] 第四步：（4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1,1, 1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0174]
[01巧]将3-甲基-6-(赃嗦-1-基）苯并[(1]异恶挫（2〇111邑，92.〇11111〇1)，5-(甲横酷基）-2- ((1,1,1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酸（35mg，110 .Oumol)，HATU(70mg，184.0ummol)，二异 丙基乙胺（O.lmL)加入DMF(lmL)中，反应在室溫下揽拌过夜，反应液加入DCM(5mL)和出0 (ImL)，有机相水洗(3XlmL)，有机相浓缩，剩余物通过反相柱层析纯化得到(4-(3-甲基苯并 [d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬 (7.3mg, 15% ) 〇m/z 512.2；
[0176] 1h 醒R(400MHz，CDC13)S8.13-7.85(m，2H)，7.50(d，J = 8.7Hz，lH)，7.18(d，J = 8.9Hz，lH)，6.99(dd，J=18.4,8.4Hz，2H)，4.87(d，J = 6.甜z，lH)，3.99(d，J = 28.7Hz，2H)， 3.42(dd J = 12.6,7.7Hz，4H)，3.28(s，2H)，3.10(s，3H)，2.54(s，3H)，1.28(s，3H)。
[0177] 实施例7: (2-异下氧基-5-(甲横酷基)苯基）（4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃 嗦-1-基）甲酬的制备
[017引第一步：（2-氣-5-(甲横酷基)苯基）（4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基） 甲酬的制备
[0179]
[0180] 将3-甲基-6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫（12〇111邑，0.55臟〇1)，2-氣-5-(甲横酷基） 苯甲酸（145mg，0.66mmol)，HATU(312mg，0.82mmol)，DIEA(0.2mL)溶于二氯甲烧（2mL)和DMF (2mL)。反应在室溫下揽拌16小时。反应结束，反应液浓缩干，剩余物经柱层析纯化得到（2- 氣-5-(甲横酷基)苯基）（4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）甲酬（130mg，56%)。
[0181] 第二步：（2-异下氧基-5-(甲横酷基）苯基）（4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃 嗦-1-基）甲酬的制备
[0182]
[0183]将（2-氣-5-(甲横酷基）苯基）（4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）甲酬 (20mg, 47.9umol),异下醇（8mg, 95.9umo 1), Cs2C〇3(32mg, 95.9umol)溶于DMF( ImL)。反应微 波加热至l〇〇°C，加热6小时，LCMS显示反应结束，浓缩干，剩余物通过反相柱层析纯化得到 (2-异下氧基-5-(甲横酷基)苯基）（4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）甲酬(4mg， 18%)〇m/z 472.1；
[0184] iHMffi(400MHz，CDC13)S7.96(ddJ = 8.8,2.4Hz，lH)，7.87(d，J = 2.4Hz，lH)， 7.49(d，J = 8.7Hz，lH)，7.07(d，J = 8.8Hz，lH)，7.03-6.93(m，2H)，4.03-3.88(m，2H)，3.80 (dd，J = 28.0，19.3Hz，2H)，3.52-3.17(m，6H)，3.06(s，3H)，2.52(s，3H)，2.11(td，J=13.3， 6.6化，1扣，1.02((1，1 = 6.7化，細）。
[0185] 实施例8:(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基）-2- ((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0186]
[0187] 将（2-氣-5-(甲横酷基）苯基）（4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）甲酬 (30mg,71.9umol)，（S)-S氣异丙醇（18mg, 143.8umol)，Cs2C〇3(47mg, 143.8umol)溶于DMF (ImL)。加热至100°C揽拌6小时，LCMS显示反应结束，浓缩干，剩余物通过反相柱层析纯化得 到（S)-(4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙 烧-2-基）氧代）苯基）甲酬（3mg，8%)。m/z512.2;
