专利名称：作为腺苷受体配体的氨基三唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下面通式的化合物和其药学上可接受的盐 其中R1为未取代的低级烷氧基、环烷基或芳基，或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基或芳基，或为-NR’R”，其中R’和R”相互独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-(CR2)n-芳基，它们是未取代的或是被1-3个选自卤素或低级烷氧基的取代基取代的，或者是-(CH2)n+1NR2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-茚满基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-C(O)-NR2、-(CH2)n-CF3，或者R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、硫代吗啉基、2，5-二氢-吡咯-1-基、噻唑烷-3-基、哌嗪基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、八氢喹啉-1-基、八氢喹啉-2-基、1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-基，这些环可以是未取代的或者是被1-3个选自下列的取代基取代的低级烷基、苯基、苄基、吡啶基、-C(O)-NR2、-(CH2)n-O-低级烷基或-NR-(C(O)-低级烷基)；R2为芳基或者为5元或6元杂芳基，这些环是未取代的或者是被低级烷基、卤素、羟基或低级烷氧基取代的；
X为键或-N(R)CH2-；R为氢或低级烷基；n为0、1、2、3、4、5或6。
申请人吃惊地发现，通式I的化合物为腺苷受体配体。
通过与特异性细胞表面受体相互作用，腺苷可以调节多种生理功能。关于腺苷受体作为药物作用目标的可能性的第一篇综述发表于1982。腺苷不仅在结构上而且在代谢方面与生物活性核苷三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)和一磷酸腺苷(AMP)以及环状一磷酸腺苷(cAMP)有关；与生化甲基化剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有关；在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；并且还与RNA有关。腺苷与这些相关的化合物一起在多种细胞代谢的调节和各种中枢神经系统活动的调节中起着重要作用。
腺苷受体可以分类为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷使腺苷受体激活从而引发信号传导机制。这些机制依赖于与受体结合的G蛋白。通常是采用腺苷酸环化酶效应系统来对腺苷受体的每一亚类进行鉴定，所述系统用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体可以抑制腺苷酸环化酶，从而引起细胞内cAMP水平降低，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，引起细胞内cAMP水平增加。已知Al受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。除可以与腺苷酸环化酶结合外，A3亚型还可以刺激磷脂酶C，由此激活钙离子通道。
由各种种属(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆到A1受体(326-328个氨基酸)，其在哺乳动物物种间具有90-95％序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆到A2A受体(409-412个氨基酸)。由人和小鼠克隆到A2B受体(332个氨基酸)，人的A2B受体与人的A1和A2A受体具有45％同源性。由人、大鼠、狗、兔和绵羊克隆到A3受体(317-320个氨基酸)。
人们认为，A1和A2A受体亚型在能量供应的腺苷调节中起互补作用。腺苷为ATP的代谢产物，由细胞中扩散出来，可以局部作用激活腺苷受体以减少需氧量(A1)或增加需氧量(A2A)，如此可以恢复组织的能量供应与需求之间的平衡。两种亚型的作用均是增加组织可利用的氧量并保护细胞不受短期氧失衡引起的损害。内源性腺苷的一个重要作用是预防在损伤如组织缺氧、局部缺血、血压过低和癫痫发作中形成损害。
而且，人们还已知，腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合会引起肌醇三磷酸和细胞内钙浓度增加，由此增加抗原诱导的炎性介质的分泌。所以，A3受体在哮喘发作和其他过敏反应的介导中起作用。
腺苷也是一种神经调质，通过对中枢抑制作用进行调节在多种生理性脑功能的根本分子机制的调节方面具有普遍重要性。在创伤如组织缺氧、局部缺血和癫痫发作后，神经递质的释放量增加。这些神经递质在根本上与神经变性和神经死亡有关，这会引起个体脑损伤或脑死亡。因此，模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可以用作神经保护剂。人们认为，腺苷还可以作为内源性抗痉挛剂，抑制兴奋性神经元释放谷氨酸并抑制神经元发放冲动。因此，腺苷激动剂还可以用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂刺激CNS的活性，并且还证明其为有效的认知增强剂。选择性A2a拮抗剂可以用于治疗各种痴呆，如阿尔茨海默氏病，并可以用作神经保护剂。腺苷A2受体拮抗剂可以抑制中枢突触末梢释放多巴胺并减少运动活性，由此改善帕金森综合征。腺苷的中枢活性还与镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁和药物滥用的根本分子机制有关。所以，作用于腺苷受体的药物也有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑剂、镇痛剂、呼吸兴奋剂和抗抑郁剂的治疗潜力。
腺苷在心血管系统中的重要作用是可以作为心脏保护剂。在局部缺血和组织缺氧时，内源性腺苷的水平增加，在创伤过程中和创伤后可以保护心脏组织(预保护作用)，因此腺苷拮抗剂可能用作心脏保护剂。
腺苷也可以调节多种肾功能，包括肾素释放、肾小球滤过速率和肾血流。拮抗腺苷对肾的作用的化合物可能用作肾保护剂。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其他过敏反应。
关于腺苷受体的知识述于大量的文献中，如在下列出版物中Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，(1999)，332，39-41。
