专利名称：Src家族非受体酪氨酸激酶抑制剂和吉西他滨的组合产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括Src家族非受体酪氨酸激酶的抑制剂，或其药学可接受的盐和吉西他滨的组合产品。本发明的组合产品可用于治疗或预防癌症的新方法中。本发明还涉及包括这种组合产品的药物组合物，和涉及其在制备治疗或预防癌症的药物中的用途。
用于治疗癌症的现行可选择的方法包括外科切除术，外粒子束放射治疗和/或全身化疗。这些方法对于一些形式的癌症是成功的，但在其它形式方面成功率较小。所以存在治疗癌症的新治疗法的明确需求。
用于细胞增殖疾病例如癌症的许多现行治疗方式是利用抑制DNA合成的化合物。这种化合物通常对细胞有毒，但它们对快速分化的细胞例如肿瘤细胞的毒效则是有益的。另一种抗肿瘤试剂的途径是通过非DNA合成的抑制作用的机理起作用，其具有显示提高了作用选择性的可能性。
近年来已发现细胞变成癌细胞是由于它的一部分DNA转化为癌基因，即在活化作用下导致恶性肿瘤细胞形成的基因(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。若干这样的癌基因使得作为生长因子受体的肽的生产增长。生长因子受体配合物的活化随后导致了细胞增殖的增长。现已知道，例如，一些癌基因编码酪氨酸激酶，且某些生长因子受体还是酪氨酸激酶(Yarden等人，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等人，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。所要识别的第一组酪氨酸激酶是由这样的病毒癌基因产生的，例如pp60v-Src酪氨酸激酶(或者称为v-Src)，和相应的正常细胞中的酪氨酸激酶，例如pp60v-Src酪氨酸激酶(或者称为c-Src)。
受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的生化信号的传送中很重要。它们是能够覆盖细胞膜的很大的酶，且占据生长因子例如表皮生长因子(EGF)的细胞外结合区域和细胞内部分，细胞内部分具有激酶的功能，使蛋白质中的酪氨酸氨基酸磷酸化，并由此影响细胞增殖。基于与不同的受体酪氨酸激酶结合的生长因子家族，各种受体酪氨酸激酶是已知的(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。类别包括I类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的EGF家族，例如EGF、TGFα、Neu和erbB受体，II类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的胰岛素家族，例如胰岛素和IGF1受体和涉及胰岛素的受体(IRR)和III类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的血小板衍生生长因子(PDGF)家族，例如PDGFα、PDGFβ和菌落-刺激因素1(CSF1)受体。
还已知某些酪氨酸激酶属于位于细胞内的非受体酪氨酸激酶种类，且与生化信号的传送有关，例如那些影响肿瘤细胞运动性、播散性和侵入性和随后的转移性肿瘤生长的信号(Ullrich等人，Cell，1990，61，203-212，Bolen等人，FASEB J.，1992，6，3403-3409，Brickell等人，Critical Reviews in Oncogenesis，1992，3，401-406，Bohlen等人，Oncogene，1993，8，2025-2031，Courtneidge等人，Semin.Cancer Biol.，1994，5，239-246，Lauffenburger等人，Cell，1996，84，359-369，Hanks等人，BioEssays，1996，19，137-145，Parsons等人，Current Opinion in Cell Biology，1997，9，187-192，Brown等人，Biochimica et Biophysica Acta，1996，1287，121-149和Schlaepfer等人，Progress in Biophysics andMolecular Biology，1999，71，435-478)。各种非受体酪氨酸激酶是已知的，包括Src家族例如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶，Abl家族例如Abl和Arg和Jak家族例如Jak 1和Tyk 2。
众所周知非受体酪氨酸激酶的Src家族在正常细胞中是高度受限制的，而且在没有细胞外刺激的情况下保持无活性的构象。然而，一些Src家族成员，例如c-Src酪氨酸激酶在常见的人类癌症例如胃肠癌中的例如结肠、直肠和胃癌中(Cartwright等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990，87，558-562和Mao等人，Oncogene，1997，15，3083-3090)和乳腺癌中(Muthuswamy等人，Oncogene，1995，11，1801-1810)常常被显著地活化(与正常细胞水平对比)。非受体酪氨酸激酶的Src家族还位于其它常见的人类的肿瘤中，例如非小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌和扁平细胞肺癌(Mazurenko等人，EuropeanJournal of Cancer，1992，28，372-7)，膀胱癌(Fanning等人，CancerResearch，1992，52，1457-62)，食道癌(Jankowski等人，Gut，1992，33，1033-8)，前列腺癌，卵巢癌(Wiener等人，Clin.CancerResearch，1999，5，2164-70)和胰腺癌(Lutz等人，Biochem.AndBiophys.Res.Comm.，1998，243，503-8)。当进一步检验人类肿瘤组织中的非受体酪氨酸激酶的Src家族时，人们期望能够证实其广泛的流行性。
进一步得知c-Src非受体酪氨酸激酶的主要作用是通过与大量胞质蛋白质包括例如粘着斑激酶和桩蛋白(paxillin)相互作用来限制粘着斑复合物的集结。另外c-Src与限制促进细胞运动性的肌动蛋白细胞骨架的信号路径相结合。同样，c-Src、c-Yes和c-Fyn非受体酪氨酸激酶在整联蛋白介导的信号中和在分裂钙粘着蛋白-从属细胞-的细胞连接中起重要的作用(Owens等人，Molecular Biology of theCell，2000，11，51-64和Klinghoffer等人，EMBO Journal，1999，18，2459-2471)。对于局部肿瘤发展到分散到血流中、侵入其它组织和开始转移性肿瘤生长的阶段，必然需要细胞运动性。例如，结肠肿瘤由局部性的发展到散播性的侵入的转移性疾病已被证明与c-Src非受体酪氨酸激酶活性有关(Brunton等人，Oncogene，1997，14，283-293，Fincham等人，EMBO J，1998，17，81-92和Verbeek等人，Exp.Cell Research，1999，248，531-537)。
相应地，人们已经认识到这种非受体酪氨酸激酶抑制剂作为肿瘤细胞运动性的选择性抑制剂、和作为导致转移性肿瘤生长抑制作用的哺乳动物癌细胞的扩散和侵入的选择性抑制剂应该是很有价值的。特别是这种非受体酪氨酸激酶抑制剂作为用于抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵入试剂应该是有价值的。
如在国际专利申请WO01/94341和WO 02/16352中所述，其中所公开的Src抑制剂可以以单独治疗的方式给药，或可以包括除该发明的喹唑啉衍生物之外的常规手术或放射疗法或化学疗法。所述的这样的化学疗法包括一或多种下列种类的抗肿瘤试剂-(i)其它抗侵入试剂(例如金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；(ii)抗增殖/抗肿瘤药与其组合，在医学肿瘤学中使用，例如烷基化剂(例如顺铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥子气，美法仑，苯丁酸氮芥，马利兰和亚硝基脲)；代谢拮抗剂(例如抗叶酸物例如氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞(raltitrexed)，氨甲喋呤，阿糖胞苷和羟基脲，或，例如，一种在欧洲专利申请No.562734公开的优选的抗代谢拮抗剂，例如(2S)-2-{邻-氟-对-[N-{2，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢化喹唑啉-6-基甲基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰氨基}-4-(四唑-5-基)丁酸)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素，争光霉素，亚德利亚霉素，柔毛霉素，表柔比星，去甲氧柔红霉素，丝裂霉素-C，放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱例如长春新碱，长春碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞宾和taxoids例如紫杉酚和泰索帝(Taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素，例如鬼臼亚乙苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，拓扑替康和喜树碱)；(iii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素(例如三苯氧胺，枸橼酸托瑞米芬，雷诺昔酚，屈落昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)，抗雄激素(例如比卡他胺(bicalutamide)，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，促黄体素释放激素(LHRH)拮抗剂或促黄体素释放激素激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑，来曲唑，vorazole和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶的抑制剂例如finasteride；(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(CP358774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；和(v)抗血管生成素试剂(antiangiogenic agents)例如抑制血管内皮细胞生长因子的试剂例如在国际专利申请WO 97/22596，WO97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物和通过其它机理起作用的试剂(例如linomide，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和angiostatin)。
没有具体公开Src抑制剂与抗代谢物细胞毒素试剂吉西他滨的联合使用，也没有公开任何这种组合组合产品具有意想不到的效果。
我们出乎意料地发现，由国际专利申请WO01/94341和WO02/16352中提到的联合治疗的一般公开内容中的一种具体选择是非常有效的。特别是非受体酪氨酸激酶的Src家族抑制剂、或其药学可接受的盐(指的是下文有时将其作为Src抑制剂)与吉西他滨的组合产生惊人有效的效果。更具体地说，Src抑制剂与吉西他滨的组合比由Src抑制剂单独给药或吉西他滨单独给药所可达到的效果更好。
按照本发明，提供了用于协同治疗或预防肿瘤的包括非受体酪氨酸的Src家族抑制剂、或其药学可接受的盐和吉西他滨的组合产品。
应了解术语“组合”规定组合组分是同时、顺序或分开给药的。在本发明的一方面，“组合”规定了Src抑制剂和吉西他滨的同时给药。在本发明的进一步的方面，“组合”规定了这些试剂的顺序给药。在本发明的另外的方面，“组合”规定了那些试剂的分开给药。在试剂是顺序或分开给药的情况下，延迟给予第二种组份将不会使联合治疗的增效作用丧失。这样，为了避免引起怀疑，本发明提供了在肿瘤的协同治疗或预防中同时、依次或分开使用的包括非受体酪氨酸的Src家族抑制剂、或其药学可接受的盐和吉西他滨的组合药。
对非受体酪氨酸激酶的Src家族具有抑制活性的合适化合物包括在国际专利申请WO01/94341、WO 02/16352、WO 02/30924、WO02/30926、WO 02/34744、WO 02/085895、WO 02/092577(来自于PCT/GB02/02117)、WO 02/092578(来自于PCT/GB 02/02124)和WO02/092579(来自于PCT/GB 02/02128)中公开的喹唑啉衍生物，在WO03/008409(来自于PCT/GB 02/03177)、WO 03/047584和WO 03/048159中描述的喹啉衍生物，和在欧洲专利申请02292736.2(2002年11月4日申请)和03290900.4(2003年4月10日申请)中描述的喹唑啉衍生物。
在Journal Medicinal Chemistry，2001，44，822-833和3965-3977中公开了某些4-苯胺基-3-氰基喹啉衍生物可有效用于抑制Src依赖性细胞增殖。在Cancer Research，2003，63，375中描述了被称为SKI 606的4-苯胺基-3-氰基喹啉Src抑制剂。
具有Src激酶抑制性能的其它化合物在例如国际专利申请WO96/10028、WO97/07131、WO 97/08193、WO 97/16452、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中作出了描述。
具有Src激酶抑制性能的其它化合物在例如国际专利申请WO03/013540[其中特别是通过式I至VIII公开的化合物，和式VII与其中2，6-二甲基苯基被2，6-二氯苯基或2-氯-6-甲基苯基替代的VIII的化合物]中作出了描述。
具有Src激酶抑制性能的其它化合物在例如J Bone MineralResearch1999，14(Suppl.1)，S487，Molecular Cell，1999，3，639-647，Journal Medicinal Chemistry，1997，40，2296-2303，Journal Medicinal Chemistry，1998，41，3276-3292和Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，2002，12，1361和3153中作出了描述。
具体的Src激酶抑制剂包括-(i)4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-{4-[2-(2-甲氧基乙氨基)乙氧基]苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-{2-[二-(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶，其可通过国际专利申请WO 96/10028中描述的方法获得；(ii)4-氨基-7-叔丁基-5-(4-甲苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶，又名PP1，并在Molecular Cell，1999，3，639-648中作出了描述；(iii)2-(2，6-二氯苯胺基)-6，7-二甲基-1，8-二氢咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮和2-(2，6-二氯苯胺基)-7-[(E)-3-二乙氨基丙-1-烯基]-6-甲基-1，8-二氢咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮，其可通过在Journal Medicinal Chemistry，2002，45，3394中描述的方法获得；(iv)1-[6-(2，6-二氯苯基)-2-(4-二乙氨基丁基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-乙脲，其可通过在Journal Medicinal Chemistry，1997，40，2296-2303和Journal Medicinal Chemistry，2001，44，1915中描述的方法获得；(v)6-(2，6-二氯苯基)-2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)苯胺基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，又名PD166285，并在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1997，283，1433-1444中作出了描述；(vi)在Mol.Biol.Cell，2000，11，51-64中描述的被称为PD162531的化合物；(vii)在Biochem.Pharmacol.，2000，60，885-898中描述的被称为PD166326的化合物；和(viii)在Cancer Research，1999，59，6145-6152中描述的被称为PD173955的化合物。
可能具有Src激酶抑制性能的其它化合物在例如下列国际专利申请中作出了描述WO 02/079192，WO 03/000188，WO 03/000266，WO03/000705，WO 02/083668，WO 02/092573，WO 03/004492，WO00/49018，WO 03/013541，WO01/00207，WO01/00213和WO01/00214。
具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 01/94341中的下列化合物-4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-5，7-二-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢呋喃-3-基氧基喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5-四氢呋喃-3-基氧基喹唑啉，4-(5-氯代萘-1-基氨基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，7-苄氧基4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-5-哌啶-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)-5-哌啶-4-基氧基喹唑啉，
