专利名称：吲唑化合物的制作方法
吲唑化合物
相关文献的交叉引用
本申请要求于2006年12月5日递交的美国临时申请60/873,041的优先 权，其全文通过引用并入本文。
背景技术：
淋巴管生成经由淋巴系统促进癌细胞转移的作用已成为广泛研究的主 题。血管内皮生长因子受体-3 (Vascular endothelial growth factor receptor 3, VEGFR-3)是淋巴管生成作用的重要媒介。而VEGF-C和VEGF-D为VEGFR-3 的两个配体，在转基因小鼠中显现此两者皆能刺激淋巴管生成作用。特别在 近来研究中，报导指出转染有VEGF-C或VEGF-D的三个细胞株能增加肿瘤 淋巴管生成作用及进行淋巴性癌细胞转移。临床研究同样显示，在各种人类 癌症中，VEGF-C表达量增加与淋巴节癌细胞转移有关。因此，急需开发能 抑制VEGFR-3活性以用于治疗癌症的新颖药物。
发明概述
本发明是基于某些吲唑化合物能通过抑制VEGFR-3活性而有效减少癌 细胞转移及治疗癌症这一发现。
一方面，本发明描述了式(I)的刚唑化合物
& R3
、f' \X-X3\
■2—
、f x
F 7
R
式(I)
在式(I)中，=各自独立地为双键或单键；X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 及X7各自独立地为C或N，条件是Xi、 X2及X3中至少两个为N;当X,为
8N时，则无R,，当X3为N时，则无R3，当X4为N时，则无R4，当X5为N 时，则无Rs，当X6为N时，则无R6，且当X7为N时，则无R" Xs及X9 各自独立地为C或I^;以及&、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、及R7各自独立地为 H、 C广do垸基、Crdo烯基、Crdo炔基、03-(320环烷基、(:3-(320环烯基、 CrC2。杂环烷基、C,-C2o杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、CN、 N02、 ORa、 COORa、 OC(0)Ra、 C(0)Ra、 C(0)NRaRb、 C(0)N(Ra)N(Rb)C(0)Rc、 NRaRb、 N(Rc)S02NRJlb、 S02NRaRb、或SRa，其中Ra、 Rb、及Rc各自独立地为H、 C「C,。烷基、C3-C20环烷基、C,-C2。杂环烷基、芳基、或杂芳基，或者Ra、
Rb和与其相连的N共同形成Q-C^杂环烷基或杂芳基。
关于式(I)，在上述吲唑化合物的子集合中，X!、 X4、 X5、 X6、 X7、 X8 及X9各自独立地为C，且X2及X3各自独立地为N。在这些化合物中，&
可为H或ORa; &可为C3-C20环垸基、任选被芳基或CrC20杂环烷基取代的
C,-C,o烷基、或任选被CrC,o烷基取代的芳基；且R4、 R5、 &、及&可各自 独立地为H、 C-C10烷基、NRaRb、 COORa、 C(0)NRaRb、 C(0)N(Ra)N(Rb)C(0)Rc
或杂芳基。
另一方面，本发明还描述了式(II)的吲唑化合物
<formula>formula see original document page 9</formula>
在式(n)中，x,、 X2及X3各自独立地为c或N，条件是x,、 X2及X3中
至少两个为N;当X,为N时，则无R!，当X2为N时，则无R2;以及R" R2、 R3、 R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 d-do烷基、C2-do烯基、C2-C10 炔基、CrC2o环烷基、C3-C2o环烯基、CrC2o杂环烷基、CVC2o杂环烯基、芳 基、杂芳基、卤素、CN、 N02、 ORa、 COORa、 OC(0)Ra、 C(0)Ra、 C(0)NRaRb、 C(0)N(Ra)N(Rb)C(0)Rc、 NRaRb、 N(R^)S02NRaRb、 S02NRaRb或SRa，其中 Ra、 Rb、及&各自独立地为H、 C广do烷基、'C3-C2o环烷基、C广C2o杂环烷
基、芳基或杂芳基，或者&、 Rb和与其相连的N共同形成d-C20杂环烷基或杂芳基。
关于式(II)，在上述吲唑化合物的子集合中，X,为C， X2及X3各自独立
地为N，以及R3、 R4、 R5、 R6、及R7各自独立地为H、 C广Co垸基、NRaRb、 COORa、 C(0)NRaRb、 C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc或杂芳基。
在本文中，术语"化合物"包括化合物及离子。举例而言，当Xs或X9
为:nt时，式(i)化合物为阳离子。术语"烷基"是指饱和的直链或支链烃基，
如-CH3或-CH(CH3)2。术语"烯基"是指含至少一个双键的直链或支链烃基，
如-chk:h-ch3。术语"炔基"是指含至少一个叁键的直链或支链烃基，如
-C=C-CH3。术语"环垸基"是指环状的饱和烃基，如环己基。术语"环烯基"
