88化111〇1)溶于 15血乙醇中，加入盐酸径胺(68mg，970μπιο 1)与Ξ水合醋酸钢（132mg，970μπιο 1)。室溫下揽拌 4小时，升溫至50°C反应过夜。冷却至室溫，蒸除乙醇，加入水与二氯甲烧各30mL。分离有机 相与水相，二氯甲烧萃取水相（3*30mL)，合并有机相。蒸除二氯甲烧，得粗产品310mg，不经 纯化，直接用于下步反应。LC-MS:tR = 2.08min，356([M+H] + )。
[0240] 第Ξ步:4-(4-氣-3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-簇酸叔下醋的制备
[0241]
[0242] 化合物4-(3,5-二氣-4-(1-(目亏基）乙基）苯基）赃嗦-1-簇酸叔下醋（310mg，881y mo 1)溶于N，N-二甲基甲酯胺中，加入钢氨(30mg，1.2mmol)，加热至80°C反应。五小时后，冷 却至室溫，蒸除N，N-二甲基甲酯胺，剩余物反相柱分离纯化，得化合物4-(4-氣-3-甲基苯并 [d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-簇酸叔下醋（lOOmg) eLC-MS: tR = 2.52min，336( [Μ+Η] +)。
[0243] 第四步:4-氣-3-甲基-6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫的制备
[0244]
[0245] 化合物4-(4-氣-3-甲基苯并[d]异嚷挫-6-基）赃嗦-1-簇酸叔下醋（100mg，29祉 mol)溶于10血二氯甲烧中，冷却至(TC，氮气置换保护，加入Ξ甲娃基Ξ氣甲横酸脂(331mg, 1.4911皿〇1)与2,6-二甲基化晚(961]1旨,895皿〇1)。氮气保护下，反应液0°[反应4小时。蒸除二 氯甲烧，剩余物中加入碳酸氨钢溶液中和，浓缩水相，剩余物反相柱分离纯化，得化合物4- 氣-3-甲基-6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫(60mg)。
[0246] 第五步：（s)-(4-(4-氣-3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)- 2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0247]
[0248] 将化合物4-氣-3-甲基-6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫（30mg，0.13mmol)，化合物 (S)-5-(甲横酷基）-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基）氧代）苯甲酸（40mg，0.13mmol)，TBTU (74mg，0.23mmol)与二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)置于圆底瓶中，加入Ν,Ν-二甲基甲酯胺 (lOmL)。此反应液室溫揽拌过夜。蒸除Ν，Ν-二甲基甲酯胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烧萃 取水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烧，剩余物反相柱层析分离纯化得到化合物 (S)-(4-(4-氣-3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣 丙烷-2-基)氧代）苯基）甲酬（12mg)。LC-MS: tR = 2.80min，530.1 ([Μ+Η] +);
[0249] iHNMR:8.00(m，2H)，7.15(m，lH)，6.95(d，lH)，6.54(d，2H)，4.88(m，lH)，4.03(m， 2H)，3.45(m，2H)，3.14(m，2H)，3.08(s，3H)，3.02(m，2H)，2.68(s，3H)，1.55(m，3H);
[0 巧 0] "FNMR:-78.96,-107.61。
[0251] 实施例14:(S)-(4-(4-氣-3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷 基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代川比晚-3-基）甲酬的制备
[0 巧 2]
