专利名称：黄体酮半固体骨架制剂的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种黄体酮制剂。
黄体酮能显著增加血中孕激素浓度，具有孕激素的一般作用。其作用于子宫内膜，能使雌激素所引起的增殖期转化为分泌期，为孕卵着床及早期胚胎的营养提供有利条件并维持妊娠。改善因缺乏孕激素或黄体功能不足所导致的各种症状和疾病(1)主治黄体功能不全造成的经前综合症与流产。
(2)由于无排卵所致的功能性子宫出血或闭经等进行撤退出血。
(3)补充黄体不足造成的各种疾病。
(4)与雌激素周期使用对抗单纯雌激素对内膜的作用。
另外，黄体酮在兽药中也被用于提高动物的受孕率。
但黄体酮水溶性很差，口服后吸收量少且很快被肝脏代谢失活，因此临床上使用的剂型为注射剂，对患者尤其是长期使用者十分不方便，且易引起药物淤积局部肌肉组织而造成肿块疼痛等。
鉴于以上情况，法国已开发上市了口服微粉胶丸UTROGESTAN(安琪坦)代替注射。安琪坦胶丸在一定程度上提高了黄体酮口服的生物利用度，但价格昂贵，每粒8元，已在国内上市。因此，目前尚无十分理想的黄体酮制剂。
本发明的制剂包括黄体酮 0.5～10％(重量)HLB(亲水亲油平衡值)12以上的表面活性剂1～98.5％(重量)半固体骨架的载体 1～98.5％(重量)符合上述条件的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇单月桂酸酯(司盘20)等失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)，聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯等聚氧乙烯脂肪酸山梨酯(吐温)，聚氧乙烯月桂醇醚等聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯10单月桂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯等混合脂肪酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯以及它们中两种以上组成的混合物。
本发明中所用的半固体骨架的载体包括聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。
所说的表面活性剂的主要作用是增加黄体酮的亲水性，促进其在体内的吸收，其亲水亲油平衡值HLB值越大，其亲水性也越大，作用也就更强。
表面活性剂所以能增大难溶性药物在水中的溶解度，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束(胶团)(Micelles)的结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内形成一极小的油滴(非极性中心区)，而亲水基团则向外(非离子型的亲水基团则从油滴表面如波状似的向四周伸入水相中)而成球状体。
现今认为，胶团可将增溶质如黄体酮稍带极性的分子以其分子的非极性部分插入胶团中的油滴中，其极性部分则伸入水中的表面活性剂的亲水基之间而产生增溶作用。
表面活性剂在低浓度时有溶解脂质的作用，能溶解消化道粘膜的磷脂质而改变上皮细胞的通透性，降低肠粘膜类脂体的屏障作用。故许多本来按被动扩散难以吸收的药物，加入表面活性剂而使吸收增加。因此HLB值较高的表面活性剂既能增加黄体酮在水中的溶解度，又能降低肠粘膜类脂体的屏障作用而增加其在体内的吸收。
所说的半固体骨架载体以具有一定的HLB值的基质为好，一方面它具有水溶性，能作为水难溶性药物的半固体分散体，且又有一定的脂溶性能，与黄体酮混合后还能形成低熔点的共融物，增加药物在体内的吸收。
本发明的制剂是这样制备的将各成分按上述比例定量混合，搅拌，加温可使配制更易进行，用胶囊液体灌装机(国外有定型设备)可制成胶囊，也可用其它设备制成滴丸、粉剂等。
对本发明所述制得的黄体酮半固体骨架制剂的稳定性进行考察将本品除去外包装直接裸露在光照4500LX、40℃、25℃RH92.5％条件下各10天，与原始样品对比进行性状、内容物色泽、碎裂性、溶出度、测定含量、色谱检查降解产物，均基本稳定。
本品在上市包装条件下(塑瓶装，铝塑膜封口)，室温放置6个月和40℃RH75％条件加速6个月，并定期按制订的质量标准考察指标观察测定，各项指标均基本稳定。
本品各组成物以法国“安琪坦”微粉胶丸为对照，以蒸馏水为溶出介质测定溶出度，以显示各组分的优越性将黄体酮配成1％的4种不同处方的胶囊A、B、C、D作供试品，以法国“安其坦”微粉胶丸内容物为对照，按2000版中国药典附录XC溶出度测定法中第二法进行溶出度试验量取经脱气处理的蒸馏水300ml，注入每个操作容器内，加温使水保持在37±0.5℃，将供试品5mg/粒，分别放入6个操作容器内，立即启动旋转(50转/分)并开始计时，至30分钟时，在规定取样点，吸取溶液适量，并立即经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液按分光光度法进行测定，在241nm波长处测定吸收度，按黄体酮的吸收系数(E1cm1％)为540计算，算出每次的溶出百分率。
表1“安其坦”微粉胶囊与各处方的溶出百分率(％，30分钟)
由表1中可见，法国“安其坦”微粉胶丸与处方A、B、C、D在30分钟时，溶出度分别为0.44％±0.17、19.75％±9.59、37.31％±5.57、59.40％±12.38、60.36％±16.69。说明“安其坦”微粉胶丸在蒸馏水中溶出很差，处方D为最好，溶出百分率为60.36％±16.69。因此选定处方D为本品处方(安琪坦和处方D绝对溶出量各为0.44mg、3.00mg)。
本发明黄体酮胶囊动物相对生物利用度试验研究本研究以家犬6只为试验对象，采用同体交叉试验方法，分别单剂量交叉空腹灌胃给予本发明的黄体酮胶囊20粒(含黄体酮100mg)或肌注黄体酮注射液10ml(含黄体酮100mg，10mg/ml×10ml)，采用放射免疫测定法测定不同时间血浆中药物浓度，根据血药浓度-时间数据，求得了主要药代动力学参数。
