表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种固体形式和其组合物，其用作EGFR激酶的抑制剂并且其展现所述抑制剂的所需特征。
【专利说明】表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
[0001] 相关案的夺叉引用
[0002] 本申请要求2012年3月15日提交的美国临时申请第61/611，376号的优先权，所 述临时申请的全部内容特此以引用的方式并入。
【技术领域】
[0003] 本发明提供适用作表皮生长因子受体（EGFR)激酶的突变选择性抑制剂的化合物 的固体形式。本发明还提供包含本发明固体形式的药学上可接受的组合物和使用所述组合 物来治疗各种病症的方法。
【背景技术】
[0004] 蛋白酪氨酸激酶是催化磷酸酯基从ATP或GTP转移到位于蛋白底物上的酪氨酸残 基的一类酶。受体酪氨酸激酶通过经由磷酸化事件活化第二信息传送效应子将信号从细胞 外部传输到内部。通过这些信号促进多种细胞过程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合 成、血管生成、细胞生长和细胞存活。
[0005] 关于人类癌症涉及EGFR，存在强大的先例，因为所有实体肿瘤中超过60 %过度表 达这些蛋白质或其配体中的至少一者。EGFR的过度表达常见于乳房肿瘤、肺肿瘤、头颈部肿 瘤、膀胱肿瘤。
[0006] 已在具有非小细胞肺癌的患者中鉴别EGFR酪氨酸激酶域的活化突 变（林 N. U. (Lin, N. U.);维纳 E. P. (Winer, E. P.)，乳癌研究（Breast Cancer Res)6:204_210,2004)。当前，可逆抑制剂特罗凯（Tarceva)(埃罗替尼（erlotinib))和易 瑞沙（Iressa)(吉非替尼（gefitinib))是具有活化突变的非小细胞肺癌患者的首要疗法。 最常见活化突变是L858R和delE746-A750。
[0007] 另外，在大部分复发的患者中，已在至少一半此类临床上耐药患者中检测到获得 性耐药性（例如通过网守残基I790M的突变）。此外，T790M也可以预先存在；T790M突变 可能存在非依赖性致癌作用。举例来说，存在具有L858R/I790M突变的患者，而其从未接受 吉非替尼治疗。另外，生殖系EGFR T790M突变与某些家族性肺癌有关。
[0008] 发展中的当前药物（包括第二代共价抑制剂，例如BIBW2992、HKI-272和 PF-0299804)有效抵抗I790M抗性突变，但由于并行抑制WT EGFR而展现剂量限制性毒性。 因此，仍然存在寻找适用作治疗剂的突变选择性EGFR激酶抑制剂的需要。
【发明内容】
[0009] 现已发现，新颖的本发明的固体形式和其组合物适用作一或多种EGFR激酶的突 变选择性抑制剂并且展现所述抑制剂的所需特征。一般来说，这些固体形式和其药学上可 接受的组合物适用于治疗如本文中详细描述的多种疾病或病症或减轻其严重程度。
【专利附图】
【附图说明】
[0010] 图1描绘化合物1的形式A的x射线粉末衍射（XRPD)图。
[0011] 图2描绘化合物1的形式A的热解重量分析/差示热分析仪（TGA/DTA)图。
[0012] 图3描绘化合物1的形式A的差示扫描热量测定（DSC)图。
[0013] 图4描绘化合物1的形式A的红外（IR)光谱。
[0014] 图5描绘化合物1的形式A的动态蒸气吸附（DVS)图。
[0015] 图6描绘化合物1的形式B的XRPD图。
[0016] 图7描绘化合物1的形式B的TGA/DTA图。
[0017] 图8描绘化合物1的形式B的DSC图。
[0018] 图9描绘化合物1的形式B的IR光谱。
[0019] 图10描绘化合物1的形式B的DVS图。
[0020] 图11描绘化合物1的形式B当分别加热到120°C和160°C时与形式A和B在环境 温度下相比的XRPD图的变化。
[0021] 图12描绘化合物1的形式C的XRPD图。
[0022] 图13描绘化合物1的形式C的TGA/DTA图。
[0023] 图14描绘化合物1的形式C的DSC图。
[0024] 图15描绘化合物1的形式C的IR光谱。
[0025] 图16描绘化合物1的形式C的DVS图。
[0026] 图17描绘化合物1的形式C当分别储存在40°C /75% RH下1周或2周时与形式 A和形式C的初始形式相比的XRPD图的变化。
[0027] 图18描绘化合物1的形式C当加热到40°C和120°C时与形式A和C在干燥之前 相比的XRPD图的变化。
[0028] 图19描绘化合物1的形式D的XRPD图，形式D与形式B -起存在于混合物中。
[0029] 图20A和B描绘化合物1的形式D的TGA/DTA图。
[0030] 图21描绘化合物1的形式D的DSC图。
[0031] 图22描绘化合物1的形式D的IR光谱。