4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(2，5-二甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-哌啶基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-哌啶基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-吡啶基氧基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-{2-[(2S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-{2-[(2S)-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-吡啶基甲氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-甲氧基-2-吡咯烷-1-基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-5-环戊基氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉，
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-5-环戊基氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-5-哌啶-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-哌啶-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-哌啶-4-基乙氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-吡啶基氧基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-哌啶-4-基甲氧基-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 02/16352中的下列化合物-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-喹唑啉7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-喹唑啉7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基]6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基)喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(6-溴-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-吡啶基氧基)乙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉，
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-氰基吡啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉和4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 02/30924中的下列化合物-4-(7-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(7-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(7-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(7-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基丙氧基]喹唑啉，4-(6-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(5-氟代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，
4-(5-氟代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(5-氟代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基丙氧基]喹唑啉，4-(5-氟代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(7-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，7-(2-乙酰氧基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-[2-乙酰氧基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)-丙氧基]-4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-[2-乙酰氧基-3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，和4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 02/30926中的下列化合物-4-(4-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(4-苯并呋喃基氨基)-7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(4-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，
4-(4-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(4-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-苯并呋喃基氨基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(5-氯代苯并呋喃-4-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，7-(2-乙酰氧基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(3-氯代苯并呋喃-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-[2-乙酰氧基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)-丙氧基]-4-(3-氯代苯并呋喃-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-[2-乙酰氧基-3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(3-氯代苯并呋喃-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(3-氯代苯并呋喃-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(2-乙酰氧基-3-吗啉代丙氧基)-4-(3-氯代苯并呋喃-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(4-苯并呋喃基氨基)-7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(4-苯并呋喃基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(4-苯并呋喃基氨基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(4-苯并呋喃基氨基)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉和4-(4-苯并呋喃基氨基)-7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 02/34744中的下列化合物-4-(7-吲哚基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，
4-(2，3-二甲基吲哚基-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]-4-(7-吲哚基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(7-吲哚基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(7-吲哚基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(7-吲哚基氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(7-吲哚基氨基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，7-(2-乙酰氧基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-[2-乙酰氧基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-[2-乙酰氧基-3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基]-4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(2-乙酰氧基-3-吗啉代丙氧基]-4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，和4-(3-氯代吲哚-7-基氨基)-7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 02/085895中的下列化合物-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(6-溴-2，3-亚甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(6-溴-2，3-亚甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯氧基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(6-溴-2，3-亚甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯氧基)-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹唑啉和4-(6-溴-2，3-亚甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 02/092579(来自于PCT/GB 02/02117)中的下列化合物-4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基乙氧基喹唑啉和4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 02/092578(来自于PCT/GB 02/02124)中的下列化合物-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基乙氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉和4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 02/092579(来自于PCT/GB 02/02128)中的下列化合物-4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉和4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉和4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括国际专利申请WO 03/008409(来自于PCT/GB 02/03177)中的下列化合物-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-3-氰基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-3-氰基-6-甲氧基喹啉，
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-3-氰基-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-3-氰基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-3-氰基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-3-氰基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-3-氰基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-3-氰基-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹啉和4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-3-氰基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹啉，或其药学可接受的酸加成盐。
进一步具体的Src抑制剂包括欧洲专利申请02292736.2和03290900.4中的下列化合物和如在下文实施例中所述的化合物-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，
4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉和4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
更具体的Src抑制剂包括下列化合物-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-L-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(2-溴-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉，
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉和4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
优选的Src抑制剂包括下列化合物-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-哌啶基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉和
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，或其药学可接受的酸加成盐。
进一步优选的Src抑制剂包括下列化合物-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-L-基)乙氧基]-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉，4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉和4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
特别优选的用于本发明组合组合的Src抑制剂是-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其药学可接受的酸加成盐。
进一步特别优选的用于本发明组合的Src抑制剂是-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其药学可接受的酸加成盐。
进一步特别优选的用于本发明组合的Src抑制剂是-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
进一步特别优选的用于本发明组合的Src抑制剂是-
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
进一步特别优选的用于本发明组合的Src抑制剂是-4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
具有足够碱性的Src抑制剂的合适药学可接受的盐是，例如药学可接受的酸加成盐，例如与无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。具有足够酸性的Src抑制剂的合适药学可接受的盐是，例如药学可接受的碱金属或碱土金属盐，例如钙或镁盐，或铵盐，或与有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺成的盐。
吉西他滨(Gemzar，Lilly Inc.的商标)是已成为有效的细胞毒素试剂的2′-脱氧-2′，2′-二氟胞啶单盐酸盐的β-异构体。它是代谢拮抗剂类细胞毒素试剂中的一员。
正如上文中所述，包括Src抑制剂和吉西他滨的本发明的组合产品可有效用于肿瘤的协同治疗或预防。
适合用本发明组合产品治疗的肿瘤包括食道肿瘤，骨髓瘤，肝细胞肿瘤，胰腺和子宫颈的肿瘤，Ewings肿瘤，神经母细胞瘤，卡波西肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，结肠直肠癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌[包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)]，胃癌，头和颈癌，脑癌，肾癌，淋巴瘤和白血病。更具体地说，本发明的组合可有效用于胰腺癌的治疗或预防。
本发明的癌症治疗包括抗肿瘤效果，该效果可以通过常规方法例如响应速率、疾病发展时间和/或存活率来评定。本发明的抗肿瘤效果包括但不局限于抑制肿瘤生长，延迟肿瘤生长，肿瘤的消落，肿瘤的缩小，停止治疗后肿瘤的再生增长时间和疾病发展的缓慢程度。例如，可以预期当对需要癌症包括实体肿瘤的治疗的温血动物例如人类给予本发明的组合产品时，这种治疗方法会产生可通过例如一或多种以下参数来测定的效果抗肿瘤效果的程度、响应速率、疾病进展的时间和存活率。
