专利名称：单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体来说涉及单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术：
化疗是治疗肿瘤必不可少的手段之一，但大多数化疗药物由于毒副作用大而限制了其临床应用，因此寻找高效、低毒的抗癌药，仍是目前国内外肿瘤研究的热点。斑蝥是我国中药中应用已久的抗癌药，根据其有效抗癌成分斑蝥素人工合成的抗癌药物——斑蝥酸钠(cantharidatis sodium C10H12O5Na2)，斑蝥酸钠可直接进入小鼠腹水肝癌细胞的核及核仁。抑制癌细胞内DNA和RNA含量及前体的渗入，证明其作用于癌细胞的核酸代谢，继而使癌细胞形态和功能发生变化，杀灭癌细胞。本品可降低肿瘤细胞CANP磷酸二酯酶活性，提高过氧化氢酶活力。本品尚能刺激骨髓造血系统，升高白细胞。在保留抗癌作用的同时，具有升高白细胞、增强机体免疫功能的优点，临床治疗某些肿瘤取得较好疗效。
目前，市场有斑蝥酸钠配制而成的抗肿瘤注射剂。用于肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大肠癌、直肠癌等的治疗(陈昱明；等.中国药业 2001；10(8)33)。对骨髓细胞无抑制作用，并能升高白细胞，并可用于病毒性肝炎的治疗。然而，目前，市场只有水针供应，而水针稳定性较差，其储存和运输并不方便。
发明内容
本发明的目的在于克服斑蝥酸钠水针的不足，有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易结冻，影响药物的质量，提高药物的稳定性，延长药物的储存期，提高药物的质量，同时降低药物的副作用，使用药更安全，更有效地用于治疗肿瘤的治疗。
本发明单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其中含有斑蝥酸、斑蝥酸钠盐、钾盐或其药学上可接受的盐0.05～5mg，优选0.1～1mg，并至少含有一种药学上可接受的载体，包括赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂等；并且以在容器中以单位剂量形式提供。
单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，斑蝥酸盐为钠、钾盐、镁盐，氨盐、有机胺盐或其药学上可接受的盐，斑蝥酸盐优选斑蝥酸钠盐、钾盐。
药学上可接受的赋形剂可以是右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇(包括一水合乳糖醇、二水合乳糖醇)、海藻糖、麦芽糖、木糖、木糖醇、糖类物质、氯化镁、氯化钠、硫酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳糖酸及盐、如乳糖酸钠、乳糖酸钙等，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸镁、肌醇、植酸、植酸钠、植酸盐、咪唑、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐，如泛酸钙、泛酸钠，天冬酰胺、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、组氨酸、组氨酸、等氨基酸及氨基酸盐，胆酸盐、如甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、胆酸钠、熊脱氧胆酸钠等，甘草甜素、甘草次酸、甘草次酸盐、甘草酸盐如甘草酸三钠、二钠盐、三胺盐、二胺盐、单胺盐、钾盐，注射用水、水解明胶、可溶性淀粉、可溶性纤维素类物质，如羟丙基纤维素钠等，环糊精或环糊精衍生物的一种或几种。
环糊精或环糊精衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，葡糖基-环糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-环糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-环糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-环糊精(2G1-β-CYD)、麦芽糖基-环糊精(G2-CYD)，麦芽糖基-α-环糊精(G2-α-CYD)、麦芽糖基-β-环糊精(G2-β-CYD)、麦芽糖基-γ-环糊精(G2-γ-CYD)，麦芽三糖基-环糊精(G3-CYD)，麦芽三糖基-α-环糊精(G3-α-CYD)，麦芽三糖基-β-环糊精(G3-β-CYD)，麦芽三糖基-γ-环糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、二甲基β-环糊精、2，6二甲基β-环糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-环糊精(TM-β-CYD)、β-环糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羟丙基β-环糊精(DHP-β-CYD)、环糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。环糊精或环糊精衍生物的加入有助于本发明中活性成分的稳定。
赋形剂优选右旋糖酐、甘露醇、泛酸钙、甘露醇、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、甘草酸盐、烟酰胺、植酸、植酸钠、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。
药学上可接受的PH调节剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸及其盐，如乳酸钠，枸橼酸及其盐，如枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾，无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、苏打石灰、氧化钙、注射用水、稀磷酸、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、固体二氧化碳、液体二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，羟基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及盐，多羟基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、双(羟基甲基)乙酸、三羟基丁酸等，羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、2，3-二羟基戊二酸、二羟基己二酸、烟酸、浓氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、□-葡萄糖酸内酯，甘草酸盐、植酸(肌醇六磷酸)及盐、如肌醇六磷酸钠、肌醇六磷酸钾、苯甲酸及其盐，如苯甲酸钠，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐的一种或多种。PH调节剂优选葡萄糖酸、植酸、氢氧化钠、枸橼酸。
其抗氧剂和稳定剂可以是无机硫化合物，亚硫酸、亚硫酸盐化合物(亚硫酸钠、亚硫酸等)、亚硫酸氢盐化合物(亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等)、焦亚硫酸盐焦(包括焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等)、连二亚硫酸盐(钠盐、钾盐等)、硫代硫酸盐(包括钠盐、钾盐等)，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巯基乙酸钠、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、如巯基乙酸钠等，甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其金属盐；氨基酸类化合物，包括谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐(包括抗坏血酸钠等)、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸中的一种或多种；优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甘草酸盐、烟酰胺、植酸(肌醇六磷酸)；抗氧剂或稳定剂加入量为0.0001-10％，优选0.001-1％。
