4 (s，lH)，5.24(s，2H)，4.87(ddd，J=18.4，12.3,6.2Hz，lH)，4.05-3.95(m，2H)，3.53-3.28 (m，6H)，3.10(s，3H)，1.55(d，J = 6.4Hz，3H)。
[0370] 实施例29: (S)-(4-(l-甲基-IH-日引挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1,1, 1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0371] 第一步：1-甲基-6-(赃嗦-1-基)-lH-日引挫的制备
[0372]
[0373] 1-甲基-6-漠-1H-吗階（200mg,0.94mmoL)和赃嗦（96mg, 1.12mmoL)混合在 lOmL 的 二氧六环中，氮气保护下，依次加入叔下醇钢（l〇8mg，1.12mmoL)、28mg的X-地os和28mg的 Pd2(化a)3,然后在100度揽拌3小时。然后真空旋去二氧六环，加入20血水和20血乙酸乙醋， 有机相用硫酸钢干燥，旋干并过着分离得1-甲基-6-(赃嗦-1-基)-lH-吗I挫(50mg)。
[0374] 第二步：（s)-(4-(l-甲基-1H-吗階-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((l，l，l- Ξ 氣丙烷-2-基) 氧代) 苯基） 甲酬 的制备
[0375]
[0376] 1-甲基-6-(赃嗦-1-基）-lH-吗I挫（20mg，0.09mmoL)和（S)-5-(甲横酷基）-2-((1, 1，1-Ξ氣丙烷-2-基）氧代）苯甲酸（28mg，0.09mmoL)溶解在ImL的二氯甲烧中，依次加入 HATU(52mg，0.13mmoL)、DIPEA(37mg，0.27mmoL)，反应体系在室溫下揽拌2小时。加入10血水 和lOmL二氯甲烧，有机相用硫酸钢干燥，旋干得（S)-(4-(l-甲基-1H-吗I挫-6-基）赃嗦-1- 基）（5-(甲横酷基）-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基）氧代）苯基）甲酬（6.4mgKLC-MS:tR = 2.47min,[M+H]" = 511.1；
[0377] 1h 醒R(400MHz，CDC13)S7.96(tt，J=13.6,6.8Hz，2H)，7.87(s，lH)，7.63(d，J = 8.8Hz，lH)，7.14(dd，J=18.2,8.6Hz，lH)，7.01-6.90(m，lH)，6.88(s，lH)，6.86(s，lH), 4.94-4.74(m，lH)，4.18-3.95(m，5H)，3.62-3.12(m，6H)，3.08(s，3H)，1.70-1.50(m，3H); [037引"F NMR(376MHz，CDC13)S-78.17(dd，J = 205.0,5.3Hz)。
[OSW] 实施例30: (S)-(4-(7-氣哇嘟-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-( (1,1,1-二氣 丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0380]
[0381] 制备方法同实施例3eLC-MS: tR = 2.28min; [M+H]+526.2;
[0382] 1h 醒R(400MHz,CDC13)58.72(s，1H),8.04-7.82(m，3H),7.65(d，J=13.5Hz，1H), 7.30-7.25(m,lH),7.12-7.02(m,2H),4.85-4.70(m,lH),4.14-3.80(m,2H),3.49-3.00(m, 6H),3.01(s,3H),1.55-1.45(m,3H)；
[0383] "F 醒R(376MHz，CDC13)S-77.93(d，J = 5.7Hz)，-78.46(d，J = 5.4Hz)，-117.99 (dd J = 25.1，15.細 z)。
[0384] 实施例31: (s)-2-甲基-6-(4-(5-(甲横酷基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代） 苯甲酯)赃嗦-1-基)异哇嘟-U2H)-酬的制备
[0385] 第一步:2-甲基-6-(赃嗦-1-基)异哇嘟-U2H)-酬的制备
[0386]
[0387] 将2-甲基-6-漠异哇嘟-1 (2H)-酬（140mg，0.59mmol)，赃嗦（5Img，0.59mmol)，Ξ (二亚苄基丙酬）二钮（54mg，0.058mmol)，2-双环己基麟-2'，4'，6'-Ξ异丙基联苯（56mg， 0.118mmol)和叔下醇钢（169mg，1.76mmo 1)置于微波管内，加入1，4-二氧六环，氮气置换保 护，微波130°C反应半小时。冷却至室溫，蒸除1,4-二氧六环，剩余物反相柱分离纯化得化合 物2-甲基-6-(赃嗦-1-基）异哇嘟-l(2H)-酬（110mg)。LC-MS:tR = 2.18min 244.1([M+H] + )。 [03则第二步：（s)-2-甲基-6-(4-(5-(甲横酷基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代）苯 甲酯)赃嗦-1 -基)异哇嘟-1 (2H)-酬的制备
[0389]
[0390] 将2-甲基-6-(赃嗦-1-基）异哇嘟-1 (2H)-酬（10mg,0.041mmol)，（S)-5-(甲横酷 基）-2-((1，1，1-立氣丙烷-2-基）氧代）苯甲酸（12.8111邑，0.041111111〇1)，了81'1](20111邑， 0.062mmol)与二异丙基乙胺（16mg ,0.123mmol)置于圆底瓶中，加入Ν,Ν-二甲基甲酯胺 (5mL)。此反应液室溫揽拌过夜。蒸除Ν，Ν-二甲基甲酯胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烧萃取 水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烧，剩余物反相柱层析分离纯化得到（S)-2-甲 基-6-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酯)赃嗦-1-基)异哇嘟-1 (2Η)-酬（2.8mg)。
[0391] LC-MS: tR = 2.28min ,538.2( [M+H]")；
[0392] iHNMR:8.30(d，lH)，7.99(m，2H)，7.10(m，3H)，6.79(s，lH)，6.36(d，lH)，4.84(m， lH)，3.99(m，2H)，3.57(s，3H)，3.42(m，6H)，3.07(s，3H)，1.54(s，3H);
[0393] "FNMR:-77.98。
[0394] 实施例32: (4-(异哇嘟-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-(2,2，2-Ξ氣乙氧基） 苯基）甲酬的制备