是指含至少一个双键的非芳香族环烃基，如环己烯基。术语"杂环烷基"是
指至少一个环原子为杂原子(例如N、 O、或S)的饱和环烃基，如4-四氢 吡喃基。术语"杂环烯基"是指至少一个环原子为杂原子(例如N、 O、或S) 且环上具有至少一个双键的非芳香族环烃基，如吡喃基。术语"芳基"是指 具有一个或多个芳香环的烃基，举例而言，芳基包含苯基(Ph)、亚苯基、萘 基、亚萘基、芘基(pyrenyl)、蒽基及菲基。术语"杂芳基"是指具有一个或 多个芳香环且至少一个环原子为杂原子(例如N、 O、或S)的基团，举例而 言，杂芳基包含呋喃基、亚呋喃基、芴基(fluorenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噻吩 基(thienyl)、噁唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡啶 基(pyridyl)、嘧啶基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基 (isoquinolyl)、及卩引哚基(indolyl)。
除非有特定指明外，本文所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、 杂环垸基、杂环烯基、芳基及杂芳基，包括取代或未取代的所述基团。在环 烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基及杂芳基上可能的取代基包括C,-Cw
烷基、CVdo烯基、Crdo炔基、C3-C2o环烷基、C3-C20环烯基、C广C20杂环
烷基、CrC2。杂环烯基、C,-C,。垸氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、 氨基、C,-C,。垸基氨基、CVC2。二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C,-C,。 烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、Crd。烷基亚氨基、芳基亚氨基、d-C,o烷 基磺酰亚氨基、芳基磺酰亚氨基、羟基、商素、硫醇基、d-C,。垸基硫醇基、 芳基硫醇基、d-d。烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基、氨酰基、氨硫醇酰 基、脒基(amidino)、胍基、脲基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、硫醇酰基、酰氧基、羧基及羧酸酯，但不限定于此。另一方面，在烷基、烯基、
或炔基上，可能的取代基包含上述所提及的除d-d。烷基之外所有的取代基。
环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基及杂芳基亦可相互稠合在一起。 另一方面，本发明还描述了治疗癌症的方法。此方法包含将有效剂量的
一个或多个上述式(i)或式(n)的吲唑化合物施用于所需的主体。可通过本发明
吲唑化合物治疗的癌症，其中之一例为肺癌。术语"治疗"或"疗法"是指 将一个或多个吲唑化合物施用于主体(具有上述疾病、此种疾病之症状、或 朝向此疾病发展的倾向)，以期达到疗效，例如治愈、缓解、改变、发生作用、 改善、或预防上述疾病、此疾病之症状、或朝向此疾病发展的倾向。
再者，本发明包含药物组合物，此药物组合物包含至少一种上述吲唑化 合物以及药学上可接受的载体。
上述刚唑化合物包括所述化合物本身以及其盐形式、前药形式和溶剂化 物形式，于实际应用之需要，可使用上述任一种形式。举例而言，盐形式可 由阴离子与吲唑化合物上带有正电基团(例如氨基)所形成。适合的阴离子 包含氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺 酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、延胡索酸 根、谷氨酸根、醛糖酸根、乳酸根、戊二酸根及马来酸根。同样的，盐形式 可由阳离子与吲唑化合物上带有负电基团(例如羧酸根)所形成。适合的阳 离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及铵离子(如四甲基铵离子)。上 述吲唑化合物还包含含有四价氮原子的盐。举例而言，前药形式包含酯类及 其它药学上可接受的衍生物，其中，在向主体施用后，上述前药形式能够提 供活性吲唑化合物。溶剂化物是活性吲唑化合物与药学上可接受的溶剂所形 成的复合物。举例而言，药学上可接受的溶剂包括水、乙醇、异丙醇、乙酸 乙酯、乙酸及乙醇胺。
此外，用于治疗癌症的含有一个或多个上述喷唑化合物的组合物及此组 合物在制造用于前述治疗的药剂中的应用，皆落于本发明之范围内。
下文的说明将详细描述本发明的一个或多个具体实施方式
，而本发明其 它特征、目的、及优点将体现于下文的描述及本申请的权利要求书中。
