专利名称：作为cgrp拮抗剂的新环丙烷、包含该化合物的药物及其生产方法
技术领域：
本发明涉及下列通式的新环丙烷 其互变异构体、非对映异构体、对映体、其混合物及其盐(特别是与无机或有机酸碱形成的生理上可以接受的盐)、包含这些化合物的药物组合物、其用途和生产方法。
在上述通式(I)中R代表饱和的单或双不饱和的5-7员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧杂氮杂、硫杂、硫杂二氮杂或S，S-二氧化-硫杂二氮杂杂环基，同时上述杂环基是通过一个碳原子或氮原子连接的，并且可以包含一个或两个与氮原子相邻的羰基，可以在一个氮原子上含有一个烷基取代基，可以在一个或两个碳原子上含有一个直链或支链烷基、苯基、苄基、萘基、联萘基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代基，同时上述取代基可以相同或不同，并且上述不饱和杂环基之一的一个乙烯基双键可以与一个苯、吡啶、二嗪、1，3-噁唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯、喹啉、咪唑或N-甲基咪唑环稠合，同时R中所包含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基和碳骨架中的苯并、噻吩并、吡啶并和二嗪并稠合的杂环基还可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、烷基、二烷基氨基烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、苯基、三氟甲基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基、羟基羰基烷氧基、羧基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、羟基、氨基、乙酰胺基、丙酰胺基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、[N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)氨基]羰基、[(羟基羰基烷基)氨基]羰基、[(烷氧基羰基烷基)氨基]羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂卓基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲基二氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基、烷酰基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基或含有3-8个碳原子的环烷基取代，被4-8员亚烷基亚氨基团取代，该基团中3-位、4-位或5-位的亚甲基可以被一个氧原子或一个甲基亚氨基替换，被烷氧基取代，该烷氧基在ω-位上被一个5-7员脂杂环基取代，其中该脂杂环基是通过一个碳原子或氮原子连接的并且包含一个或两个相互之间不直接相连的选自O和N的杂原子，同时排除了被环状基团或包含碳环或杂环基的那些基团多重取代的情况，并且其中的取代基可以相同或不同，而R1代表苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，同时上述芳香基或杂芳基的碳骨架还可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、直链或支链烷基、含有3-8个碳原子的环烷基、苯基烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、硝基、羟基、氨基、乙酰胺基、丙酰胺基、甲基磺酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基取代，并且这些取代基可以相同或不同，同时上述基团中所包含的羟基、氨基、吲哚基和咪唑基可以被多肽化学中熟知的保护基团取代，优选被乙酰基、苯甲氧基羰基或叔丁氧基羰基取代，并且除非另有声明，上述所有的烷基和烷氧基以及存在于其它特定基团中的烷基或亚烷基可以含有1-5个碳原子。前面的定义中所提到的保护基团是指肽化学中熟知的保护基团，特别是烷氧基中含有1-3个碳原子并且苯环核选择性地被一个卤素原子、硝基或苯基或一或两个甲氧基取代的苯基烷氧基羰基，例如苯甲氧基羰基、2-硝基-苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、2-氯苯甲氧基羰基、3-氯苯甲氧基羰基、4-氯苯甲氧基羰基、4-联苯基-α，α-二甲基苯甲氧基羰基或3，5-二甲氧基-α，α-二甲基苯甲氧基羰基，烷基中总共含有1-5个碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基或叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基)羰基或9-芴基甲氧基羰基，或甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
本发明还包括通式(I)的对映体的单个的非对映异构体对、包括在通式(I)中的相关对映体以及非对映异构体和对映体的混合物。
特别优选的是包括在通式(I)中并且相对于环丙烷环为反式构型的外消旋体和对映体。
由于通式(I)的化合物由于它们具有选择性的CGRP-拮抗性能，因此具有很有用的药理活性。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、其用途和制备方法。
优选的上述通式(I)的化合物是如下定义的化合物、其互变异构体、非对映异构体、对映体和盐，其中R代表单或双不饱和的5-7员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫杂氮杂杂环基，同时上述杂环基是通过一个碳原子或氮原子连接的，并且可以包含与一个或两个与氮原子相邻的羰基，可以在一个碳原子上含有一个苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基取代基，并且其中上述不饱和杂环基之一的一个乙烯基双键可以与一个苯、吡啶、二嗪或喹啉环稠合，同时R中所包含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基和碳骨架中的苯并、吡啶并和二嗪并稠合的杂环基还可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、烷基、二烷基氨基烷氧基、硝基、三氟甲基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基、羟基羰基烷氧基、羧基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、羟基、氨基、乙酰胺基、丙酰胺基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、[N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)氨基]羰基、[(羟基羰基烷基)氨基]羰基、[(烷氧基羰基烷基)氨基]羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基、烷酰基或三氟甲氧基取代，被5-7员亚烷基亚氨基团取代，该基团中3-位、4-位或5-位的亚甲基可以被一个氧原子或一个甲基亚氨基替换，被烷氧基取代，该烷氧基可以在ω-位上被一个5-7员脂杂环基取代，其中该脂杂环基是通过一个碳原子或氮原子连接的并且包含一个或两个相互之间不直接相连的选自O和N的杂原子，同时排除了被环状基团或包含碳环或杂环基的那些基团多重取代的情况，并且其中的取代基可以相同或不同，而R1代表苯基、1-萘基或2-萘基，同时上述芳香基可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、直链或支链烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基、羟基、氨基或乙酰胺基取代，并且取代基可以相同或不同，并且除非另有声明，上述所有的烷基和烷氧基以及存在于其它特定基团中的烷基或亚烷基可以含有1-4个碳原子。
特别优选的上述通式(I)的化合物是如下定义的化合物、其互变异构体、非对映异构体、异构体和盐，其中R代表单不饱和的5-7员二氮杂或三氮杂杂环基，同时上述杂环基是通过一个氮原子连接的，可以包含一个与一个氮原子相邻的羰基并且可以在一个碳原子上被一个苯基取代或上述不饱和杂环基之一的一个乙烯基双键可以与一个苯、吡啶或喹啉环稠合，并且R中所包含的苯基和碳骨架中的苯并和吡啶并稠合的杂环基还可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、烷基、二烷基氨基烷氧基、硝基、三氟甲基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、羟基羰基烷氧基、羧基、羟基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、[N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)氨基]羰基、[(羟基羰基烷基)氨基]羰基、[(烷氧基羰基烷基)氨基]羰基、烷酰基或三氟甲氧基取代，被5-7员亚烷基亚氨基团取代，该基团中3-位或4-位的亚甲基可以被一个氧原子或一个甲基亚氨基替换，例如是1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基或4-吗啉基，被可以在ω-位上含有一个5-或6-员脂杂环基取代基的烷氧基取代，其中脂杂环基是通过一个碳原子连接的并且在每一个2-和2’-位上包含一个氧原子，或者是通过一个碳原子或氮原子连接的并且包含一个或两个相互之间不直接相连的氮原子，或者包含一个氧原子和一个氮原子该氧原子和氮原子之间被至少一个亚甲基隔开，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、2，5-二氧杂环庚基甲氧基、2，6-二氧杂环庚基甲氧基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基或2-(4-吗啉基)乙氧基，同时排除了被环状基团或包含碳环或杂环基的那些基团多重取代的情况，并且其中的取代基可以相同或不同，而R1代表可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、烷氧基、三氟甲基、硝基、羟基或氨基取代的苯基，并且取代基可以相同或不同，并且除非另有声明，上述所有的烷基和烷氧基以及存在于其它特定基团中的烷基或亚烷基可以含有1-3个碳原子。
