化咯烧[2，l-d]-8-簇酷胺化2)
[0115]
[0116] -10 °C下，将TFA( 600化）的氯仿溶液（1. OmL)加入至中间体H2 (32. Omg，63皿ο 1)的 氯仿溶液(2. OmL)中，混合液揽拌5小时，浓缩，得到粗产品12。
[0117] 在Ar保护下，将粗产品12溶于干燥的氯仿（4mL)中，并加入足量的分子筛（大约 1. Og)，再加入Boc-丙氨醒(32.7mg, 189μηιο1)的干燥氯仿溶液（ImL)。混合液室溫揽拌20小 时，过滤，浓缩，得到粗产品J2。
[0118] -10°C下，向粗产品J2的氯仿溶液中，加入Ξ乙酷氧基棚氨化钢（40.1mg，189y mol)。揽拌过夜，反应完毕后，加入饱和碳酸氨钢溶液泽灭反应。然后用氯仿萃取3次，合并 有机相，然后用饱和食盐水洗涂，硫酸钢干燥，减压浓缩，得到粗产品K2。
[0119] -10°C下，将粗产品K2溶于氯仿（2mL)中，加入TFA(600化）的氯仿溶液（1. OmL)，混 合液揽拌5小时，浓缩，得到的粗产品用HPLC纯化，冷冻干燥，得到白色固体L2 (5. Img，四步 反应总产率13%)。检测色谱图参阅图2。
[0120] ^ NMR(400MHz,CDCl3)：57.27-7.10(m,5H),4.43-4.33(m,lH),4.33-4.21(m,2H), 3.59-3.42(m,2H),3.41-3.31(m,lH),3.17-3.05(m,2H),3.00-2.91(m,lH),2.78-2.44(m, 5H)，2.27-2.16(m，lH)，l.98-1.84(m，lH)，l.72-1.53(m，3H)，l.37-1.19(m,4H); 1化 NMR (100MHz,CDC13):5173.60,167.92,167.71,138.99,129.01,128.72,126.60,62.17,60.75, 60.65,59.64,59.61,49.38,49.29,45.20,45.05,39.70,34.72,34.19,33.00,32.89， 30.94,29.45,27.55,15.90,15.75;ESI MS:m/z 405.2(M+H) + ;皿 ESI MS for C21H33N4O2S required 405.2324,found:405.2331.
[0121] 实施例4(化合物K3)
[0122] (R)-3-(2-((2R，5S)-1-苄基-5-叔下醋基）化咯烧）乙硫基)-2-(叔下氧基甲酯胺 基)丙酸（中间体C)
[0123]
[0124] 15°C下，将甲横酷氯（967化，12.5mmol)、DMAP(916mg,7.5mmο 1)、Ν-甲基吗嘟（1血） 加入至中间体A(765mg，2.5mmo 1)的二氯甲烧溶液（lOmL)中，揽拌2分钟，反应液用二氯甲烧 稀释，再依次用饱和氯化锭溶液、饱和碳酸氨钢溶液、饱和食盐水洗涂，硫酸儀干燥，浓缩， 得到中间体B。无需纯化，直接进行下一步反应。
[0125] -10 °c 下，将化H(600mg，25mmol)加入至Boc-切S-OH( 2766mg，12.5mmol)的DMF溶液 (lOmL)中，悬浮液揽拌2分钟。然后将B的DMF溶液（lOmL)加入至反应液中，混合液室溫揽拌 0.5小时，浓缩，残留物用水稀释，用稀盐酸调节PH值至2。水相用二氯甲烧萃取Ξ次，合并有 机相，有机相用水洗涂，无水硫酸儀干燥，减压浓缩。所得粗产品过柱纯化(二氯甲烧/甲醇 = 15/1)，得到淡黄色油状物C(730mg，两步总产率为57%)。
[0126] 1h 匪R(400MHz，Me0D) :δ7.37-7.22(m，5H) ,4.25-4.16(m，lH) ,4.08(d，J = 13.4Hz，lH)，3.80(d J=13.5Hz，lH)，3.42(t，J = 8.1Hz，lH)，3.11-2.97(m，2H)，2.83(dd，J =13.6,7.2Hz，lH)，2.74-2.68(m，lH)，2.58-2.51(m，lH)，2.12-1.98(m，3H)，1.86-1.58(m, 3H)，1.44(s，9H)，1.32(s，9H);Uc NMR(100MHz，Me0D):Sl75.27，173.90，157.75，136.93， 131.31，129.61，129.19，83.00，80.56，68.03，66.79，58.82，55.44，35.35，：M.25，30.47， 29.92,29.06,28.76,28.14;MS(ESI):m/z 509.3(M+H)+;[a]D24:45.99(C l.O'CHCb).