如上文所述，本发明的组合产品可有效用于癌症的协同治疗或预防。按照本发明，如果治疗效果较好，将联合治疗定义为提供协同作用，该效果通过例如以常规剂量给予一种或联合治疗组分的其它组分所能达到的响应程度、响应速率、疾病发展时间或生存时间来测定。例如，如果治疗效果优于单独使用Src抑制剂或吉西他滨所能达到的效果，联合治疗的效果是协同效果。进一步地，如果在一组对单独的Src抑制剂或吉西他滨没有响应(或响应不充分)的患者中得到有益的效果，联合治疗效果是协同效果。另外，如果一种组分以其常规剂量给药且另一个组份以减少的剂量给药，将联合治疗效果定义为提供增强效应，且通过例如响应程度、响应速率、疾病发展时间或生存时间测定的治疗效果，与以联合治疗组分的任何一种的常规量给药所能达到的效果相当。特别地，如果可以减少Src抑制剂或吉西他滨的常规剂量而对响应程度、响应速率、疾病进展的时间和存活时间中一种或多种没有损害，特别是对于响应的时间没有损害，但却具有比使用每个组份的常规剂量时所出现的较少和/或较小的讨厌的副作用，则认为存在协同作用。
按照本发明的特别的方面，提供了用于协同治疗或预防胰腺癌的组合产品，包括如上文所定义的Src抑制剂和吉西他滨。
按照本发明的进一步特别的方面，提供了用于协同治疗或预防胰腺癌的组合产品，包括Src抑制剂4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉、或其药学可接受的酸加成盐和吉西他滨。
按照本发明的进一步特别的方面，提供了用于协同治疗或预防胰腺癌的组合产品，包括Src抑制剂4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉、或其药学可接受的酸加成盐和吉西他滨。
按照本发明的进一步特别的方面，提供了用于协同治疗或预防胰腺癌的组合产品，包括Src抑制剂4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉、或其药学可接受的酸加成盐和吉西他滨。
按照本发明的进一步特别的方面，提供了用于协同治疗或预防胰腺癌的组合产品，包括Src抑制剂6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉、或其药学可接受的酸加成盐和吉西他滨。
按照本发明的进一步特别的方面，提供了用于协同治疗或预防胰腺癌的组合产品，包括Src抑制剂4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉、或其药学可接受的酸加成盐和吉西他滨。
本发明的治疗性组合产品可以以合适的药物组合物的形式给予。按照本发明的这方面，提供了用于协同治疗或预防肿瘤的药物组合物，包括如在上文中所定义的、与药学可接受的赋形剂或载体联合的组合产品。
本文中描述的组合物可以以适合于口服给予的形式，例如片剂或胶囊；适合于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输液)的形式，例如无菌溶液、悬浮液或乳液；适合于局部给予的形式，例如油膏或乳膏剂；适合于直肠给予的形式，例如栓剂；或给药途径可以是通过直接注射到肿瘤的形式，或通过部位递送或通过局部递送。在本发明的其它实施方案中，组合治疗的Src抑制剂可以通过内镜检查、气管内、损害内、经皮肤、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内递送。通常本文中描述的组合物可以使用本领域熟知的赋形剂或载体、以常规的方式来制备。
用于片剂制剂的合适的药学可接受的赋形剂或载体包括，例如，惰性的赋形剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如凝胶或淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如乙基或丙基4-羟基苯甲酸酯，和抗氧化剂例如抗坏血酸。可以将片剂制剂做成无包衣或包衣的任何一种形式，以改善它们的分解和随后在胃肠道之内活性组分的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，两种情况都使用常规的包被剂和本领域熟知的方法。
用于口服的组合物可以以硬胶囊的形式，其中活性组分与惰性固体赋形剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊的形式，其中活性组分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
优选本发明的组合物以单一剂型存在。如在上文中所定义的Src抑制剂通常是以使所接受的日剂量在例如0.1毫克/千克至75毫克/千克体重的范围给予的，如果需要的话以分开的剂量给予。通常当利用肠胃外的途径时将给予较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，通常使用例如0.1毫克/千克至30毫克/千克体重范围的剂量。类似地，对于吸入给药，可使用例如0.05毫克/千克至25毫克/千克体重范围的剂量。然而优选口服给药，特别是以片剂形式。典型地，单一剂型将包含约0.5毫克至0.5克的Src抑制剂。
吉西他滨可以按照已知的临床实践来给予。例如，在NSCLC中吉西他滨的推荐剂量是1000mg/m2，通过30分钟静脉内输液来给予。每周可以重复一次，进行三个星期，接着是一星期的休息时间。然后可以将此种形式重复四星期的周期。如果患者感受到过度的毒性，减少剂量也许是必要的。在胰腺癌中，吉西他滨的推荐剂量是1000mg/m2，通过30分钟静脉内输液来给予。每周可以重复一次，进行七个星期，接着是一周的休息时间。随后的周期包括每四个星期中连续三周每周注射一次。如果患者感受到过度的毒性，减少剂量也许是必要的。
在上文中描述的剂量和时间表可以根据患者的具体疾病状况和总体条件来改变。例如，为了减少毒性，减少以上所述的联合治疗组分的剂量可能是必要或所希望的。除本发明的联合治疗之外，如果使用一或多种额外的化疗剂，剂量和时间表也可以改变。时间表可以由治疗任一具体患者的医师使用他的专门技术和知识来确定。
应理解按照本发明的药物组合物包括包含如上文中所定义的Src抑制剂和吉西他滨和药学可接受的赋形剂或载体的组合物。这种组合物方便地提供了本发明的治疗组合产品，以在协同治疗或预防肿瘤过程中同时给药。
按照本发明的药物组合物还包括分开的组合物包括包含Src抑制剂和药学可接受的赋形剂或载体的第一种组合物与包含吉西他滨和药学可接受的赋形剂或载体的第二种组合物。这种组合物方便地提供了本发明的治疗组合，用于在协同治疗或预防肿瘤过程中顺序或分开给药，但也可以同时给予分开的组合物。
方便地，本发明的这种药物组合物包括一个试剂盒，包括具有包含Src抑制剂的合适的组合物的第一种容器，和具有包含吉西他滨的合适的组合物的第二种容器。按照本发明的这个方面，提供了用于协同治疗或预防胰腺癌的试剂盒，包括-
a)Src抑制剂以及药学可接受的赋形剂或载体，以第一种单元剂型；b)吉西他滨以及药学可接受的赋形剂或载体，以第二种单元剂型；和c)包含所述第一和第二种剂型的容器。
按照本发明的这方面，还提供了用于协同治疗或预防胰腺癌的药物组合物，包括如上文中所定义的、与药学可接受的赋形剂或载体联合的组合产品。
按照本发明的进一步方面，提供了用于协同治疗或预防癌症的如在上文中所定义的组合产品。
按照本发明的这个方面，还提供了如在上文中所定义的用于协同治疗或预防胰腺癌的组合产品。
按照本发明的进一步方面，提供了如在上文中所定义的组合产品在制造用于给予温血动物例如人类的药物中的用途，以提供癌症的协同治疗或预防。
按照本发明的这个方面，还提供了如在上文中所定义的组合产品在制备用于给予温血动物例如人类的药物中的用途，以提供胰腺癌的协同治疗或预防。
按照本发明的进一步方面，提供了协同治疗或预防癌症的方法，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如上文所定义的组合产品的组分。
按照本发明的这个方面，还提供了协同治疗或预防胰腺癌的方法，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如上文所定义的组合产品的组分。
按照本发明的这个方面，还提供了协同治疗或预防癌症的方法，包括在给予有效量的吉西他滨之前、同时或之后给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如上文所定义的Src抑制剂。
按照本发明的这个方面，还提供了协同治疗或预防癌症的方法，包括同时、顺序或分开给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如上文所定义的组合产品的组分。
按照本发明的这个方面，还提供了协同治疗或预防胰腺癌的方法，包括同时、顺序或分开给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如上文所定义的组合产品的组分。
按照本发明的这个方面，还提供了协同治疗或预防癌症的方法，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如上文所定义的Src抑制剂，和同时、顺序或分开给予有效量的吉西他滨。
按照本发明的这个方面，还提供了协同治疗或预防胰腺癌的方法，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如上文所定义的Src抑制剂，和同时、顺序或分开给予有效量的吉西他滨。
如上文所定义的本发明的联合治疗，可以作为单独治疗来施行，或可以另外包括手术或放射疗法，或给予额外的化疗剂。
手术可以包括部分或完全切除肿瘤的步骤，在给予本发明的联合治疗之前、期间或之后来进行。
与本发明的联合治疗一起任选使用的其它化疗剂可以包括，例如，下列四类治疗剂-(i)在医药肿瘤学中使用的抗增殖的/抗肿瘤药和其组合产品(例如卡铂和顺铂)；(ii)细胞生长抑制剂；(iii)生物反应调节物(例如干扰素)；和(iv)抗体(例如edrecolomab)。
例如，施行如上文所定义的Src抑制剂、吉西他滨和电离辐射的三重组合，可以产生抗癌效果，例如抗肿瘤效果，该效果好于施行三重组合中的任何两个组分所达到的效果。
按照本发明的这个方面，还提供了协同治疗或预防癌症的方法，包括在给予有效量的吉西他滨之前、同时或之后和在给予有效量的电离辐射之前、同时或之后给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如上文所定义的Src抑制剂。
按照本发明的这个方面，还提供了协同治疗或预防胰腺癌的方法，包括在给予有效量的吉西他滨之前、同时或之后和在给予有效量的电离辐射之前、同时或之后给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如上文所定义的Src抑制剂。
可以将电离辐射在给予如上文所定义的本发明的组合产品一周之前至一周之后的时间内给予所述温血动物例如人类。
放射疗法可以按照已知的临床放射疗法中的实践来实施。在临床放射疗法中使用的电离辐射的剂量是已知的。所使用的放射治疗包括例如使用γ-射线，X-射线，和/或放射性同位素辐射的直接递送。其它形式的DNA损伤因子也包括在本发明中，例如微波和紫外线照射。例如X-射线可以以1.8-2.0Gy的日剂量给予，一周5天，保持5-6星期。通常分次剂量的总和在45-60Gy范围内。单一较大的剂量，例如5-10Gy，可能以放射疗法的一个历程的一部分来给予。可以在手术中给予单一剂量。可以使用高份额(Hyperfractionated)放射疗法，由此小剂量的X-射线可以在一段时期内有规则地给予，例如在若干天内每小时给予0.1Gy。放射性同位素的剂量范围可在很大程度上改变，取决于同位素的半衰期、强度和发出辐射的类型，并取决于细胞的吸收量。
按照本发明的进一步方面，提供了如在上文中所定义的组合产品在制造用于给予温血动物例如人类的药物中的用途，即用电离辐射治疗来提供癌症的协同治疗或预防。
当与吉西他滨联合给予时，可以使用下列试验方法来显示Src抑制剂4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(以下由序号Src 1识别)的活性试验方法由C J Bruns等人在Cancer Research，2000，60，2926-2935中作出了描述，包括将源于COLO 357人类胰腺癌细胞株的胰腺肿瘤细胞注射到一组裸鼠的胰腺组织中，并对肿瘤生长与向肝结点组织转移加以评价。
L3.6p1胰腺癌细胞是由裸鼠肿瘤组织的细胞选择的逐次循环后得到的，裸鼠肿瘤组织是在注射COLO 357人类胰腺癌细胞之后发展的。将L3.6p1癌细胞(1×106细胞)注射到几组雄性无胸腺裸鼠中的每个动物的胰腺中(n＝8至10，每组)。在7天之后，将试验动物组用试验化合物Src-1(在治疗时期1-5和8-12天的时间内，50mg/kg或25mg/kg，通过填喂法每日口服，每周进行5天)、吉西他滨(100mg/kg，在治疗时期的2、5、9和12天，每周通过腹膜内注射两次)或用两试剂相组合的方法(即在治疗时期的2、5、9和12天以100mg/kg的量每周两次通过腹膜内注射吉西他滨，和在治疗时期的1-5与8-12天通过填喂法每日口服50mg/kg的Src-1)处理。
在同时给予两种试剂的这些天，至少在给予试验化合物Src-1之前1小时给予吉西他滨。按照与组合产品组相同的处理时间安排，向对照组的10个小鼠腹膜内注射等体积的生理盐水。在注射肿瘤细胞之后32天将动物杀死。测定胰腺肿瘤的重量。评估肝转移的发生率。通过组织病理学评估所有肉眼可见的增大的肝结节，以证实肿瘤转移。
结果见下表- 缩写std dev＝标准偏差结果显示，与对照物肿瘤的重量相比较，用Src-1(50mg/kg)加吉西他滨的组合产品处理的动物中的肿瘤生长减小得更多(分别为1359mg和124mg)，低于单独给予吉西他滨或Src抑制剂的任何一种所能达到的水平。另外，用Src-1(50mg/kg)加吉西他滨的组合产品处理的动物没有发生肝转移，然而用吉西他滨单独处理的动物中的1/5存在肝转移。
在欧洲专利申请02292736.2和03290900.4中描述的Src抑制剂实施例14-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉将六甲基二硅氮烷钠(1M在THF中的溶液；0.734ml)加入到已经冷却至0℃的4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶(0.12克)的DMF(4ml)溶液中，并将混合物搅拌15分钟。加入一份(0.1克)4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，搅拌得到的混合物并升至室温。将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发反应混合物，并将残余物在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的极性渐增的混合物、接着用二氯甲烷和乙腈的极性渐增的混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物白色泡沫(0.11克)；NMR谱(DMSOd6和CD3CO2D)2.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，.1H)，8.95(s，1H)；质谱M+H+423和425。
用作原料的4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶制备如下-将溴氯代甲烷(20毫升)加入到5-氯-2，3-二羟基吡啶(30克)、碳酸铯(100克)和DMF(300ml)的混合物中，搅拌混合物并加热到90℃，保持3.5小时。将混合物冷却至室温并过滤。蒸发滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷作为洗脱液。由此得到5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶白色固体(4.7克)；NMR谱(DMSOd6)6.25(s，2H)，7.5(s，1H)，7.65(s，1H)。
将二异丙基胺(8.2ml)与THF(100ml)的混合物冷却至-70℃，滴加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，24ml)。在-70℃下进一步搅拌混合物20分钟。用10分钟加入5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶(4.2克)的THF溶液(40毫升)，在-70℃下搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中鼓入干燥的二氧化碳气30分钟。将得到的反应混合物升温至室温。加入水(20ml)并蒸发有机溶剂。通过加入1N盐酸溶液将残余物酸化至pH2。分离得到的固体并用水和乙醚依次洗涤，在40℃下的真空中干燥。由此得到5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-羧酸(3.6克)；13C NMR谱(DMSOd6)103，120，121，138，140，158，163。
将如此得到的原料、二苯基膦酰基叠氮化物(3.6毫升)、无水叔丁醇(13.5ml)、三乙胺(4.2毫升)和1，4-二噁烷(63毫升)的混合物进行搅拌，并加热至100℃，保持3小时。将混合物蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用9∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(3.8克)；NMR谱(DMSOd6)1.45(s，9H)，6.2(s，2H)，7.7(s，1H)，9.2(s，1H)。
将如此得到的原料溶于二氯甲烷(35ml)中，并将溶液冷却至0℃。加入三氟乙酸(15ml)，在0℃下搅拌混合物3小时。将混合物升温至室温，并搅拌16小时。蒸发溶剂，用冰水稀释残余物并通过加入2N氢氧化钠水溶液中和至pH7，同时保持混合物温度在0℃。用二氯甲烷提取得到的混合物，用硫酸镁干燥提取液并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化，使用19∶1的二氯甲烷和乙醚的混合物作为洗脱液。由此得到4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶(2克)；NMR谱(DMSOd6)6.1(s，2H)，6.2(s，2H)，7.45(s，1H)；13C NMR谱(DMSOd6)100，112，125，136，138，157；质谱M+H+173。
用作原料的4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉制备如下-用1.25小时将甲酸铵(45克)分批地加入至7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 02/16352，实施例1；20克)、10％碳载钯催化剂(3.3克)和DMF(530毫升)的搅拌混合物中，并将反应混合物额外搅拌30分钟。过滤除去催化剂，并蒸发溶剂。由此得到7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.65克)；NMR谱(DMSOd6)3.9(s，3H)，7.0(s，1H)，7.45(s，1H)，7.9(s，1H)。
将如此得到的原料、乙酸酐(63ml)和吡啶(7.5ml)的混合物加热至100℃，保持4.5小时。使得到的混合物在室温下静置16小时。将混合物倾倒在冰和水的搅拌混合物(400ml)中。分离得到的沉淀并真空干燥。分析显示在喹唑啉4位的乙酸酯基团的水解是不完全的。因此用水(150ml)和吡啶(几滴)在90℃下进一步将混合物水解15分钟。将得到的混合物冷却至室温，过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥。由此得到7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7.4克)；NMR谱(DMSOd6)2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，7.45(s，1H)，7.65(s，1H)，8.05(s，1H)。