本发明的主题为式I化合物及其药学上可接受的盐本身及它们作为药用活性物质的形式、它们的制备方法、基于本发明化合物的药物及制备方法、以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节的疾病中的用途，所述疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁、哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫和药物滥用。此外，本发明的化合物还可以作为镇静剂、肌肉松驰剂、抗精神病药、抗癫痫剂、抗痉挛剂和心脏保护剂。根据本发明，最优选的适应症为基于A2A受体拮抗剂活性的疾病，并包括中枢神经系统疾病，如治疗或预防某些抑郁性疾病、神经保护和帕金森病。
在本文中，术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的饱和直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选具有1-4个碳原子的低级烷基。
在本文中，术语“低级链烯基”指具有2-6个碳原子和至少一个双键的不饱和直链或支链，如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、叔丁烯基等。优选具有2-4个碳原子的低级链烯基。
在本文中，术语“低级炔基”指具有2-6个碳原子和至少一个三键的不饱和直链或支链。
术语“环烷基”指含有3-8个碳原子的饱和碳环基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”指其中烷基如上所定义并且通过氧原子连接的基团。
术语“5元或6元杂芳基”指如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基或吡啶基等。
术语“芳基”指苯基或萘基。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸包括如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸等。
优选其中X为键的本发明式I化合物。
优选的化合物的示例为这样的式I化合物，即其中R1为NR′R″，R’和R”相互独立地是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-(CH2)n-C(O)-N(CH3)2、-(CH2)n-OCH3、-(CH2)n-环烷基或-(CH2)n-吡啶-2-基，且R2为未取代的呋喃基或噻吩基，或者为被卤素或低级烷基取代的呋喃基或噻吩基。
这些化合物的示例为下列化合物5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基酰胺，5-氨基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环己基-乙基-酰胺，5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环己基-甲基-酰胺，5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基酰胺，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-异丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙-2-炔基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-甲基-酰胺，
5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸异丙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-异丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二烯丙基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二异丙基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-乙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-戊基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二丙基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环己基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-环戊基-酰胺，
5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环己基-乙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二异丁基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-哌啶-3-甲酸二乙基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺，和5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺。
还优选这样的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”相互独立地为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-吡啶基，且R2为噻唑基。
此类化合物为5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙-2-炔基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸异丙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-甲基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺，
5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二苄基酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二丙基酰胺，或5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二异丁基酰胺。
优选的化合物为这样的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、氮杂环辛烷-1-基，其中所述环可以是未取代的或是被低级烷基、低级烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-N(CH3)-C(O)-CH3取代的，且R2为未取代的或被卤素取代的呋喃基。