[018引 1η NMR(400MHz，CDC13)S8.07-7.90(m，2H)，7.52(dd，J=16.5,7.7Hz，lH)，7.18 (d，J = 8.6Hz，lH)，7.08-6.98(m，2H)，4.89(d，J = 5.5Hz，lH)，4.06(s，2H)，3.54-3.38(m， 4H)，3.27(d J = 15.8Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.55(s，3H)，1.28(s，3H)。
[0189] 实施例9: (4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-(2,2, 2-Ξ氣乙氧基)苯基）甲酬的制备
[0190]
[0191] 将（2-氣-5-(甲横酷基）苯基）（4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）甲酬 (40mg，96. Oumo 1)，Ξ氣乙醇（20mg，19化mo 1)，Cs2C〇3 (62.5mg，19化mo 1)溶于DMF(1血）.反应 加热至l〇〇°C，加热6小时，LCMS显示反应结束，浓缩干，剩余物通过反相柱层析纯化后再通 过制备薄层层析纯化得到(4-(3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2- (2,2,2-ミ氣乙氧基)苯基）甲酬(8.1mg，17%)。m/z 498.1;
[0192] iHMffi(400MHz，CDC13)S8.04(dd，J = 8.7,2.3Hz，lH)，7.97(d，J = 2.3Hz，lH)， 7.49(d，J = 8.7Hz，lH)，7.12(d，J = 8.7Hz，lH)，6.97(dd，J = 8.7,2.0Hz，lH)，6.93(d，J = 1.8Hz，lH)，4.65-4.44(m，2H)，4.08-3.96(m，2H)，3.43(dt，J=10.5,8.0Hz，4H)，3.25(dd，J =12.1，7.2Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.54(s，3H)。
[0193] 实施例10:(S)-(4-(3-异丙基苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)- 2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0194] 第一步:3-漠苯基异下酸醋的制备
[0195]
[0196] 将间漠苯酪(3.0邑，17.3111111〇1)，二异丙基乙胺（6.7邑，52.0111111〇1)，014?(50111邑)溶于 DCM(20mL)中，缓慢滴加异下酷氯（2.7g，26.Ommol)，反应在室溫中揽拌1小时，LCMS显示反 应完全，反应用1N HC1 (2xl0mL)水洗，有机相用硫酸儀干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品3-漠 苯基异下酸醋(4.0g，95%)。
[0197] 第二步:1-(4-漠-2-径基苯基)-2-甲基丙烷-1-酬的制备 [019 引
[0199] 将3-漠苯基异下酸醋(4. Og，16.4mmo 1),Ξ氯化侣(4.3g，32.8mmo 1)在无溶剂下氮 气保护下加热至130°C揽拌3小时，LCMS显示反应完全，反应泽灭至碎冰(约lOOmL)中，用甲 基叔下基酸(3x30mL)萃取，合并有机相，硫酸儀干燥，过滤，滤液浓缩，残留物物通过快速娃 胶柱纯化得到1-(4-漠-2-径基苯基)-2-甲基丙烷-1-酬(3.0g，75%)。
[0200] 第Ξ步:1-(4-漠-2-径基苯基)-2-甲基丙烷-1-酬目亏的制备
[0201]
[0202] 将1-(4-漠-2-径基苯基）-2-甲基丙烷-1-酬（3 . Og，12.3mmol)，盐酸径胺（1.2g， 18.5mmol)，Ξ水醋酸钢(3.4g,24.7mmol)溶于乙醇(30mL)中，反应加热至50°C，揽拌2小时， LCMS显示反应完全，反应液浓缩干，剩余物用甲基叔下基酸(50mL)和水巧OmL)分层，有机相 水洗Ξ次，硫酸儀干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱纯化得到1-( 4-漠-2-径基 苯基)-2-甲基丙烷-1-酬朽(1.2g，38%)。
[0203] 第四步:6-漠-3-异丙基苯并[d]异恶挫的制备
[0204]
[0205] 向1-(4-漠-2-径基苯基）-2-甲基丙烷-1-酬朽（300mg，1.16mmol)加入醋酸酢 (〇.5mL)，揽拌15分钟后大量白色固体生成，向此白色固体中加入化晚（3mL)，微波加热至 160°C，揽拌2小时，LCMS显示反应完全。反应浓缩干，剩余物通过快速硅胶柱纯化得到6-漠- 3-异丙基苯并[d]异恶挫（100mg,36% )。