[0032] 图23描绘化合物1的形式D的DVS图。
[0033] 图24描绘化合物1的形式D当分别储存在40°C /75% RH下1周或2周时与形式 A和形式D的初始形式相比的XRPD图的变化。
[0034] 图25描绘化合物1的形式E的XRPD图。
[0035] 图26描绘化合物1的形式E的TGA/DTA图。
[0036] 图27描绘化合物1的形式E的DSC图。
[0037] 图28描绘化合物1的形式E的IR光谱。
[0038] 图29描绘化合物1的形式E的DVS图。
[0039] 图30描绘化合物1的形式E当分别储存在40°C /75% RH下1周或2周时与形式 A和形式E的初始形式相比的XRPD图的变化。
[0040] 图31描绘化合物1的形式E当加热到40°C和120°C时与形式A和E在干燥之前 相比的XRPD图的变化。
[0041] 图32描绘化合物1的形式F的XRPD图。
[0042] 图33描绘化合物1的形式F的TGA/DTA图。
[0043] 图34描绘化合物1的形式F的DSC图。
[0044] 图35描绘化合物1的形式F的IR光谱。
[0045] 图36描绘化合物1的形式F的DVS图。
[0046] 图37描绘化合物1的形式F当分别储存在40°C /75% RH下1周或2周时与形式 A和形式F的初始形式相比的XRPD图的变化。
[0047] 图38描绘化合物1的形式F当加热到40°C和120°C时与形式A和F在干燥之前 相比的XRPD图的变化。
[0048] 图39描绘化合物1的形式G的XRPD图。
[0049] 图40A、40B和40C描绘化合物1的形式G的TGA/DTA图。
[0050] 图41描绘化合物1的形式G的DSC图。
[0051] 图42描绘化合物1的形式G的IR光谱。
[0052] 图43描绘化合物1的形式G的DVS图。
[0053] 图44描绘化合物1的形式G当分别储存在40°C /75% RH下1周或2周时与形式 A和形式G的初始形式相比的XRPD图的变化。
[0054] 图45描绘化合物1的形式G当加热到40°C和80°C时与形式A和G在干燥之前相 比的XRPD图的变化。
[0055] 图46描绘化合物1的形式H的XRPD图。
[0056] 图47描绘化合物1的形式H的TGA/DTA图。
[0057] 图48描绘化合物1的形式H在加热到115°C之后的XRPD图。
[0058] 图49描绘化合物1的形式H的DSC图。
[0059] 图50描绘化合物1的形式H当加热到115°C时的TGA/DTA图。
[0060] 图51描绘化合物1的形式H使经加热的物质静置在实验台上约一小时的TGA/DTA 图。
[0061] 图52描绘化合物1的形式I的XRPD。
[0062] 图53描绘化合物1的形式I的IR光谱。
[0063] 图54描绘化合物1的形式I的1H NMR光谱。
[0064] 图55描绘化合物1的形式I在真空下干燥3天之后的TGA/DTA热谱图。
[0065] 图56描绘化合物1的形式I在环境下干燥和静置大约1小时之后的TGA/DTA热 谱图。
[0066] 图57描绘化合物1的形式I的DSC热谱图。
[0067] 图58描绘化合物1的形式I的DVS分析。
[0068] 图59描绘化合物1的形式I的DVS后XRH)分析。
[0069] 图60描绘化合物1的形式I的HPLC分析。
[0070] 图61描绘在化合物1的形式I的热力学溶解度研究之后剩余的固体的XRH)分析。
[0071] 图62描绘使用敞开的容器对化合物1的形式I进行的1周稳定性测试的XRH)分 析。
[0072] 图63描绘使用闭合的容器对化合物1的形式I进行的1周稳定性测试的XRH)分 析。
【具体实施方式】
[0073] 本发明某些方面的一般描述：
[0074] 2011年10月31日提交的美国申请第13/286,061号（"'061申请"）描述共价地 并且不可逆地抑制EGFR激酶的活性的某些2, 4-二取代的嘧啶化合物，所述申请的全部内 容特此以引用的方式并入本文中。此类化合物包括化合物1 :
[0075]
【权利要求】
1. 一种化合物1的固体形式，
其中化合物1是游离碱。
2. 根据权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式是非晶。
3. 根据权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式是结晶。
4. 根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是非溶剂化的。
5. 根据权利要求4所述的固体形式，其中所述固体形式是形式A。
6. 根据权利要求5所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于 约6. 73、约18. 30、约18. 96和约25. 48° 2 Θ处的峰的峰。
7. 根据权利要求4所述的固体形式，其中所述固体形式是形式B。