最特别优选的上述通式(I)的化合物是如下定义的化合物、其互变异构体、非对映异构体、异构体和盐，其中R代表3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基、1，3-二氢-4-苯基-2H-氧代咪唑-1-基、2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-氧代-1，2，4-三唑-2-基、3，4-二氢-2(1H)-氧代吡啶并[4，3-d]-嘧啶-3-基、3，4-二氢-2(1H)-氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基或1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基，其中上述单环或双环杂环基的碳骨架可以被一个或两个F、Cl或Br原子取代，或者被一个4-甲基-1-哌嗪基、2，5-二氧杂环戊基甲氧基、甲氧基、2-(4-吗啉基)乙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、羟基羰基甲氧基、硝基、三氟甲基、甲氧基羰基、羧基、羟基、氨基羰基、二乙基氨基羰基、[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]羰基、[(甲氧基羰基甲基)氨基]羰基或[(羟基羰基甲基)氨基]羰基取代，而R1代表可以被一个、两个或三个相同或不同的F、Cl或Br原子或被羟基或氨基取代的苯基，其中取代基可以相同或不相同，例如是4-氯苯基、4-氨基-3，5-二溴苯基或3，5-二溴-4-羟基苯基。
特别优选的化合物的例子是下列化合物及其盐(1)顺式-3-{1-[2-(4-氯苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(2)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-2(2H)-咪唑酮(3)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(4)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-6-溴-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(5)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-咪唑酮(6)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-咪唑酮(7)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-(3-羟基苯基)-2(2H)-咪唑酮(8)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹唑啉酮(9)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基]-2(1H)-喹唑啉酮(10)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-4-(3，4-二氯苯基)-1，3-二氢-2(2H)-咪唑酮(11)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-2(1H)-吡啶并[4，3-d]嘧啶酮(12)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-2(2H)-咪唑酮(13)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-4-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2(2H)-咪唑酮(14)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-(3-硝基苯基)-2(2H)-咪唑酮(15)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-2(1H)-吡啶并[3，4-d]嘧啶酮(16)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-2(1H)-喹唑啉酮(17)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-喹唑啉酮(18)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-[2-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-咪唑酮(19)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2(1H)-咪唑酮(20)反式-3-{1-[2-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(21)反式-1-{1-[2-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-咪唑酮(22)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-(甲氧基羰基甲氧基)-2(1H)-喹唑啉酮(23)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-(羟基羰基甲氧基)-2(1H)-喹唑啉酮(24)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2(1H)-喹唑啉酮(25)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-7-甲氧基-2(1H)-喹唑啉酮(26)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-7-(甲氧基羰基甲氧基)-2(1H)-喹唑啉酮(27)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-7-羧基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(28)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-7-甲氧基羰基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(29)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2(2H)-咪唑并[4，5-c]喹啉酮(30)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-7-{[(甲氧基羰基甲氧基)氨基]羰基}-2(1H)-喹唑啉酮(31)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-7-{[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]羰基}-2(1H)-喹唑啉酮(32)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-7-二乙基氨基羰基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(33)反式-7-氨基羰基-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(34)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-7-{[(羟基羰基甲基)氨基]羰基)-2(1H)-喹唑啉酮(35)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-1，2，4-三唑酮。
特别优选上述化合物(2)、(3)、(5)、(7)、(8)、(9)、(13)、(19)、(22)、(23)和(35)及其盐。
通式(I)的化合物用基本上已知的方法制备。已经证明下列方法特别适用于制备本发明的通式(I)的化合物a)使一种下列通式的化合物 其中R1如前面所定义，与一种下列通式的化合物偶合 其中R如前面所定义。
该偶合优选使用多肽化学中的已知方法(参见例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Vol.15/2)进行，例如使用碳酰二亚胺如二环己基碳酰二亚胺(DCC)、二异丙基碳酰二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)进行。如果需要的话，通过加入1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOOBt)还可以抑制可能发生的外消旋化，或者可以加快反应速度。该偶合反应通常使用等当量的偶合组份和偶合剂，在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物中，在-30℃至+30℃，优选-20℃至+25℃的温度下进行。如果需要的话，优选还可以使用N-乙基-二异丙基氨基(DIEA)(Hunig碱)作为辅助碱。