发明详述
11以下所示为本发明列举出的55个化合物:
化合物1
<formula>formula see original document page 12</formula>
化合物16
<formula>formula see original document page 12</formula>
化合物19<formula>formula see original document page 12</formula>
化合物2<formula>formula see original document page 12</formula>
<formula>formula see original document page 12</formula>
化合物11<formula>formula see original document page 12</formula>
化合物12
<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>上述口引唑化合物可以通过本领域熟知的方法制备。以下实施例1-55将详 述化合物1-55的实际制备方式。
下述流程图I是说明合成某些范例吲唑化合物的典型合成途径。流程图
中的112和Rs可以是上述发明概述部分所述的取代基。
流程图I
R =卤素
如流程图I所示，可首先使含有硝基及卤素取代基的苯与伯胺化合物反 应形成仲胺化合物。然后，可在此化合物的硝基及二级氨基之间进行闭环反 应，从而形成本发明的吲唑化合物。
由上述方式合成的吲唑化合物，可经由柱层析法、高压液相层析法、或 重结晶法等适合的方法进行纯化。
可通过上述合成途径及其它本领域熟知的技术，使用合适之起始物制备其它的吲唑化合物。在上述方法中的所述步骤之前或之后，可能包含用来加 入或去除保护基的步骤，从而最终得以合成出所述吲唑化合物。此外，可以 按交替顺序或次序进行不同合成步骤，以制得所需化合物。可用于合成适合
的n引唑化合物之合成化学构型转化法以及保护基方法论(保护作用与去保护 作用)是本领域熟知的技术。举例而言，包括R. Larock， Ow2p"/zera/ve Ogaw/c rnm ybm加'om, VCH Publishers (1989》T.W. Greene与 P.G.M. Wuts， iV她cf/ve Oow/w z'm Orgaw'c /S，决es7S， 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991》L. Fieser and M. Fieser, FZ&se/- F/ase" Aeage她ybr (9rgam'c S声/7e我John Wiley and Sons (1994);禾口 L. Paquette, ed" Encyclopedia of Reagents for 6Vg麵'c S少旭/z&s^， John Wiley and Sons (1995)及其后续版本。
本文所述吲唑化合物可包含非芳香性双键及一个或多个非对称中心。因 此，其可为外消旋物(racemates)及消旋混合物(racemicmixtures)、单一对映异 构体、非对映异构体、非对映异构体的混合物、以及顺式(cis-)或反式(trans-) 异构体。所有异构体皆考虑在内。
同时，包含至少一种上述吲唑化合物及药学可接受载体的药物组合物， 亦落于本发明范畴中。此外，本发明涵盖将有效剂量的一种或多种吲唑化合 物施用于癌症患者的方法。"有效剂量"是指可对接受治疗的主体产生治疗 效果的活性吲唑化合物之剂量。如本领域技术人员所知，有效剂量会随着所 治疗疾病的种类、给药途径、所用的赋形剂以及与其它治疗相联合的因素而 改变。举例而言，每日5 mg/kg化合物1的剂量，可用于减少癌细胞转移， 而每日50 mg/kg之剂量，可用于抑制肿瘤生长。
为实行本发明所述之方法，含一种或多种上述刚唑化合物的组合物，可 以肠胃外给药、口服给药、经鼻给药、直肠给药、局部(topically)给药、或 含服给药等方式施用。本文所用的术语"肠胃外给药"是指皮下注射、皮内 注射、静脉内注射、肌肉内注射、关节腔内注射、动脉内注射、滑膜内注射、 胸腔内注射、鞘内注射、病灶内注射、或颅内注射，以及其它适合的输注技 术。
注射用无菌组合物可以是肠胃外给药的无毒稀释剂或溶剂中的溶液或悬 浮液，如l，3-丁二醇溶液。可使用的可接受载体及溶剂为甘露醇(mannitol)、 水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等渗的氯化钠溶液。除此之外，通常使用非挥发油作为溶剂或悬浮介质(例如合成的单甘油酯或双甘油酯)。脂肪 酸如油酸及其甘油酯衍生物亦可作为天然的药学上可接受的油而用于制备注 射剂，如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮 液可包含长链醇类稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素、或类似的分散剂。其它