将一份如此得到的原料(2克)、亚硫酰氯(32ml)和DMF(5滴)的混合物搅拌并加热至回流，保持1.5小时。冷却混合物至室温，并将过量的亚硫酰氯蒸发。向残余物中加入甲苯并蒸发。将得到的残余物用二氯甲烷(15ml)稀释，并加入10∶1的甲醇与饱和氢氧化铵水溶液的混合物(80ml)。搅拌得到的混合物并加热至80℃，保持10分钟。冷却混合物至室温并蒸发。向残余物中加入水，加入稀释的盐酸水溶液将混合物中和。过滤收集得到的沉淀，在35℃下真空中干燥16小时。由此得到4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.65克)；NMR谱(DMSOd6)4.0(s，3H)，7.25(s，1H)，7.4(s，1H)，8.8(s，1H)。
在几分钟内将二-叔丁基氮杂二羧酸酯(2.3克)分批地加入至4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.65克)、3-氯丙醇(0.7ml)、三苯基膦(2.6克)和二氯甲烷(100毫升)的搅拌混合物中，在室温下搅拌反应混合物2小时。通过蒸发将混合物浓缩至约30ml的体积，用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的石油醚(沸点40-60℃)与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉白色固体(2克)；NMR谱(DMSOd6)2.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(m，2H)，7.45(s，1H)，7.55(s，1H)，8.9(s，1H)。
实施例27-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉使用类似于在实施例1中所描述的方法，4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率92％；NMR谱(DMSOd6和CD3CO2D)4.05(s，3H)，4.1(t，2H)，4.55(t，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱M+H+409和411。
用作原料的4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉制备如下-将1，2-二氯乙烷(400ml)加入到7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 02/16352，Example 2，Note[4]；85克)、碳酸钾(77克)和DMF(400ml)的搅拌混合物中，并将反应混合物加热至70℃，保持16小时。冷却反应混合物至室温并过滤。蒸发滤液，用水洗涤如此得到的固体，并在50℃下用五氧化二磷干燥。将如此得到的原料用硅胶柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮白色固体(65.6克)；NMR谱(CDCl3)1.2(s，9H)，3.9(t，2H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，5.95(s，2H)，7.1(s，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)；质谱M+H+369和371。
将如此得到的原料与在甲醇中的氨气饱和溶液(1.6L)的混合物在室温下搅拌2天。通过蒸发将溶剂浓缩至约原始体积的四分之一，过滤收集沉淀并用乙醚洗涤。由此得到7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮白色固体(44克)；NMR谱(DMSOd6)3.9(s，3H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)；质谱M+H+255和257。
将一份如此得到的原料(5克)、亚硫酰氯(28ml)和DMF(0.7ml)的混合物进行搅拌并加热至80℃，保持1.5小时。蒸发过量的亚硫酰氯，加入甲苯并蒸发。将残余物的固体悬浮在冰和水的混合物中，通过加入2N氢氧化钠水溶液、接着加入饱和碳酸氢钠水溶液将其碱化至pH7.5。过滤收集得到的固体，用水和乙醚洗涤，并在真空中用五氧化二磷干燥。将如此得到的原料用硅胶柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷和乙腈的混合物作为洗脱液。由此得到4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.06克)；NMR谱(CDCl3)3.95(t，2H)，4.1(s，3H)，4.5(t，2H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱M+H+273和275。
实施例34-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉将4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.08克)，1-丙-2-炔基哌嗪(0.047克)，碘化钾(0.01克)和DMA(2毫升)的混合物搅拌并加热至80℃，保持3.5小时。蒸发溶剂，并将残余物在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用19∶1的二氯甲烷和饱和甲醇的混合物、然后使用9∶1的二氯甲烷和饱和甲醇氨溶液的混合物作为洗脱液。在乙醚中研磨得到的胶质。由此得到标题化合物固体(0.066克)；NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.2-3.6(br m，10H)，3.75(s，1H)，3.95(br s，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱M+H+511和513。
用作原料的1-丙-2-炔基哌嗪制备如下-在10分钟内将溴丙炔(80％的甲苯溶液；40ml)滴加至已经冷却至0℃的1-叔丁氧基羰基哌嗪(50克)、碳酸钾(74.2克)和乙腈(2L)的搅拌混合物中。搅拌混合物1.5小时并使其升至室温。过滤混合物，并将滤液蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到叔丁基4-丙-2-炔基哌嗪-1-羧酸酯油状物(45.5克)；NMR谱(CDCl3)1.4(s，9H)，2.2(s，1H)，2.45(m，4H)，3.3(s，2H)，3.45(m，4H)。
将如此得到的原料的二氯甲烷溶液(100ml)慢慢地加入到氯化氢气体的1，4-二噁烷溶液中(4M，450ml)。反应略微地放热，并形成沉淀，同时放出二氧化碳气。在室温下搅拌混合物1小时。将得到的混合物蒸发，并将残余物悬浮在二氯甲烷中。加入氨气的甲醇溶液(7M，110ml)，在室温下搅拌混合物15分钟。过滤混合物，并将滤液蒸发。得到油，静置后出现结晶。由此得到1-丙-2-炔基哌嗪(23克)；NMR谱(CDCl3)2.2(s，1H)，2.5(br s，4H)，2.85(m，4H)，3.25(s，2H)。
实施例47-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉使用类似于在实施例1中所描述的方法，4-氯-7-(2-氯乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率37％；NMR谱(CDCl3)2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，3.65(m，2H)，3.9(m，2H)，4.1(m，2H)，4.4(m，2H)，4.8(m，1H)，6.2(s，2H)，6.65(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.6(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱M+H+479和481。
用作原料的4-氯-7-(2-氯乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉制备如下-将氮杂二羧酸二-叔丁基酯(0.338克)加入到4-氯-7-羟基-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(国际专利申请WO 01/94341，Example 15，Note[10]；0.25克)、2-氯乙醇(0.073ml)、三苯基膦(0.385克)和二氯甲烷(15ml)的搅拌混合物中，在室温下搅拌反应混合物1小时。通过蒸发将混合物浓缩至约5ml的体积，用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的石油醚(沸点40-60℃)与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到4-氯-7-(2-氯乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉固体(0.17克)；NMR谱(CDCl3)2.0(m，2H)，2.15(m，2H)，3.7(m，2H)，3.95(t，2H)，4.1(m，2H)，4.4(t，2H)，4.8(m，1H)，6.7(s，1H)，6.95(s，1H)，8.85(s，1H)。
实施例5
7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉使用类似于在实施例1中所描述的方法，4-氯-7-(2-氯乙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率86％；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，3.9(t，2H)，4.4(t，2H)，4.9(m，1H)，6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱M+H+437和439。
用作原料的4-氯-7-(2-氯乙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉制备如下将氮杂二羧酸二-叔丁基酯(28.9克)加入到已经冷却至0℃的7-苄氧基-5-羟基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 01/94341，Example 15，Note[8]；30克)、异丙醇(7.3ml)、三苯基膦(32.95克)和二氯甲烷(350毫升)的搅拌混合物中。将反应混合物升温至室温，并搅拌1.5小时。蒸发混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱液。由此得到7-苄氧基-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮固体(23.8克)；NMR谱(DMSOd6)7.89(s，1H)，7.5-7.3(m，5H)，6.75(s，1H)，6.62(s，1H)，5.24(s，2H)，4.65(m，1H)，1.29(d，6H)。
将甲酸铵(48.4克)加入到7-苄氧基5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(23.8克)、10％钯-碳催化剂(2.8克)和DMF(300ml)的搅拌混合物中，并在室温下搅拌得到的混合物2小时。过滤混合物，并蒸发滤液。在水中研磨如此得到的原料，将其pH值调节至pH7。过滤收集如此得到的固体，用水和乙醚洗涤，并在真空中用五氧化二磷干燥。由此得到7-羟基-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮白色固体(15.9克)；NMR谱(DMSOd6)1.3(d，6H)，4.57(m，1H)，6.42(s，1H)，6.5(s，1H)，7.8(s，1H)。
将如此得到的原料、乙酸酐(34ml)和吡啶(0.62ml)的混合物加热至70℃，保持30分钟。冷却反应混合物至室温，并将过量的乙酸酐蒸发。将如此得到的白色固体加入到热水(80℃，250ml)中，并大力搅拌混合物，加热至80℃保持20分钟。冷却反应混合物至室温，分离固体，并用五氧化二磷干燥。由此得到7-乙酰氧基-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(17.86克)；NMR谱(DMSOd6)7.97(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(s，1H)，4.65(m，1H)，2.32(s，3H)，1.33(d，6H)。
将一份如此得到的原料(5.4克)、三苯基膦(10.8g)、四氯化碳(12ml)和1，2-二氯乙烷(50ml)的混合物进行搅拌并加热至70℃，保持2小时。冷却反应混合物至室温，并蒸发溶剂。将得到的残余物溶于氨气在1，4-二噁烷(250ml)中的0.5M溶液中，加热混合物至70℃，保持10分钟。蒸发溶剂，并将残余物在冰-水浴中冷却。加入二氯甲烷和水，通过加入稀释的盐酸水溶液使水层达到pH7。过滤混合物。用硫酸镁干燥有机相并蒸发，得到4-氯-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉泡沫，其没有经进一步纯化而使用。
将氮杂二羧酸二-叔丁基酯(7.9克)加入到如此得到的4-氯-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉、氯乙醇(1.5毫升)、三苯基膦(8克)和二氟甲烷(200ml)的搅拌混合物中，在室温下搅拌反应混合物4小时。通过蒸发将混合物浓缩，用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的石油醚(沸点40-60℃)与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到4-氯-7-(2-氯乙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉(2.5克)；NMR谱(CDCl3)1.45(d，6H)，3.9(t，2H)，4.4(t，2H)，4.75(m，1H)，6.65(s，1H)，6.9(s，1H)，8.8(s，1H)。
实施例6使用类似于在实施例3中所描述的方法，合适的7-卤代烷氧基喹唑啉与合适的杂环化合物反应，得到在表I中描述的化合物。除非另有说明，在表I中描述的每个化合物以游离碱的形式得到。
表I
注释[1]反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉和1-异丁酰基哌嗪。将反应混合物加热至120℃，保持3小时。将反应产物在C18反相硅胶柱上进行柱色谱纯化(Waters Symmetry柱，5微米硅胶，直径19mm，长度100mm)，使用极性渐减的水和乙腈的混合物(包含1％乙酸)作为洗脱液。将如此得到的原料溶于二氯甲烷，并加入离子交换树脂(二乙基氨基聚苯乙烯树脂，4当量)，将混合物搅拌30分钟。过滤混合物，并蒸发滤液。将得到的残余物在戊烷中研磨，得到所需产品，产率51％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.1(d，6H)，2.1(m，2H)，2.45(m，4H)，2.55(m，2H)，2.75(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，7.1(br s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.7(br s，1H)；质谱M+H+543和545。
用作原料的1-异丁酰基哌嗪制备如下-向冷却至0℃的搅拌的1-苄基哌嗪(5克)，三乙胺(4.35毫升)和二氯甲烷(75毫升)混合物中滴加加入异丁酰氯(3.25ml)。将反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用3∶2的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到1-苄基-4-异丁酰基哌嗪(5.95克)的油；NMR谱(CDCl3)1.1(d，6H)，2.45(m，4H)，2.8(m，1H)，3.5(m，4H)，3.65(m，2H)，7.3(m，5H)；质谱M+H+247。
将如此得到的原料混合物，环己烯(70ml)，氧化钯/碳催化剂(20％；1.1克)和乙醇(120毫升)搅拌并加热到80℃，保持3小时。过滤除去催化剂，将溶剂蒸发，得到1-异丁酰基哌嗪(3.7克)的固体；NMR谱(CDCl3)1.05(d，6H)，2.75(m，1H)，2.8(m，4H)，3.45(m，2H)，3.55(m，2H)。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉和1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪。将反应混合物加热至120℃，保持3小时。将反应产物在C18反相硅胶柱上进行柱色谱纯化(Waters Symmetry柱，5微米硅胶，直径19mm，长度100mm)，使用极性渐减的水和乙腈的混合物(包含1％乙酸)作为洗脱液。将如此得到的原料溶于二氯甲烷，并加入离子交换树脂(二乙基氨基聚苯乙烯树脂，4当量)，将混合物搅拌30分钟。过滤混合物，并蒸发滤液。将得到的残余物在戊烷中研磨，得到所需产品，产率72％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)2.1(m，2H)，2.5(m，6H)，2.7(m，4H)，2.95(q，2H)，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，7.1(br s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.35(br s，1H)；质谱M+H+555和557；元素分析实测值C，51.8；H，5.0；N，14.8；C24H26ClF3N6O4理论值C，51.9；H，4.7；N，15.1％。
用作原料的1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪制备如下-将2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(8.2克)加入到1-叔丁氧基羰基哌嗪(6克)、碳酸钾(5.77克)和乙腈(30毫升)的搅拌混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。过滤混合物，并蒸发滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的石油醚(沸点40-60℃)与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到叔丁基4-(2，2，2-三氟乙基哌嗪-1-羧酸酯固体(8.1克)；NMR谱(CDCl3)1.45(s，9H)，2.6(m，4H)，2.95(q，2H)，3.4(m，4H)。