使用所谓的酸酐法作为合成通式(I)化合物的另一种偶合方法(另外参见M.Bodanszky，“Peptide Chemistry”，Springer-Verlag 1988，p.58-59；M. Bodanszky，“Principles of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag 1984，p.21-27)。优选使用混合酸酐法的Vaughan变种(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，其中使用氯代碳酸异丁基酯在碱例如4-甲基吗啉或4-乙基吗啉的存在下制得要偶合的通式(III)的羧酸和碳酸单异丁基酯的混合酸酐。该混合酸酐的制备以及与胺的偶合按照单釜法，使用上述溶剂，在-20℃至+25℃，优选0至+25℃的温度下进行。b)使一种下列通式的化合物 其中R1如前面所定义，而Nu代表一种离去基团，例如卤原子如Cl、Br或I；烷基中含有1-10个碳原子的烷基磺酰氧基；选择性地被一个、两个或三个相同或不同的Cl或Br、甲基或硝基取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基；1H-咪唑-1-基；碳骨架选择性地被1或2个甲基取代的1H-吡唑-1-基；1H-1，2，4-三唑-1-基；1H-1，2，3-三唑-1-基；1H-1，2，3，4-四唑-1-基；乙烯基；丙炔基；对硝基苯基；2，4-二硝基苯基；三氯苯基；五氯苯基；五氟苯基；吡喃基或吡啶基；二甲基胺基氧基；2(1H)-氧代吡啶-1-基氧基；2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基；邻苯二甲酰亚胺基氧基；1H-苯并三唑-1-基氧基；或重氮基，与一种下列通式的化合物偶合 其中R如前面所定义。
该反应在Schotten-Baumann或Einhorn条件下进行，即让组份在至少1当量的辅助碱存在下，在-50℃至+120℃，优选-10℃至+30℃的温度下，并且选择性地在溶剂存在下进行。所用的辅助碱优选为碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；碱金属乙酸盐，例如乙酸钠或乙酸钾；以及叔胺，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-乙基-二环己基胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。所用的溶剂可以是例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。如果使用碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或乙酸盐作为辅助碱，则还可以向反应混合物中加入水作为共溶剂。c)使一种下列通式的化合物发生环丙烷化反应 其中R和R1如前面所定义。
该环丙烷化反应可以用重氮甲烷在催化下进行，使用式(V)的原料化合物，其中乙烯基双键优选为(E)-构型。该反应在0℃至+50℃的温度下，优选在室温下进行。优选的催化剂是钯(II)化合物，例如PdCl2(PhCN)2或乙酸钯(II)Pd3(OAc)6。合适的溶剂包括惰性的醚例如乙醚、烃，最优选卤代烃例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或这些溶剂的混合物(还参见H.Abdallah，R.Green and R.Carrie，Tetrahedron Letters 23，503-506(1982))。还可以通过使用A.Pfaltz在Acc.Chem.Res.26，339-345(1993)中描述的半枯啉铜催化剂而使(E)构型的通式(V)化合物发生不对称的环丙烷化反应，从而得到一种高度过量的对映体。所要的重氮甲烷还可以通过把N-甲基-N-硝基脲分批加入通式(V)的链烯、钯催化剂、有机溶剂和40-50％氢氧化钾水溶液的混合物中而在原位产生。在该方法中，每摩尔的通式(V)的链烯一般至多需要2摩尔的N-甲基-N-硝基脲。
而且，其中乙烯基双键可以是任何取向，优选为(E)-构型的通式(V)的链烯的环丙烷化反应可以按照与所谓的Simmons-Smith反应相似的方式，使用二碘代甲烷和锌/铜对(还参见Simmons，Cairns，Vladuchik andHoiness，Org.React.20，1-131(1973)；Furukawa and Kawabata，Adv.Organomet.Che m.12，83-134(1974))或使用锌/银对(还参见J.M.Denis，C.Girard andJ.M.Conia，Synthesis 1972，549)进行。锌/铜对可以通过许多其它的方法(参见例如Shank and Shechter，J.Org.Chem.24，1525(1959)；Legoff，J.Org.Che m.29，2048(1964))生产，其中在氮气气氛下在乙醚中把锌粉与氯化亚铜(I)一起加热(Rawson and Harrison，J.Org.Chem.35，2057(1970)是特别适合的。还可以用非活性的锌在一种超声浴中进行反应(还参见Repic and Vogt，Tetrahedron Letters 23，2729(1982)；Repic，Lee and Giger，Org.Prep.Proced.Int.16，25(1984))。与通式(V)的链烯起作用的物质是一种作为中间体而产生的有机锌化合物—双(碘代甲基)锌(还参见Georg Wittig and Frank Wingler，Chem.Ber.97，2146(1964))或力合物(ICH2)2Zn·ZnI2(Blanchard and Simmons，J.Am.Chem.Soc.86，1337(1964))，它的溶液很稳定足以进行物理化学研究。环丙烷化反应以立体特异性的顺式方式进行。加入一种路易士酸例如溴化镍(II)可以增大该反应剂的反应性(还参见H.Kanai等人，Bull.Chem.Soc.Jap.56，1025-1029(1983)，Synthesis 1984，987)，同时所需的二碘代甲烷还可以从二溴代甲烷和碘化钠的反应中原位产生。在环丙烷化反应的另一个变种中，使通式(V)的底物与二碘代甲烷或另一种二卤代甲烷和二乙基锌反应(还参见Furukawa，Kawabata and Nishimura，Tetrahedron 24，53(1968)，Tetrahedron Letters 1968，3495；Nishimura，Furukawa andKawabata Tetrahedron 25，2647(1969)；Miyano and Hashimoto，Bull.Chem.Soc.Jpn.46，892(1973)；Friedrich and Biresaw，J.Org.Chem.47，1615(1982))。最后，所需的反应剂还可以从二卤代甲烷和铜的反应中产生(Kawabata，Kamemura and Naka，J.Am.Chem.Soc.101，2139(1979)；Kawabata，Tanimoto and Fujiwara，Tetrahedron 35，1919(1979))。该环丙烷化反应在0℃-+70℃的温度下，优选在室温下，使用醚溶剂例如乙醚或四氢呋喃进行。
其中乙烯基双键可以是任何所要的取向，优选为(E)-构型的通式(V)的链烯的环丙烷化反应也可以使用下式的二甲基·亚甲基氧代硫鎓进行 或者用下列通式的二烷基氨基·亚甲基氧代硫鎓进行 其中R2代表甲基或乙基。
反应在偶极的非质子性溶剂，优选在二甲基亚砜中，在+10℃-+80℃，优选在+20℃-+60℃的温度下进行。可以这样加入氧代硫叶立德VI和VII，但是也可以在二甲基亚砜中，从下式的碘化·三甲基氧代硫鎓 通过用甲基亚磺酰基甲基钠的作用而在原位产生(还参见E.J.Corey and M.Chaykowsky，J.Am.Chem.Soc.87，1353(1965)，Org.Syn.49，78(1969)；H.Schmidbauer and W.Tronich，Tetrahedron Letters 1968，5335)或者从下列通式的碘化·二烷基氨基氧代硫鎓 其中R2如前面所定义，通过氢化钠的作用而在原位产生(还参见C.R.Johnson，E.R.Janiga andM.Haake，J.Am.Chem.Soc.90，3890(1968)；C.R.Johnson and C.W.Schroeck，J.Am.Chem.Soc.90，6852(1968)；C.R.Johnson and G.F.Katekar，J.Am.Chem.Soc.92，5753(1970)；C.R.Johnson，M.Haakeand C.W.Schroeck，J.Am.Chem.Soc.92，6594(1970)；C.R.Johnsonand P.E.Rogers，J.Org.Chem.38，1793(1973)。也可以得到旋光活性的通式(VII)的内鎓盐，因此适用于不对称合成通式(I)的化合物。d)为了制备其中基团R和R1中的至少一个包含一个或多个羧基的通式(I)的化合物，用碱对下列通式的一种羧酸酯进行皂化 其中Ra和R1a的定义分别与上面R和R1的定义相同，条件是这些基团中的至少一个包含一个或多个烷氧基羰基，并且，如果需要的话，用稀释的有机酸或有机碱进行后处理以便把碱式的羧酸从最初形成的盐中释放出来。