此类化合物的示例为[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-吗啉-4-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(3，6-二氢-2-H-吡啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-氮杂环辛烷-1-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-[(2R，5R)-反式-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(S-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(R-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-L-吡咯烷-2-甲酰胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-D-吡咯烷-2-甲酰胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺，N-{1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-乙酰胺，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(5-乙基-2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或
1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-哌啶-3-甲酰胺。
也优选这样的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、八氢喹啉-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、噻唑烷基、噻唑基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基，其中所述环可以为未取代的或被低级烷基取代的，且R2为噻唑基，例如下列化合物(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-氮杂环庚烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-氮杂环辛烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(顺式-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮。
还优选这样的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基，哌啶-1-基、氮杂环辛烷-1-基，其中所述环可以为未取代的或被低级烷基、低级烷氧基取代的，且R2为吡啶基。
此类化合物的示例为(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-氮条环庚烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-氮条环辛烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(R-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮。
还优选这样的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”相互独立地为低级链烯基、低级烷基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-苯基，且R2为吡啶基，如下列化合物5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二烯丙基酰胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-环戊基-酰胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-吡啶-4-基-甲基-酰胺，
5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸苄基-异丙基-酰胺，或5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二苄基酰胺。
还优选这样的式I化合物，其中X为-N(R)CH2-，R1为未取代的或被卤素取代的环烷基或芳基，R2为未取代的或被卤素或甲基取代的呋喃基，或者为噻唑基。
可以通过本领域已知的方法制备式I化合物及其药学上可接受的盐，例如根据下面所述的方法制备，该方法包括a)使下式的化合物 与式II化合物HNR’R”II反应，得到下式的化合物 其中R1、R2、R’和R”与上述定义相同，或者b)使下式的化合物
与式V化合物R2CHOV在下式的化合物存在下反应 得到下式的化合物 其中R1和R2与上述定义相同，或者c)使下式的化合物 与HCl反应，然后与下式的化合物反应 并与式V化合物
R2CHOV反应，得到下式的化合物 其中R1和R2与上述定义相同，或者d)在上述定义的范围内对一个或多个R1或R2取代基进行修饰，并且在需要时，将获得的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
在实施例1-435及下面的方案1和2中，对式I化合物的制备方法进行了更详细的描述。
方案1 方案1描述了2，6-二氨基-异烟酸甲基酯(X)的制备方法，该化合物为制备式I化合物的原料。根据方案1，将2，6-二氯异烟酸(商业产品VIII)和铜粉混和于氨水溶液中，在高压釜中加热混合物约12小时。冷却至室温后，滤出铜，用HCl处理滤液至pH＝5。将获得的2，6-二氨基-异烟酸(IX)溶于甲醇中，于0℃用气态HCl处理。浓缩混合物，溶于水中，加入饱和NaHCO3至pH＝8。用乙酸乙酯萃取后得到2，6-二氨基-异烟酸甲基酯(X)。
方案2 取代基R1和R2与上述定义相同。
根据方案2，制备式I-1、I-2、I-3和I-4化合物。可以根据下面的方法，制备其中R1为甲氧基的式I(I-1)化合物向2，6-二氢基-异烟酸甲基酯(X)的二氧杂环己烷溶液中加入O-均-三甲苯磺酰基羟胺(IV)和相应的醛(V)。于约100℃下搅拌混合物数小时。加入KOH的甲醇液后，于室温下搅拌混合物，然后浓缩产物。
进而可以将获得的式I-1化合物转化为式I-2化合物。向式II化合物的二氧杂环己烷溶液中加入三甲基铝或甲基铝氧烷，于室温下搅拌约1小时。然后加入式I-1化合物在二氧杂环己烷中的混合物，于约80℃搅拌混合物72小时。加入HCl后，得到式I-2化合物。
根据下面的方法制备式I-3化合物用气态氨处理2，6-二氨基-异烟酸甲基酯(X)的溶液1小时。于约60℃在高压釜中加热混合物36小时，然后通过decalite过滤，将得到的2，6-二氨基-异烟酰胺悬浮于THF中，加入硼烷-二甲硫复合物(或NaBH4)。将混合物回流4天，冷却至室温后，加入HCl，用NaOH中和混合物，得到4-氨基甲基-吡啶-2，6-二胺。用式XII的化合物和催化量的4-二甲基氨基吡啶处理该化合物的吡啶溶液，于室温下搅拌2.5小时，得到式III化合物。然后向获得的式III化合物的二氧杂环己烷溶液中依次加入O-均-三甲苯磺酰基羟胺和式V的醛。将该混合物加热至约100℃，2.5小时后，加入KOH的甲醇液，于室温下搅拌混合物后，得到式I-3化合物。