[0253] 将化合物4-氣-3-甲基-6-(赃嗦-1-基)苯并[d]异恶挫（30mg，0.13mmol)，化合物 (S)-5-(甲横酷基）-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基）氧代）尼古下酸（40mg，0.13mmol) ,ΤΒΤυ (61mg，0.19mmol)与二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)置于圆底瓶中，加入Ν,Ν-二甲基甲酯胺 (lOmL)。此反应液室溫揽拌过夜。蒸除Ν，Ν-二甲基甲酯胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烧萃 取水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烧，剩余物经反相柱层析分离纯化得到化合 物(S)-(4-(4-氣-3-甲基苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ 氣丙烷-2-基)氧代川比晚-3-基）甲酬（15mg)。
[0巧4] LC-MS: tR = 2.90min，531.1 ([M+H] + );
[0 巧 5] iHNMR:8.77(d，lH)，8.22(d，lH)，6.95(dd，lH)，6.54(dd，lH)，6.00(m，lH)4.00(m， 2H)，3.45(m，2H)，3.08(m，5H)，2.98(m，2H)，2.66(s，3H)，1.57(d，3H);
[0 巧 6] "FNMR:-78.34,-107.61。
[0257] 实施例15:(s)-(4-(异哇嘟-6-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙 烧-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[ο巧引
[0259] 将化合物6-(赃嗦-1 -基)异哇嘟(30mg, 0.14mmo 1)和(S) -5-(甲横酷基)-2-((1,1, 1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(44mg,0.14mmol)溶于lOmL二氯甲烧中，加入2-(7-偶氮苯 并Ξ氮挫）-N,N,N'，Ν'-四甲基脈六氣憐酸醋（68mg,0.21mmol)与二异丙基乙基胺（55mg, 0.42mmo 1)。此反应液室溫下反应过夜。反应液水洗Ξ次，二氯甲烧萃取水相，合并二氯甲 烧，干燥。蒸除二氯甲烧，剩余物用柱层析分离纯化，得化合物(S)-(4-(异哇嘟-6-基)赃嗦- 1-基）（5-(甲横酷基）-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基）氧代）苯基）甲酬（5.0mgKLC-MS:tR = 1.99min，508.1([M+W + );
[0260] iHNMR:9.10(s，lH)，8.29(s，lH)，8.00(m，3H)，7.64(d，lH)，7.44(dd，lH)，7.20(d， lH)，7.04(s，lH)，4.90(m，lH)，4.01(m，2H)，3.63(m，2H)，3.48(m，4H)，3.09(s，3H)，1.60(m, 3H);
[0261] 19fNMR :-78.05。
[0262] 实施例16:(s)-(4-(异哇嘟-7-基)赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙 烧-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0%3]
[0264]方法同实施例 15 的制备。LC-MS:tR=1.90min，508.1([M+H] + );
[02 化]iHNMR:9.30(br，lH)，8.37(br，lH)，8.00(m，2H)，7.86(m，2H)，7.63(m，lH)，7.35 (m，lH)，7.18(m，lH)，4.88(m，lH)，4.03(m，2H)，3.48(m，4H)，3.39(m，2H)，3.09(s，3H)，1.53 (m，3H);
[0%6] 19fNMR :-78.51。
[0267] 实施例17:(S)-(4-(4-甲氧基-2-(Ξ氣甲基）哇嘟-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷 基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0268] 第一步:6-漠-4-甲氧基-2-(Ξ氣甲基)哇嘟的制备
[0269]
[0270] 甲醇钢（34mg，0.62mmol)溶于甲醇中，6-漠-4-氯-2-(Ξ氣甲基）哇嘟（0.2邑， 0.64mmo 1)加入上述溶液中，反应液加热至回流，揽拌反应6小时。冷却至室溫，蒸除甲醇，剩 余物反相柱层析分离纯化得6-漠-4-甲氧基-2-(Ξ氣甲基）哇嘟（120mg)DLC-MS:tR = 2.64min，306.1，308.1([M+扣+ )。
[0271] 第二步:4-甲氧基-6-(赃嗦-1-基)-2-(Ξ氣甲基)哇嘟的制备
[0272]
[027；3]将6-漠-4-甲氧基-2-(^氣甲基）哇嘟（100111邑，0.33111111〇1)与赃嗦（60111邑，， 0.65mmol)，Ξ(二亚苄基丙酬）二钮（44mg，0.048mmol)，2-双环己基麟-2 '，4'，6' 异丙基 联苯（46111旨，，0.096111111〇1)和叔下醇钢（138111旨，，1.44111111〇1)置于微波管内，加入1，4-二氧六 环，氮气置换保护，微波130°C反应半小时。冷却至室溫，蒸除1,4-二氧六环，剩余物反相柱 分离纯化得4-甲氧基-6-(赃嗦-1-基）-2-(Ξ氣甲基）哇嘟（30mg)DLC-MS:tR=1.88min， 312.1([M+扣+)。