用于对通式(Ia)的酯进行碱皂化时，优选用氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，然而，其它碱金属氢氧化物例如氢氧化铯，或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，或四烷基氢氧化铵也是适用的。该方法在水溶液中进行，优选加入一种与水混溶的助溶剂，优选醇类如甲醇、乙醇或2-乙氧基乙醇，或者醚类例如四氢呋喃或1，4-二噁烷。用于碱皂化的合适温度是-10℃至所用的水/溶剂混合物的沸点温度，但是优选室温。稀释的有机酸或无机酸例如乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、盐酸、硫酸和磷酸的水溶液适用于把碱式的羧酸从最初形成的它们的盐中解放出来。e)为了制备其中碳骨架中的R基团以相似的方式被氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、[N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)氨基]羰基、羟基羰基烷基氨基羰基、烷氧基羰基烷基氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂卓基)羰基或(4-甲基-1-哌嗪基)羰基进行单、双或三取代的通式(I)的化合物，使一种下列通式的化合物 其中R1如前面所定义，而Rb的定义与前面R的定义相同，条件是它的碳骨架被羧基单、双或三取代，与氨、烷基胺、N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)胺、羟基羰基烷基胺、烷氧基羰基烷基胺或二烷基胺例如1-甲基哌嗪、吗啉、吡咯烷、哌啶或六氢氮杂卓发生偶合。
该偶合优选使用多肽化学中的已知方法进行(参见例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Vol.15/2)进行，例如使用碳酰二亚胺如二环己基碳酰二亚胺(DCC)、二异丙基碳酰二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)进行。如果需要的话，通过加入1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOOBt)还可以抑制可能发生的外消旋化，或者可以加快反应速度。该偶合反应通常使用等当量的偶合组份和偶合剂，在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物中，在-30℃至+30℃，优选-20℃至+25℃的温度下进行。如果需要的话，优选还可以使用N-乙基-二异丙基氨基(DIEA)(Hunig碱)作为辅助碱。
使用所谓的酸酐法作为合成通式(I)化合物的另一种偶合方法(另外参见M.Bodanszky，“Peptide Chemistry”，Springer-Verlag 1988，p.58-59；M.Bodanszky，“Principles of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag 1984，p.21-27)。优选使用混合酸酐法的Vaughan变种(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，其中使用氯代碳酸异丁基酯在碱例如4-甲基吗啉或4-乙基吗啉的存在下制得要偶合的通式(III)的羧酸和碳酸单异丁基酯的混合酸酐。该混合酸酐的制备以及与胺的偶合按照单釜法，使用上述溶剂，在-20℃至+25℃，优选0至+25℃的温度下进行。
本发明的通式(I)的新环丙烷含有至少一个手性中心，有时该化合物会以对映体的两对非对映异构体形式存在。本发明包括单个的异构体及其混合物。
可以根据非对映异构体具有不同的物理化学性质而把它们分离开来，例如通过从合适的溶剂中分级结晶、通过高压液相色谱或柱色谱，使用手性的或优选使用非手性的固定相来进行分离。
可以把通式(I)所包括的外消旋体分离，例如通过HPLC在合适的手性固定相(例如Chiral AGP、Chiralpak AD)上分离。也可以通过与一种旋光活性的酸例如(+)或(-)酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸一甲酯或(+)樟脑磺酸或一种旋光活性的碱例如与(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-番木鳖碱反应而生成的旋光活性非对映异构体的盐来把含有碱性或酸性官能团的外消旋体分离开来。
按照一种分离异构体的常规方法，使通式(I)的化合物的外消旋体与等摩尔量的一种上述的旋光活性的酸或碱在一种溶剂中反应，所得的结晶状的旋光活性的非对映异构体的盐利用溶解度的不同而把它们分离开来。该反应可以在任何类型的溶剂中进行，条件是这些盐的溶解度有足够的差别。优选使用甲醇、乙醇或其混合物，例如使用体积比为50∶50的甲醇和乙醇的混合物。然后把每种旋光活性的盐溶于水中，用一种碱例如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液将其中和，以这种方式制得了相应的(+)或(-)异构体的游离化合物。
也可以通过用一种合适的(R)或(S)构型的反应组份进行上述的合成来制得通式(I)所包括的单独的(R)或(S)或两种旋光活性的非对映异构体化合物的混合物。
可以用本申请中描述的方法a)-c)来制备通式(Ia)和(Ib)的原料化合物。合成通式(I)化合物所需的通式(II)的原料如果不是文献中已知的，可以按照与本领域的已知方法类似的方式，通过用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液进行皂化，然后用盐酸酸化而容易地制备，例如从相应的羧酸酯羧酸酯制得。该方法中所需的羧酸酯可以从相应的4-芳基或杂芳基-4-氧代-2-丁烯酸酯制得，例如按照与上述c)中所述相似的方法，通过与亚甲基·二甲基氧代硫鎓反应而制得。最后，4-芳基或杂芳基-4-氧代-2-丁烯酸酯或者可以从文献中已知的4-芳基或杂芳基-4-氧代-2-丁烯酸容易地得到(还参见已公开的德国申请2,047,806和2,103,749)。
通式III的仲胺是已知的或者是可以合成的，例如按照类似于WO98/11128中所述的方法合成。
通式IV的原料化合物可以通过现有的方法从通式(II)的原料化合物制得。
通式(V)的原料化合物可以容易地制备，例如通过用不饱和的羧酸衍生物酰化式(III)的化合物而制得。
通式(I)的化合物如果含有合适的碱官能团，则可以用无机酸或有机酸把它们转变(特别是作为药用时)为生理上可以接受的盐。合适的酸包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
而且，式(I)的新化合物如果含有一个酸官能团例如羧基，如果需要的话，可以用无机碱或有机碱把它们转变为加成盐，特别是作为药用时，转变为生理上可以接受的加成盐。用于这种目的的合适的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
通式I的新化合物及其生理上可以接受的盐具有CGRP-拮抗性能，在CGRP受体结合研究中表现了良好的亲和性。这些化合物在后面描述的药理试验体系中表现了CGRP-拮抗性能。
为了证明通式(I)的化合物对人CGRP受体的亲和性及其拮抗性能，进行了下列试验A.与SK-N-MC细胞(表达人CGRP受体)的结合研究在“Dulbecco改进的伊格尔培养基”中培养SK-N-MC细胞。从汇合的培养液中除去该培养基。用PBS缓冲液(Gibco 041-04190M)洗涤细胞两次，通过加入PBS缓冲液进行分离，与0.02％EDTA混合，然后再进行分离，再通过离心进行分离。再悬浮于20ml“平衡的盐溶液”[BSS(mM)NaCl 120，KCl5.4，NaHCO316.2，MgSO40.8，NaHPO41.0，CaCl21.8，D-葡萄糖5.5，HEPES30，pH7.40]中，以100xg的转速把细胞离心两次，然后再悬浮于BSS中。测定细胞的数目后，使用Ultra-Turrax匀浆细胞，以3000xg的转速离心10分钟。扔弃上清液，把该小丸再次放在Tris缓冲液(10mM Tris，50mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH7.40)中离心，用1％的牛血清蛋白和0.1％的杆菌肽富集并再悬浮(1ml/1000,000个细胞)。匀浆后的产物放在-80℃下冷冻。在这些条件下将膜制剂稳定6星期以上。
融化后，将匀浆后的产物用试验缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，5mMMgCl2，1mM EDTA，pH7.40)稀释到1∶10，用Ultra-Turrax匀浆30秒。在室温下，把230μl匀浆后的产物与50pM与125I-碘代酪氨酰基-降钙素-基因相关的多肽(Amersham)和总体积为250μl的浓度递增的试验物质一起温育180分钟。通过用聚亚乙基亚胺(0.1％)处理过的GF/B-玻璃纤维过滤器快速过滤并且使用细胞捕集器来终止温育。使用γ计数器测定结合蛋白质的放射性。把非特异性结合定义为在1μM人CGRP-α存在下在温育期间的放射性。
使用计算机辅助的非线性曲线拟合对浓度结合曲线进行分析。
在所述的试验中，通式(I)的化合物所表现的IC50值≤10000nM。B.在SK-N-MC细胞中的CGRP拮抗用250μl温育缓冲液(Hanks的HEPES，1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，1％BSA，pH7.4)洗涤SK-N-MC细胞(1百万个细胞)两次，在37℃下预温育15分钟。加入浓度递增(10-11-10-6M)的激动剂CGRP(10μl)或者再加入3-4个不同浓度的化合物后，再温育混合物15分钟。
然后通过加入20μl 1M HCl并且离心(2000xg，4℃，15分钟)来萃取细胞外的cAMP。把上清液放在液氮中冷冻，在-20℃下储藏。
通过放射免疫试验(Messrs，Amersham)测定样品的cAMP含量，图解确定拮抗作用物质的pA2值。
在所述的体外试验模型中，剂量为10-11-10-5M的通式(I)的化合物表现了CGRP-拮抗性能。