单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其制备方法为a在洁净条件下，取斑蝥酸盐溶于适量注射用水(温度10-60℃)，优选20℃中，搅拌溶解；取药用辅料(赋形剂、抗氧剂、稳定剂等)溶于适量注射用水(温度10-60℃)，优选20℃中，搅拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％针用活性炭(优选0.05％～0.5％)，搅拌10～120min(优选15-30min)，5～30μm滤器过滤脱炭，加注射用水，搅匀，用pH调节剂调节，含量测定合格后，用0.45～0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um～0.22um微孔滤膜过滤，按剂量灌装；或5～30μm滤棒或板框等滤器过滤，两次超滤除菌、去热源，按剂量灌装。超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，超滤膜可用聚砜膜、改良纤维素膜等，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000～10000的超滤膜。
c将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻0.5～9个小时，优选为1～4小时，使温度达到-15～-70℃，优选-20～-50℃。使机内真空度为0.01～200Pa，优选为1～50Pa，低温真空干燥10～60小时，优选18～32小时，将温度升至不高于60℃，真空干燥1～24小时，优选为3-10小时，加塞、压盖即得。控制其其制剂中pH值到7～11之间(优选8～10)，控制其其制剂中水份的重量百分比在0.01～8％之间，优选0.01～3％，以利于该制剂的稳定。
尽管普通橡胶、安瓿瓶均可为包装材料，但本发明的粉针制剂优选丁基橡胶，氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶胶塞、西林瓶作为包装材料，组成单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂。
本发明单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，经过6个月的加速稳定性实验考察，其性状、澄明度、有关物质、热原、含量均符合要求。
现通过单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂和斑蝥酸钠的水针的初步的毒理学对比实验，对本发明进行进一步阐述。
急性毒性实验按实施例5提供的制剂，采用体重18-22g昆明种小鼠，腹腔注射LD50(以斑蝥酸钠计)为7.32mg/kg(95％的可信限为6.72～7.98mg/kg)。而斑蝥酸钠的水针，其小鼠腹腔注射LD50为4.39mg/kg(95％的可信限为4.10～5.13mg/kg)。
结果表明本冻干粉针制剂的毒性明显低于水针，更有利于疾病的治疗。
本发明克服斑蝥酸钠水针的不足，有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易结冻，影响药物的质量，提高药物的稳定性，延长药物的储存期，提高药物的质量，同时降低药物的副作用，以便更安全，更有效地用于治疗肿瘤的治疗，将带来良好的社会效益和经济效益。
本发明药物可用于肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大肠癌、直肠癌等肿瘤以及肝炎的治疗，本发明制剂主要为静脉滴注，一般为一日1次，一般情况下，活性组分的日剂量分别为0.1-1mg，以0.9％氯化钠或5％葡萄糖注射液适量稀释后滴注。
以下通过实施例的方式进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、泛酸钙20g，精氨酸25g，2-羟丙基β-环糊精5g、亚硫酸氢钠0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖酸和氢氧化钠调节酸度，加0.1g针用活性炭，搅拌20min，15μm钛材滤棒过滤脱炭，pH值及含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤；除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.1mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥18小时，将温度升18℃，真空干燥5小时，加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在0.05-3％，控制其pH＝8.5左右。
实施例2在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、甘草酸二钠5g、赖氨酸50g，2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺25g、L-半胱氨酸盐酸盐0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖醛酸和氢氧化钠调节酸度，5μm钛材滤棒过滤，加注射用水，待pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.25mg、加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至10℃，真空干燥10小时，加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在0.01-3％，控制其pH＝8.5左右。
实施例3在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、山梨醇10g、甘草酸二钠10g、甘氨酸15g、2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺20g、焦亚硫酸钠0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用盐酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝8.5左右，10μm钛材滤棒过滤脱炭，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.5mg、加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至10℃，真空干燥10小时，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，控制pH＝8.5左右，加塞、压盖即得。
实施例4在洁净条件下，分别取斑蝥酸钾1000mg、甘草酸二钠10g、赖氨酸6g，甘露醇800g、2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺10g、EDTA二钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；按配制量加2g针用活性炭，搅拌20min，10μm钛材滤棒过滤，用植酸和氢氧化钠调节酸度，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为1mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为5Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至10℃，真空干燥20小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.8％，控制pH＝8.5左右，加塞、压盖即得。
实施例5在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)5g、山梨醇2g、甘草酸二钠100g、牛磺酸200g、烟酰胺10g、亚硫酸钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.5mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻4个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至15℃，真空干燥8小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.8％，控制pH＝7.5左右，加塞、压盖即得。
实施例6在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、甘露醇1800g、甘草酸三钠60g、泛酸钙200g、亚硫酸氢钠0.02g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和甘草酸三钠调节酸度，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为2mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥28小时，将温度升至不高于20℃，真空干燥8小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2％，控制pH＝9.5左右，加塞、压盖即得。