[0206] 第五步:3-异丙基-6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫的制备
[0207]
[020引将6-漠-3-异丙基苯并[d]异恶挫（lOOmg，0.42mmo 1)，无水赃嗦（72mg,0.83mmol)， Pd2(化a)3(10mg) ,X-phos( lOmg),叔下醇钢（120mg, 1.25mmol)加入1,4-二氧六环（3血）中， 氮气鼓泡3分钟，反应在微波加热至120°C，揽拌30分钟，LCMS显示反应完全，反应浓缩干，剩 余物通过反相柱纯化得到3-异丙基-6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫(50mg，50%)。
[0209] 第六步：（S)-(4-(3-异丙基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2- ((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0210]
[021。将（5)-5-(甲横酷基）-2-((1，1，1-;氣丙烷-2-基）氧代）苯甲酸（50111邑， 0.16mmo1)，HATU(120mg,0.32mmol)，二异丙基乙胺（0.5mL)溶于DMF(3mL)中，反应揽拌30分 钟后，加入3-异丙基-6-(赃嗦-1-基）苯并[d]异恶挫(40mg,0.16mmol)。反应在室溫下揽拌 16小时，LCMS显示反应完全，反应浓缩干，剩余物通过反相柱纯化得到（S)-(4-(3-异丙基苯 并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲 酬（14.8mg,17%)〇m/z 540.3;
[0^2] 1h 醒R(400MHz，CDC13)δ7.90(ddJ=19.9，ll.lHz，2H)，7.48(dJ = 8.細z，lH)， 7.06(dd，J=17.9,8.5Hz，lH)，6.86(d，J = 8.5Hz，2H)，4.84-4.70(m，lH)，3.91(s，2H), 3.39-3.24(m，5H)，3.22-3.09(m，2H)，3.00(s，3H)，1.43(dd，J=25.7,6.6Hz，9H)。
[0213] 实施例ll:(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异嚷挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2- ((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0214] 第一步：1-(4-漠-2-(甲硫基)苯基）乙烧-1-酬的制备
[0215]
[0216] 将化合物1-(4-漠-2-氣苯基）乙烧-1-酬（500mg,2.30mmol)，甲硫醇钢（177.6mg， 2.53mmol)与碳酸钟（350mg,2.53mmol)置于圆底瓶中，加入15mL Ν,Ν-二甲基甲酯胺。反应 液加热至60°C，揽拌24小时。将反应液冷却至室溫，蒸除Ν，Ν-二甲基甲酯胺，剩余固体加水 (40mL)稀释，二氯甲烧萃取水相Ξ次（20mL*3)。有机相干燥，蒸除二氯甲烧，剩余物柱层析 分离（乙酸乙醋:石油酸=15:1)得到化合物1 -(4-漠-2-(甲硫基)苯基）乙烧-1 -酬(400mg)。 [0217]第二步:6-漠-3-甲基苯并[d]异嚷挫的制备
[021 引
[0219] 将化合物1-(4-漠-2-(甲硫基）苯基）乙烧-1-酬（40〇111旨，1.63111111〇1)，盐酸径胺 (125mg，1.79mmo 1)与醋酸钢(244mg，1.79mmo 1)置于圆底瓶中，加入乙醇（1 OmL)-水(2mL)混 合溶剂。此反应液加热至80°C，揽拌4小时。反应液冷却至室溫，蒸除其中的乙醇，二氯甲烧 萃取剩余水相（15mL*3)。有机相干燥，蒸除二氯甲烧，残留物溶解于化晚（15mL)中，再加入 醋酸酢(2mL)。此混合反应液加热至回流，揽拌反应过夜。反应液冷却至室溫后，蒸除其中的 化晚，剩余固体直接反相柱层析分离纯化得到化合物6-漠-3-甲基苯并[d]异嚷挫（130mg)。
[0220] 第Ξ步:3-甲基-6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异嚷挫的制备
[0221]
[0222]将6-漠-3-甲基苯并[d]异嚷挫（130mg，0.57mmol)，赃嗦（59mg,0.68mmol)，Ξ(二 亚苄基丙酬）二钮（52mg，0.057mmol)，2-双环己基麟-2'，4'，6'-Ξ异丙基联苯（54mg， 0.114mmol)，叔下醇钢（109.5mg，1.14mmol)置于微波管中，加入1,4-二氧六环(8mL)，氮气 置换保护，微波130°C反应30分钟。蒸除1,4-二氧六环，剩余固体加水(40mL)溶解稀释，二氯 甲烧萃取水相Ξ次(30mL*3)。有机相合并干燥，蒸除二氯甲烧，剩余固体反相柱层析分离纯 化得3-甲基-6-(赃嗦-1 -基)苯并[d]异嚷挫(90mg)。