[03巧]第一步:5-(甲横酷基)-2-(2,2,2-Ξ氣乙氧基)苯甲酸的制备
[0396]
[0397] 将2-氣-5-(甲横酷基）苯甲酸（0. lg，0.46mmol)与Ξ氣乙醇(0.16g，1.6mmol)溶于 DMF中，加入碳酸钟，加热至135°C反应过夜。冷却至室溫，蒸除DMF，剩余物用稀盐调节抑至 1.0左右。水相直接反相柱层析分离纯化(水：乙醇=60:40)，得5-(甲横酷基)-2-(2，2，2-Ξ 氣乙氧基）苯甲酸。LC-MS:tR = 2.15min，297([M-H]-)。
[039引第二步：（4-(异哇嘟-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-(2，2,2-Ξ氣乙氧基)苯 基）甲酬的制备
[0399]
[0400] 将5-(甲横酷基)-2-(2,2,2-立氣乙氧基)苯甲酸(56111邑，0.19111111〇1)和6-(赃嗦-1- 基）异哇Ρ林（40mg,0.19mmol)溶于lOmL二氯甲烧中，加入2-(7-偶氮苯并Ξ氮挫）-Ν,Ν,Ν'， Ν'-四甲基脈六氣憐酸醋（68mg,0.21mmol)与二异丙基乙基胺（55mg,0.42mmol)。此反应液 室溫下反应过夜。反应液水洗Ξ次，二氯甲烧萃取水相，合并二氯甲烧，干燥。蒸除二氯甲 烧，剩余物用柱层析分离纯化得(4-(异哇嘟-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-(2,2,2- Ξ氣乙氧基）苯基）甲酬（20.0 mg)。LC-MS: tR = 1.84min，494.2 ([M+H] +);
[0401 ] iHNMR:8.98(s，lH)，8.31(d，lH)，7.94(dd，lH)，7.88(d，lH)，7.79(d，lH)，7.42(d， lH)，7.25(dd，lH)，7.04(d，lH)，6.92(d，lH)，4.45(m，2H)，3.95(m，2H)，3.40(m，6H)，3.01 (s，3H)
[0402] 19fNMR:-73.29。
[0403] 生物学测试
[0404] 体外活性测试：
[0405] 在本发明中，化合物对甘氨酸转运蛋白Uglycine化ansportor l(GlyTl))的抑 制活性是通过检测化合物对人绒毛癌细胞(JAR cell,该细胞內源高表达GlyTl)对甘氨酸 的吸收来评价的。实验方法如下:将预先冻存的JAR细胞迅速解冻，离屯、、重悬后，接种于96 孔板(75000细胞/孔），待细胞铁壁培养24小时候，吸走培养基，并用实验溶液轻轻洗涂细胞 一次后，在实验溶液中加入不同浓度的化合物与细胞共同解育20分钟后，加入[3H]-甘氨酸 (终浓度250nM)继续在室溫解育60分钟，最后直接用MicroBeta计数仪检测每孔的放射信 号，进而利用W下公示计算化合物的抑制率。并利用GraphPadPrism自带的四参数响应(可 变斜率）公式（Four Parameter Logistic"Sigmoidaldose-response(variable slope)" equation)计算抑制活性（I巧0).1巧0值越小，化合物抑制甘氨酸重吸收的活性越强。
[0406]
[0407] 本发明化合物的生化学活性通过W上的试验进行测定，测得的ICso值见下表。
[040引
[0409]
[0410] 备注："NT"是指该化合物未检测生物学活性。
[0411] 结论:本发明实施例化合物对GlyTl活性均有明显地抑制作用。
【主权项】
1. 一种具有如下式（I)化合物2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构 体或其药学上可接受盐，其中，W选自N、CR5; Χι、Χ2、Χ3 各自独立的选自 o、s、c(o)、cr5Snr6; X4 选自键、c = o、cr5Snr6; Rl·选自Cps烷基、C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、Ch烷 基、Cl-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代； 此上^各自独立的选自氢~氘~氟~氯^溴~碘~氰基~硝基丄^烷基丄^烷氧基~三氟 甲基、三氟甲氧基、S02R7或c(o)r8; R6选自氢、氘、Ci-8烷基、C (0) r8或三氟甲基； R7选自Ci-8烷基、C3-8环烷基、齒取代&-8烷基、苯基或对甲基苯基； Rs选自Ci-8烷基、C3-8环烷基、齒取代&-8烷基、Ci-8烷氧基、氨基或二Ci-8烷基氨基。2. 根据权利要求1所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或 其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ι-A)化合物：其中，￥、父1、父2、父3、1?1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8如权利要求1所定义。3. 根据权利要求2所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或 其药学上可接受盐，其特征在于，选自式（Π -A)化合物或式（Π -Β)化合物：其中，￥、父1、父2、父3、1?1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8如权利要求1所定义。4. 根据权利要求3所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或 其药学上可接受盐，其特征在于，选自式（Π -A)化合物：其中，Xl选自〇或5;11?1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8如权利要求1所定义。5. 根据权利要求4所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或 其药学上可接受盐，其特征在于， R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基或三氟甲基； R5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、&-8烷基、三氟甲基、或C(0)R 8; Rs选自Ci-8烷基、C3-8环烷基、齒取代&-8烷基、Ci-8烷氧基、氨基或二Ci-8烷基氨基； W、Ri如权利要求1所定义。6. 根据权利要求5所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或 其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：7. 