用1.5小时，向4-(2，2，2-三氟乙基哌嗪)-1-羧酸叔丁基酯(8g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中鼓入氯化氢气体。放出二氧化碳气时，形成沉淀。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥。由此得到1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪盐酸盐(7克)；NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)2.85(m，4H)，3.1(m，4H)，3.35(q，2H)。
将如此得到的原料悬浮在二氯甲烷中，并加入饱和甲醇氨溶液(20ml)。在室温下搅拌得到的混合物20分钟。过滤混合物，并在室温、在真空中蒸发滤液。由此得到1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪，其没有经任何额外纯化而使用。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉和1-丙-2-炔基哌嗪。得到所需产品，产率52％，其具有下列特征数据；NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)3.3(br s，4H)，3.6(br s，4H)，3.75(br s，3H)，3.95(s，2H)，4.05(s，3H)，4.65(t，2H)，6.3(s，2H)，7.5(s，1H)，7.9(s，1H)，8.2(s，1H)，9.0(s，1H)；质谱M+H+497和499；元素分析实测值C，56.3；H，5.4；N，16.2；C24H25ClN6O40.7H2O理论值C，56.6；H，5.2；N，16.5％。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将反应混合物加热至80℃保持3小时，然后加热至110℃保持5小时。将反应产物在C18反相硅胶柱上进行柱色谱纯化(Waters Symmetry柱，5微米硅胶，直径19mm，长度100mm)，使用极性渐减的水和乙腈的混合物(包含1％乙酸)作为洗脱液。蒸发有机溶剂，调节液相pH值至7.5。用二氯甲烷提取溶液，用硫酸镁干燥有机相并蒸发。将得到的残余物在乙醚中研磨，得到所需产品，产率45％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)2.0(m，2H)，2.1(s，3H)，2.3(m，2H)，2.6(m，4H)，2.95(m，2H)，3.55(m，2H)，3.65(m，4H)，4.1(m，2H)，4.3(m，2H)，4.8(m，1H)，6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱M+H+571和573；元素分析实测值C，55.3；H，5.4；N，13.9；C27H31ClN6O61H2O理论值C，55.1；H，5.7；N，14.3。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷。将反应混合物加热至80℃保持3小时，然后加热至110℃保持5小时。将反应产物在C18反相硅胶柱上进行柱色谱纯化(WatersSymmetry柱，5微米硅胶，直径19mm，长度100mm)，使用极性渐减的水和乙腈的混合物(包含1％乙酸)作为洗脱液。蒸发有机溶剂，调节液相pH值至7.5。用二氯甲烷提取溶液，用硫酸镁干燥有机相并蒸发。将得到的残余物在乙醚中研磨，得到所需产品，产率69％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，2H)，2.3(t，2H)，3.3(d，2H)，3.55(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(t，2H)，4.65(m，2H)，4.8(m，1H)，4.9(s，1H)，5.2(s，1H)，6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱M+H+558和560；元素分析实测值C，56.5；H，5.3；N，12.5；C26H28ClN5O70.2Et2O理论值C，56.2；H，5.3；N，12.2％。
用作原料的(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷制备如下-将二碳酸二-叔丁基酯(Boc2O，78.95克)的乙酸乙酯(125ml)溶液滴加到已经冷却至0℃的3-吡咯啉(25克；包含吡咯烷的65％纯的)和乙酸乙酯(125ml)的搅拌混合物中。在加入期间，使反应温度维持在5-10℃。将得到的反应混合物升至室温过夜。用水、0.1N盐酸水溶液、水、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水依次洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥并蒸发。由此得到，无色油(62克)，2∶1的3-吡咯啉-1-羧酸叔丁基酯，NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，4.1(d，4H)，6.75(m，2H)，与吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的混合物，NMR(CDCl3)1.5(s，9H)，1.8(brs，4H)，3.3(br s，4H)。
将如此得到的原料混合物的丙酮溶液(500ml)滴加到N-甲基吗啉-N-氧化物(28.45克)、四氧化锇(1克)和水(500毫升)的混合物中，同时保持反应温度在25℃以下。然后将反应混合物在室温下搅拌5小时。将溶剂蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的石油醚(沸点40-60℃)与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，并通过进一步的硅胶柱色谱纯化，使用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。由此得到(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯油(34.6克)；NMR谱(CDCl3)1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H)。
将(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(34.6克)的DMF(400ml)溶液冷却至0-5℃，分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.375摩尔)。在5℃下搅拌反应混合物1小时。加入二溴甲烷(15.6毫升)，并将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温，并搅拌16小时。将DMF蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的石油醚(沸点40-60℃)与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到叔丁基(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-羧酸酯无色油(19.77g)；NMR谱(CDCl3)1.45(s，9H)，3.35(m，2H)，3.75(br s，2H)，4.65(m，2H)，4.9(s，1H)，5.1(s，1H)。
将冷却的5M氯化氢的异丙醇(150ml)溶液加入到在冰浴中冷却的(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(19.7克)的二氯甲烷(500ml)溶液中。将反应混合物升温至室温，并搅拌4小时。将溶剂蒸发，并将残余物在乙醚中研磨。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并干燥。由此得到(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷盐酸盐米色固体(13.18g)；NMR谱(DMSOd6)3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(s，1H)，4.8(m，2H)，5.1(s，1H)。
将如此得到的原料悬浮在乙醚中，并加入饱和甲醇氨溶液。在室温下搅拌得到的混合物10分钟。过滤混合物，并在室温、在真空中蒸发溶剂。由此得到(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷，其没有经任何额外纯化而使用。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将反应混合物加热至85℃，保持8小时。用硅胶柱色谱纯化反应产物，使用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。得到产品，产率89％，其给出下列特征数据；熔点208-210℃；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，2.1(s，3H)，2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.5(t，2H)，3.7(t，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+529和531；元素分析实测值C，57.0；H，5.7；N，15.7；C25H29ClN6O5理论值C，56.8；H，5.5；N，15.9％。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷。将反应混合物加热至95℃，保持3小时。将反应产物在C18反相硅胶柱上进行柱色谱纯化(Waters Symmetry柱，5微米硅胶，直径19mm，长度100mm)，使用极性渐减的水和乙腈的混合物(包含1％乙酸)作为洗脱液。蒸发有机溶剂，调节液相pH值至7。用二氯甲烷提取溶液，用硫酸镁干燥有机相并蒸发。将得到的残余物在乙醚中研磨，得到所需产品，产率64％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，2.35(m，2H)，2.9(t，2H)，3.25(d，2H)，4.25(t，2H)，4.6(m，2H)，4.85(m，1H)，4.9(s，1H)，5.15(s，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+516和518；元素分析实测值C，54.7；H，5.2；N，13.2；C24H26ClN5O60.5H2O理论值C，54.9；H，5.2；N，13.3％。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(其制备方法如在下文实施例7中所描述)和吗啉。将反应混合物加热至120℃，保持16小时。得到所需产品，产率69％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)3.3(m，4H)，3.5(t，2H)，3.95(m，4H)，4.05(s，3H)，4.6(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.8(s，2H)，8.6(s，1H)；质谱M+H+460和462；元素分析实测值C，53.45；H，4.8；N，14.5；C21H22ClN5O50.55H2O理论值C，53.7；H，5.0；N，14.9％。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-甲基哌嗪。将反应混合物加热至120℃，保持16小时。将反应产物在Waters X-Terra硅胶柱(C18反相，5微米，直径19mm，长度100mm；Waters Inc.，Milford，MA01757，美国)上柱色谱纯化，用极性渐减的碳酸铵缓冲液(2克/L水中)和乙腈混合物洗脱。收集合适的馏份，蒸发有机溶剂，并将得到的混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。由此得到所需产品，产率29％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)2.7(s，3H)，3.25-3.35(br m，10H)，4.05(s，3H)，4.45(t，2H)，6.15(s，2H)，7.55(s，1H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱M+H+473和475；元素分析实测值C，54.9；H，5.3；N，17.1；C22H25ClN6O40.4H2O理论值C，55.0；H，5.4；N，17.5％。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和吡咯烷。将反应混合物加热至120℃，保持16小时。得到所需产品，产率41％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)2.15(m，4H)，3.3-3.6(br s.4H).3.7(t.2H)，4.05(s，3H)，4.65(t，2H)，6.15(s，2H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，7.9(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱M+H+444和446；元素分析实测值C，55.0；H，5.0；N，14.9；C21H22ClN5O40.7H2O理论值C，55.25；H，5.2；N，15.3％。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将反应混合物加热至120℃，保持16小时。得到所需产品，产率51％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)2.15(s，3H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(t，2H)，3.75(m，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.55(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.6(s，1H)；质谱M+H+501和503。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷。将反应混合物加热至120℃，保持16小时。得到所需产品，产率73％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)2.95(m，2H)，3.45(t，2H)，3.65(d，2H)，4.05(s，3H)，4.55(t，2H)，4.8(m，3H)，5.2(s，1H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱M+H+488和490。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(其制备方法如在下文实施例8中所描述)和吡咯烷。将反应混合物加热至120℃，保持16小时。得到所需产品，产率50％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)2.1(m，4H)，2.4(m，2H)，3.0-3.8(br s，4H)，3.4(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，3H)，6.1(s，2H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱M+H+458和460；元素分析实测值C，57.3；H，5.4；N，14.5；C22H24ClN5O40.15H2O理论值C，57.4；H，5.3；N，15.2％。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和吗啉。将反应混合物加热至120℃，保持16小时。得到所需产品，产率72％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3)2.1(m，2H)，2.5(m，4H)，2.6(t，2H)，3.7(m，4H)，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，7.05(s，1H)，7.15(s，1H)，7.3(8，1H)，7.75(s，1H)，8.7(s，1H)；质谱M+H+474和476。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将反应混合物加热至120℃，保持16小时。得到所需产品，产率39％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)2.15(s，3H)，2.35(m，2H)，3.15-3.3(m，6H)，3.8(m，2H)，3.9(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱M+H+515和517。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。将反应混合物加热至120℃，保持16小时。得到所需产品，产率27％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)2.3(m，2H)，2.7(s，3H)，3.3(t，2H)，3.4(m，4H)，3.5(m，4H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱M+H+487和489。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷。将反应混合物加热至95℃，保持3小时。将反应产物在C18反相硅胶柱上进行柱色谱纯化(Waters Symmetry柱，5微米硅胶，直径19mm，长度100mm)，使用极性渐减的水和乙腈的混合物(包含1％乙酸)作为洗脱液。蒸发有机溶剂，调节液相pH值至7。用二氯甲烷提取溶液，将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物在乙醚中研磨，得到所需产品，产率57％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)2.3(m，2H)，3.3(m，2H)，3.4(t，2H)，3.6(d，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，4.8(m，3H)，5.2(s，1H)，6.15(s，2H)，7.55(s，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，8.6(s，1H)；质谱M+H+502和504。