)氧代)苯甲 酷)赃嗦-1-基)-2,3-二氨-1H-巧-1-酬的制备
[030引
[0309] 将 6-氣-5-(赃嗦-1-基）-2，3-二氨-IH-巧-1-酬（lOmg，0.043mmol)和（S)-5-(甲横 酷基)-2-( (1,1,1-二氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酸（13mg,0.043mmol)溶于lOmL二氯甲烧中， 加入2-(7-偶氮苯并Ξ氮挫)-N,N,N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋（24mg,0.064mmol)。此反应 液室溫下反应过夜。反应液水洗Ξ次，二氯甲烧萃取水相，合并二氯甲烧，干燥。蒸除二氯甲 烧，剩余物用柱层析分离纯化得(S)-6-氣-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2- 基)氧代)苯甲酯)赃嗦-1-基)-2,3-二氨-1Η-巧-1-酬(2.8mg)eLC-MS:tR = 2.50min，529.2 ([M+扣+);
[0310] iHNMR:8.00(m，lH)，7.93(m，lH)，7.37(d，lH)，7.14(m，lH)，6.89(m，lH)，4.85(m， lH)，3.99(m，2H)，3.40(m，2H)，3.27(m，2H)，3.20(m，2H)，3.07(m，5H)，2.68(m，2H)，1.54(m， 3H);
[0311] i9fNMR:-77.98'-112.68。
[0312] 实施例21: (S)-6-氣-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代）尼 古下酷)赃嗦-1-基)-2,3-二氨-1Η-巧-1-酬的制备
[0313]
[0314] (S)-5-(甲横酷基）-2-((l，l，l-S氣丙烷-2-基）氧代）尼古下酸（150mg, 0.06111111〇1)和化合物6-氣-5-(赃嗦-1-基)-2,3-二氨-1护巧-1-酬(20111旨，0.06111111〇1)混合在 1血的二氯甲烧中，依次加入HATU(36mg，0.09mmol)，DIPEA(25mg，0.1 Smmol)，反应体系在室 溫下揽拌2小时，加入lOmL水和lOmL二氯甲烧，有机相用硫酸钢干燥，过滤，滤液旋干得(S)- 6-氣-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)尼古下酷)赃嗦-1-基)-2,3- 二氨-1H-巧-1-酬（7.2mg) dLC-MS: tR = 2.52min，[M+H] + = 530.2;
[0；31 引 1h 醒R(400MHz，CDC13)S8.77(d，J = 2.4Hz，lH)，8.21(s，lH)，7.40(t，J=11.9Hz， lH)，6.91(d，J=7.3Hz，lH)，6.01(s，lH)，4.07-3.91(m，2H)，3.56-3.16(m，6H)，3.13(s， 4H),3.09-3.03(m,2H),2.74-2.65(m,2H),1.62-1.49(m,3H)；
[0；316] "F NMR(376MHz，CDC13)S-78.12(d，J= 172.OHz) ,-118.70-129.84(m)。
[0317] 实施例22: (S)-6-氣-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-S氣丙烷-2-基)氧代）尼 古下酷)赃嗦-1-基)异苯并巧喃-U3H)-酬的制备
[0318] 第一步:6-氣-5-(赃嗦-1-基)异苯并巧喃-U3H)-酬的制备
[0319]
[0320] 5，6-二氣异苯并巧喃-1，3-二酬(500mg，2.7mmol)溶解在5血的THF中，缓慢加入棚 氨化钢(41 Img，10.8mmol)，室溫揽拌2小时后，加入1N HC1泽灭，当体系抑=1后，加入乙酸 乙醋提取，有机相经硫酸钢干燥并旋干得5,6-二氣异苯并巧喃-U3H)-酬(420mg)。
[032U 取5,6-二氣异苯并巧喃-l(3H)-酬α00mg，0.58mmol)与赃嗦（100mg，1.13mmol)， 碳酸钟（lOOmg，0.58mmol)溶解在DMA中，150°C微波揽拌2小时，然后旋去DMA并过柱分离得 6-氣-5-(赃嗦-1-基)异苯并巧喃-1 (3H)-酬(39mg)。
[0322] 第二步：（s)-6-氣-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)尼古 下酷)赃嗦-1-基)异苯并巧喃-U3H)-酬的制备
[0323]