[0223] 第四步：（s)-(4-(3-甲基苯并[d]异嚷挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基）-2- ((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0224]
[0225] 将化合物3-甲基-6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异嚷挫（30mg，0.13mmol)，化合物（S)-5- (甲横酷基）-2-((1，1，1-Ξ 氣丙烷-2-基）氧代）苯甲酸（40mg，0.13mmol)，TBTU(74mg， 0.23mmol)与二异丙基乙胺（50mg , 0.39mmol)置于圆底瓶中，加入Ν,Ν-二甲基甲酯胺 (lOmL)。此反应液室溫揽拌过夜。蒸除Ν，Ν-二甲基甲酯胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烧萃 取水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烧，剩余物反相柱层析分离纯化得到化合物 (S)-(4-(3-甲基苯并[d]异嚷挫-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷- 2-基）氧代）苯基）甲酬（1 Omg)。LC-MS: tR = 2.67min，528.1 ([Μ+Η] +);
[0226] iHNMR:8.00(m，2H)，7.81(m，lH)，7.37(s，lH)，7.16(m，2H)，4.86(m，lH)，4.06(m， 2H)，3.44(m，4H)，3.29(m，2H)，3.08(s，3H)，2.70(s，3H)，1.55(m，3H);
[0227] 19fNMR :-78.05。
[0228] 实施例12:(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异嚷挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2- ((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代川比晚-3-基）甲酬的制备
[0229]
[0230] 将化合物3-甲基-6-(赃嗦-1-基）苯并[d]异嚷挫（20mg，0.086mmol)，化合物(S)- 5-(甲横酷基)-2-((l，l，l-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)尼古下酸（27mg，0.086mmol)，TBTU(41mg， 0.13mmol)与二异丙基乙胺（33mg，0.26mmol)置于圆底瓶中，加入N，N-二甲基甲酯胺 (lOmL)。此反应液室溫揽拌过夜。蒸除N，N-二甲基甲酯胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烧萃 取水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烧，剩余物反相柱层析分离纯化得到化合物 (S)-(4-(3-甲基苯并[d]异嚷挫-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷- 2-基)氧代川比晚-3-基）甲酬（1 Omg)。LC-MS: tR = 2.80min，529.1 ([Μ+Η] +);
[0231] iHNMR:8.77(d，lH)，8.22(s，lH)，7.79(m，lH)，7.25(m，lH)，7.09(m，lH)，6.01(m， lH)，4.00(m，2H)，3.43(m，6H)，3.13(s，3H)，2.68(m，3H)，1.55(m，3H);
[0232] 19fNMR :-78.38。
[0233] 实施例13:(S)-(4-(4-氣-3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷 基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0234] 第一步:4-(4-乙酷基-3,5-二氣苯基)赃嗦-1-簇酸叔下醋的制备
[0235]
[0236] 将化合物2,4,6-Ξ 氣苯乙酬（0.5g，2.87mmol)与 N-Boc-赃嗦（0.588g，3.16mmol) 溶于25mL乙腊中，加入碳酸钟(0.60g，4.3Immol)。反应液加热至80°C，在此溫度下反应20小 时。冷却至室溫，蒸除乙腊，剩余物经反相柱层析分离纯化得化合物4-(4-乙酷基-3,5-二氣 苯基)赃嗦-1-簇酸叔下醋(0.79g) eLC-MS: tR = 2.78min，341 ([M+耻）。
[0237] 第二步:4-(3,5-二氣-4-(1-(目亏基)乙基)苯基)赃嗦-1-簇酸叔下醋的制备
[023引
[0239] 化合物4-(4-乙酷基-3,5-二氣苯基）赃嗦-1-簇酸叔下醋（0.30旨，