就药理活性来说，通式(I)的化合物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐适用于急性和预防性治疗头痛，特别是偏头痛或串头痛。而且，通式(I)的化合物对下列疾病也有正面影响非胰岛素依赖型糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾病、吗啡耐药性、皮肤病特别是热诱导或射线诱导的皮肤损伤包括晒伤、炎症例如关节炎、肺炎、过敏性鼻炎、哮喘、与血管过度扩张伴随的疾病以及由其导致的通过组织的血液循环的减少例如休克和脓毒症。由血管扩张和血流量增大而引起的缺乏雌激素的妇女停经后的热潮红症状受到本发明的具有预防性和急性治疗能力的CGRP拮抗剂的有利影响，这种治疗方法与激素替代法的不同之处在于没有副作用。而且，通式(I)的化合物一般还具有减轻疼痛的作用。
要达到相应的效果所需的剂量，当通过静脉注射或皮下注射给药时，通常为0.001-30mg/kg体重，优选为0.01-5mg/kg体重；当口服、鼻腔给药或通过吸入方式给药时，为0.01-50mg/kg体重，优选为0.1-30mg/kg体重，在每种情况下，每天服药1-3次。
用于治疗时，把本发明的通式(I)的化合物任选与其它活性物质例如止吐药、原动力药、精神抑制药、抗抑郁剂、神经激肽拮抗剂、抗惊厥药、组胺-H1受体拮抗剂、抗蕈毒碱药、β-阻断剂、α-激动剂和α-拮抗剂、麦角碱、温和的止痛剂、非类固醇消炎药、皮质类固醇、钙拮抗剂、5-HT1D激动剂或其它偏头痛抑制剂以及一种或多种惰性的常用载体和/或稀释剂例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六碳烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪类物质例如硬脂或其合适的混合物一起混合制成常用的盖仑制剂例如素片剂或包衣的片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、带有剂量刻度的气雾剂或栓剂。
可用于上述混合物中的活性物质包括例如美洛昔康、麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺、哌双咪酮、二苯海拉明、苯甲嗪、异丙嗪、氯异丙嗪、地塞米松、氟苯桂嗪、右旋丙氧吩、哌替啶、普萘洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、可乐定、吲哚拉明、氨甲酰氮杂卓、苯妥英、丙戊酸盐、阿米替林、利多卡因、硫氮杂卓酮或舒马坦及其它5-HT1D激动剂例如naratriptan、zolmitriptan、avitriptan、rizatriptan和eletriptan。这些活性物质的剂量通常为最低推荐剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1，例如为20-100mg的舒马坦。
本发明还涉及通式(I)的化合物作为生产和纯化(通过亲和色谱)抗体的有效助剂的用途，以及经过合适的放射性标记例如直接用125I或131I标记或通过合适的前体进行氚化，例如通过用氚替换卤素原子进行氚化后，在放射性免疫测定(RIA)和酶联免疫吸附测定(ELISA)中的用途，以及作为在神经递质研究中作为诊断剂或分析助剂的用途。
下列实施例用于详细说明本发明基本的注解对所有化合物均获得了令人满意的元素分析、IR、UV、1H-NMR和一般的质谱。除非另有声明，Rr值是用容易制备的硅胶薄层色谱板60 F254(E.Merck，Darmstatdt，货号1.05714)在展开室没有达到饱和的情况下得到的。如果没有给出构型的详细资料，那么就不清楚化合物是纯粹的对映体还是部分纯粹的对映体或者甚至是完全的外消旋体。色谱使用了下列洗脱剂或其混合物El A＝乙酸乙酯/甲醇＝100/5，v/vEl B＝乙酸乙酯/甲醇＝80/20，v/vEl C＝乙酸乙酯/甲醇/浓氨＝80/20/1，v/v/vEl D＝二氯甲烷/环己烷/甲醇/浓氨＝70/15/15/2，v/v/v/vEl E＝乙酸乙酯/冰乙酸＝99/1，v/vEl F＝乙酸乙酯/甲醇/冰乙酸＝90/10/1，v/v/vEl G＝二氯甲烷/甲醇/浓氨＝90/10/1，v/v/vEl H＝石油醚/乙酸乙酯＝1/1，v/vEl I＝二氯甲烷/甲醇/冰乙酸＝90/10/1.5，v/v/vEl K＝二氯甲烷/异丙醇＝9/1，v/vEl L＝乙酸乙酯/甲醇＝9/1，v/vEl M＝二氯甲烷/甲醇/浓氨＝75/25/0.5，v/v/vEl N＝二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1，v/vEl O＝二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/vEl P＝二氯甲烷/乙酸乙酯/环己烷/甲醇/浓氨＝60/16/5/5/0.6，v/v/v/v/v在试验的描述中使用了下列缩写Mp.熔点(D)(分解)DIEAN，N-二异丙基乙胺Boc (1，1-二甲基乙氧基)羰基TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 四氟硼酸盐HOBt1-羟基苯并三唑水合物CDT 1，1’-羰基二-(1，2，4-三唑)THF 四氢呋喃DMF 二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯PE 石油醚LM 溶剂I.No. 化合物序号实施例中所用的由字母和数字组成的符号的意义如下列概括中所示 A.中间体化合物的制备实施例A1顺式-2-(4-氯代苯甲酰基)-环丙烷羧酸把4.5g(0.040mol)氯代苯和5.0g(0.0446mol)1，2-环丙烷二羧酸酐依次滴加到60.0g(0.45mol)无水氯化铝和9ml(0.115mol)无水二甲基甲酰胺的混合物中，同时保持反应温度在60-70℃，然后在70℃保持1小时。冷却后，把反应混合物搅拌到500g碎冰和60ml浓盐酸的混合物中，吸滤沉淀，用水充分洗涤，在一个真空干燥箱中在50℃下通过五氧化二磷和硫酸(Siccapent)干燥，得到7.8g(理论值的87％)无色结晶，熔点150-153℃。实施例A2反式-2-(4-氨基-3，5-二溴代苯甲酰基)-环丙烷羧酸按照与实施例2相似的方式，以反式-2-(4-氨基-3，5-二溴代苯甲酰基)-环丙烷羧酸甲酯为原料，通过在水-四氢呋喃混合物(2/3，v/v)中用氢氧化锂的水合物进行皂化来进行制备，产率为理论值的76％，产物为无色结晶。IR(Kbr)3473.2、3345.9(NH2)；1714.4(C-O)cm-1。实施例A3反式-2-(4-氨基-3，5-二溴代苯甲酰基)-环丙烷羧酸甲酯在室温和搅拌下，把0.45g(0.01781mol)95％的氢化钠分批加入3.9g(0.02074mol)碘化三甲基氧代硫鎓在50ml无水二甲基亚砜中的溶液中。在室温下再搅拌混合物30分钟，然后在没有外部加热的情况下滴加5.8g(0.01598mol)反式-4-(4-氨基-3，5-二溴代苯基)-4-氧代丁烯酸甲酯在50ml二甲基亚砜中的溶液，混合物的温度升高到35℃，再继续在室温下搅拌1小时。把混合溶液搅拌到500ml饱和的盐水溶液中，然后用乙酸乙酯进行彻底萃取。合并后的乙酸乙酯萃取液通过硫酸钠干燥，在真空下蒸发，残留物通过硅胶(30-60μm)柱色谱纯化，用EE/环己烷(1/1，v/v)洗脱，得到2.6g(理论值的43％)无色的油状物。IR(KBr)3475、3363(NH2)；1728、1662(C＝O)cm-1MSM+＝375/377/379(Br2)实施例A4反式-4-(4-氨基-3，5-二溴代苯基)-4-氧代丁烯酸甲酯在室温下，把5.6g(0.016mol)反式-4-(4-氨基-3，5-二溴代苯基)-4-氧代丁烯酸、50ml无水甲醇和4.0g(0.0368mol)三甲基氯硅烷的混合物搅拌3天。在真空下除去溶剂，残留物在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠溶液之间进行分配。有机相通过硫酸钠干燥，再次在真空下蒸发，得到5.8g(理论值的100％)无色的油状物，该产物可以直接使用而不需要进一步纯化。MSM+＝361/363/365(Br2)实施例A53，4-二氢-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-(4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮氢化0.9g(0.0022mol)3，4-二氢-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-(1-苄基-4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮、10ml甲醇和0.5g氢氧化钯(II)(Pearlman催化剂)，直到不再吸收氢气为止。把催化剂过滤掉，在真空下蒸发滤液，留下的残留物不用进一步纯化直接用于下一步中。产率0.6g(理论值的86％)IR(KBr)1662(C＝O)cm-1MSM+＝318由此得到了下列结果