根据下面的方法制备式I-4化合物于室温下搅拌2，6-二氨基-异烟酸甲基酯(X)、吡啶和乙酸酐的混合物1小时，然后于约80℃搅拌1小时。纯化后，将制备的2，6-双-乙酰基氨基-异烟酸甲基酯溶于吡啶中，缓慢加至N，O-二甲基羟胺和三甲基铝在甲苯中的混和物中，然后搅拌使其达到室温。纯化后，得到式XIII的化合物。随后，于室温下向2，6-双-乙酰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺(VIII)的溶液中加入式R1MgBr化合物(如溴化4-氟苯基镁)的THF溶液。于室温下搅拌该溶液，然后于约40℃再搅拌2小时。冷却至室温后，加入HCl，蒸发混合物至干。纯化后，得到式VI的化合物。将该化合物溶于二氧杂环己烷中，加入O-均-三甲苯磺酰基羟胺和式V的化合物，如5-溴-2-糠醛。于约80℃搅拌混合物30min，然后加入KOH，再于室温下搅拌混合物数小时。纯化混合物后，得到式I-4化合物。
可以根据本身已知的方法和本领域技术人员熟悉的方法，于室温下进行盐的制备。不仅可考虑与无机酸形成的盐，而且还可考虑与有机酸形成的盐。此类盐的示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等。
式I化合物及其药学上可采用的加成盐具有重要的药理性质。具体而言，发现本发明的化合物为腺苷受体配体。
根据下面的试验对这些化合物进行研究。
人腺苷A2A受体采用塞姆利基森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收获细胞，离心洗涤两次，匀浆化并再次离心洗涤。将最终洗涤的膜沉淀物悬浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH7.4)的Tris(50mM)缓冲液(缓冲液A)中。在96孔培养板上、在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的存在下于200μl终体积的缓冲液A中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353)的结合测定。非特异性结合用黄嘌呤胺同类分子确定(XAC；2μM)。在10μM-0.3nM范围内的10个不同浓度下对化合物进行测定。所有测定均以一式两份进行，并且至少重复两次。于室温下将测定板温育1小时，然后离心，采用PackardTopcount闪烁计数仪测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值，用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
根据本发明，已证明，式I化合物对A2A受体具有高亲和力。在下面的表中，给出了制备的化合物的具体值。
式I化合物及其药学上可接受的盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以经口如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式给予。但是，该给药也可以经直肠(如以栓剂形式)、胃肠外(如以注射溶液形式)方式进行。
在制备药物制剂时，可以将式I化合物与药用惰性的无机或有机载体一起加工。可以采用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，如作为片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体为如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，软明胶胶囊通常可以不需要载体。制备溶液和糖浆剂的适当载体为如水、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的适当载体为如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。它们还可以含有其他具有治疗价值的物质。
本发明的主题还为含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性载体的药物，这些药物的制备方法，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐以及，需要时一种或多种其他具有治疗价值的物质和一种或多种治疗惰性载体一起配制为盖伦制剂。
根据本发明，式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于控制或预防基于腺苷受体拮抗剂活性的疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁、哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫和药物滥用。而且，本发明的化合物还可以用作镇静剂、肌肉松驰剂、抗精神病药、抗癫痫剂、抗痉挛剂和心脏保护剂，也可以用于生产相应的药物。
根据本发明，最优选治疗的适应症为包括中枢神经系统紊乱在内的那些，例如某些抑郁性疾病、神经保护和帕金森病的治疗或预防。
剂量的范围可以很广，并且当然应该根据具体病例的个体需要进行调整。在口服给予时，成人用药的剂量可以为每日约0.01mg-1000mg式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐。可以以单剂量或以分剂量的形式给予所述的日剂量，此外，需要时，也可以超过此剂量上限。
片剂(湿法制粒)
生产方法1.将组分1、2、3和4混和，用纯化的水制粒。
2.于50℃下干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨装置。
4.加入组分5并混和3分钟，在适当的压片装置上压片。
胶囊剂
生产方法1.将组分1、2和3在适当的混和器中混和30分钟。
2.加入组分4和5，然后混和3分钟。
3.填充于适当的胶囊中。
实施例12，6-二氨基-异烟酸在高压釜(20bar)中，将20g(0.1mol)2，6-二氯异烟酸和2g(30mmol)铜粉的混合物在300ml氨水溶液(约30％)中加热12小时至180℃。冷却至室温后，滤出铜，用1N HCl处理滤液至pH＝5。滤出沉淀，通过重复溶于氨水溶液(25％)并随后用1N HCl沉淀进行纯化。过滤并在HV中干燥，得到13.2g(83％)2，6-二氨基-异烟酸，为棕色固体。
1-H-NMR(400Mhz，DMSO-d6)δ＝7.23(s，br，1H，COOH)，6.10(s，2H，Ar-H)，5.64(s，br，4H，NH2).
MS m/e(％)153(M+H+，100).
实施例22，6-二氨基-异烟酸甲基酯于0℃下，用气态HCl将11g(70mmol)2，6-二氨基-异烟酸在270ml甲醇中的悬浮液处理2小时。浓缩化合物，将残留物溶于水中，加入饱和的碳酸氢钠至pH为8。用乙酸乙酯充分萃取，用硫酸镁干燥合并的有机相，去除挥发物，得到9.3g(77％)2，6-二氨基-异烟酸甲基酯，为黄色固体。
1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.11(s，2H，Ar-H)，5.69(s，4H，NH2)，3.77(s，3H，CH3).
MS m/e(％)167(M+H+，100).