常用的表面活性剂，如Tween或Spans、或常用于制造药学上可接受的固态、 液态或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于制剂中。
用于口服给药的组合物可为任何口服剂型，包括胶囊、片剂、乳液与水 悬液、分散液与溶液。以片剂为例，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑 剂(如硬脂酸镁)亦常被添入其中。以口服给药的胶囊剂型而言，有效的稀释 剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当以水悬液或乳液口服给药时，活性成分可悬 浮或溶解于混有乳化剂或悬浮剂的油相中。如果需要，可添加适度的甜味剂、 矫味剂或着色剂。
鼻用气雾剂或吸入剂组合物，可根据药物剂型领域中已知的技术进行制 备。例如，此组合物可制备为盐溶液，应用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增 强生物利用度的促吸收剂、碳氟化合物、和/或本领域中已知的其他助溶剂或 分散剂。
具有一种或多种活性吲唑化合物的组合物，亦可以以栓剂的方式进行直 肠给药。
药物组合物中的载体必须为"可接受性"，即其必须与组合物的活性成 份兼容(优选能稳定活性成份)，并且不会对待治疗的主体造成伤害。可将一 种或多种助溶剂作为传送活性吲唑化合物的药物赋形剂。其它载体的实例包 括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和D&C黄色10号。
可通过体外和体内试验对上述吲唑化合物在治疗前述疾病中的功效进行 初步筛选(见下述实施例56及57)，然后再通过临床试验进行验证。其他方法 对本领域普通技术人员也是显而易见的。
下列特定具体实施例仅解释为举例说明性，不以任何方式限制本发明其 他部分的范围。可以认为，基于本文的描述，本领域技术人员能够在最大的 范围内利用本发明，而无需进一步的详细描述。
实施例1:制备化合物1: 2-(3，3-二苯基丙基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(methyl<formula>formula see original document page 18</formula>
在室温下，将10 ml 二氯甲烷(DCM)中的二环己基碳二亚胺(DCC， 0.95 g, 4.61 mmol, 1.2当量)溶液滴加到10 ml 二氯甲烷-甲醇(10%)中的4-溴甲基-3-硝基-苯甲酸1 (1.0 g， 3.84 mmol， 1.0当量)及4-二甲氨基甲基吡啶 (4-dimethylaminomethyl pyridine, DMAP， 0.020 g， 0.19 mmol， 0.05当量)的 搅拌混合液中。持续搅拌混合液6小时，得到4-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲基 酯2。过滤除去生成的二环己基尿素(DCU)，并于真空下除去滤液的溶剂。 以己烷-乙酸乙酯(15%)作为洗脱剂，利用柱层析法纯化残留物，得到如淡黄 色油的酯2。
将3,3-二苯基-丙胺(1.40g， 6.64mmo1， 2.0当量)滴加到10 ml 二氯甲垸 中的酯？ (0.91 g， 3.32mmol， 1.0当量)溶液中。于室温下持续搅拌8小时。 通过过滤除去所形成的胺盐后，再以真空除去滤液中的溶剂，得到粗产物 4-[(3,3-二苯基-丙胺)-甲基]-3-硝基-苯甲酸甲酯3。以己烷-乙酸乙酯(25%)作为 洗脱剂，利用柱层析法纯化粗产物，得如淡褐色油的酯3。
将4-[(3，3-二苯基-丙胺)-甲基]-3-硝基-苯甲酸甲酯3 (0.81 g, 3.21 mmol)溶 解于10ml甲醇，并以甲酸铵(L26g， 20.02mmo1， 10当量)及负载于碳上的 钯(162 mg， 20 %)进行处理。于室温下持续搅拌混合物1天。通过小栓硅藻 土过滤该混合物，并用二氯甲垸清洗后，于真空下除去溶剂，得到粗产物。 以己烷-乙酸乙酯(25%)作为洗脱剂，利用柱层析法纯化粗产物，得到如白色 固体的化合物1，即2-(3，3-二苯基-丙基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯。
'H NMR (300 MHz, CDC13) S 8.53 (s， 1H)， 7.82 (s, 1H), 7.75 7.72 (dd, J = 8.7, 1.2Hz, 1H), 7.69~7.66 (dd, J = 8.7, 0.5Hz， 1H), 7.35~7.20 (m, 10H), 4.41 (t, J =6.9 Hz, 2H)， 3.97 (s, 3H), 3.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H)， 2.87 2.80 (q， J = 7.2 Hz,2H).