实施例A63，4-二氢-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮把2ml三氟乙酸加入冰冷的1.1g(2.561mmol)3，4-二氢-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-哌啶基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-喹唑啉酮在20ml二氯甲烷中的溶液中，在室温下搅拌混合物15小时，在40℃搅拌5小时，然后在真空下蒸发。用5ml水浸取残留物，用碳酸钾把形成的溶液饱和，用二氯甲烷进行彻底萃取。在真空下蒸馏合并后的萃取液，得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/浓氨70/30/3(v/v/v)洗脱，在真空下蒸发合适的馏分，留下的残留物(0.5g；59％理论值)直接用于下一步中而不需要进一步纯化。实施例A73，4-二氢-6-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基]-3-(1-苄基-4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮在室温和搅拌下，把0.36g(14.25mmol)95％的氢化钠分批加入5.0g(14.82mmol)3，4-二氢-6-羟基-3-(1-苄基-4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮在120ml无水二甲基亚砜中的溶液中，然后在50℃下搅拌混合物15分钟，形成浓稠的无水浆液。加入5.0g(37.04mmol)2-(溴代甲基)-1，3-二氧戊环，在90℃下加热混合物90分钟。冷却后，把混合溶液搅拌到饱和的盐水溶液中，然后用乙酸乙酯进行彻底萃取。合并后的萃取液通过硫酸钠干燥，在真空下蒸发，残留物通过硅胶(30-60μm)柱色谱纯化，用二氯甲烷/EE/环己烷/甲醇/浓氨(60/16/5/5/0.6，v/v/v/v/v)洗脱。对相应的组份进行加工，得到2.5g(理论值的41％)无色的油状物，Rf＝0.47(二氯甲烷/EE/环己烷/甲醇/浓氨＝60/16/5/5/0.6，v/v/v/v/v)。IR(KBr)1662(C＝O)cm-1由此得到了下列结果
实施例A83，4-二氢-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-(1-苄基-4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮在室温下，把1.1g(3.26mmol)3，4-二氢-6-羟基-3-(1-苄基-4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮、50ml四氢呋喃、0.30g(3.366mmol)2-二甲基氨基乙醇、0.94g(3.584mmol)三苯基膦和0.56g(3.216mmol)偶氮二甲酸酯的混合物搅拌1小时，在回流温度下搅拌6小时，再在室温下搅拌13小时。在真空下除去溶剂，残留物通过硅胶(30-60μm)柱色谱纯化，用二氯甲烷/EE/环己烷/甲醇/浓氨(60/16/5/5/0.6，v/v/v/v/v)洗脱。对相应的组份进行处理，得到0.9g(理论值的69％)无色的结晶状物，Rf＝0.47(二氯甲烷/EE/环己烷/甲醇/浓氨＝60/16/5/5/0.6，v/v/v/v/v)。MSESI(M+H)+＝409；(M+2H)++＝205；(M+Na)+＝431由此得到了下列结果
实施例A93，4-二氢-3-[1-(1，1，-二甲基乙氧基羰基)-4-哌啶基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-喹唑啉酮把10.0g(24.372mmol)6-溴-3，4-二氢-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-哌啶基]-2(1H)-喹唑啉酮、2.5g(24.96mmol)1-甲基哌嗪、4.81g(50.5mmol)叔丁醇钠、285mg(0.4766mmol)双(二亚苄基丙酮)钯、305mg(1.002mmol)三(邻甲基苯基)膦和100ml甲苯的混合物回流14小时。再加入等量的1-甲基哌嗪、叔丁醇钠、双(二亚苄基丙酮)钯和三(邻甲基苯基)膦，再回流混合物48小时。通过活性炭过滤混合物，在真空下蒸发滤液，残留物在二氯甲烷和水之间进行分配。用稀的柠檬酸水溶液萃取有机相两次。用氢氧化钠碱化这样得到的酸性萃取液，用二氯甲烷进行彻底萃取。在真空下蒸发合并后的二氯甲烷萃取液，残留物通过硅胶(30-60μm)柱色谱纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用9/1(v/v)的甲醇/浓氨洗脱。对合适的洗脱组份进行常规加工后，得到1.1g(理论值的11％)无色物质。IR(KBr)1670(C＝O)cm-1MSM+＝429实施例A103，4-二氢-7-羟基-3-(1-苄基-4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮把18.0g(0.0512mol)3，4-二氢-7-甲氧基-3-(1-苄基-4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮和100g吡啶盐酸盐加热到160℃搅拌3小时。冷却后，把产物溶于500ml水中。小心地用过量的固体碳酸氢钠处理得到的溶液，沉淀出高度浓稠的油状物。用150ml甲醇浸取该油状物，生成的甲醇溶液通过活性炭澄清，然后在真空下再次除去溶剂。把残留物与50ml乙腈一起搅拌，然后加热到沸腾，冷却，吸滤形成的沉淀，在室温下真空干燥。产率10.8g(理论值的63％)。Rf＝0.32(MP F)。IR(KBr)1649(C＝O)cm-1MSM+＝337实施例A113，4-二氢-7-甲氧基-3-(1-苄基-4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮把2.5g(7.682mmol)2-氨基-4-甲氧基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-苯甲胺、1.62g(10mmol)N，N’-羰基二咪唑和25ml二甲基甲酰胺加热到90℃搅拌2.5小时。冷却后，把混合物搅拌到100ml冰水中。向形成的悬浮液中加入10ml叔丁基甲基醚，吸滤形成的沉淀，用水洗涤，然后用叔丁基甲基醚洗涤。在真空下干燥后，得到1.9g(理论值的70％)的无色结晶。IR(KBr)1664(C＝O)cm-1MSM+＝351实施例A122-氨基-4-甲氧基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-苯甲胺在室温下在1g 10％铑/炭的存在下，把3.2g(9.003mmol)4-甲氧基-2-硝基-N-(1-苄基-4-哌啶基)苯甲胺的甲醇溶液氢化5小时。滤去催化剂，在真空下蒸发滤液，得到2.5g(理论值的85％)高度浓稠的无色油状物，该产物不需要纯化，直接用于下一步中。Rf＝0.34(MP F)。IR(KBr)没有C＝OMSM+＝325实施例A134-甲氧基-2-硝基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-苯甲胺在室温下，把3.0g(16.561mmol)4-甲氧基-2-硝基苯甲醛、3.2g(16.817mmol)1-苄基-4-哌啶胺和30ml甲醇的混合物搅拌2小时，然后加入681mg(18.0mmol)硼氢化钠，继续在室温下搅拌1小时。把混合物搅拌到500ml冰水中，小心地用10％的盐酸进行酸化。用50ml叔丁基甲基醚洗涤两次，然后用20％氢氧化钠溶液碱化，用叔丁基甲基醚进行彻底萃取。把最后得到的萃取液合并，用20ml水洗涤两次，通过硫酸镁干燥，在真空下蒸发。残留的无色油状物不需要进一步纯化直接用于下一步中。产率3.2g(理论值的54％)IR(KBr)没有C＝OMSM+＝355B.最终化合物的制备实施例1顺式-3-{1-[2-(4-氯苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(化合物1)在室温下把1.0g(4.452mmol)反式-2-(4-氯苯甲酰基)-环丙烷羧酸、0.97g(4.194mmol)3，4-二氢-3-(4-哌啶基)-2(1H)-喹唑啉酮、1.4g(4.36mmol)TBTU、0.455mg(4.5mmol)三乙胺和20ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌5小时。在真空下除去溶剂，用300ml水稀释，用柠檬酸酸化到弱酸性。吸滤生成的沉淀，小心地用水洗涤，然后用5ml四氢呋喃洗涤，最后在循环空气干燥器中在60℃下干燥，得到1.3g(理论值的71％)无色的结晶产物，熔点为272-273℃，Rf＝0.24(MP A)。IR(KBr)1674.1cm-1(C＝O)MSM+＝437/439(Cl)以相似的方式制得了下列化合物
实施例2反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴代苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-(羟基羰基甲氧基)-2(1H)-喹唑啉酮(化合物23)把0.15g(3.57mmol)氢氧化锂水合物在10ml水中的溶液加入0.6g(0.903mmol)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴代苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-(甲氧基羰基甲氧基)-2(1H)-喹唑啉酮(化合物22)在10ml THF和10ml甲醇的混合物中的溶液中。在室温下搅拌1 4小时后，在真空下蒸去有机溶剂，把残留物与3.6ml 1N盐酸混合。过滤形成的沉淀，在30℃下真空干燥。用四氢呋喃浸取残留物，趁热过滤形成的溶液，冷却后，与二异丙基醚混合直到沉淀反应结束为止。吸滤沉淀，在循环空气干燥器中干燥后，得到0.25g(理论值的43％)无色结晶。Rf＝0.63(MP C)。IR(KBr)1730cm-1(C＝O)MSESI(M-H+2Na)+＝693/695/697(Br2)；(M-H)-＝647/649/651(Br2)；
(M+Na)+＝671/673/675(Br2)以相似的方式制得了下列化合物