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和1-丙-2-炔基哌嗪。将反应混合物加热至80℃保持3小时，然后加热至110℃保持5小时。将反应产物在Waters X-Terra硅胶柱(C18反相，5微米，直径19mm，长度100mm)上柱色谱纯化，用极性渐减的碳酸铵缓冲液(2克/L水中)和乙腈混合物洗脱。收集合适的馏份，蒸发有机溶剂，并将得到的混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。由此得到所需产品，产率54％，其具有下列特征数据；NMR谱(DMSOd6和CD3CO2D)1.85(m，2H)，2.15(m，2H)，2.5-3.0(m，10H)，3.15(s，1H)，3.3(s，2H)，3.55(t，2H)，3.9(m，2H)，4.3(m，2H)，5.05(m，1H)，6.2(s，2H)，6.9(s，2H)，7.8(s，1H)，8.5(s，1H)；质谱M+H+567和569；元素分析实测值C，55.9；H，5.6；N，14.0；C28H31ClN6O52H2O理论值C，55.8；H，5.85；N，13.9％。使用紧上面的注释[18]中描述的详细条件，将4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与吗啉反应，得到所需产品，产率48％，其给出下列特征数据；NMR谱(DMSOd6和CD3CO2D)1.8(m，2H)，2.15(m，2H)，2.55(m，4H)，2.8(m，2H)，3.5(m，2H)，3.6(m，4H)，3.9(m，2H)，4.3(t，2H)，5.1(m，1H)，6.2(s，2H)，6.9(m，2H)，7.8(s，1H)，8.45(s，1H)；质谱M+H+530和532；元素分析实测值C，51.8；H，5.8；N，12.1；C25H28ClN5O62.5H2O理论值C，52.2；H，5.8；N，12.2％。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(如在下文实施例9中所描述)和吗啉。得到所需产品，产率30％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CF3CO2D)2.05(m，2H)，2.35(m，4H)，3.15(m，2H)，3.45(m，2H)，3.75(m，4H)，3.9(m，2H)，4.2(m，6H)，5.0(m，1H)，6.3(s，2H)，6.85(s，1H)，7.0(s，1H)，7.9(s，1H)，8.7(s，1H)；质谱M+H+544和546。反应物是4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉和1-丙-2-炔基哌嗪。将反应产物在C18反相硅胶柱上进行柱色谱纯化(Waters Symmetry柱，5微米硅胶，直径19mm，长度100mm)，使用极性渐减的水和乙腈的混合物(包含1％乙酸)作为洗脱液。蒸发有机溶剂，调节液相pH值至9。用二氯甲烷提取溶液，将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物在戊烷中研磨，得到所需产品，产率48％，其给出下列特征数据；NMR谱(DMSOd6和CD3CO2D)1.85(m，2H)，2.0(m，2H)，2.15(m，2H)，2.5-2.8(br m，10H)，3.15(s，1H)，3.3(s，2H)，3.55(t，2H)，3.9(m，2H)，4.2(t，2H)，5.05(m，1H)，6.2(s，2H)，6.85(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.45(s，1H)；质谱M+H+581和583。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和哌嗪。得到所需产品，产率30％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，2.95(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+487和489；元素分析实测值C，55.4；H，5.5；N，16.4；C23H27ClN6O40.1Et2O0.6H2O理论值C，55.65；H，5.8；N，16.6％。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和1-(2-羟乙基)哌嗪。将反应混合物加热至85℃，保持8小时。用硅胶柱色谱纯化反应产物，使用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。将如此得到的原料在乙醚中研磨，得到所需产品，产率67％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.5(d，6H)，2.5-2.7(br m，12H)，3.65(t，2H)，4.25(t，2H)，4.8(m，1H)，6.15(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.25(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+531和533；元素分析实测值C，55.4；H，6.05；N，15.2；C25H31ClN6O50.1Et2O0.5H2O理论值C，55.7；H，6.1；N，15.35％。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和吡咯烷。将反应混合物加热至80℃，保持4小时。将反应产物在C18反相硅胶柱上进行柱色谱纯化(WatersSymmetry柱，5微米硅胶，直径19mm，长度100mm)，使用极性渐减的水和乙腈的混合物(包含1％乙酸)作为洗脱液。蒸发有机溶剂，调节液相pH值至9。用二氯甲烷提取溶液，将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物在戊烷中研磨，得到所需产品，产率62％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，1.85(m，4H)，2.6(m，4H)，2.95(t，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+472和474；元素分析实测值C，58.3；H，5.4；N，14.7；C23H26ClN5O4理论值C，58.5；H，5.55；N，14.8％。使用紧上面的注释[24]中描述的详细条件，将4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与哌啶反应，得到所需产品，产率52％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.45(m，2H)，1.55(d，6H)，1.65(m，4H)，2.5(m，4H)，2.85(t，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+486和488；元素分析实测值C，59.3；H，5.9；N，14.4；C24H28ClN5O4理论值C，59.3；H，5.8；N，14.4％。使用紧上面的注释[24]中描述的详细条件，将4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与吗啉反应，得到所需产品，产率57％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，3.75(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+488和490；元素分析实测值C，56.6；H，5.4；N，14.2；C23H6ClN5O5理论值C，56.6；H，5.4；N，14.35％。使用紧上面的注释[24]中描述的详细条件，将4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与1-丙-2-炔基哌嗪反应，得到所需产品，产率41％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，2.25(s，1H)，2.65(brm，8H)，2.9(t，2H)，3.3(s，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+525和527；元素分析实测值C，59.3；H，5.4；N，15.85；C26H29ClN6O4理论值C，59.5；H，5.6；N，16.0％。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷。得到所需产品，产率78％，其具有下列特征数据；NMR谱(DMSOd6和CD3CO2D)1.45(d，6H)，2.7(m，2H)，3.0(m，2H)，3.15(m，2H)，3.3(s，6H)，3.75(m，2H)，4.25(t，2H)，5.5(m，1H)，6.2(s，2H)，6.8(s，1H)，6.85(s，1H)，7.8(s，1H)，8.45(s，1H)；质谱M+H+532和534；元素分析实测值C，56.0；H，5.6；N，12.85；C25H30ClN5O60.3H2O理论值C，56.25；H，5.7；N，13.1％。
用作原料的(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷是如下得到的将(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1克)的DMF(20毫升)溶液冷却至0-5℃，分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.433克)。将反应混合物在5℃下搅拌1小时。加入碘甲烷(0.675毫升)，并使反应混合物升至室温，搅拌16小时。将DMF蒸发，并将残余物在乙醚和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的石油醚(沸点40-60℃)与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的油(1.06g)；NMR谱(CDCl3)1.45(s，9H)，3.35(m，IH)，3.45(s，6H)，3.5(m，2H)，3.55(m，1H)，3.85(m，2H)。
将冷却的5M氯化氢的异丙醇(3ml)溶液加入到在冰浴中冷却的(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1克)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将反应混合物升温至室温，并搅拌16小时。蒸发除去溶剂。由此得到(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷盐酸盐的油(0.72克)；NMR谱(DMSOd6)3.1(m，2H)，3.25(m，2H)，3.35(s，6H)，4.0(m，2H)，9.3(br s，1H)，9.5(br s，1H)。
将如此得到的原料溶于二氯甲烷中，并加入7M甲醇氨溶液(0.2ml)。在室温下搅拌得到的混合物5分钟。过滤混合物，并在室温、在真空中蒸发溶剂。由此得到(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷，其没有经任何额外纯化而使用。使用紧上面的注释[24]中描述的详细条件，除了将产品在乙醚中研磨而不是在戊烷中研磨，使4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷反应，得到所需产品，产率67％，其给出下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.45(d，3H)，1.55(d，6H)，2.3(d，2H)，2.95(m，2H)，3.25(d，2H)，4.25(t，2H)，4.55(m，2H)，4.8(m，1H)，5.0(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+530和532；元素分析实测值C，56.7；H，5.5；N，12.9；C25H28ClN5O60.1Et2O理论值C，56.8；H，5.4；N，13.0％。
用作原料的(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷是如下得到的将(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.5克)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却至0-5℃，和依次加入乙醛二甲缩醛(0.782ml)和4-甲苯磺酸(0.025克)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将得到的混合物蒸发，将残余物在硅胶柱色谱上纯化，使用极性渐增的石油醚(沸点40-60℃)与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的油(0.484g)；NMR谱(CDCl3)1.4(d，3H)，1.45(s，9H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.6(m，2H)，5.0(q，1H)。
将冷却的5M氯化氢的异丙醇(4ml)溶液加入到在冰浴中冷却的(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.475克)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将反应混合物升温至室温，并搅拌2小时。将溶剂蒸发，并将残余物在乙醚中研磨。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并干燥。由此得到(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷盐酸盐(0.28克)；NMR谱(DMSOd6和CD3CO2D)1.35(d，3H)，3.1(d，2H)，3.4(d，2H)，4.75(s，2H)，4.9(q，1H)。
将如此得到的原料溶于二氯甲烷中，并加入7M甲醇氨溶液(0.2ml)。在室温下搅拌得到的混合物5分钟。过滤混合物，并在室温、在真空中蒸发溶剂。由此得到(3RS，4SR)-3，4-亚乙基二氧基吡咯烷，其不用额外纯化而使用。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉和1-甲基哌嗪。得到所需产品，产率74％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3和CD3CO2D)；质谱M+H+501和503；元素分析实测值C，57.5；H，6.5；N，16.0；C24H29ClN6O40 .23H2O理论值C，57.8；H，6.1；N，16.2％。反应物是7-(3-氯丙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉(其制备如在下文实施例12中所描述)和吗啉。得到所需产品，产率39％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，2.05(m，2H)，2.45(m，4H)，2.55(t，2H)，3.7(m，4H)，4.15(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.5(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+502和504；元素分析实测值C，57.3；H，5.65；N，13.6；C24H28ClN5O5理论值C，57.4；H，5.6；N，13.95％。反应物是7-(3-氯丙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉(其制备如在下文实施例13中所描述)和吗啉。得到所需产品，产率45％，其具有下列特征数据；NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，4.05(m，2H)，4.35(m，2H)，6.3(s，2H)，7.35(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(d，1H)，9.05(s，1H)；质谱M+H+444和446；元素分析实测值C，57.0；H，5.1；N，15.7；C21H22ClN5O4理论值C，56.8；H，5.0；N，15.8％。反应物是7-(3-氯丙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉和1-乙酰基哌嗪。得到所需产品，产率34％，其具有下列特征数据；NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)2.05(s，3H)，2.3(s，2H)，3.0(m，2H)，3.15(m，1H)，3.3-3.4(m，4H)，3.6(m，2H)，4.05(m，1H)，4.35(m，2H)，4.5(m，1H)，6.3(s，2H)，7.35(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(d，1H)，9.0(s，1H)；质谱M+H+485和487；元素分析实测值C，56.9；H，5.4；N，16.6；C23H25ClN6O40.15Et2O理论值C，57.1；H，5.4；N，16.9％。反应物是7-(2-氯乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉(其制备在下文实施例14中描述)和1-丙-2-炔基哌嗪。冷却反应混合物和蒸发溶剂后，将残余物在水中研磨，分离得到的沉淀，用水和乙醚洗涤并干燥。得到所需产品，产率60％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3)2.26(s，1H)，2.8-2.6(m，8H)，2.97(t，2H)，3.3(s，2H)；4.03(s，3H)，4.33(t，2H)，6.14(s，2H)，6.98(s，1H)，7.12(br s，1H)，7.30(s，1H)，7.73(d，1H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；质谱M+H+463。反应物是7-(3-氯丙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉(其制备如下文实施例15中所描述)和1-丙-2-炔基哌嗪。得到所需产品，产率57％，其具有下列特征数据；NMR谱(CDCl3)2.13(m，2H)，2.26(s，1H)，2.6(m，10H)，3.31(s，2H)，4.04(s，3H)，4.26(t，2H)，6.14(s，2H)，6.98(s，1H)，7.12(br s，1H)，7.31(s，1H)，7.72(d，1H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；质谱M+H+477。