13C NMR (75 MHz， CDC13) S 167.56, 148.13, 143.25, 128.68, 127.71, 126.61, 123.65, 123.27, 121.28, 121.18， 120.07， 52.36, 52.13, 48.12, 35.94; IR (cm-l， neat): 3236, 2948, 1713, 1601， 1443, 1269.
MS (EI): m/z 370 以0241122>1202计算的准确质量为m/z 370.1681,
实测为370.1681.
实施例2-55:制备化合物2-55
化合物2-55的制备类似于实施例1所述方法。
实施例56: KIRA-ELISA分析
此分析于两个微量滴定板下进行。第一滴定板用于培养表达VEGF受体 3的贴壁细胞系，并以待测化合物刺激受体。第二滴定板用于捕获可溶的膜 受体，而后使用磷酸化酪氨酸特异性抗体探测磷酸化酪胺酸的含量。
具体而言，取在100 |id培养基中的H928细胞(2xl05)，加入24孔平底培 养盘的各孔中，于5%(302及37匸下培养过夜。移除上清液后，将细胞血清 饥饿处理24小时。将含有待测化合物的培养基加入到各个孔中，将细胞培养 物温育30分钟后，然后以重组VEGF-C刺激15分钟。移除上清液后，在各 个孔中添加lOOpl的细胞裂解缓冲液，以裂解细胞并增溶VEGFR3。细胞裂 角军缓冲W友包含其中含有50 mM Hepes (Genentech media prep)、 0.5% Triton-X 100 (Genentech media prep)、 0.0P/o硫柳汞(thimeroso1)、 30 kIU/ml抑肽酶 (aprotinin, ICN Biochemicals, Aurora, OH)， 1 mM 4-(2-氨乙基)苯磺酰氟盐酸盐 (4画(2画aminoethyl) benzenesulfonyl fluoride hydrochloride, AEBSF; ICN Biochemicals)和2mM原钒酸钠的150mMNaCl溶液。随后，将培养盘置于 盘震荡器(plate shaker, Bellco Instruments Vineland， NJ)上，使得培养盘各个孔 中的物质，于室温下进行60分钟的混合。在溶解细胞的同时，在4i:下，使 用磷酸盐缓冲液(PBS)中亲合纯化的多克隆抗-VEGFR3抗体(2.5 pg/ml, affinity-purified polyclonal anti-VEGFR 3，每孔100pl)将ELISA微量滴定板 (Nunc Maxisorp， Inter Med， Denmark)包被过夜，将液体轻轻倒到纸巾上，而 后每孔加入150 ^封闭缓冲液(block buffer,含0.5% BSA及0.01%硫柳汞的PBS)，于室温下温和摇动60分钟。接着，使用清洗缓冲液(wash buffer,含 0.05% Tween 20及0.01%硫柳汞的PBS)清洗抗VEGFR3抗体包被的滴定板 两次。将包含已溶VEGFR3的裂解液从细胞培养微量滴定管转移至抗 VEGFR3抗体包被的ELISA盘中(每孔85(il)，并于室温下温合摇动培养2小 时。利用清洗缓冲液去除未结合的受体。使用稀释缓冲液(dilution buffer,含 0.5%BSA、 0.05% Tween 20、 5 mM EDTA、及0.01%硫柳荥的PBS)将生物 素化4G10 (抗磷酸化酪氨酸)稀释至0.2 pg/ml，取100 |il至各个孔中。待于 室温下培养2小时后，清洗滴定板，而后加入100 |Lil以稀释缓冲液稀释2000 倍的HRP-偶联的抗生物素链蛋白(HRP-conjugated streptavidin, Zymed Laboratories, S.San Francisco, CA)。洗除没有结合的抗生物素蛋白后，向各个 孔中加入100 新鲜配制的四甲基联苯胺(tetramethyl benzidine, TMB)底物溶 液。反应10分钟，而后向各个孔中添加100^的1.0MH3PO4，停止显色。 使用ELISA判读器，测量450 nm之吸光值及对照波长650 nm之吸光值 (A450/650)。
将各个待测化合物的抑制效力表示为按下式所计算出来的抑制百分比 1-[(C-A)/(B-A)]。此式中A为空白对照组中所测得的磷酸化酪氨酸的基础本 底量，B为仅有VEGF-C时所测得的磷酸化酪氨酸的含量，而C为具有待测 化合物及VEGF-C时所测得的磷酸化酪氨酸的含量。
在以上55个化合物中，对其中50个化合物(亦即化合物1-22, 24-30、 32、 34-39、 41-50及52-55)进行了测试。意想不到的是，其中46个待测化合物展 现对VEGF受体3有超过20%的抑制效力。于此46个化合物中，有24个化 合物具有超过50%的抑制效力，且5个化合物显示超过75%的抑制效力。
实施例57体内分析
