专利名称：作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的取代氨基四氢吡喃，其为二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-4 抑制剂”)并且可以用于治疗或预防与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病，例如糖尿病并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在与二肽基肽酶-IV酶有关的这类疾病的预防或治疗中的用途。
背景技术：
糖尿病是指由多种诱发因素导致的疾病过程，并且其特征在于在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖之后，血糖水平升高或者高血糖。持续或者失控的高血糖与升高和过早的发病率和致死率相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与脂类、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接或者间接的联系。因此， 患有2型糖尿病的患者具有特别高的大血管和微血管并发症风险，包括冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢和高血压的治疗控制在糖尿病的临床管理和治疗中是至关重要的。通常有两种公认形式的糖尿病。在1型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM) 中，患者产生很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有与非糖尿病受试者相同或者甚至更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者在主要胰岛素敏感组织中产生对葡萄糖和脂类代谢的胰岛素刺激作用的抵抗，所述胰岛素敏感组织为肌肉、肝和脂肪组织，虽然血浆胰岛素水平升高，但是不足以克服这种显著的胰岛素抗性。胰岛素受体数目减少不是引起胰岛素抵抗的主要原因，主要原因是尚未得到理解的胰岛素后受体的结合缺陷。这种对胰岛素响应的抵抗导致肌肉中葡萄糖吸收、氧化和贮存的胰岛素活化不足，以及脂肪组织中脂解作用和肝脏中葡萄糖生成和分泌的不适当的胰岛素抑制。已经公认多年来基本没有改变的可用于2型糖尿病的疗法存在局限性。虽然体育活动和饮食摄取中卡路里的降低将显著改善糖尿病状况，但是由于长期建立的生活方式和过度的食物消耗，特别是含有高饱和脂肪量的食物，这种治疗的顺应性非常差。通过给予刺激胰腺β细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪)或者美格列奈和 /或，当磺酰脲或者美格列奈变得无效时通过注射胰岛素，升高血浆胰岛素水平会导致胰岛素浓度高至足以刺激所述胰岛素抵抗组织。然而，危险的低血糖水平会由给予胰岛素或者胰岛素促泌剂(磺酰脲或者美格列奈)引起，并且由于更高的血浆胰岛素水平，可能出现升高的胰岛素抵抗水平。双胍类药物升高胰岛素敏感性，导致高血糖的一些改善。然而，两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍可以诱发乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍具有比苯乙双胍更低的副作用，并且经常被开具处方用于治疗2型糖尿病。格列酮类(glitazones)(即5_苄基噻唑烷_2，4_ 二酮)组成额外的一类具有改善多种2型糖尿病症状可能性的化合物。这些药剂显著增强数种2型糖尿病动物模型中肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，使得升高的血浆葡萄糖水平部分或者完全改善，而不发生低血糖。当前市售的格列酮类是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)的激动剂，主要是PPAR-γ亚型。通常认为PPAR-γ激动作用是使用格列酮时观察到改善的胰岛素敏感性的原因。正在试验用于治疗2型糖尿病的更新的PPAR激动剂是α、Y或者δ亚型或者这些亚型的组合的激动剂，在许多情况下与格列酮在化学上是不同的(即，它们在结构上不是噻唑烷二酮)。某些格列酮，例如曲格列酮已经产生了严重的副作用(例如肝毒性)。治疗该疾病的其它方法仍在研究之中。最近已经提出或者仍在研发的新的生物化学方法包括α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、GLP_1模拟物(例如艾塞那肽和利拉鲁肽)、胰高血糖素受体拮抗剂、葡萄糖激酶激活剂和GPR-119激动剂。还已经发现作为二肽基肽酶_IV( “DPP-4”)酶抑制剂的化合物可以用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病[参见WO 97/40832 ；WO 98/19998 ；美国专利No. 5，939，560 ；美国专利 No. 6，303, 661 ；美国专利 No. 6，699，871 ；美国专利 No. 6，166，063 :Bioorg. Med. Chem. Lett. , 6:1163—1166 (1996) :Bioorg. Med. Chem. Lett. , 6:2745—2748 (1996)； D. J. Drucker in Exp. Opin. Invest. PruRs, 12 :87-100 (2003) ；K. Augustyns,等, Exp. Qpin. Ther. Patents, 13 :499-510 (2003) ；Ann E. Weber, T. Med. Chem.