8. 根据权利要求7所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于 约10. 67、约12. 21、约18. 11、约19. 24和约21. 53° 2 Θ处的峰的峰。
9. 根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是二甲基甲酰胺溶剂合物。
10. 根据权利要求9所述的固体形式，其中所述固体形式是形式C。
11. 根据权利要求10所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位 于约16. 32、约18. 82、约20. 26、约22. 58和约25. 36° 2 Θ处的峰的峰。
12. 根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是1，4-二噁烷溶剂合物。
13. 根据权利要求12所述的固体形式，其中所述固体形式是形式D。
14. 根据权利要求13所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位 于约18. 40、约19. 31、约20. 14、约20. 53和约25. 25° 2 Θ处的峰的峰。
15. 根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是甲基乙基酮溶剂合物。
16. 根据权利要求15所述的固体形式，其中所述固体形式是形式E。
17. 根据权利要求16所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位 于约5. 78、约12. 57、约15. 34、约19. 10和约24. 80° 2 Θ处的峰的峰。
18. 根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是N-甲基-2-吡咯烷酮溶剂合物。
19. 根据权利要求18所述的固体形式，其中所述固体形式是形式F。
20. 根据权利要求19所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位 于约15. 51、约16. 86、约18. 80、约20. 97和约23. 32° 2 Θ处的峰的峰。
21. 根据权利要求18所述的固体形式，其中所述固体形式是形式G。
22. 根据权利要求21所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位 于约6. 79、约17. 86、约19. 43、约19. 98和约22. 35° 2 Θ处的峰的峰。
23. 根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是水合物。
24. 根据权利要求23所述的固体形式，其中所述固体形式是形式H。
25. 根据权利要求24所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位 于约10. 82、约11. 08、约18. 45、约22. 85和约25. 06° 2 Θ处的峰的峰。
26. 根据权利要求23所述的固体形式，其中所述固体形式是形式I。
27. 根据权利要求26所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位 于约6. 13、约12. 22、约15. 91、约18. 35、约18. 88和约21. 90° 2 Θ处的峰的峰。
28. -种组合物，其包含根据权利要求1-所述的固体形式和药学上可接受的载剂或赋 形剂。
29. -种相比于野生型EGFR(WT EGFR)选择性抑制生物样品或患者中EGFR的至少一种 突变体的方法，其包含使所述生物样品与根据权利要求1-所述的固体形式或其组合物接 触，或向所述患者投与根据权利要求1-所述的固体形式或其组合物。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述方法对于WT EGFR不足。
31. 根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种突变体是活化突变体、缺失突变 体、点突变或选自T790M、delE746-A750、L858R或G719S的突变体。
32. -种用于治疗患者的突变体EGFR介导的病症或病状的方法，其包含向所述患者投 与根据权利要求28所述的组合物。
33. 根据权利要求32所述的方法，其中所述病症或病状是癌症。
【文档编号】A01N43/54GK104302178SQ201380023923
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年3月15日
【发明者】赖美 申请人:西建阿维拉米斯研究公司