[0324] 6-氣-5-(赃嗦-1-基）异苯并巧喃-1 (3H)-酬（15mg,0.06mmol)和（S)-5-(甲横酷 基)-2-( (1,1,1-二氣丙烷-2-基)氧代）尼古下酸（20mg, 0.06mmol)溶解在ImL的二氯甲烧 中，依次加入齡1'1](36111旨，0.091]11]1〇1)，01?64(31111旨，0.191]皿〇1)，反应体系在室溫下揽拌2小 时。加入lOmL水和10血二氯甲烧，有机相用硫酸钢干燥，过滤，滤液旋干得(S)-6-氣-5-(4- (5-(甲横酷基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代）尼古下酷)赃嗦-1-基）异苯并巧喃-1 (3H)-酬（4.2mg)。LC-MS: tR = 2.58min，[M+H] + = 532.2;
[0325] 1h NMR(400MHz,CDC13)S8.77(s，lH),8.21(s，lH),7.54(d，J=10.8Hz，1H),6.92 (d，J = 5.7Hz，lH)，6.00(s，lH)，5.24(s，2H)，4.10-3.87(m，2H)，3.31(m，J = 51.9Hz，7H)， 3.13(s，4H)，1.58(dJ = 19.9Hz，3H);
[0326] "F NMR(376MHz，CDC13)S-78.11(d J=183.4Hz)，-119.61(s)。
[0327] 实施例23: (s)-6-氣-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-S氣丙烷-2-基)氧代）苯 甲酯)赃嗦-1-基)异苯并巧喃-1(3H)-酬的制备
[032引
[03巧](S) -5-(甲横酷基)-2- ((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酸（15mg，0.06mmoL)和 6-氣-5-(赃嗦-1-基)异苯并巧喃-1(3H)-酬(20mg,0.06mmoL)溶解在ImL的二氯甲烧中，依 次加入HATU(36mg,0.09mmoL)、DIPEA(31mg,0.19mmoL)，反应体系在室溫下揽拌2小时。加入 1〇1^水和1〇1^二氯甲烧，有机相用硫酸钢干燥，旋干得(5)-6-氣-5-(4-(5-(甲横酷基)-2- ((1,1,1-二氣丙烷-2-基)氧代）苯甲酯）赃嗦-1-基）异苯并巧喃-1 (3H)-酬（10.2111肖）。]^- MS:tR = 2.58min,[M+H]" = 531.2；
[0330] 1h NMR(400MHz，CDC13)S8.09-7.86(m，lH)，7.53(d，J=10.7Hz，lH)，7.21-7.07 (m,IH),7.03-6.87(m，lH),5.24(s，lH),4.92-4.72(m，lH),3.91(d，J=72.9Hz，2H),3.60- 3.12(111，甜），3.08(3,3扣，1.65-1.49(111，3扣；
[0331] i9p NMR(376MHz，CDC13)S-78.23(dd，J = 209.8,4.8Hz) ,-115.12-122.44(m)。
[0332] 实施例24:(S)-6-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酯） 赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫-3-簇酸乙醋的制备
[0333] 第一步:2-(4-漠-2-氣苯基)-2-(目亏基）乙酸乙醋的制备
[0334]
[03巧]2-氣-4-漠苯乙酸乙醋（1.5旨，5.7111111〇1)溶解在2〇1^的乙醇中，依次加入亚硝酸异 戊醋(0.8g，6.8mmo 1)和乙醇钢(387mg，5.7mmo 1)，然后室溫揽拌过夜，加入10血的水和lOmL 的乙酸乙醋，有机相硫酸钢后旋干得2-(4-漠-2-氣苯基)-2-(目亏基）乙酸乙醋(800mg)。
[0336] 第二步:6-漠苯并[d]异恶挫-3-簇酸乙醋的合成
[0337]
[0；33引 2-(4-漠-2-氣苯基）-2-(朽基）乙酸乙醋（600mg，2.06mmol)溶解在DMS0中，加入碳 酸钟（428.2mg，3.09mmol)，体系在70°C下揽拌2小时，加入lOmL的水和lOmL的乙酸乙醋，有 机相经硫酸钢干燥后旋干得6-漠苯并[d]异恶挫-3-簇酸乙醋(360mg)。
[0339] 第Ξ步:6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫-3-簇酸乙醋的制备
[0340]
惦41 ] 6-漠苯并[d]异嚷挫-3-簇酸乙醋（350mg, 1.29mmol)和赃嗦（114mg, 1.34mmoL)混 合在5mL的甲苯中，氮气保护下，依次加入碳酸飽（844mg，2.5mmol)和二（Ξ叔下基麟）钮 (40mg)，用微波反应加热至130°C揽拌2小时，反应完成后整除甲苯，加入20mL水和20mL二氯 甲烧，分液，有机相用硫酸钢干燥，过滤，滤液旋干过柱得6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫-3- 簇酸乙醋（70mg)。
[0342] 第四步：（s)-6-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酯)赃 嗦-1-基)苯并[d]异恶挫-3-簇酸乙醋的制备