[0127] (53,85，1〇31〇-5-(叔下氧基甲酯胺基)-6-幾基硫杂氮杂卓[1，5]并化咯烧[2，1- d]-8-叔下醋（中间体E)
[012 引
[0129] 将足量的10%的Pd/C加入至化合物"908111旨，1.79111111〇1)的四氨巧喃溶液（20111〇 中，悬浮液在出中揽拌过夜。反应完毕后，娃藻±过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状物D (556mg,74% )。无需纯化，直接进行下一步反应。
[0130] -10°C 下，将邸 CI(2.55g, 13.3mmol)加入至化合物 D(556mg, 1.33mmol)的干燥二氯 甲烧溶液(310mL)中，接着加入Ξ乙胺（1.5mL)。混合液室溫揽拌72小时，反应完毕后，将反 应液浓缩至一半体积，依次用饱和氯化锭溶液、饱和碳酸氨钢溶液、水、饱和食盐水洗涂，硫 酸儀干燥，浓缩得到粗产品，然后过柱纯化（环己烧/乙酸乙醋= 4/1)，得到无色油状物E (353mg,66%) 〇
[OKI] 1h NMR(400MHz，CDCl3):S5.96(d，J = 6.8Hz，IH) ,4.70-4.64(m，lH) ,4.60-4.55(m, lH)，4.37(t，J=8.8Hz，lH)，2.97-2.90(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)，2.41-2.：M(m，lH)，2.12- 1.91(m，3H)，1.81-1.65(m，2H)，1.47(s，9H)，1.41(s，9H);Uc 匪R(100MHz，CDCl3):5 171.45,169.95,154.71,81.56,79.65,60.58,56.56,55.98,38.26,36.86,31.00,30.38， 28.35,28.05,26.79;ESI MS:m/z 401.2(M+H) + ;HR ESI MS for Cl讯33N2O5S required 401.2110'found:401.2107;[α]〇24:-110.23(C 1.0，CHCl3).
[0132] (5R，8S，10aR)-N-((R)-l，2,3,4-四氨糞-1)5-(叔下氧基甲酯胺基)-6-幾基硫杂 氮杂卓[1，引并化咯烧[2，l-d]-8-簇酷胺（中间体H3)
[0133]
[0134] -10°C下，将TIPS( 1.8mL,8.8mmol)加入至化合物E(353mg,0.88mmol)的二氯甲烧 溶液(4mL)中，再加入TFA(8mL)的二氯甲烧溶液(4mL)。混合液揽拌10小时，蒸干溶剂，残留 物用水稀释，再用乙酸洗涂两次。将水相冷冻干燥，得到粗产品F。
[0135] 将粗产品F溶于MeCN/H2〇( lOmL/0.5mL)中，加入BoC2〇( 173mg，0.79mmol)、0Βυ(500μ L)，混合液室溫揽拌过夜，浓缩。残留物用水稀释，用稀盐酸调节PH值至2。用乙酸乙醋萃取 Ξ次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涂，无水硫酸儀干燥，得到粗产品G (256mg，两步反应 总产率为94%)。
[0136] -l〇°C下，将G(89mg，0.26mmol)溶于干燥的二氯甲烧(5mL)中，加入5,6,7,8-四氨- 1-糞胺（382mg, 2.6mmol)、DCC( 1072mg, 5.2mmol)、册Su(599mg, 5.2mmol)，然后加入N-甲基 吗嘟(0.5mL)，混合液室溫揽拌过夜，然后反应液依次用稀盐酸溶液、饱和碳酸氨钢溶液、饱 和食盐水洗涂，无水硫酸儀干燥，浓缩所得粗产品过柱纯化(环己烧/乙酸乙醋= 1/1)，得到 无色油状物册(96mg，78%)。