计算结果显示本发明黄体酮胶囊中黄体酮的Tmax为0.62±0.14(h)，Cmax为193.08±33.43(ng/ml)，t1/2(ke)为3.53±0.50(h)，AUC0-10为842.74±109.20(ng.h/ml)，AUC0-∞为964.87±112.51(ng.h/ml)；黄体酮注射液中黄体酮的Tmax为0.29±0.10(h)，Cmax为119.06±20.22(ng/ml)，t1/2(ke)为2.04±0.59(h)，AUC0-10为335.69±77.31(ng.h/ml)，AUC0-∞为373.18±87.82(ng.h/ml)。
具体结果见表2、表3、表4。
表2单剂量给予本发明黄体酮胶囊(T)后的药物动力学参数KeT1/2(ke)Tmax Cmax AUC0-10AUC0-∞No(h-1) (h) (h)(ng/ml) (ng·h/ml) (ng·h/ml)A 0.18 3.850.75148.39 704.00 799.17B 0.18 3.850.5 204.56 863.81 1041.36C 0.18 3.850.5 167.59 733.80 866.08D 0.23 3.010.5 241.97 844.65 954.61E 0.18 3.850.75211.61 917.53 1079.36F 0.25 2.770.75184.36 992.64 1048.64Mean 0.20 3.530.62193.08 842.74 964.87SD 0.0320.500.1433.43109.20 112.51表3单剂量给予黄体酮注射液(R)后的药物动力学参数Ke T1/2(ke) Tmax Cmax AUC0-10AUC0-∞No(h-1)(h) (h) (ng/ml) (ng·h/ml) (ng·h/ml)A 0.37 1.870.25143.51421.92442.78B 0.48 1.440.25116.80225.16229.91C 0.25 2.770.25108.24364.70413.30D 0.25 2.770.25102.07276.62363.79E 0.39 1.780.5 99.28 315.84321.79F 0.44 1.580.25144.44409.92467.31Mean 0.36 2.040.29119.06335.69373.18SD0.096 0.590.1020.22 77.31 87.82表4黄体酮胶囊的相对生物利用度计算AUC(ng·h/ml)NoT R F(％)A 799.17 442.78 180.49B 1041.36 229.91 452.94C 866.08 413.30 209.55D 954.61 363.98 262.27E 1079.36 321.79 335.42F 1048.64 467.31 224.40Mean 964.87 373.18 277.53SD 112.51 87.82 101.20
采用交叉设计方差分析法、双单侧检验法和(1-2α)置信区间法对上述主要药代动力学参数进行统计分析和生物等效性评价，结果表明被试制剂与对照制剂间黄体酮的Cmax、Tmax和AUC0-∞均有显著的统计学差异(P＜0.05)，本发明的黄体酮胶囊对黄体酮注射液的平均相对生物利用度F为277.53±101.20％，其生物利用度参数值的90％可信限为234.20～512.16％，可见两种制剂生物利用度不等效，试验制剂比参比制剂生物利用度高。
实施例2将黄体酮3克，聚氧乙烯蓖麻油与葵酸月桂酸甘油酯混合物(1∶1，重量比)24克，73克乙二醇6000混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成胶囊100粒，黄体酮含量为0.03克/粒。
实施例3将黄体酮3克，聚氧乙烯6失水山梨醇单月桂酸酯24克，聚氧乙烯40硬脂酸酯与乙二醇6000的混合物(1∶1，重量比)73克混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成胶囊100粒，黄体酮含量为0.03克/粒。
权利要求
1.一种黄体酮半固体骨架制剂的组合物，其特征在于组份和含量包括黄体酮0.5～10wt％，HLB＞12以上的表面活性剂1～98.5wt％，半固体骨架的载体1～98.5wt％。
2.按权利要求1所述的组合物，其特征在于所述及的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇单月桂酸酯(司盘20)、聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯10单月桂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。
3.按权利要求2所述的组合物，其特征在于所述及的表面活性剂为葵酸月桂酸甘油酯和聚氧乙烯单月桂酸山梨酯，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
4.按权利要求1所述的组合物，其特征在于所述及的半固体骨架的载体包括聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯或单硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。
5.按权利要求4所述的组合物，其特征在于所述及的半固体骨架的载体为聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯，泊洛沙姆，或脂肪酸聚乙二醇甘油酯。
全文摘要
本发明公开了一种黄体酮半固体骨架制剂的组合物。其组份和含量包括黄体酮0.5～10wt％，HLB＞12以上的表面活性剂1～98.5wt％，半固体骨架的载体1～98.5wt％。本发明的黄体酮半固体骨架制剂的组合物溶出性能好，能显著增加血中孕激素浓度，改善因缺乏孕激素或黄体功能不足所导致的各种症状和疾病。本发明黄体酮胶囊狗的生物利用度是国产黄体酮注射剂的2.77倍。本发明的黄体酮胶囊具有服用剂量低、生物利用度高的特点。
文档编号A61P5/30GK1446540SQ0311617
公开日2003年10月8日 申请日期2003年4月3日 优先权日2003年4月3日
发明者顾林金, 汪国玮 申请人:上海医药工业研究院