[0；343]
[0344] (S)-5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ 氣丙烷-2-基)氧代）尼古下酸（30mg，0.1mmol) 和6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫-3-簇酸乙醋(34mg，0.1mmol)混合在ImL的二氯甲烧中，依 次加入HATU(64mg，0.15mmol)、DI阳A(48mg，0.3mmol)，反应体系在室溫下揽拌2小时。加入 lOmL水和lOmL二氯甲烧，有机相用硫酸钢干燥，旋干得(S)-6-(4-巧-(甲横酷基)-2-( (1,1, 1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酯)赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫-3-簇酸乙醋（2.0mg)"LC-MS: tR = 2.76min，[M+耻=561.3;
[0345] 1h 醒R(400MHz，CDC13)S8.05-7.89(m，lH)，7.20-7.04(m，lH)，6.97(d，J=1.7Hz， lH)，4.97-4.69(m，lH)，4.53(q，J = 7.1Hz，lH)，4.00(d，J = 2.8Hz，lH)，3.52-3.17(m，2H)， 3.08(s，lH)，1.56(m，lH)，1.48(t J = 7.1Hz，lH);
[0；346] "F NMR(376MHz，CDC13)S-78.26(dd J = 215.7,5.甜z)。
[0347] 实施例25:5-(4-巧-(甲横酷基)-2-((1，1，1-S氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酯)赃嗦- 1-基)异苯并巧喃-U3H)-酬的制备
[0348] 第一步:4-(1-幾基-1,3-二氨异苯并巧喃-5-基)赃嗦-1-簇酸叔下醋的制备
[0349]
[0350] 取100血单口瓶，依次加入5-漠异苯并巧喃-1 (3H)-酬（1. Og，4.7mmol)，叔-下基赃 嗦-1-簇酸醋（1.3邑，7.05111111〇1)，憐酸钟（3.0邑，14.1111111〇1)，乙二醇二甲酸（1511)，氮气置换 立次，加入立仁亚苄基丙酬)二钮(860mg，0.94mmol)，（ ± )-2，2 '-双-仁苯麟基)-1，Γ-联 糞(584111旨，0.94臟〇1)，80°(：反应16}1，加入饱和氯化钢(301^)，并用乙酸乙醋（30血*3)萃取， 有机相用无水硫酸钢干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品1. Ig，收率:74%。
[0351] 第二步:5-(赃嗦-1-基)异苯并巧喃-U3H)-酬的制备
[0352]
[0353] 取loomL单口瓶，依次加入叔-下基4-( 1-幾基-1，3-二氨异苯并巧喃-5-基)赃嗦- 1-簇酸醋（1. Ig，3.5mmo 1)，盐酸/二氧六环（20mL)，室溫反应过夜，浓缩干，得粗品1.2g，备 用。
[0354] 第S步:5-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酯)赃嗦-1- 基)异苯并巧喃-U3H)-酬的制备
[0355]
[0356] 取50mL单口瓶，依次加入5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酸 (80mg，0.29mmol)，5-(赃嗦-1-基）异苯并巧喃-l(3H)-酬（76mg，0.35mmol)，HATUα65mg， 0.44mmo 1)，TEA (0.20mL，0.87mmo 1)，DMF (10血），室溫反应过夜，加入饱和氯化钢（20血），并 用乙酸乙醋（20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钢干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯 化后得纯品20mg，收率:14 %。
[0；357] iHMffi(400MHz，CDC13)S8.00(dd，J = 8.8,2.4Hz，lH)，7.92(d，J = 2.2Hz，lH)， 7.78(d，J = 8.6Hz，lH)，7.14(dd，J=16.1，8.9Hz，lH)，7.00(dd，J = 8.7,2.1Hz，lH)，6.82 (s，lH)，5.23(s，2H)，4.84(ddd，J=18.9，12.3,6.1Hz，lH)，4.04-3.94(m，2H)，3.49-3.28 (m，6H)，3.08(s，3H)，1.53(d，J = 6.4Hz，3H)。
[0358] 实施例26:5-(4-巧-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酯)赃嗦- 1-基)-2,3-二氨-1Η-巧-1-酬的制备