元素分析计算值C，50.30；H，5.43；N，25.14实测值C，50.27；H，5.26；N，24.11实施例3(通用方法)5-氨基-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基酯于室温下，向1g(5.98mmol)2，6-二氨基-异烟酸甲基酯的50ml二氧杂环己烷溶液中加入1.41g(6.58mmol，1.1eq.)O-均-三甲苯磺酰基羟胺，2小时后，加入0.824g(7.77mmol，1.3eq.)苯甲醛并于100℃搅拌3小时。加入6ml 1N KOH的甲醇液后，于室温下搅拌混合物12小时，然后浓缩。将残留物溶于50ml水中，随后用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥合并的有机层并去除挥发性成分。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1-＞5∶1梯度洗脱，分离得到0.8g(50％)为微棕色固体的标题化合物。
根据实施例3的方法，已合成三唑并吡啶甲基酯衍生物。将结果列于下面表中，其中包括实施例4-19
实施例205-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基酰胺向35mg(0.44mmol)二乙胺的0.5ml二氧杂环己烷溶液中加入0.5ml甲基铝氧烷(10％，于甲苯中)(在变体方案中，用三甲基铝代替甲基铝氧烷，证实可得到相似结果)，于室温下搅拌1h。加入31mg(0.11mmol)5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基酯的1ml二氧杂环己烷溶液，将混合物加热至80℃ 72h。加入0.4ml 1N HCl后，蒸发混合物至干，将残留物溶于1.5ml DMSO中，过滤后经反相HPLC分离标题化合物，用水/乙腈进行梯度洗脱，得到8.6mg(25％)。
1-H-NMR(500MHz，DMSO)δ＝7.24(s，2H，NH2)，7.03(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(3-H))，6.79(s，1H，8-H)，6.32(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.09(s，1H，6-H)，2.39(s，3H，CH3)，1.15(m，3H，NCH2CH3)，1.08(m，3H，NCH2CH3)NCH2的信号在DMSO的信号之下。
MS m/e(％)313(M+，100)根据实施例20的方法，合成三唑并吡啶甲酰胺衍生物。结果列于下表中，包括实施例21-实施例233。
实施例3612，6-二氨基-异烟酰胺于0℃下，用气态氨将3.9g(20mmol)2，6-二氨基-异烟酸甲基酯在200ml甲醇中的溶液处理1小时。于62℃，在高压釜(4bar)中加热该混合物36小时，然后通过decalite过滤并蒸发至干。得到3.5g(定量)标题化合物，为黄色固体。
分析样品经硅胶柱层析进一步纯化，用DCM/MeOH/NH3(水性)30∶10∶1洗脱，得到纯品产物。
MS m/e(％)152(M+H+，100).
1-H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ＝7.65(s，br，1H，CONH2)，7.16(s，br，1H，CONH2)，5.93(s，2H，Ar-H)，5.50(s，br，4H，NH2).
元素分析计算值C，47.36；H，5.30；N，36.82实测值C，46.79；H，5.33；N，36.01实施例3624-氨基甲基-吡啶-2，6-二胺向回流的0.5g(3.29mmol)2，6-二氨基-异烟酰胺的3ml THF悬浮液中滴加0.455ml(4.8mmol)硼烷-二甲硫复合物，将混合物回流4天。冷却至室温后，加入0.548ml 6N HCl，用2N NaOH中和该混合物。减压浓缩混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，用DCM/MeOH/NH3(水性)100∶100∶1洗脱，得到166mg(36％)为黄色固体的标题化合物。
MS m/e(％)139.2(M+H+，100)。
1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.62(s，2H，H3/H5)，5.21(s，br，4H，2xNH2)，3.41(s，2H，CH2)，2.00(s，br，2H，NH2).
实施例3632-溴-N-(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-苯甲酰胺用275mg(1.25mmol)邻溴苯甲酰氯和催化量的4-二甲基氨基吡啶处理172.5g(1.25mmol)4-氨基甲基-吡啶-2，6-二胺的5ml吡啶溶液，于室温下搅拌2.5小时。蒸发该混合物至干，残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脱，得到81mg(20％)标题化合物。
MSm/z(％)321.2((M-H)+，100)1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.77(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.66(d，J＝8Hz，1H，Ph(3H))，7.44(m，2H，Ph(4-H，6-H))，7.38(m，1H，Ph(5-H))，5.65(s，2H，(3-H，5-H))，5.31(s，br，4H，NH2)，4.13(d，J＝6Hz，2H，CH2)元素分析计算值C，48.62；H，4.08；N，17.45；Br，24.88实测值C，48.93；H，4.09；N，17.18；Br，24.83实施例364环戊烷甲酸(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺用198mg(1.49mmol)环戊烷甲酰氯和催化量的4-二甲基氨基吡啶处理205.6mg(1.49mmol)4-氨基甲基-吡啶-2，6-二胺的5ml吡啶溶液，于室温下搅拌2.5小时。蒸发该混合物至干，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脱，得到93mg(26％)标题化合物。
MSm/z(％)235.3((M-H)+，100)1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.09(t，J＝6Hz，1H，NH)，5.50(s，2H，(3-H，5-H))，5.29(s，br，4H，NH2)，3.95(d，J＝6Hz，2H，CH2)，2.59(m，1H，环戊基(1-H))，1.75(m，2H，环戊基-H)，1.64(m，4H，环戊基-H)，1.50(m，2H，环戊基-H)元素分析计算值C，61.52；H，7.74；N，23.91实测值C，61.26；H，7.74；N，23.61实施例365环戊烷甲酸[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基]-酰胺向39mg(0.17mmol)环戊烷甲酸(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺的1.4ml二氧杂环己烷溶液中加入40.2mg(0.187mmol，1.1eq.)O-均-三甲苯磺酰基羟胺，2小时后，加入38.6mg(0.221mmol，1.3eq.)5-溴-2-糠醛。将混合物加热至100℃2.5小时，然后加入0.17ml 1N KOH的甲醇液，于室温下打开反应容器并搅拌16小时，然后使混合物蒸发至干。将残留物溶于4.5ml水中，随后用二氯甲烷萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机层并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，洗脱后分离得到12mg(21％)标题化合物。
MSm/z(％)[404.3(96)，406.3(100)，(M-H)+]1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.38(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H，呋喃基(3-H))，7.07(s，br，2H，NH2)，6.81(d，J＝3.6Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.72(s，1H，8-H)，6.13(s，1H，6-H)，4.27(d，J＝6Hz，2H，CH2)，2.67(m，1H，环戊基(1-H))，1.80(m，2H，环戊基)，1.65(m，4H，环戊基)，1.54(m，2H，环戊基)实施例366环戊烷甲酸[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基]-酰胺根据实施例365的通用方法，由环戊烷甲酸(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺、O-均-三甲苯磺酰基羟胺和5-甲基-2-糠醛制备标题化合物。用硅胶柱层析进行纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2洗脱。