[0274] 第=步：（S)-(4-(4-甲氧基-2-(Ξ氣甲基）哇嘟-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷 基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）甲酬的制备
[0275]
[0276] 将4-甲氧基-6-(赃嗦-1-基）-2-(Ξ氣甲基）哇嘟（30mg，0.096mmol)和（S)-5-(甲 横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代）苯甲酸（30mg，0.096mmol)溶于lOmL二氯甲烧 中，加入2-(7-偶氮苯并立氮挫)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋(46mg，0.15mmol)与二异 丙基乙基胺（37mg，0.29mmol)。此反应液室溫下反应过夜。反应液水洗Ξ次，二氯甲烧萃取 水相，合并二氯甲烧，干燥。蒸除二氯甲烧，剩余物用柱层析分离纯化，得(S)-(4-(4-甲氧 基-2-(Ξ氣甲基）哇嘟-6-基）赃嗦-1-基）（5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基）氧 代）苯基）甲酬（17.8mg)DLC-MS:tR = 2.85min，606.1([M+H] + );
[0277] iHNMR:8.06(d，lH)，8.01(dd，lH)，7.93(m，lH)，7.54(dd，lH)，7.44(d，lH)，7.16 (m，lH)，7.01(s，lH)，4.86(m，lH)，4.08(m，3H)，4.00(m，2H)，3.44(m，4H)，3.34(m，2H),3.08 (s，3H)，1.58(m，3H);
[027引 叩歷:-67.38，-77.99。
[0279] 实施例18: (S)-(5-(甲横酷基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代）苯基）（4-(2- (Ξ氣甲基)哇嘟-6-基)赃嗦-1-基）甲酬的制备
[0280] 第一步:6-(赃嗦-1-基)-2-(Ξ氣甲基)哇嘟的制备
[0281]
[0282] 将2-Ξ氣甲基-6-漠哇嘟(80mg，0.29mmol)与赃嗦（50mg，0.58mmol)，Ξ(二亚苄基 丙酬）二钮（27mg，0.029mmol)，2-双环己基麟-2 '，4'，6 ' 异丙基联苯（28mg，0.058mmol) 和叔下醇钢(84mg，0.87mmol)置于微波管内，加入1，4-二氧六环，氮气置换保护，微波130°C 反应半小时。冷却至室溫，蒸除1,4-二氧六环，剩余物反相柱分离纯化得6-(赃嗦-1-基)-2- (Ξ氣甲基）哇嘟（20mg)。LC-MS: tR = 1.89min，282.1 ([M+H] +)。
[0283] 第二步：（s)-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ 氣丙烷-2-基)氧代）苯基）（4-(2-(Ξ 氣甲基)哇嘟-6-基)赃嗦-1-基）甲酬的制备 [0284]
[02化]将6-(赃嗦-1-基)-2-(S氣甲基)哇嘟(20mg，0.071mmol)和（S)-5-(甲横酷基)-2- ((1，1，1-^氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酸（22111邑，0.071臟〇1)溶于10血二氯甲烧中，加入2-(7- 偶氮苯并Ξ氮挫）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋（34mg，0.11mmol)与二异丙基乙基胺 (27mg，0.2Immol)。此反应液室溫下反应过夜。反应液水洗Ξ次，二氯甲烧萃取水相，合并二 氯甲烧，干燥，蒸除二氯甲烧，剩余物用柱层析分离纯化，得(S)-(5-(甲横酷基)-2-((1，1， 1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代)苯基）（4-(2-(Ξ氣甲基)哇嘟-6-基)赃嗦-1-基）甲酬(0.6111邑）。1(：- MS:tR = 2.88min，576.1([M+H] + );
[0286] iHNMR:8.16(m，2H)，8.00(m，2H)，7.67(m，lH)，7.58(m，lH)，7.16(m，2H)，4.87(m， lH)，4.07(m，2H)，3.46(m，4H)，3.34(m，2H)，3.08(s，3H)，1.54(m，3H);
[0287] 叩歷:-67.19，-78。