实施例7在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠2000mg、甘氨酸40g、2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺20g、亚硫酸氢钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和甘草酸三钠调节酸度，20μm钛材滤棒过滤，加注射用水至全量，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为5mg、加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥25小时，将温度升至8℃，真空干燥6小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，控制pH＝9左右，加塞、压盖即得。
可以理解，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神。
权利要求
1.一种单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其特征在于其中含有斑蝥酸或斑蝥酸药学上可接受的盐0.05～5mg，并至少含有一种药学上可接受的载体，包括赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂，并且以在容器中以单位剂量形式提供。
2.根据权利要求1所述的单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其特征在于斑蝥酸盐为钠、钾盐、镁盐，氨盐、有机胺盐或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其特征在于斑蝥酸盐为斑蝥酸钠、钾盐。
4.根据权利要求1所述的单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其特征在于赋形剂为右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麦芽糖、木糖、木糖醇、糖类物质、氯化镁、氯化钠、硫酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳糖酸及盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸镁、肌醇、植酸及水溶性盐、植酸钠、咪唑、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸、甘草酸盐、甘草次酸、甘草次酸盐、注射用水、水解明胶、可溶性淀粉、可溶性纤维素类物质、环糊精或环糊精衍生物，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，葡糖基-环糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-环糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-环糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-环糊精(2G1-β-CYD)、麦芽糖基-环糊精(G2-CYD)，麦芽糖基-α-环糊精(G2-α-CYD)、麦芽糖基-β-环糊精(G2-β-CYD)、麦芽糖基-γ-环糊精(G2-γ-CYD)，麦芽三糖基-环糊精(G3-CYD)，麦芽三糖基-α-环糊精(G3-α-CYD)，麦芽三糖基-β-环糊精(G3-β-CYD)，麦芽三糖基-γ-环糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、二甲基β-环糊精、2，6二甲基β-环糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-环糊精(TM-β-CYD)、β-环糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羟丙基β-环糊精(DHP-β-CYD)、环糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L。
5.根据权利要求4所述的赋形剂，其特征在于赋形剂为右旋糖酐、甘露醇、泛酸钙、甘露醇、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、甘草酸盐、烟酰胺、植酸、植酸钠、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。
6.根据权利要求1所述的单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其特征在于其PH调节剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸、乳酸药用盐、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、苏打石灰、氧化钙、注射用水、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸盐、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、固体二氧化碳、液体二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及盐，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，双(羟基甲基)乙酸、三羟基丁酸，羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、2，3-二羟基戊二酸、二羟基己二酸、烟酸、浓氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、口-葡萄糖酸内酯、甘草酸盐、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯甲酸及盐、苯甲酸钠、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐。
6.根据权利要求1所述的单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其特征在于其抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、植酸及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸。
7.根据权利要求1所述的单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-8％。
8.根据权利要求1、7所述的单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-3％。
9.根据权利要求1所述的单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其特征在于其pH值在7～11之间。
10.含有单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其制备方法为a.在洁净条件下，取斑蝥酸或斑蝥酸盐于适量注射用水中，搅拌溶解；取药用辅料赋形剂、抗氧剂、稳定剂，于温度为10-60℃的适量注射用水中，搅拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10-120min，5-30μm滤器过滤脱炭，加注射用水，搅匀，用pH调节剂调节pH值，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤除菌，按剂量灌装；或5-30μm孔径的滤器过滤，两次超滤除菌、去热源，按剂量灌装；c将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻0.5-9个小时，使温度达到-15-70℃，使机内真空度为0.01-200Pa，低温真空干燥10-60小时；将温度升至不高于60℃，真空干燥1-24小时，加塞、压盖即得，其pH值在7～11之间。
全文摘要
一种单位剂量形式的斑蝥酸冻干粉针制剂，其中含有斑蝥酸或斑蝥酸药学上可接受的盐0.05～5mg，并至少含有一种药学上可接受的载体，包括赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂，并且以在容器中以单位剂量形式提供。其优点是克服斑蝥酸钠水针的不足，有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易结冻，影响药物的质量，提高药物的稳定性，延长药物的储存期，提高药物的质量，同时降低药物的副作用，以便更安全，更有效地用于治疗肿瘤的治疗，将带来良好的社会效益和经济效益。
文档编号A61K31/365GK1623540SQ200310111510
公开日2005年6月8日 申请日期2003年12月2日 优先权日2003年12月2日
发明者刘力 申请人:刘力