在小鼠肿瘤异种移植物上测试化合物1抑制肿瘤生长的效力。简要而言， 利用胰蛋白酶进行处理过表达VEGF-C的H928细胞或LLC，使用PBS清洗， 而后重新悬浮于PBS中。将浓度调整至每100 pl PBS含3xl(^个细胞。随后， 将细胞悬浮液经皮下注射入C57BL/6J小鼠(7-8周龄，每只小鼠带有一个肿 瘤)的右腹壁。当移植肿瘤细胞的直径达到5 mm，每日通过腹腔注射施甩化 合物1或载体一次。每2-3日使用卡尺测量肿瘤的长及宽。肿瘤体积以下式计算体积=长x宽、0.52。使用学生t检验(student'sttest)比较肿瘤体积后， P<0.05，因此被视为具有意义。待8星期后，使用C02箱牺牲小鼠，并收集 肿瘤。取出肺及淋巴结，在解剖显微镜下计算肺肿瘤结的数目，以此作为肿 瘤癌细胞转移分析(肺癌细胞转移肿瘤之定量分析，Quantitative analysis of lung metastatic nodules)。化合物2以相同的步骤进行测试。
其他实施方案
本说明书中公开的所有特征可任意结合。本说明书中公开的各个特征可 被取代为获得相同、相等或类似目的其它特征。因此除非有说明，否则所公 开的各个特征仅作为一系列相同或类似特征的示例。
经由上述说明，本领域普通技术人员可轻易了解本发明的必要特征，并 可在不背离本发明之精神及范畴下进行不同的改变及修饰，以适应不同用途 或情形。因此，其它实施方案同样在下述权利要求书的范畴中。
权利要求
1.一种由式(I)表示的化合物 id="icf0001" file="A2007800451970002C1.tif" wi="57" he="44" top= "36" left = "68" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>式(I)，其中， id="icf0002" file="A2007800451970002C2.tif" wi="7" he="2" top= "96" left = "28" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>各自独立地为双键或单键；X1、X2、X3、X4、X5、X6及X7各自独立地为C或N，条件是X1、X2及X3中至少两个为N；当X1为N时，则无R1，当X3为N时，则无R3，当X4为N时，则无R4，当X5为N时，则无R5，当X6为N时，则无R6，且当X7为N时，则无R7；X8及X9各自独立地为C或N+；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7各自独立地为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、CN、NO2、ORa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc、NRaRb、N(Rc)SO2NRaRb、SO2NRaRb或SRa，其中Ra、Rb及Rc各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基，或者Ra、Rb和与其相连的N共同形成C1-C20杂环烷基或杂芳基。
2. 如权利要求l所述的化合物，其中，各自独立地为双键，X,、 X4、 X5、 X6、 X7、 Xs及X9各自独立地为C，且X2及X3各自独立地为N。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中，R2为C3-C2o环烷基、任选被芳基或 Q-C2o杂环烷基取代的d-do烷基、或任选被Q-d。垸基取代的芳基。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中，R,为H或ORa。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中，R4、 R5、 R6、及R7各自独立地为H、 C广do烷基、NRaRb、 COORa、 C(0)NRaRb、 C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc或杂芳基。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中，所述化合物为化合物1-29、 31-33、 35-47及49-55其中之一。
7. 如权利要求l所述的化合物，其中，各自独立地为单键。
8. 如权利要求7所述的化合物，其中，所述化合物为化合物30。