[0359]
[0360] 取50mL单口瓶，依次加入5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酸 (lOOmg，0.36mmol)，5-(赃嗦-1-基）-2，3-二氨-1Η-巧-1-酬（95mg，0.44mmol)，HATU(205mg， 0.54mmo 1)，TEA(0.20mL，1.08mmo 1)，DMF(10血），室溫反应过夜，加入饱和氯化钢（20血），并 用乙酸乙醋（20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钢干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯 化后得纯品50mg，收率:27.3 %。
[036。 1h 醒R(400MHz，CDC13)S7.99(ddJ = 8.7,2.3Hz，lH)，7.94(d，J=11.7Hz，lH), 7.65(d，J = 8.6Hz，lH)，7.15(dd，J=15.9,8.8Hz，lH)，6.88(dd，J = 8.7,2.0Hz，lH)，6.82 (s，lH)，4.86(dt，J=12.2,6.0Hz，lH)，4.03-3.89(m，2H)，3.48(t，J = 5.2Hz，2H)，3.35(dt， J = 9.2,8.4Hz，4H)，3.12-3.01(m，5H)，2.65(dd，J = 6.9,5.0Hz，2H)，1.53(d，J = 6.3Hz, 3H)。
[0362] 实施例27:(S)-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酯） 赃嗦-1-基)-2,3-二氨-1H-巧-1-酬的制备
[0363]
[0364] 取50mL单口瓶，依次加入(S)-5-(甲横酷基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯 甲酸（50111旨，0.18111111〇1)，5-(赃嗦-1-基）-2,3-二氨-1护巧-1-酬（47111旨，0.22111111〇1)，^1'1] (1 〇3mg，0.27mmo 1)，TEA(0.1 OmL，0.54mmo 1)，DMF(1 OmL)，室溫反应过夜，加入饱和氯化钢 (20mL)，并用乙酸乙醋（20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钢干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反 相制备纯化后得纯品31mg，收率:34%。
[03 化]1h 醒 R(400MHz，CDC13 )S8.02(dd，J = 8.7,2.3Hz，1H) ,7.95( t，J = 7.7Hz，1H), 7.68(d，J = 8.6Hz，lH)，7.16(dd，J=16.8,8.8Hz，lH)，6.90(dd，J = 8.6,2.1Hz，lH)，6.84 (s，lH)，4.96-4.76(m，lH)，4.06-3.90(m，2H)，3.54-3.46(m，2H)，3.46-3.26(m，4H)，3.14- 3.04(m，5H)，2.68(dd，J = 6.9,5.0Hz，2H)，1.58(dd，J = 24.7,6.4Hz，3H)。
[0366] 实施例28:(S)-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-((l，l，l-S氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酯） 赃嗦-1-基)异苯并巧喃-1(3H)-酬的制备
[0367]
[036引取50mL单口瓶，依次加入(S)-5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯 甲酸（50mg，0.18mmol)，5-(赃嗦-1-基）异苯并巧喃-l(3H)-酬（48mg，0.22mmol)，HATU (1 03mg，0.27mmo 1)，TEA(0.1 OmL，Ο . 54mmo 1)，DMF(1 OmL)，室溫反应过夜，加入饱和氯化钢 (20mL)，并用乙酸乙醋（20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钢干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反 相制备纯化后得纯品16mg，收率:18 %。
[0369] 1h 醒 R(400MHz，CDC13 )S8.02(dd，J = 8.8,2.4Hz，1H) ,7.95( t，J = 7.5Hz，1H), 7.80(d，J = 8.6Hz，lH)，7.16(dd，J=16.0,8.8Hz，lH)，7.02(dd，J = 8.7,2.1Hz，lH)，6.8