，47 4135-4141 (2004) ;J.J. Hoist, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9:155-166 (2004) ；D. Kim, 等，Τ. Med. Chem. , 48 :141-151 (2005) ；K. Augustyns, Exp. Opin. Ther. Patents, 15 :1387-1407 (2005) ；H. -U. Demuth in Biochim. Biophys. Acta, 1751:33-44 (2005)； 和 R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. PruRs, 14 :57-64 (2005)。披露用于治疗糖尿病的DPP-4抑制剂的其他专利出版物如下WO 2006/009886 (2006 年 1 月洸日)；W0 2006/039325 (2006 年 4 月 I3 日)；W0 2006/058064 (2006 年 6 月 1 日)；W0 2006/127530 (2006 年 11 月 3O 日)；W0 2007/024993 (2007 年 3 月 1 日)； WO 2007/070434 (2007 年 6 月 21 日)；WO 2007/087231 (2007 年 8 月 2 日)；WO 07/097931 (2007 年 8 月 3O 日)；W0 07/126745 (2007 年 11 月 8 日)；W0 07/136603 (2007 年 11 月 29 日)；和 WO 08/060488 (2008 年 5 月 22 日)。DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的有效性是基于DPP-4在体内容易使胰高血糖素例如肽-I(GLP-I)和胃抑制肽(GIP)失活的事实。GLP-I和GIP是肠促胰岛素，在消耗食物时生成。肠促胰岛素刺激胰岛素的生成。DPP-4的抑制作用导致降低的肠促胰岛素失活，这进而导致肠促胰岛素在通过胰腺刺激胰岛素生成中升高的有效性。因此，DPP-4抑制作用导致升高的血清胰岛素水平。有利地，由于仅仅当食物被消耗时身体产生肠促胰岛素， 所以不会预期DPP-4抑制作用在不适当的时间升高胰岛素水平，例如在两餐之间，其可能导致过低的血糖(低血糖症)。因此，预期DPP-4的抑制作用能升高胰岛素，而不存在升高低血糖症的风险，该风险是与胰岛素促泌剂的使用相关的危险副作用。如本文所述，DPP-4抑制剂还具有其它治疗应用。需要新的化合物以便能够发现改善的DPP-4抑制剂用于治疗糖尿病和潜在的其它疾病和病症。特别地，需要选择性超过包括休眠细胞脯氨酸二肽酶(QPP)、DPP8和DPP9的丝氨酸蛋白酶家族其它成员的DPP-4抑制剂[参见，G. Lankas,等,“Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type 2 Diabetes: Potential Importance of Selectivity Over Dipeptidyl Peptidases 8 and 9,” Diabetes, 54: 2988-2994 (2005) ； N. S. Kang, 等，“Docking-based3D-QSAR study for selectivity of DPP4, DPP8, and DPP9 inhibitors, ” Bioorg. Med. Chem. Lett. , 17: 3716-3721 (2007) ] DPP-4抑制剂用于治疗2型糖尿病的治疗可能性论述于(i) D.J. Drucker, Exp. Qpin. Invest. Drugs, 12: 87—100 (2003) ； (ii) K. Augustyns,等，Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003) ； (iii) J. J. Hoist, Exp. Qpin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004) ； (iv) H. -U. Demuth,等，Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44 (2005) ； (ν) R. Mentlein, Exp. Qpin. Invest. Drugs, 14: 57—64 (2005) ； (vi) K. Augustyns, Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes, βχρ. Qpin. Ther. Patents, 15: 1387—1407 (2005)； (vii) D. J. Drucker 禾ロ M. A. Nauck, "The incretin system: GLP-I receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Type 2 diabetes, “ The Lancet, 368: 1696-1705 (2006) ； (viii) T. W. von Geldern ネロ J. M. Trevillyan, fhe Next Big Thing in Diabetes: Clinical Progress on DPP-IV Inhibitors, " Drug Dev. Res. , 67: 627—642 (2006)； (ix) B. D. Green 等，"Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity as a therapy of Type 2 diabetes, " Exp. Qpin. Emerging Drugs, 11: 525—539 (2006) ； (χ) J.J. Hoist 禾ロ C. F. Deacon, "New Horizons in Diabetes Therapy, “ Immun. , Endoc. & Metab. ARents in Med. Chem. ’ 7: 49—55 (2007)； (xi) R. K. Campbell, "Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors: a New Class of Oral Agents for the Treatment oi i'ype 2 Diabetes Mellitus, 〃 Ann. Pharmacother. ’ 41: 51-60 (2007)； (xii) Ζ. Pei, "From the bench to the bedside: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents, Curr. Qpin. Drug Discovery Development, 11: 512-532 (2008)；和(xiii) J. J. Hoist,等，"Glucagon-like ρ 印 tide-1, glucose homeostasis, and diabetes, Trends in Molecular Medicine, 14: 161-168 (2008)中。 已经批准或处于临床研究的用于治疗2型糖尿病的特异性DPP-4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、卡格列汀(carmegl iptin )、美格列汀和度格列汀。发明概述
本发明涉及新颖的取代3-氨基四氢吡喃，其为ニ肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-4 抑制剤”)并且可以用于与ニ肽基肽酶-IV酶有关的疾病的治疗或预防，例如糖尿病并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和組合物在与ニ肽基肽酶-IV酶有关的这类疾病的预防或治疗中的用途。发明的详细说明
本发明涉及新的取代的3-氨基四氢吡喃，其可用作ニ肽基肽酶-IV的抑制剂。本文中所述的化合物比现有疗法具有优点，因为它们经葡萄糖依赖性机制起作用，因此减少低血糖的风险。另外，与其它DPP-4抑制剂相比，本文中所述的化合物具有更有利的药物动力学性能，包括脑部穿透和/或更久的持续时间。本发明的化合物通过结构式I描述
权利要求
1.结构式I的化合物
2.权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar被1-3个独立地选自以下的取代基取代氟、氯和溴。
3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar是2，5-ニ氟苯基或2，4，5-三氣苯3^。
4.权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V选自
5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是C1-C6烷基，其中 烷基被-OH取代。
6.权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各C1-C6烷基，环烷基，杂芳基和 杂环基被1-4个独立地选自如下的取代基取代_0H ;氰基；-C (O)NH2 ;和-C02H。
7.权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V是
8.权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V是
9.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述杂环基是吗啉。
10.权利要求1的化合物，具有结构式Ia或Λ，其在两个用*标记的手性碳原子上具有所示的立体化学构型
11.权利要求10的化合物，具有结构式Ia，其在两个用*标记的手性碳原子上具有所示的绝对立体化学构型 NH2 Ar.,, J\
12.权利要求10的化合物，具有结构式Ic和Id，其在三个用*标记的手性碳原子上具有所示的立体化学构型
13.权利要求12的化合物，具有结构式Ic，其在三个用*标记的手性碳原子上具有所示的绝对立体化学构型
14.权利要求13的化合物，其中V选自
15.权利要求14的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各独立选自C1-C6烷 基和环烧基；其中C1-C6烷基和环烷基被1-4个独立地选自以下的取代基取代氰基；
16.权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3选自氰基，C1-C6烷基， 和-C(O) NH2。
17.权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐，其中C1-C6烷基被1-4个独立地选 自如下的取代基取代_0H，-C(O)NH2, -CO2H, -C(O)OCV6烷基，和卤素。
18.化合物，其选自
19.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
20.根据权利要求1的化合物在制备用于在需要其的哺乳动物中治疗选自胰岛素抵抗、高血糖症、2型糖尿病的病症的药物中的用途。
21.权利要求19的药物组合物，其附加地包含二甲双胍或匹格列酮。
全文摘要
本发明涉及新颖的结构式I的取代氨基四氢吡喃，其为二肽基肽酶-IV酶的抑制剂并且可以用于与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病的治疗或预防，例如糖尿病并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在与二肽基肽酶-IV酶有关的这类疾病的预防或治疗中的用途。
文档编号A01N43/42GK102595897SQ201080039164
公开日2012年7月18日 申请日期2010年8月23日 优先权日2009年9月2日
发明者T.比夫图, 冯丹青, 钱晓霞, 陈萍 申请人:默沙东公司