产率27％MSm/z(％)404(M+H+，100)1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.37(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.01(s，br，2H，NH2)，6.98(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(3-H))，6.69(s，1H，8-H)，6.29(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.09(s，1H，6-H)，4.26(d，J＝6Hz，2H，CH2)，264(m，1H，(环戊基[(1-H))，2.38(s，3H，CH3)，1.80(m，2H，环戊基)，1.68(m，4H，环戊基)，1.52(m，2H，环戊基).
实施例367N-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基]-2-溴-苯甲酰胺根据实施例365的通用方法，由2-溴-N-(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-苯甲酰胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和5-溴-2-糠醛制备标题化合物。用硅胶柱层析进行纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2洗脱。
产率26％
M5m/z(％)[490.0(39)，492.0(100)，494.0(49)，(M-H)+]1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.05(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H，Ph(3-H))，7.47(m，2H，ph(4-H，6-H))，7.39(m，1H，Ph(5-H))，7.16(d，J＝3.6Hz，1H，呋喃基(3-H))，7.12(s，br，2H，NH2)，6.89(s，1H，8-H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.28(s，1H，6-H)，4.46(d，J＝6Hz，2H，CH2).
实施例368N-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基]-2-溴-苯甲酰胺根据实施例365的通用方法，由2-溴-N-(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-苯甲酰胺、O-均-三甲苯磺酰基羟胺和5-甲基-2-糠醛制备标题化合物。用硅胶柱层析进行纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2洗脱。
产率21％MS m/z(％)[426.3(100)，428.3(86)，(M-H)+]1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.05(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.68(m，1H，Ph)，7.48(m，2H，Ph)，7.38(m，1H，Ph)，7.05(s，br，2H，NH2)，7.00(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(3-H))，6.85(s，1H，8-H)，6.30(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.24(s，1H，6-H)，4.46(d，J＝6Hz，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)实施例3692，6-双-乙酰氨基-异烟酸甲基酯将3g(17.95mmol)2，6-二氨基-异烟酸甲基酯、10ml吡啶和7.46ml(78.9mmol)乙酸酐的混合物在室温下搅拌1小时，然后在80℃搅拌1小时。减压去除挥发性物质，将残留物溶于乙酸乙酯和碳酸钠溶液中。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机相并浓缩，得到3.79g(84％)为白色结晶的标题化合物。
1-H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ＝8.22(s，2H，H3/H5)，3.88(s，3H，OCH3)，2.13(s，6H，CH3)MS m/z(％)251.1(M+H+，100)元素分析计算值C，52.59；H，5.22；N，16.73实测值C，52.40；H，5.17；N，16.74
实施例3702，6-双-乙酰氨基-N-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺于0℃用2M的三甲基铝的甲苯溶液处理5.33g(54.7mmol)N，O-二甲基羟胺在40ml DCM中的混合物，于0℃再搅拌1小时。缓慢加入4.48g(18.23mmol)2，6-双-乙酰氨基-N-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺，然后加入8.65ml吡啶。搅拌使混合物达至室温，再于室温下搅拌16小时。加入10ml37％HCl，将混合物倾至300ml甲醇中。加入decalite，过滤混合物，蒸发滤液至干。残留物经硅胶柱层析纯化，用DCM∶MeOH梯度洗脱，得到3.48g(49％)标题化合物。
MS m/z(％)281.2(M+H+，100)实施例371(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮于室温下，向0.5g(1.78mmol)2，6-双-乙酰氨基-N-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺的8ml THF溶液中加入7.14ml(7.14mmol)1M的溴化4-氟苯基镁的THF溶液，于室温下搅拌80分钟，之后于40℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入0.8ml 37％HCl，蒸发混合物至干。将残留物溶于乙酸乙酯和2M碳酸钠中。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机级分，然后蒸发至干。经残留物溶于3ml MeOH和1ml 37％HCl中，加热至回流4小时。蒸发至干后，将残留物溶于乙酸乙酯和2M碳酸钠中。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机级分，之后蒸发至干。经反相HPLC进一步纯化标题化合物，用乙腈/水梯度洗脱，得到131mg(32％)黄色结晶。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.13(s，1H，H3)，7.83(m，2H，苯基H3/H5)，7.38(m，2H，苯基H2/H6)，5.80(s，1H，H5)，5.71(s，br，4H，NH2)MS m/z(％)231.1(M+H+，100)实施例372(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-苯基-甲酮根据实施例371的通用方法，由2，6-双-乙酰氨基-N-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺和溴化苯基镁制备标题化合物。经反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。产率为37％。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.13(s，1H，H3)，7.73(m，2H，苯基H2/H6)，7.64(m，1H，苯基H4)，7.55(m，2H，phenyl H3/H5)，5.82(s，1H，H5)，5.70(s，br，4H，NH2)MS m/z(％)213.1(M+H+，100)实施例373[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(4-氟-苯基)-甲酮向43mg(0.177mmol)(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮的0.5ml二氧杂环己烷溶液中加入38.7mg(0.194mmol，1.1eq)O-均三甲苯磺酰基羟胺，1小时后加入40mg(0.23mmol，1.3eq)5-溴-2-糠醛，于80℃搅拌30分钟。加入1N KOH后，将混合物于室温下搅拌12小时。经制备性反相HPLC纯化混合物，用乙腈/水梯度洗脱，得到4.5mg(11％)标题化合物。