下列实施例详细说明了包含所要的通式(I)的化合物作为活性组份的一些药物制剂的制备方法实施例I包含1mg活性组份的用于粉末吸入的胶囊组合物用于粉末吸入的每个胶囊包含活性组份 1.0mg乳糖 20.0mg硬胶囊 50.0mg71.0mg制备方法把活性组份研磨成吸入物质所要求的颗粒尺寸。把研磨好的活性组份与乳糖均匀混合，把混合物转移到硬胶囊中。实施例II包含1mg活性组份的用于呼吸面罩的可吸入溶液组合物每一股气包含活性组份 1.0mg苯扎氯铵 0.002mgEDTA二钠盐 0.0075mg加纯净水至 15.0μl制备方法把活性组份和苯扎氯铵溶于水中，然后转移到呼吸面罩的药筒中。实施例III包含1mg活性组份的用于喷雾器的可吸入溶液组合物每瓶包含活性组份 0.1g氯化钠0.18g苯扎氯铵 0.002g加纯净水至20.0ml制备方法把活性组份、氯化钠和苯扎氯铵溶于水中。实施例IV包含1mg活性组份的由推进剂推动的带有刻度的气雾剂组合物每一股气包含活性组份 1.0mg卵磷脂 0.1％加推进剂至 50μl制备方法把微粒化的活性组份均匀地悬浮于卵磷脂和推进剂的混合物中，然后把悬浮液转移到一个带有计量阀门的压力容器。实施例V包含1mg活性组份的鼻腔喷雾剂组合物活性组份 1.0mg氯化钠 0.9mg苯扎氯铵 0.025mgEDTA二钠盐 0.05m加纯净水至 0.1ml制备方法把活性组份和赋形剂溶于水中，然后转移到一个合适的容器中。实施例VI每5ml包含5mg活性物质的注射液组合物活性物质 5mg葡萄糖250mg人血清白蛋白 10mg甘氨呋喃甲醛 250mg加针剂用水至 5ml制备方法把甘氨呋喃甲醛和葡萄糖溶于针剂用水(WfI)中，加入人血清白蛋白。在加热下溶解活性组份，用WfI调节到特定的体积，在氮气气氛下转移到一个安陪瓶中。实施例VII每20ml包含100mg活性物质的注射液组合物活性物质 100mg磷酸二氢钾＝KH2PO412mg磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O 2mg氯化钠 180mg人血清白蛋白 50mg聚山梨酯80 20mg加针剂用水至 20ml制备方法把聚山梨酯80、氯化钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钠溶于针剂用水中(WfI)，加入人血清白蛋白。在加热下溶解活性组份，用WfI调节到特定的体积，转移到一个安陪瓶中。实施例VIII包含10mg活性物质的冰冻干燥液组合物活性物质 10mg甘露醇 300mg人血清白蛋白 20mg制备方法把甘露醇溶于针剂用水(WfI)中，加入人血清白蛋白。在加热下溶解活性组份，用WfI调节到特定的体积，转移到一个小瓶中，冷冻干燥。冷冻干燥液所用的溶剂聚山梨酯80＝吐温80 20mg甘露醇 200mg加针剂用水至10ml制备方法把聚山梨酯80和甘露醇溶于针剂用水(WfI)中，转移到安陪瓶中。实施例IX包含20mg活性物质的片剂组合物活性物质 20mg乳糖 120mg玉米淀粉 40mg硬脂酸镁 2mg聚维酮K25 18mg制备方法把活性物质、乳糖和玉米淀粉均匀混合，用聚维酮的水溶液制成颗粒，与硬脂酸镁混合，在压片机中压片，每片重200mg。实施例X包含20mg活性物质的胶囊组合物活性物质 20mg玉米淀粉 80mg高分散度硅5mg硬脂酸镁 2.5mg制备方法把活性物质、玉米淀粉和硅石均匀混合，与硬脂酸镁混合，在胶囊填充机中把混合物装填到3号尺寸的硬胶囊中。实施例XI包含50mg活性物质的栓剂组合物活性物质50mg加适量的硬脂(固体的动物脂肪)至 1700mg制备方法在大约38℃下把硬脂熔化，把研磨好的活性物质均匀分散于熔化的硬脂中。冷却到大约35℃后，倒入冷却的模子中。实施例XII每1ml包含10mg活性物质的注射液组合物活性物质 10mg甘露醇 50mg人血清白蛋白 10mg加针剂用水至 1ml制备方法把甘露醇溶于针剂用水(WfI)中，加入人血清白蛋白。在加热下溶解活性组份，用WfI调节到特定的体积，在氮气气氛下转移到安陪瓶中。
权利要求
1.下列通式的环丙烷 其互变异构体、非对映异构体、对映体、其混合物及其盐，其中R代表饱和的单或双不饱和的5-7员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧杂氮杂、硫杂、硫杂二氮杂或S，S-二氧化-硫杂二氮杂杂环基，同时上述杂环基是通过一个碳原子或氮原子连接的，并且可以包含一个或两个与氮原子相邻的羰基，可以在一个氮原子上含有一个烷基取代基，可以在一个或两个碳原子上含有一个直链或支链烷基、苯基、苄基、萘基、联萘基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代基，同时上述取代基可以相同或不同，并且上述不饱和杂环基之一的一个乙烯基双键可以与一个苯、吡啶、二嗪、1，3-噁唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯、喹啉、咪唑或N-甲基咪唑环稠合，同时R中所包含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基和碳骨架中的苯并、噻吩并、吡啶并和二嗪并稠合的杂环基还可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、烷基、二烷基氨基烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、苯基、三氟甲基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基、羟基羰基烷氧基、羧基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、羟基、氨基、乙酰胺基、丙酰胺基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、[N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)氨基]羰基、[(羟基羰基烷基)氨基]羰基、[(烷氧基羰基烷基)氨基]羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂卓基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲基二氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基、烷酰基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基或含有3-8个碳原子的环烷基取代，被4-8员亚烷基亚氨基团取代，该基团中3-位、4-位或5-位的亚甲基可以被一个氧原子或一个甲基亚氨基取代，被烷氧基取代，该烷氧基可以在ω-位上被一个5-7员脂杂环基取代，其中该脂杂环基是通过一个碳原子或氮原子连接的并且包含一个或两个相互之间不直接相连的选自O和N的杂原子，同时排除了被环状基团或包含碳环或杂环基的那些基团多重取代的情况，并且其中的取代基可以相同或不同，而R1代表苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，同时上述芳香基或杂芳基的碳骨架还可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、直链或支链烷基、含有3-8个碳原子的环烷基、苯基烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、硝基、羟基、氨基、乙酰胺基、丙酰胺基、甲基磺酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基取代，并且这些取代基可以相同或不同，同时上述基团中所包含的羟基、氨基、吲哚基和咪唑基可以被多肽化学中熟知的保护基团取代，优选被乙酰基、苯甲氧基羰基或叔丁氧基羰基取代，并且除非另有声明，上述所有的烷基和烷氧基以及存在于其它特定基团中的烷基或亚烷基可以含有1-5个碳原子。
2.权利要求1的通式(I)的化合物、其互变异构体、非对映异构体、对映体及其盐，其中R代表单或双不饱和的5-7员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫杂氮杂杂环基，同时上述杂环基是通过一个碳原子或氮原子连接的，并且可以包含与一个或两个与氮原子相邻的羰基，可以在一个碳原子上含有一个苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基取代基，并且其中上述不饱和杂环基之一的一个乙烯基双键可以与一个苯、吡啶、二嗪或喹啉环稠合，同时R中所包含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基和碳骨架中的苯并、吡啶并和二嗪并稠合的杂环基还可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、烷基、二烷基氨基烷氧基、硝基、三氟甲基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基、羟基羰基烷氧基、羧基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、羟基、氨基、乙酰胺基、丙酰胺基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、[N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)氨基]羰基、[(羟基羰基烷基)氨基]羰基、[(烷氧基羰基烷基)氨基]羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基、烷酰基或三氟甲氧基取代，被5-7员亚烷基亚氨基取代，其中3-位、4-位或5-位的亚甲基可以被一个氧原子或一个甲基亚氨基取代，被可以在ω-位上含有一个5-7员脂杂环基取代基的烷氧基取代，其中脂杂环基是通过一个碳原子或氮原子连接的并且包含一个或两个相互之间不直接相连的选自O和N的杂原子，同时排除了被环状基团或包含碳环或杂环基的基团多重取代的情况，并且其中的取代基可以相同或不同，而R1代表苯基、1-萘基或2-萘基，同时上述芳香基可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、直链或支链烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基、羟基、氨基或乙酰胺基取代，并且取代基可以相同或不同，并且除非另有声明，上述所有的烷基和烷氧基以及存在于提到的其它基团中的烷基或亚烷基可以含有1-4个碳原子。
