盐酸盐。53. 制备式Y化合物的单独的（R)-对映体或单独的（S)-对映体或(R)-对映体和（S)-对 映体的混合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在还原性烷基化条件下将式E 化合物的(R)-对映体或（S)-对映体或(R)-对映体和(S)-对映体的混合物与式IX化合物反 应，其中，化合物E根据权利要求46-52中的任一项制备， 其中X、Ri、R2和R3如权利要求1、2或3中任一项的定义;R4表示-烷基-芳基或-烷基-杂芳 基;Rs表示芳基或杂芳基，X表示C出、氧原子或硫原子;η是2或3;其中术语烷基是指含有一个 至六个碳原子的直链或支链的控链，可选地被芳基、烷氧基、面素、烧氧幾基或径基幾基取 代;术语芳基是指苯基或糞基，可选地被烷基、烷氧基、面素或硝基取代;术语面素是指氣、 氯、漠或舰;术语杂芳基是指杂环基团。54. 根据权利要求53所述的方法，其中所述式Υ化合物是式X化合物：其(R)-对映体或（S)-对映体或者(R)-对映体和（S)-对映体的混合物或其药学上可接 受的盐。55. 根据权利要求54所述的方法，其中所述化合物是式X化合物的(R)-对映体。56. 根据权利要求54或55所述的方法，其包括所述式X化合物的盐酸盐。57. 制备式Y化合物的（R)-对映体或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式Q 化合物的（R)-对映体的盐与式C化合物反应W获得式V化合物，将式V化合物转化成式R-YA 化合物：其中化合物R-QA的盐根据权利要求15-27、35、36、43或44中的任一项制备，其中化合物 R-QA的盐选自心酒石酸盐、盐酸盐、甲横酸盐、甲苯横酸盐、Ξ氣乙酸盐、巧樣酸盐、乙醇酸 盐和草酸盐。58. 根据权利要求57所述的方法，其中化合物R-QA的盐是k酒石酸盐。59. 根据权利要求57或58所述的方法，其中化合物C与化合物Q的反应在碱金属硫氯酸 盐优选硫氯酸钟化SCN)和适合的酸优选乙酸的存在下进行。60. 根据权利要求57、58或59所述的方法，其中使用包括化BH4-BF3络合物的还原剂进行 化合物V至化合物Y的还原反应。61. 制备式Y化合物的(R)-对映体或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式R- QA化合物的(R)-对映体的盐与式VI化合物反应W获得式VII化合物，将式νπ化合物转化成 式Υ化合物：其中，化合物R-QA的盐根据权利要求15-27、35、36、43或44中的任一项制备，其中化表 示邻-硝基苯基横酷，化合物R-QA的盐选自心酒石酸盐、盐酸盐、甲横酸盐、甲苯横酸盐、Ξ 氣乙酸盐、巧樣酸盐、乙醇酸盐和草酸盐。62. 根据权利要求61所述的方法，其中化合物R-QA的盐是k酒石酸盐。63. 根据权利要求61或62所述的方法，其中脱保护步骤包括在碱优选LiOH或KOH的存在 下在适合的溶剂中用琉基乙酸或半脫氨酸处理式νπ化合物。64. 根据权利要求61-63中任一项所述的方法，其中化合物VI和R-QA的反应在碱金属硫 氯酸盐优选硫氯酸钟化SCN)和适合的酸优选乙酸的存在下进行。
【专利摘要】本发明提供了式N化合物其中：X是CH2、氧或硫；R1、R2和R3相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中N的形式是单独的(R)-对映体和单独的(S)-对映体或者(R)-对映体和(S)-对映体的混合物。本发明还提供了式MA化合物。本发明还提供了制备上述化合物的方法以及涉及它们用途的方法。作为合成多巴胺-β-羟化酶的周围选择性抑制剂的中间体，上述化合物特别有用。
【IPC分类】C07D311/12, C07D311/20
【公开号】CN105555775
【申请号】CN201480050660
【发明人】多梅尼克·拉索, 豪尔赫·万韩侬, 威廉·马东, 贝亚特·T·韦伯, 宝拉·杰若尼莫, 路易莎·苏萨, 佩德罗·巴洛卡斯, 丽塔·皮尔斯, 里卡多·利马, 特奥菲洛·瓦斯康赛洛斯
【申请人】比亚尔-波特拉&Ca有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月12日
【公告号】CA2923164A1, EP3044215A1, WO2015038022A1