利用α－7nACh受体完全激动剂对相关疾病的治疗的制作方法

专利名称：利用α－7nACh受体完全激动剂对相关疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用α-7烟碱乙酰胆碱受体(AChR)完全激动剂(相对于烟碱而言)，通过降低肿瘤坏死因子-α水平或通过刺激血管发生而治疗相关疾病或病症的组合物和方法。
背景技术：
烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)在中枢神经系统(CNS)活动和全身各种组织中具有重要作用。已知它们与各种功能有关，包括但并不仅仅限于认知、学习、情绪、感情、以及神经保护功能。已经发现几种类型的烟碱乙酰胆碱受体，它们似乎各自表现出不同的功能。某些烟碱受体调节CNS功能；某些受体通过控制肿瘤坏死因子α(TNF-α)来调节疼痛、炎症、癌症和糖尿病；还有一些受体调节血管发生；例如，烟碱与α-7nAChR的结合可以刺激DNA合成和体外血管内皮细胞的增生(Villablanca，A.C.，1998，J.Appl.Physio.，84(6)2089-2098)以及诱导体内血管发生(Heeschen C.等人.2002，J.Clin.Invest.，110527-535；Heeschen，C.等人.2001，Nature Medicine，7(7)833-839)。烟碱可以对所有的这类受体产生影响，因而具有各种活性。不幸的是，并非其所有活性都是需要的。实际上，烟碱也具有不适宜的特性，包括其上瘾性以及有效性和安全性之间的比值较低。
α7nAChR激动剂可用于治疗其中通过降低TNF-α水平而使哺乳动物症状减轻的相关疾病或病症，或者用于制备治疗上述疾病或病症的药物。α7nAChR激动剂还可用于治疗其中通过刺激血管发生而使哺乳动物症状减轻的相关疾病或病症，或者用于制备治疗上述疾病或病症的药物。
细胞表面受体通常是极好并且有效的药物靶。nAChRs含有一大家族(family)控制神经元活性和大脑功能的配体-门控(gated)离子通道。这些受体具有五聚体结构(pentameric structure)。在哺乳动物中，该基因家族由9个α亚单元和4个β亚单元组成，它们联合组成各种具有独特的药理学特性的受体亚型。乙酰胆碱是所有这些亚型的内调节剂，同时烟碱非选择性活化所有nAChRs。
α7nAChR是一种被证明很难测试的靶受体体系。天然α7nAChR通常不能稳定地表达在大多数哺乳动物细胞系中(Cooper和Millar，J.Neurochem.，1997，68(5)2140-51)。使得对α7nAChR的功能测试倍受挑战的另一特征在于该受体迅速失活(100毫秒)。这种快速失活作用严重限制了用于测量通道活性的功能测试。
α7nAChR激动剂在FLIPR上使用基于细胞的、钙流量测定法测定。这些测定使用SHEP-1细胞，该细胞表达允许稳定的细胞表面表达的新颖的α7nAChR的变异形式。有关α7nAChR变异形式的详细情况描述在WO00/73431中。
发明概述本发明要求保护一种治疗需要接受该治疗的哺乳动物的疾病或病症的方法，其中通过降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、和/或通过刺激血管发生使症状减轻，或者要求保护本发明任意一种化合物在制备用于治疗需要接受该治疗的哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途，其中通过降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、和/或通过刺激血管发生使症状减轻。示例而非限制性的某些α7nAChR完全激动剂是本文所述的式I化合物。
本发明实施方案可以包括下述情形中的一种或多种或其结合形式。
通过降低TNF-α水平而得到治疗的疾病或病症包括但并不仅仅限于下述情形中的任意一种或多种或其组合形式炎症；疼痛；癌症；或糖尿病。可治疗的炎症和/或疼痛类型包括但并不仅仅限于下述情形中的任意一种或多种类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；肌肉退化；骨质疏松；骨关节炎；牛皮癣；接触性皮炎；骨吸收疾病；动脉粥样硬化；佩吉特病；葡萄膜炎(uveititis)；痛风性关节炎；炎性肠病；成人呼吸窘迫综合症(ARDS)；克罗恩氏病；鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏反应；哮喘；赖特尔综合症；移植的组织排斥反应；缺血再灌注损伤；脑外伤；中风；多发性硬化；脑性疟；败血症；败血症性休克；中毒性休克综合症；由感染引起的发烧和肌痛；HIV-1、HIV-2、和HIV-3；巨细胞病毒(CMV)；流行性感冒；腺病毒；疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)；或者带状疱疹。可治疗的癌症类型包括但并不仅仅限于下述情形中的任意一种或多种多发性骨髓瘤；急性和慢性髓性白血病；或与癌症相关的恶病质。α-7nAChR完全激动剂可用于治疗与胰腺β细胞破坏相关的TNF-α方面；或I型和II型糖尿病，或者用于制备治疗上述疾病或病症的药物。通过刺激血管发生而得到治疗的疾病或病症包括但并不仅仅限于下述情形中的任意一种或多种伤口愈合(烧伤愈合、以及通常包括由外科手术引起的伤口愈合)、骨折愈合、缺血性心脏病、和稳定型心绞痛。
本发明另一方面包括描述在其它文献中的α7nAChR完全激动剂非限制性地例如描述在任意一篇或多篇下述专利和已公开申请中的完全激动剂WO 01/60821A1、WO 01/36417A1、WO02/100857A1、WO03/042210A1、和WO 03/029252A1。本文中所述的α7nAChR完全激动剂是指相对于烟碱而言，作为烟碱乙酰胆碱受体的完全激动剂的配体。当在讨论本发明化合物时，术语α7nAChR完全激动剂可与α7nAChR激动剂替换使用。
本发明另一方面包括式I化合物的方法或用途，其中X是O、或X是S。
本发明另一方面包括式I化合物的方法或用途，其中氮杂双环是I、II、III、IV、V、VI、或VII中的任意一种或多种。所述式I化合物的方法或用途中，其中R1是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基、或取代的萘基；各R2独立地是F、Cl、Br、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、芳基，或者R2不存在；以及R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、或芳基。所述式I化合物的方法或用途中，其中式I中的各变量具有本文所述的任何含义。
本发明另一方面包括式I化合物的方法或用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、或(H)中的任意一种或多种。所述式I化合物的方法或用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、或(H)中的任意一种或多种。所述式I化合物的方法或用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、或(H)中的任意一种或多种，其中的各变量具有所允许的任何含义。