9. 式(II)化合物X" X2及X3各自独立地为C或N，条件是X,、 X2及X沖至少两个为N;当X!为N时，则无&，当X2为N时，则无112;以及R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 C广Qo烷基、C2-C,o烯基、C2-C,o炔基、CVC2()环烷基、C3-C20环烯基、C,-C2。杂环烷基、C厂C2o杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、CN、 N02、 0Ra、 COORa、 OC(0)Ra、 C(0)Ra、 C(0)NRaRb、 C(0)N(Ra)N(Rb)C(0)R^ NRaRb、 N(RJS02NRaRb、 S02NRaRb或SRa,其中Ra、Rb及Rc各自独立地为H、 d-do烷基、C3-C20环烷基、d-C2G杂环垸基、芳基或杂芳基，或者Ra、 Rb和与其相连的N共同形成C,-C^杂环烷基或杂芳基。
10. 如权利要求9所述的化合物，其中，X,为C， X2及X3各自独立地为N， R3、 R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 d-do垸基、NRaRb、 COORa、 C(0)NRaRb、 C(0)N(Ra)N(Rb)C(0)I^或杂芳基。
11. 如权利要求10所述的化合物，其中，所述化合物为化合物34和化合物 48其中之一。
12. —种治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的主体施用有效剂量的 式(I)化合物式(n)，其中，<formula>formula see original document page 4</formula>式(I)，二各自独立地为双键或单键；X,、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6及X7各自独立地为C或N，条件是X,、 X2及X3中至 少两个为N，当X!为N时，则无Rp当X3为N时，则无Rs，当X4为N时，则无R4， 当Xs为N时，则无Rs，当X6为N时，则无&，且当X7为N时，则无R"Xs及X9各自独立地为C或N^以及R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 C厂do烷基、<:2-(31()烯基、C2-C,o炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、CVC20杂环垸基、d-C20杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、CN、 N02、 0Ra、 COORa、 OC(0)Ra、 C(0)Ra、 C(0)NRaRb、 C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc、 NRaRb、 N(Re)S02NRaRb、 S02NRaRb或SRa，其中Ra、 Rb及Ro各自独立地为H、 C,-d。烷基、C3-C2。环烷基、C,-C2。杂环烷基、芳基或杂芳基，或者Ra、 Rb和与其相连的N共同形成d-C20杂环烷基或杂芳基。
13. 如权利要求12所述的方法，其中，Xh X4、 X5、 X6、 X7、 Xs及X9各自 独立地为C，且X2及X3各自独立地为N。
14. 如权利要求13所述的方法，其中，R2为CrC2。环烷基、任选被芳基或 Q-C2。杂环烷基取代的C广d。烷基、或任选被CVd。烷基取代的芳基。
15. 如权利要求14所述的方法，其中，R^为H或ORa。
16. 如权利要求15所述的方法，其中，R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 C,-do烷基、NRaRb、 COORa、 C(0)NRaRb、 C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc或杂芳基。
17. —种治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的主体施用有效剂量的式(n)化合物<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>式(n)，其中，X,、 X2及X3各自独立地为C或N，条件是X,、 X2、及X3中至少两个为N，当 X!为N时，则无Rp当X2为N时，则无R2;以及R，、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、及R7各自独立地为H、 C广Qo烷基、CVdQ烯基、C2-do炔基、C3-C20环烷基、CVC20环烯基、C,-C2Q杂环烷基、C!-C20杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、CN、 N02、 ORa、 COORa、 OC(0)Ra、 C(0)Ra、 C(0)NRaRb、 C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc、 NRaRb、 N(Re)S02NRaRb、 S02NRJlb或SRa，其中Ra、 Rb及Rc各自独立地为H、 Crdo垸基、C3-C2o环烷基、d-C加杂环垸基、芳基或杂芳基，或者Ra、 Rb和与其相连的N共同形成Q-C2o杂环烷基或杂芳基。