实施例374(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(4-氟-苯基)-甲酮根据实施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮、O-均三甲苯磺酰基羟胺和噻唑-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)340(M+H+，100)。经反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例375(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(4-氟-苯基)-甲酮根据实施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮、O-均三甲苯磺酰基羟胺和吡啶-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)334(M+H+，100)。经反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例376[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基-甲酮根据实施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶4-基)-苯基-甲酮、O-均三甲苯磺酰基羟胺和5-溴-2-糠醛制备标题化合物，MS m/e(％)383(M+H+，100)。经反相HPLC进纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例377(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基-甲酮根据实施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-苯基-甲酮、O-均三甲苯磺酰基羟胺和噻唑-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)322(M+H+，100)。经反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例378(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基-甲酮根据实施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-苯基-甲酮、O-均三甲苯磺酰基羟胺和吡啶-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)316(M+H+，100)。经反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
根据实施例20的方法，合成下列三唑并吡啶甲酰胺衍生物。结果列于下表中，包括实施例379-实施例435。
权利要求
1.下面通式的化合物和其药学上可接受的盐 其中R1为未取代的低级烷氧基、环烷基或芳基，或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基或芳基，或为-NR’R”，其中R’和R”相互独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-(CR2)n-芳基，它们是未取代的或是被1-3个选自卤素或低级烷氧基的取代基取代的，或者为-(CH2)n+1NR2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-茚满基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-C(O)-NR2、-(CH2)n-CF3，或者R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、硫代吗啉基、2，5-二氢-吡咯-1-基、噻唑烷-3-基、哌嗪基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、八氢喹啉-1-基、八氢喹啉-2-基、1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-基，这些环可以是未取代的或者是被1-3个选自下列的取代基取代的低级烷基、苯基、苄基、吡啶基、-C(O)-NR2、-(CH2)n-O-低级烷基或-NR-(C(O)-低级烷基)；R2为芳基或者为5元或6元杂芳基，这些环可以是未取代的或者是被低级烷基、卤素、羟基或低级烷氧基取代的；X为键或-N(R)CH2-；R为氢或低级烷基；n为0、1、2、3、4、5或6。
2.下面通式的化合物和其药学上可接受的盐 其中R1为未取代的或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基或芳基，或为-NR’R”，其中R’和R”相互独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-(CR2)n-芳基，它们是未取代的或是被1-3个选自卤素或低级烷氧基的取代基取代的，或者为-(CH2)n+1NR2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-茚满基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-CF3，或者R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、硫代吗啉基、2，5-二氢-吡咯-1-基、噻唑烷-3-基、哌嗪基、氮杂环辛烷-1-基、八氢喹啉-1-基、八氢喹啉-2-基、1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-基，这些环可以是未取代的或者是被1-3个选自下列的取代基取代的低级烷基、苯基、苄基或吡啶基；R2为芳基或者为5元或6元杂芳基，这些环是未取代的或者是被低级烷基、卤素、羟基或低级烷氧基取代的；X为键或-N(R)CH2-；R为氢或低级烷基；n为0、1、2、3、4、5或6。
3.权利要求1和2的式I化合物，其中X为键。
4.权利要求3的式I化合物，其中R1为NR’R”，R’和R”相互独立地为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-(CH2)n-C(O)-N(CH3)2、-(CH2)n-OCH3、-(CH2)n-环烷基或-(CH2)n-吡啶-2-基，R2为未取代的呋喃基或噻吩基，或者为被卤素或低级烷基取代的呋喃基或噻吩基。
5.权利要求4的式I化合物，其为5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基酰胺，5-氨基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环己基-乙基-酰胺，5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环己基-甲基-酰胺，5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基酰胺，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-异丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙-2-炔基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸异丙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-异丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二烯丙基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二异丙基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-乙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-戊基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二丙基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环己基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-环戊基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环己基-乙基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二异丁基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-哌啶-3-甲酸二乙基酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺，或5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺。