[0137] 1h NMR(400MHz，CDCl3):S7.60(d，J = 8.2Hz，lH)，7.23-7.04(m，4H)，5.70(d，J = 7.7Hz，lH)，5.18-5.09(m，lH)，4.76-4.60(m，2H)，4.48-4.39(m，lH)，3.04(dd，J=13.7, 4.1Hz，lH)，2.84-2.66(m，3H)，2.50-2.31(m，3H)，2.30-2.19(m，lH)，2.18-2.05(m，lH), 2.04-1.94(m，lH)，1.92-1.69(m，6H)，1.41(s，9H);i3c 匪R(100MHz，CDCl3)Sl70.75, 170.11,154.72,137.51,136.51,129.22,128.75,127.26,125.95,80.12,61.19,58.55, 53.35，47.51，37.34，36.35，31.49，29.94，29.67，29.09，28.：M，25.96，19.60;ESI MS:m/z 474.2(M+H) +，496.2(M+Na) + ;HR ESI MS for C25出6N3O4S required 474.2427，found: 474.2447; [a]〇23: -57.60(C 1.0，C肥I3).
[013 引（5R，8S，10aR)-N-((R)-l，2,3,4-四氨糞)5-(((S)-2-氨基丙基)氨基)-6-幾基硫 杂氮杂卓[1，引并化咯烧[2，l-d]-8-簇酷胺化3)
[0139]
[0140] 15 °C下，将TFA(600化)的二氯甲烧溶液（1. OmL)加入至中间体册（32. Omg，63μπιο 1) 的二氯甲烧溶液(2.OmL)中，混合液揽拌0.1小时，浓缩，得到粗产品13。
[0141] 在Ar保护下，将粗产品13溶于干燥的二氯甲烧(4mL)中，并加入足量的硫酸儀(大 约l.Og)，再加入Boc-丙氨醒（10.4mg，60ymol)的干燥二氯甲烧溶液（ImL)。混合液室溫揽拌 10小时，过滤，浓缩，得到粗产品J3。
[0142] 15°C下，向粗产品J3的二氯甲烧溶液中，加入氯基棚氨化钢(3.8mg，60皿〇1)。揽拌 过夜，反应完毕后，加入饱和碳酸氨钢溶液泽灭反应。然后用二氯甲烧萃取3次，合并有机 相，然后用饱和食盐水洗涂，硫酸钢干燥，减压浓缩，得到粗产品K3。
[0143] 15°C下，将粗产品K3溶于二氯甲烧（2mL)中，加入TFA(600yL)的二氯甲烧溶液 (1. OmU，混合液揽拌0.1小时，浓缩，得到的粗产品用HPLC纯化，冷冻干燥，得到白色固体L3 (7.5mg，四步反应总产率19%)。检测色谱图参阅图3。
[0144] 1h NMR(400MHz，CDCl3):S8.27(d，J = 8.2Hz，lH)，7.17-7.02(m，4H)，4.90-4.81(m， IH)，4.46-4.29(m,3H)，3.60-3.46(m,IH)，3.21-3.03(m,2H),3.00-2.91(m，lH),2.71-2.50 (m，5H)，2.40-2.28(m，lH)，2.07-1.91(m，2H)，1.87-1.51(m，7H)，1.29-1.21(m，3H);Uc NMR α00ΜΗζ，020):δ172.54，1