[028引实施例19:(S)-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代）苯基）（4-(3- (Ξ氣甲基)苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）甲酬的制备
[0289] 第一步：1-( 2，4-二径基苯基)-2，2，2-Ξ氣乙烧-1-酬朽的制备
[0290]
[0291] 将1-(2,4-二径基苯基）-2,2,2-Ξ氣乙烧-1-酬（4.0g，19.4mmol)溶于甲醇中，加 入盐酸径胺(6.07邑,87.331111]1〇1)与^水合醋酸钢（13.20邑,97.031111]1〇1)。此混合物加热至回 流，揽拌反应18小时后，反应液冷却至室溫，过滤，收集滤液。滤液干燥浓缩，剩余物硅胶柱 层析分离纯化得1-(2,4-二径基苯基）-2,2,2-Ξ氣乙烧-1-酬朽（3.6gKLC-MS:tR = 1.60min,220.1([M-Hn0
[0292] 第二步:3-(Ξ氣甲基)苯并[d]异恶挫-6-醇的制备
[0293]
[0294] 将1-(2,4-二径基苯基)-2,2,2-Ξ氣乙烧-1-酬朽(3.6g，16.28mmol)溶于无水四 氨巧喃中，氮气置换保护，加入Ξ苯基麟（9.05旨，34.51111111〇1)，此混合物冷却至0°(：，06八0 (6.92mL，43.96mmo 1)溶于无水四氨巧喃中，缓慢滴加到上述溶液中，此过程中，保持反应体 系0-5°C反应4小时，缓慢升至室溫，揽拌过夜。反应液中加入大量水稀释，乙酸乙醋萃取水 相Ξ次，合并有机相。依次用水，饱和食盐水洗涂有机相。浓缩有机相，剩余物反相柱层析分 离纯化得 3-(Ξ 氣甲基)苯并[d]异恶挫-6-醇（1.2g)DLC-MS:tR = 3.10min，202.1([M-H]-)。
[0295] 第Ξ步:6-(赃嗦-1-基)-3-(Ξ氣甲基)苯并[d]异恶挫的制备
[0296]
[0297] 将3-(立氣甲基)苯并[d]异恶挫-6-醇（1.2g，5.91mmol)溶于8血无水二氯甲烧中， 加入ImLS氣甲横酸酢与5mL化晚，室溫揽拌过夜。减压蒸除二氯甲烧与化晚，剩余物硅胶柱 层析分离纯化，得到的产物与赃嗦(30mg，0.36mmol)，BINAP( 16mg，0.07mmol)，醋酸钮(8mg， 0.03mmol)，碳酸飽（175mg,0.54mmol)置于微波反应瓶中，加入lOmL 1,4-二氧六环，130°C 下微波反应半小时后，蒸除1，4-二氧六环，剩余物经制备薄层层析分离(二氯甲烧：甲醇= 20:1)得6-(赃嗦-1-基）-3-(^氣甲基）苯并[(1]异恶挫（15.〇111邑）。1(：-15:11? = 2.1〇111111， 272.1([M+W + )。
[029引第四步：（s)-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代）苯基）（4-(3-(Ξ 氣甲基)苯并[d]异恶挫-6-基)赃嗦-1-基）甲酬的制备
[0299]
[0300] 将(赃嗦-1-基)-3-(Ξ氣甲基）苯并[d]异恶挫（15mg,0.055mmol)和（S)-5-(甲横 酷基)-2-((1,1,1-^氣丙烷-2-基)氧代)苯甲酸（17111邑,0.0551]11]1〇1)溶于1〇1]11^二氯甲烧中， 加入2-(7-偶氮苯并Ξ氮挫)-N,N,N'，Ν'-四甲基脈六氣憐酸醋(27mg,0.083mmol)与二异丙 基乙基胺（2Img，0.17mmol)。此反应液室溫下反应过夜。反应液水洗Ξ次，二氯甲烧萃取水 相，合并二氯甲烧，干燥。蒸除二氯甲烧，剩余物用柱层析分离纯化得(S)-(5-(甲横酷基)- 2-((1，1，1-^氣丙烷-2-基)氧代)苯基）（4-(3-(^氣甲基)苯并[(1]异恶挫-6-基)赃嗦-1- 基）甲酬（1.5mg)。LC-MS: tR = 2.95min，566.0 ([M+H] +);
[0301] iHNMR:8.00(m，2H)，7.62(d，lH)，7.00(m，2H)，6.98(d，2H)，4.95(m，lH)，4.00(m， 2H)，3.41(m，4H)，3.30(m，2H)，3.08(s，2H)，1.52(m，3H);
[0302] "FNMR:-62.48,-77.91。
[0303] 实施例20: (S)-6-氣-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-((1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基)氧代）苯 甲酯)赃嗦-1-基)-2,3-二氨-1Η-巧-1-酬的制备
[0304] 第一步:6-氣-5-(赃嗦-1-基)-2，3-二氨-1H-巧-1-酬的制备
[0305]
[0306] 5,6-二氣-2,3-二氨-1护巧-1-酬（30〇111旨），碳酸钢（1旨)和赃嗦(46〇111旨)溶于51111水 与20ml乙醇中，混合物加热回流5小时，蒸出溶剂，残留物经反相柱层析纯化得到6-氣-5- (赃嗦-1-基)-2，3-二氨-1H-巧-1-酬（120mg)。
[0307] 第二步：（s)-6-氣-5-(4-(5-(甲横酷基)-2-( (1，1，1-Ξ氣丙烷-2-基