根据权利要求3所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或 其药学上可接受盐，其特征在于，选自式（Π -A2)化合物：其中，￥、1?1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8如权利要求1所定义。8. 根据权利要求7所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或 其药学上可接受盐，其特征在于， ^、^、尺^抱各自独立的选自氢~氘~氟~氰基~硝基丄^烷基或三氟甲基； 1、1?1、1?6如权利要求1所定义。9. 根据权利要求8所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或 其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：10. 根据权利要求3所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式（Π -B)化合物：其中，1?2、1?3、1?4、1?5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、(： 1-8烷基或三氟甲基而选自0、 CRhW、!^如权利要求1所定义。11. 根据权利要求10所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式（Π -B1)化合物：其中，R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、&-8烷基或三氟甲基;W、Ri如权利 要求1所定义。12. 根据权利要求11所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：13. 根据权利要求10所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式（Π -B2)化合物：其中，R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、&- 8烷基或三氟甲基;W、Ri如权利 要求1所定义。14. 根据权利要求13所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：15. 根据权利要求1所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(I-B)化合物：其中，父1、父2、父3、父4各自独立的选自(：(0)、〇?5或顺6，且父1、父 2、父3、父4中至少一个选自顺6; R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氖、氣、氛基、硝基、Cl-8烷基、Cl-8烷氧基或二氣甲基;W、Rl、R6 如权利要求1所定义。16. 根据权利要求15所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物： ▽ ▽ r.〇17. 根据权利要求1-16中任一项所述的式（I)化合物2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰 胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤： 方法一：w ， 或者， 方法二：任选的，根据办、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、办、1? 8取代基的不同或制备药学上可接受的盐转化成相 应的化合物;X5选自氟、氯、溴、碘，1、乂1、乂2、乂3、乂4、1?1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8如权利要求1所定 义。18. 根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、 EDC · HC1、PyBOP、PyBroP、HATU、TBTU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CD I 中的一种或两种以上的组合。19. 药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1-16中任一项所述的2-取代氧 基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。20. 根据权利要求1-16中任一项所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求19所述的药物组合物在制备治疗中枢神经及 精神领域的相关疾病药物中的用途。21. 根据权利要求20所述的用途，所述中枢神经及精神领域的相关疾病包括精神分裂 症、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病;优选的，所述精神分裂症包括阳 性症状、阴性症状以及认知性症状。
【专利摘要】本发明公开了2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种具有式(I)化合物2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和应用，其中式(I)化合物中的取代基如说明书所定义。该系列化合物具有抑制甘氨酸转运蛋白-1(GlyT1)的活性，可以用来治疗中枢神经及精神领域的相关疾病，例如精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状)、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病，在预防与治疗中枢神经及精神疾病药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代GlyT1抑制剂。
【IPC分类】C07D401/12, C07D401/06, C07D217/02, C07D261/20, C07D405/12, C07D217/24, C07D215/38, A61P25/16, C07D295/192, C07D275/04, C07D417/12, A61K31/496, C07D307/88, C07D231/56, A61P25/28, A61P25/18, C07D413/12
【公开号】CN105712945
【申请号】CN201511035757
【发明人】危明松, 孙兴义, 张秀春, 杨飞, 王少宝, 廖建春, 仝朝龙, 李成海, 包如迪, 喻红平, 徐耀昌
【申请人】上海翰森生物医药科技有限公司, 江苏豪森药业集团有限公司
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2015年12月22日