6.权利要求3的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”相互独立地为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-吡啶基，R2为噻唑基。
7.权利要求6的式I化合物，其为5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙-2-炔基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸异丙基-甲基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-甲基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二苄基酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基酰胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二丙基酰胺，或5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二异丁基酰胺。
8.权利要求3的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、氮杂环辛烷-1-基，其中这些环可以是未取代的或是被下列基团取代的低级烷基、低级烷氧基、-C(O)NH2，-C(O)N(CH3)2或-N(CH3)-C(O)-CH3，R2为未取代的呋喃基或被卤素取代的呋喃基。
9.权利要求8的式I化合物，其为[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-吗啉-4-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(3，6-二氢-2-H-吡啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-氮杂环辛烷-1-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-[(2R，5R)-反式-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(S-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(R-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-L-吡咯烷-2-甲酰胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-D-吡咯烷-2-甲酰胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺，N-{1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-乙酰胺，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-(5-乙基-2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羰基]-哌啶-3-甲酰胺。
10.权利要求3的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、八氢喹啉-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、噻唑烷基、噻唑基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基，其中这些环可以是未取代的或是被低级烷基取代的，R2为噻唑基。
11.权利要求10的式I化合物，其为(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-氮杂环庚烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-氮杂环辛烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(顺式-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮。
12.权利要求3的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基，哌啶-1-基、氮杂环辛烷-1-基，其中所述环可以为未取代的或被低级烷基、低级烷氧基取代的，R2为吡啶基。
13.权利要求12的式I化合物，该化合物为(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-氮杂环庚烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-氮杂环辛烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-(R-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮。
14.权利要求3的式I化合物，其中R1为-NR’R”，R’和R”相互独立地为低级链烯基、低级烷基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-苯基，R2为吡啶基。
15.权利要求14的式I化合物，该化合物为5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二烯丙基酰胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-环戊基-酰胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-吡啶-4-基-甲基-酰胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸苄基-异丙基-酰胺，或5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸二苄基酰胺。
16.权利要求1和2的式I化合物，其中X为-N(R)CH2-。
17.权利要求16的式I化合物，其中R1为未取代的或被卤素取代的环烷基或芳基，R2为未取代的或被卤素或甲基取代的呋喃基，或为噻唑基。
18.药物，其包含一种或多种权利要求1-17中任何一项的式I化合物和药学上可接受的赋形剂。
19.权利要求18的药物，其用于治疗与腺苷受体有关的疾病。
20.制备权利要求1和2的式I化合物的方法，该方法包括a)使下式的化合物 与式II化合物HNR’R”II反应，得到下式的化合物 其中R1、R2、R’和R”与上述定义相同，或者b)使下式的化合物 与式V化合物R2CHO V在下式的化合物存在下反应 得到下式的化合物 其中R1和R2与上述定义相同，或者c)使下式的化合物 与HCl反应，然后与下式的化合物反应 并与式V化合物R2CHO V反应，得到下式的化合物 其中R1和R2与上述定义相同，或者d)在上述定义的范围内对一个或多个R1或R2取代基进行修饰，并且在需要时，将获得的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
21.权利要求1-17中任何一项的化合物，其是根据权利要求20的方法或等价方法制备的。
22.权利要求1-17中任何一项的化合物在治疗疾病中的用途。
23.权利要求1-17中任何一项的化合物在制备用于治疗与腺苷A2A受体有关的疾病的相应药物中的用途。
24.前面描述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐，在式I中，R
文档编号A61K31/4436GK1486314SQ01822030
公开日2004年3月31日 申请日期2001年12月7日 优先权日2000年12月15日
发明者B·布罗德贝克, M·H·内蒂克温, B 布罗德贝克, 内蒂克温 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司