18. 如权利要求17所述的方法，其中，X,为C， X2及X3各自独立地为N， R3、 R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 Q-Ck)院基、NRaRb、 COORa、 C(0)NRaRb、 C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc或杂芳基。
19. 一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>式(I)，其中，:各自独立地为双键或单键;X,、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6及X7各自独立地为C或N，条件是X,、 X2及X3中至 少两个为N，当X,为N时，则无R。当X3为N时，则无R"当X4为N时，则无R4， 当Xs为N时，则无Rs，当Xe为N时，则无R6，且当X7为N时，则无R"Xs及X9各自独立地为C或N";以及R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 C广do垸基、(32-(:1()烯基、CVd。炔基、C3-C2。环垸基、C3-C2。环烯基、Q-C2。杂环垸基、C,-C2。杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、CN、 N02、 0Ra、 COORa、 OC(0)Ra、 C(0)Ra、 C(0)NRaRb、 C(0)N(Ra)N(Rb)C(0)Re、 NRaRb、 N(Rc)S02NRaRb、 S02NRaRb或SRa，其中Ra、 Rb及Rc各自独立地为H、 C广Qo烷基、CVC2o环烷基、C广C2o杂环垸基、芳基或杂 芳基，或者&、 Rb和与其相连的N共同形成d-C2o杂环烷基或杂芳基。
20. 如权利要求19所述的组合物，其中，X,、 X4、 X5、 X6、 X7、 Xg及X9各 自独立地为C， X2及X3各自独立地为N。
21. 如权利要求20所述的组合物，其中，R2为C3-C2o环烷基、任选被芳基或 C,-C;。杂环烷基取代的d-do烷基、或任选被d-d。垸基取代的芳基。
22. 如权利要求21所述的组合物，其中，R,为H或ORa。
23. 如权利要求22所述的组合物，其中，R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 C广do烷基、NRaRb、 COORa、 C(0)NRaRb、 C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc或杂芳基。
24. 药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(II)化合物<formula>formula see original document page 6</formula>X,、 X2及X3各自独立地为C或N，条件是X，、 X2、及X3中至少两个为N，当 X,为N时，则无R"当X2为N时，则无Ry以及R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 C广Qo烷基、02《1()烯基、C2-d。炔基、CrC2()环垸基、C3-C20环烯基、Q-C2Q杂环垸基、C,-C2。杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、CN、 N02、 ORa、 COORa、 OC(0)Ra、 C(0)Ra、 C(0)NRaRb、 C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc、 NRaRb、 N(RJS02NRaRb 、 S02NRJlb或SRa，其中Ra、 Rb及Rc各自独立地为H、 d-d。垸基、C3-C2。环烷基、d-C2。杂环烷基、芳基或杂芳基，或者&、 Rb和与其相连的N共同形成d-C2o杂环烷基或杂芳基。式(n)，其中，
25.如权利要求24所述的化合物，其中，Xi为C， X2及X3各自独立地为N， R3、 R4、 R5、 R6及R7各自独立地为H、 C广do垸基、NRaRb、 COORa、 C(0)NRaRb、 C(0)N(Ra)N(Rb)C(0)I^或杂芳基。
全文摘要
本发明涉及式(I)或式(II)的吲唑化合物，式(I)或式(II)中的各个可变取代基的相关定义说明于说明书中，这些化合物可用于治疗癌症。
文档编号A01N43/48GK101616587SQ200780045197
公开日2009年12月30日 申请日期2007年12月3日 优先权日2006年12月5日
发明者孙仲铭, 郭明良 申请人:孙仲铭;郭明良