3.权利要求1的通式(I)的化合物、其互变异构体、非对映异构体、对映体及其盐，其中R代表单不饱和的5-7员二氮杂或三氮杂杂环基，同时上述杂环基是通过一个氮原子连接的，可以包含一个与一个氮原子相邻的羰基，可以在一个碳原子上含有一个苯基取代基，或者上述不饱和杂环基之一的一个乙烯基双键可以与一个苯、吡啶、二嗪或喹啉环稠合，并且R中所包含的苯基和碳骨架中的苯并和吡啶并稠合的杂环基还可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、烷基、二烷基氨基烷氧基、硝基、三氟甲基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、羟基羰基烷氧基、羧基、羟基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、[N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)氨基]羰基、[(羟基羰基烷基)氨基]羰基、[(烷氧基羰基烷基)氨基]羰基、烷酰基或三氟甲氧基取代，被5-7员亚烷基亚氨基取代，其中3-位、4-位或5-位的亚甲基可以被一个氧原子或一个甲基亚氨基替换，例如是1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基或4-吗啉基，被烷氧基取代，该烷氧基可以在ω-位上被一个5-或6-员脂杂环基取代，其中脂杂环基是通过一个碳原子连接的并且在每一个2-和2’-位上包含一个氧原子，或者是通过一个碳原子或氮原子连接的并且包含一个或两个相互之间不直接相连的氮原子，或者包含一个氧原子和一个氮原子并且该氧原子和氮原子之间被至少一个亚甲基隔开，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、2，5-二氧杂环庚基甲氧基、2，6-二氧杂环庚基甲氧基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基或2-(4-吗啉基)乙氧基，同时排除了被环状基团或包含碳环或杂环基的那些基团多重取代的情况，并且其中的取代基可以相同或不同，而R1代表可以被一个、两个或三个F、Cl或Br原子、烷氧基、三氟甲基、硝基、羟基或氨基取代的苯基，并且取代基可以相同或不同，并且除非另有声明，上述所有的烷基和烷氧基以及存在于其它特定基团中的烷基或亚烷基可以含有1-3个碳原子。
4.权利要求1的通式(I)的化合物、其互变异构体、非对映异构体、对映体及其盐，其中R代表3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基、1，3-二氢-4-苯基-2H-氧代咪唑-1-基、2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-氧代-1，2，4-三唑-2-基、3，4-二氢-2(1H)-氧代吡啶并[4，3-d]-嘧啶-3-基、3，4-二氢-2(1H)-氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基或1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基，其中上述单环或双环杂环基的碳骨架可以被一个或两个F、Cl或Br原子取代，或者被一个4-甲基-1-哌嗪基、2，5-二氧杂环烷基甲氧基、甲氧基、2-(4-吗啉基)乙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、羟基羰基甲氧基、硝基、三氟甲基、甲氧基羰基、羧基、羟基、氨基羰基、二乙基氨基羰基、[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]羰基、[(甲氧基羰基甲基)氨基]羰基或[(羟基羰基甲基)氨基]羰基单取代，而R1代表可以被一个、两个或三个相同或不同的F、Cl或Br原子或被羟基或氨基取代的苯基，其中取代基可以相同或不相同，例如是4-氯苯基、4-氨基-3，5-二溴苯基或3，5-二溴-4-羟基苯基。
5.权利要求1-4的通式(I)的化合物，其特征在于它们是实施例1和2中描述的化合物、其互变异构体、非对映异构体、对映体及其盐。
6.权利要求1的通式(I)的下列化合物及其盐(a)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-2(2H)-咪唑酮(b)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(c)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-咪唑酮(d)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-4-(3-羟基苯基)-2(2H)-咪唑酮(e)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹唑啉酮(f)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基]-2(1H)-喹唑啉酮(g)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-4-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2(2H)-咪唑酮(h)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2(1H)-喹唑啉酮(i)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-(甲氧基羰基甲氧基)-2(1H)-喹唑啉酮(j)反式-3-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢-6-(羟基羰基甲氧基)-2(1H)-喹唑啉酮(k)反式-1-{1-[2-(4-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)-环丙烷羰基]-4-哌啶基}-2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-1，2，4-三唑酮。
7.权利要求1-6的至少一项的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理上可以接受的盐。
8.包含权利要求1-6的至少一项的化合物或权利要求7的生理上可以接受的盐和一种或多种惰性载体和/或稀释剂的药物组合物。
9.权利要求1-7的至少一项的化合物在制备具有CGRP-拮抗性能的药物组合物中的用途。
10.权利要求1-7的至少一项的化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物适用于急性和预防性治疗头痛，治疗非胰岛素依赖型糖尿病，适用于治疗心血管疾病、皮肤病、炎症、过敏性鼻炎、哮喘、与血管过度扩张伴随的疾病以及由其导致的通过组织的血流的减少、吗啡耐药性或适用于控制妇女停经后的热潮红。
11.制备权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于通过一种非化学方法把权利要求1-7的至少一项的化合物掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
12.制备权利要求1-7的通式(I)化合物的方法，其特征在于a)使一种下列通式的羧酸 其中R1如权利要求1-6所定义，与一种下列通式的化合物偶合 其中R1如权利要求1-6所定义，或者b)使一种下列通式的化合物 其中R1如权利要求1-6所定义，而Nu代表一种离去基团，与一种下列通式的化合物偶合 其中R1如权利要求1-6所定义，或者c)使一种下列通式的化合物发生环丙烷化反应 其中R和R1如权利要求1-6所定义，或者d)为了制备其中基团R和R1中的至少一个包含一个或多个羧基的通式(I)的化合物，用碱对下列通式的一种羧酸酯进行皂化 其中Ra和R1a的定义分别与权利要求1-6中R和R1的定义相同，条件是至少这些基团中的一个包含一个或多个烷氧基羰基，并且，如果需要的话，然后把这样得到的盐通过用稀释的有机酸或有机碱处理而转变为基本的羧酸，或者e)为了制备其中碳骨架中的R基团以相似的方式被氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、[N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)氨基]羰基、羟基羰基烷基氨基羰基、烷氧基羰基烷基氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂卓基)羰基或(4-甲基-1-哌嗪基)羰基单、双或三取代的通式(I)的化合物，使一种下列通式的化合物 其中R1如权利要求1-6所定义，而Rb的定义与权利要求1-6中R的定义相同，条件是它的碳骨架被羧基单、双或三取代，与氨、与相应的烷基胺、N-烷基-N-(二烷基氨基烷基)胺、羟基羰基烷基胺、烷氧基羰基烷基胺或二烷基胺发生偶合，并且接着如果需要的话，把这样得到的通式(I)的化合物拆分为它们的非对映异构体和/或对映体，并且/或者把这样得到的通式(I)的化合物转变为它们的盐，特别是其生理上可以接受的盐。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物,其中R和R
文档编号A61P11/00GK1387526SQ00815149
公开日2002年12月25日 申请日期2000年10月21日 优先权日1999年10月29日
发明者沃尔夫冈·埃伯莱因, 沃尔夫哈德·恩格尔, 克劳斯·鲁道夫, 亨利·杜兹, 格哈德·哈勒迈耶, 埃克哈特·鲍尔 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司