实施例7
6-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉使用类似于实施例1中描述的方法，使4-氯-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率59％；NMR谱(CDCl3)3.95(t，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，6.1(s，2H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，7.35(s，1H)，7.75(s，1H)，8.75(s，1H)；质谱M+H+409和411。
用作原料的4-氯-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉制备如下-搅拌6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 96/15118，实施例39；8克)，亚硫酰氯(80毫升)和DMF(0.8毫升)的混合物，加热到80℃保持1.5小时。冷却反应混合物至室温，并蒸发亚硫酰氯。将如此得到的原料悬浮在甲苯中，并蒸干(两次)。将得到的残余物用二氯甲烷(5ml)稀释，并加入10∶1的甲醇与饱和氢氧化铵水溶液的混合物(290ml)。搅拌得到的混合物并加热到80℃，保持5分钟。蒸发溶剂，并将固体残余物悬浮在水中。通过加入稀盐酸水溶液，将混合物的碱度调节至pH7。通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，并用五氧化二磷真空干燥。由此得到4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(6.08克)，其不用进一步纯化而使用；NMR谱(DMSOd6)4.05(s，3H)，7.4(s，1H)，7.45(s，1H)，8.8(s，1H)。
在几分钟内将氮杂二羧酸二-叔丁酯(1.53ml)分批地加入到搅拌的4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1克)、氯乙醇(0.382毫升)、三苯基膦(1.74克)和二氯甲烷(30毫升)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到4-氯-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(1.06克)的白色固体；NMR谱(CDCl3)3.95(t，2H)，4.05(s，3H)，4.45(t，2H)，7.35(s，1H)，7.4(s，1H)，8.9(s，1H)。
实施例86-(3-氯丙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉使用类似于实施例1中描述的方法，使4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率58％；NMR谱(CDCl3)2.4(m，2H)，3.8(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，2H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.7(s，1H)；质谱M+H+423和425。
用作原料的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉制备如下-在几分钟内将氮杂二羧酸二-叔丁基酯(1.84克)分批地加入至4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1.2克)、3-氯丙醇(0.572ml)、三苯基膦(2.1克)和二氯甲烷(30毫升)的搅拌混合物中，在室温下搅拌反应混合物3小时。蒸发混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。将如此得到的原料在乙醚中研磨。分离得到的固体并真空干燥。由此得到4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的白色固体(0.84克)；NMR谱(CDCl3)2.4(m，2H)，3.8(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H)，8.9(s，1H)。
实施例94-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉使用类似于实施例1中描述的方法，使4-氯-7-(3-氯丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率78％；质谱M+H+493和495。
用作原料的4-氯-7-(3-氯丙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉制备如下--使用类似于实施例4中涉及起始原料制备的部分描述的方法，使4-氯-7-羟基-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(2.5克)与3-氯丙醇反应。由此得到所需原料，产率21％；NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，2H)，3.55(m，2H)，3.8(t，2H)，3.9(m，2H)，4.3(t，2H)，4.95(m，1H)，6.8(s，1H)，6.9(s，1H)，9.2(s，1H)。
实施例104-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基苄基氧基)-5-异丙氧基喹唑啉使用类似于实施例1中描述的方法，使4-氯-7-(2，4-二甲氧基苄基氧基)-5-异丙氧基喹唑啉与4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率75％；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，4.8(m，1H)，5.15(s，2H)，6.15(s，2H)，6.5(m，2H)，6.6(s，1H)，7.0(s，1H)，7.35(d，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+525和527。
用作原料的4-氯-7-(2，4-二甲氧基苄基氧基)-5-异丙氧基喹唑啉制备如下-将氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液；40克)分批加入到已经冷却至5℃的异丙醇(30克)的DMF(500ml)溶液中。使混合物升温至室温，并搅拌60分钟。加入5，7-二氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请wo 01/94341；90克)并在室温下搅拌混合物3小时。将混合物倾倒在水(1升)中，强烈搅拌，并加入冰醋酸使混合物酸化至pH5。将得到的固体分离，用水和乙醚洗涤，并真空干燥。由此得到7-氟-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(79克)；NMR谱(DMSOd6)1.31(s，6H)，4.73(m，1H)，6.89(m，1H)，6.95(m，1H)，7.96(s，1H)；质谱M+H+223。
搅拌7-氟-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(61克)、2，4-二甲氧基苄醇(138克)、叔丁醇钾(185克)和THF(1.5升)的混合物，并将其加热至回流，保持18小时。冷却后，蒸发溶剂并加入二氯甲烷(400ml)和水(600ml)的混合物。冷却过程中，加入2N盐酸水溶液以中和2相混合物。过滤混合物，分离有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。在乙醚中研磨残余物。由此得到7-(2，4-二甲氧基苄基氧基)-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(68克)；NMR谱(DMSOd6)1.28(s，6H)，3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，4.63(m，1H)，5.06(s，2H)，6.55(m，2H)，6.62(s，1H)，6.71(s，1H)，7.33(d，1H)，7.88(s，1H)；质谱M+H+371。
将一份如此得到的原料(4g)、三氯氧磷(1.98g)、二异丙基乙胺(3.6g)和二氯甲烷(100ml)的混合物进行搅拌并加热至75℃，保持3小时。将混合物冷却并蒸发。将残余物在真空中干燥1小时并用硅胶柱色谱纯化，使用20∶3的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到4-氯-7-(2，4-二甲氧基苄基氧基)-5异丙氧基喹唑啉固体(2.63克)；NMR谱(CDCl3)1.46(s，3H)，1.47(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，4.68(m，1H)，5.16(s，2H)，6.52(m，2H)，6.65(s，1H)，7.06(s，1H)，7.33(d，1H)，8.78(s，1H)；质谱M+H+389。
实施例114-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉将三氟乙酸(4.5ml)加入到4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基苄基氧基)-5-异丙氧基喹唑啉(0.53克)的二氯甲烷(9ml)溶液中，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂得到所需化合物二-三氟乙酸盐(0.618g)。将一份该盐溶于二氯甲烷中(2ml)，并加入7M甲醇氨溶液。过滤混合物，并蒸发滤液。由此得到标题化合物；质谱M+H+375和377。
实施例124-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯丙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉搅拌4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉二-三氟乙酸盐(0.615克)、1，3-二氯丙烷(0.38ml)、碳酸钾(0.56克)和DMP(6ml)的混合物，并将其加热至80℃，保持5小时。冷却后，滤出固体，并蒸发滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用24∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物固体(0.32克)；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，2.3(m，2H)，3.8(t，2H)，4.25(t，2H)，4.9(m，1H)，6.15(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)。
实施例134-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉使用类似于实施例1中描述的方法，使4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉与4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率89％；NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)2.25(m，2H)，3.8(t，2H)，4.35(t，2H)，6.25(s，2H)，7.35(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(d，1H)，9.0(s，1H)。
用作原料的4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉制备如下-将氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液；2.92克)在45分钟内分批加入到已经冷却至0℃的1，3-丙二醇(5.3ml)和DMF(20ml)的搅拌混合物中。将得到的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加热到60℃。加入7-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 01/04102，实施例2，注释[12]；2克)，并将反应混合物搅拌和加热到115℃，保持3.5小时。将反应混合物冷却到0℃，加入水(50毫升)。将混合物用2N盐酸水溶液酸化至pH5.9。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并用五氧化二磷在40℃下真空干燥。将如此得到的固体用乙醚洗涤，并再次真空干燥。由此得到7-(3-羟基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.1克)；NMR谱(DMSOd6)1.9(m，2H)，3.6(m，2H)，4.15(m，2H)，4.6(br s，2H)，7.1(m，2H)，8.05(m，2H)；质谱M+H+221。
搅拌7-(3-羟基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1克)，1，2-二氯乙烷(50毫升)，三苯基膦(5.24克)和四氯化碳(2.9ml)的混合物，并加热到70℃，保持2小时。蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，最初使用二氯甲烷，接着使用至多9∶1的二氯甲烷与甲醇的混合物的极性渐增的溶剂作为洗脱液。由此得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(1.23克；每摩尔产品包含0.6摩尔的三苯基氧膦)；质谱M+H+393和395。
实施例147-(2-氯乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉将六甲基二硅氮烷钠(1M的THF溶液；2ml)滴加加入到已经冷却至0℃的4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶(0.138克)、4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.272克)和THF(5ml)的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1小时。使得到的混合物升温至室温，并搅拌2小时。通过加入冰醋酸(0.12毫升)将反应猝灭。蒸发溶剂，并将残余物在二氯甲烷和饱和氢氧化铵水溶液之间分配。收集有机层，并浓缩至少量体积。加入乙醚，形成沉淀。分出得到的固体，用乙醚洗涤，并干燥。由此得到标题化合物固体(0.245克)；NMR谱(DMSOd6)3.97(s，3H)，4.04(m，2H)，4.45(m，2H)，6.12(s，2H)，7.13(br d，1H)，7.25(s，1H)，7.60(d，1H)，7.83(s，1H)，8.47(s，1H)，9.87(br s，1H)；质谱M+H+375。
用作原料的4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶制备如下-向2，3-二羟基吡啶(33克)，碳酸钾(62克)和NMP(200ml)的混合物中加入二溴甲烷(31.5ml)，将混合物搅拌并加热到90℃，保持16小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在乙醚(5×100ml)和水(200ml)之间分配。合并有机提取液，并在真空中浓缩至约20毫升的体积。加入石油醚(沸点40-60℃；300毫升)，并将溶液用盐水洗涤。分出有机层并蒸发。由此得到2，3-亚甲二氧基吡啶液体(5.1克)；NMR谱(CDCl3)6.05(s，2H)，6.76(m，1H)，6.99(d，1H)，7.65(d，1H)。
使用类似于实施例1第二段与原料4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶有关的部分的方法，使2，3-亚甲二氧基吡啶与二氧化碳气反应，得到2，3-亚甲二氧基吡啶-4-羧酸，产率80％；NMR谱.(DMSOd6)6.24(s，2H)，7.13(d，1H)；7.63(d，1H)。
使用类似于实施例1中第三段与起始原料制备有关的部分描述的方法，使2，3-亚甲二氧基吡啶-4-羧酸与二苯基膦酰基叠氮化物和无水叔丁醇反应，得到2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，产率62％；质谱M+H+239。
使用类似于实施例1中最后一段与起始原料制备有关的部分描述的方法，使2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯与三氟乙酸反应，得到4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶，产率80％；NMR谱(CDCl3)3.98(m，2H)，5.98(s，2H)，6.24(d，1H)，7.44(d，1H)；质谱M+H+139。
实施例157-(3-氯丙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉使用类似于实施例14中描述的方法，使4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉与4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率68％；NMR谱(DMSOd6)2.26(m，2H)，3.83(m，2H)，3.96(s，3H)，4.28(m，2H)，6.12(s，2H)，7.15(br d，1H)，7.25(s，1H)，7.61(d，1H)，7.81(s，1H)，8.49(s，1H)，9.79(br s，1H)；质谱M+H+389。
实施例167-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉使用类似于实施例1中描述的方法，使7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(0.113克)与4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶(0.036克)反应。将反应混合物用冰醋酸(0.031克)淬灭，并用甲醇稀释。将混合物蒸发，并将残余物在C18反相硅胶柱上进行柱色谱纯化(Waters Symmetry柱，5微米硅胶，直径20mm，长度100mm)，使用极性渐减的水和乙腈的混合物(包含1％乙酸)作为洗脱液。将如此得到的原料用7M甲醇氨溶液稀释。将混合物蒸发，并将如此得到的原料溶于二氯甲烷中。将溶液用硫酸镁干燥，并蒸发，得到标题化合物的泡沫，产率53％；NMR谱(CDCl3)2.02(m，2H)，2.1(s，3H)，2.22(m，2H)，2.6(m，4H)，2.9(m，2H)，3.51(m，2H)，3.6(m，2H)，3.66(m，2H)，4.1(m，2H)，4.25(m，2H)，4.73(m，1H)，6.13(s，2H)，6.59(s，1H)，6.9(s，1H)，7.7(d，1H)，8.36(d，1H)，8.66(s，1H)；质谱M+H+537。
用作原料的7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉制备如下-将氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液；0.6克)分批加入到已经冷却至5℃的4-羟基四氢吡喃(0.78克)的DMF(10ml)溶液中。
使混合物升温至室温，并搅拌15分钟。加入5，7-二氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 01/94341；0.9克)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倾倒在水(100ml)中，强烈搅拌，并加入冰醋酸使混合物酸化至pH5。将得到的固体分离，用水和乙醚洗涤，并真空干燥。由此得到7-氟-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.1克)；NMR谱(DMSOd6)1.6-1.75(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.05(m，1H)，8.0(s，1H)；质谱M+H+265。
在重复在前的反应之后，搅拌7-氟-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.3克)，2-哌嗪-1-基乙醇(3.9克)，叔丁醇钾(6.7克)和THF(200ml)的混合物，并加热回流3小时。加入第二份(6.7克)叔丁醇钾，并将反应混合物加热至回流，进一步维持12小时。将混合物冷却至室温并过滤。蒸发滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷与7M甲醇氨溶液的混合物作为洗脱液。将如此得到的原料在乙醚中研磨。由此得到7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.2克)；NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，3.2-4.0(m，14H)，4.59(m，2H)，4.92(m，1H)，6.88(s，1H)，6.9(s，1H)，9.28(s，1H)；质谱M+H+375。
将乙酸酐(1.51ml)滴加加入到搅拌的7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5克)和水(20ml)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物蒸发，并将残余物在乙醚中研磨。分出得到的固体，用乙醚洗涤，并真空干燥。由此得到7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.5克)；NMR谱(DMSOd6和CF3CO2D)1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，2.08(s，3H)，3.0-4.2(m，13H)，4.56(m，3H)，4.94(m，1H)，6.84(s，1H)，6.9(s，1H)，9.21(s，1H)；质谱M+H+417。
将一份如此得到的原料(0.416克)、三苯基膦(0.655g)、四氯化碳(0.34毫升)和1，2-二氯乙烷(20ml)的混合物搅拌，并加热至70℃，保持1.5小时。蒸发混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，用极性渐增的二氯甲烷与7M甲醇氨溶液的混合物(具有1％至3％甲醇氨溶液的溶剂梯度)作为洗脱液。由此得到7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉的固体(0.35克)；NMR谱(CDCl3)2.0(m，2H)，2.1(s，3H)，2.12(m，2H)，2.58(m，4H)，2.9(m，2H)，3.51(m，2H)，3.68(m，4H)，4.05(m，2H)，4.25(m，2H)，4.75(m，1H)，6.62(s，1H)，6.94(s，1H)，8.82(s，1H)；质谱M+H+435和437。
实施例177-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉使用类似于实施例16中描述的方法，使7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯-5-异丙氧基喹唑啉与4-氨基-2，3-亚甲二氧基吡啶反应，得到标题化合物，产率55％；NMR谱(CDCl3)1.55(s，3H)，1.56(s，3H)，2.1(s，3H)，2.59(m，4H)，2.89(m，2H)，3.51(m，2H)，3.67(m，2H)，4.24(m，2H)，4.85(m，1H)，6.13(s，2H)，6.57(s，1H)，6.85(s，1H)，7.71(d，1H)，8.41(d，1H)，8.66(s，1H)；质谱M+H+495。
所需要的作为原料的7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯-5-异丙氧基喹唑啉制备如下使用类似于实施例16中与起始原料制备有关的部分描述的方法。
使5，7-二氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与异丙醇反应，得到7-氟-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，产率73％；NMR谱(DMSOd6)1.31(s，6H)，4.73(m，1H)，6.89(m，1H)，6.95(m，1H)，7.96(s，1H)；质谱M+H+223。
使如此得到的原料与2-哌嗪-1-基乙醇反应，得到5-异丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，产率63％；NMR谱(CDCl3)1.45(s，3H)，1.46(s，3H)，2.4-3.0(m，10H)，4.2(t，2H)，4.62(m，1H)，6.51(s，1H)，6.72(s，1H)，7.9(s，1H)。
使如此得到的原料与过量的乙酸酐反应，但使用二氯甲烷而不是水作为反应溶剂。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。在乙腈和乙醚的混合物中研磨残余物。由此得到7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-异丙氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，产率70％；NMR谱(CDCl3)1.46(s，3H)，1.47(s，3H)，2.1(8，3H)，2.58(m，4H)，2.87(t，2H)，3.5(m，2H)，3.66(m，2H)，4.21(t，2H)，4.63(m，1H)，6.51(s，1H)，6.72(s，1H)，7.9(s，1H)，9.9(brs，1H)；质谱M+H+375。
使如此得到的原料与四氯化碳和三苯基膦反应，得到7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯-5-异丙氧基喹唑啉，产率68％，其不用进一步纯化而使用。
实施例184-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉将4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉(0.2克)加入到已经冷却至0℃的搅拌的2-二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(0.097克)，三乙胺(0.15毫升)和二氯甲烷(5毫升)的混合物中。将反应混合物升温至室温，并搅拌2小时。加入第二部分2-二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(0.097克)和三乙胺(0.057毫升)，并将反应在室温下搅拌16小时过夜。加入二氯甲烷(50ml)，并将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液提取两次。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的溶剂混合物，开始用9∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物，最后用90∶8∶2的二氯甲烷、甲醇和饱和甲醇氨溶液的混合物。由此得到标题化合物的泡沫(0.155克)；NMR谱(CDCl3)1.55(d，6H)，2.3(s，6H)，2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.1(s，2H)，3.65(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(s，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱M+H+572和574；元素分析实测值C，55.1；H，6.1；N，16.8；C27H34ClN7O50.75H2O理论值C，55.4；H，6.1；N，16.7％。
实施例197-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉使用相似于实施例1中描述的方法，将4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶(0.193克)的DMF(2毫升)溶液加入到搅拌的氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液，0.048克)在DMF(2毫升)中的悬浮液，并将混合物在室温搅拌15分钟。加入7-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉[国际专利申请WO 02/16352(在其实施例2之内的注释[24]下；0.38g]的DMF(4ml)溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用49∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物固体(0.24克)；NMR谱(DMSOd6)1.29(m，2H)，1.45(s，9H)，1.8(m，2H)，2.04(m，1H)，2.83(m，2H)，4.0(m，7H)，8.12(br s，2H)，7.17(br s，1H)，7.72(m，2H)，8.37(br s，1H)，9.37(br s，1H)；质谱M+H+544和546。
实施例204-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉将三氟乙酸(1ml)加入到7-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(0.253克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发。向残余物中加入甲苯并将混合物蒸发。用硅胶柱色谱(Isolute SCX柱)纯化残余物，使用7M甲醇氨溶液作为洗脱液。由此得到标题化合物固体(0.187克)；NMR谱(DMSOd6)1.25(m，2H)，1.75(d，2H)，1.93(m，1H)，2.54(m，2H)，3.0(d，2H)，3.93(s，3H)，3.98(d，2H)，6.17(s，2H)，7.15(s，1H)，7.76(s，1H)，7.78(s，1H)，8.23(s，1H)；质谱M+H+444和446。
实施例214-(5-氟-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基]-6-甲氧基喹唑啉将二异丙基乙胺(0.118ml)加入到4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(0.15克)，N，N-二甲基甘氨酸(0.042克)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)(0.154克)和DMF(3ml)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用100∶3的二氯甲烷和7M甲醇氨溶液的混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物固体(0.051克)；NMR谱(DMSOd6)1.11-1.36(m，2H)，1.83(d，2H)，2.11(m，1H)，2.19(s，6H)，2.61(t，1H)，3.03(m，2H)，3.12(d，1H)，3.93(s，3H)，4.06(m，3H)，4.4(d，1H)，6.19(br s，2H)，7.19(br s，1H)，7.78(m，2H)，8.39(br s，1H)，9.71(br s，1H)；质谱M+H+529和531。
实施例227-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉搅拌7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉(24克)，1-乙酰基哌嗪(21克)，碘化钾(18克)和DMA(500ml)的混合物，并加热到100℃保持4小时。将溶剂蒸发，并将残余物在二氯甲烷(1升)和水(500ml)之间分配。将水层用二氯甲烷提取。用有机溶液合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物(由20∶1的混合物至10∶1的混合物)作为洗脱液。将溶剂蒸发后，将如此得到的材料在乙醚中研磨。由此得到标题化合物的白色固体(26.2克)；熔点208-210℃。
用作原料的7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉是如下得到的-用一小时时间将六甲基二硅氮烷钠(1M的THF溶液，164毫升)滴加加入到冰-冷却的4-氯-7-(2，4-二甲氧基苄基氧基)-5-异丙氧基喹唑啉(32克)、4-氨基-5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶(15.6克)和THF(430毫升)的混合物中，同时保持反应混合物的温度在大约3℃。在加入结束后，将反应混合物升温至室温，并搅拌2.5小时。将反应混合物冷却到0℃，并加入乙酸(9.4ml)和水(250ml)的混合物。将混合物蒸发，并将残余物在二氯甲烷和水之间分配，通过加入3N盐酸水溶液，将液相的碱度调节至7.5。分离有机相，将液相用二氯甲烷提取三次。用有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。在乙酸乙酯中研磨得到的固体。由此得到4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基苄基氧基)-5-异丙氧基喹唑啉的白色固体(38克)；质谱M+H 525和527。
向冰-冷却的4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基苄基氧基)-5-异丙氧基喹唑啉(37.7克)的二氯甲烷(560ml)溶液中依次加入三乙硅烷(70ml)和三氟乙酸(48ml)，并将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在高真空下蒸发。在乙酸乙酯中研磨得到的固体。分出如此得到的材料，用乙酸乙酯洗涤，并在高真空下干燥。由此得到(37.4克)4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉的二-三氟乙酸盐，其不用进一步纯化而使用。
向4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉二-三氟乙酸盐(49克)、1，2-二氯乙烷(440毫升)和DMF(245ml)的混合物中加入碳酸钾(34.6克)，并将混合物搅拌并加热到90℃，保持3.5小时。加入另外一份(7克)碳酸钾，并将混合物再在90下搅拌一小时。冷却反应混合物至室温，将固体滤出，并用二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗液，并蒸发。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物(由50∶1的混合物至20∶1的混合物)作为洗脱液。由此得到7-(2-氯乙氧基)-4-(5-氯-2，3-亚甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-异丙氧基喹唑啉的白色固体(37.1克)；质谱M+H+437和439。
权利要求
1.一种用于协同治疗或预防癌症的组合，包括Src家族的非受体酪氨酸激酶抑制剂、或其药学可接受的盐，和吉西他滨。
2.如权利要求1的组合，其中Src抑制剂是-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
3.如权利要求1的组合，其中Src抑制剂是-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
4.如权利要求1的组合，其中Src抑制剂是-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
5.如权利要求1的组合，其中Src抑制剂是-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
6.如权利要求1的组合，其中Src抑制剂是-4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉；或其药学可接受的酸加成盐。
7.如权利要求1的组合，包括Src家族的非受体酪氨酸激酶抑制剂、或其药学可接受的盐和吉西他滨，用于协同治疗或预防胰腺癌。
8.用于协同治疗或预防癌症的药物组合物，包括与药学可接受的赋形剂或载体相结合的如权利要求1所定义的组合。
9.如权利要求1中所定义的组合在制造用于给予温血动物例如人类药物中的用途，以提供癌症的协同治疗或预防。
10.协同治疗或预防癌症的方法，包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的如权利要求1所定义的组合的组分。
全文摘要
本发明涉及包括Src激酶抑制剂和细胞毒素试剂吉西他滨的组合，涉及包括这样的组合的药物组合物及其在治疗或预防癌症、特别是胰腺癌中的用途。
文档编号A61K31/70GK1711094SQ200380103138
公开日2005年12月21日 申请日期2003年11月7日 优先权日2002年11月13日
发明者A·巴格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司