非限制性地例如，W包括下述中的任意一种或多种4-氯苄-1-基；二苯并[b，d]噻吩-2-基；异喹啉-3-基；呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基；1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)-5-基；2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(benzodioxine)-6-基；1，3-苯并噁唑-5-基；噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基；噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基；[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基；1，3-苯并噻唑-6-基；噻吩并[3，4-c]吡啶-6-基；2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基；1-苯并呋喃-5-基；呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基；[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基；二苯并[b，d]呋喃-2-基；1-苯并呋喃-6-基；2-萘基；1H-吲哚-6-基；吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基；1-苯并噻吩-5-基；1-苯并噻吩-5-基；1-苯并噻吩-6-基；吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基；1H-吲哚-6-基；吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-基；1，3-苯并噻唑-6-基；[1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基；[1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基；2H-苯并吡喃-6-基；中氮茚-6-基；以及[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-基；其任选被式I中所允许的取代基取代。通过对比W的不同取值，本领域普通技术人员应该理解得到如何定义这些变量。当W是(D)时，优选RD-1中的一个与C(X)相连。落入本发明范围内的具体化合物包括为游离碱或其可药用盐形式的下述化合物中的任意一种或多种N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]噻吩-2-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]异喹啉-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]异喹啉-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；5-{[(2R)-7-氮鎓双环(azoniabicyclo)[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；5-{[(2R)-7-氮鎓双环[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]噻吩-2-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]呋喃-2-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基].1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-I-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺；N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-异丙基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-异丙基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1H-吲唑-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-甲酰胺；
3-溴-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-2-萘甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2H-苯并吡喃-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-甲酰胺；2-氨基-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-乙炔基吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-8-甲氧基-2-萘甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1，3]二氧杂环戊烯并(dioxolo)[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基][1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-羟基-2-萘甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-6-氯异喹啉-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲基异喹啉-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-6-甲基异喹啉-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；以及N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]呋喃-2-甲酰胺。
式I化合物(氮杂双环I)在奎宁环上具有不对称中心。本发明化合物包括具有3R构型、2S，3R构型、或3S构型的奎宁环，还包括具有不同立体化学纯度的外消旋混合物和组合物。非限制性地例如，本发明实施方案包括具有下述立体专一性和取代形式的式I化合物或 其中氮杂双环(i)为外消旋混合物；(ii)在C3上具有3R立体化学；(iii)在C3和C2上分别具有3R，2S立体化学；(iv)在C3上具有3S立体化学；或者
(v)为外消旋混合物；对于(iii)和(v)，R2具有本文所述的任意含义或特定取值。
式I化合物(氮杂双环VII)在存在多个立体化学构型的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷环上具有不对称中心。
术语外和内是指描述双环体系的桥(非桥头)上取代基的相对构型的立体化学前缀。如果取代基朝着其它桥中较大的桥的话，那么它为内。如果取代基朝着较小的桥的话，那么它为外。根据碳原子上的取代基，这种内取向和外取向可以得到不同的立体异构体。例如，当碳1和4被氢取代，且碳2与含氮基团相连时，那么内取向可能得到一对对映异构体要么1S，2S，4R异构体，要么其对应异构体1R，2R，4S异构体。类似地，外取向可能得到为非对映形式的另一对立体异构体和相应于内型异构体的C-2差向异构形式要么1R，2S，4S异构体，要么其对映异构体1S，2R，4R异构体。本发明化合物存在外取向。例如当R2不存在(C3是-CH2-)且R3＝H时，其绝对立体化学为外-(1S，2R，4R)。
本发明化合物在7-氮杂双环[2.2.1]庚烷环的C-2碳上具有外取向，在C-1碳上具有S构型，在C-2碳和C-4碳上具有R构型。出人意料的是，相对于缺乏外2R立体化学的化合物而言，本发明化合物具有更高的活性。例如，具有外2R构型的化合物与其它立体化学构型的活性比例可能高于大约100∶1。尽管希望立体化学纯度尽可能地高，但是对绝对纯度却没有要求。例如，药物组合物可能含有一种或多种各自具有外2R构型的化合物、或者具有外2R和其它构型的化合物的混合物。在化合物的混合物中，那些具有非外2R的立体化学构型的化合物作为稀释剂，往往使药物组合物的活性降低。通常，包括化合物混合物的药物组合物所含有的具有外2R构型的化合物的百分比高于具有其它构型的化合物。
式I化合物(氮杂双环II)在[2.2.1]氮杂双环的C3和C4上具有(多个)不对称中心。本发明范围包括式I的内-4S、内-4R、外-4S、外-4R的单独立体异构体
内-4S 内-4R外-4R 外-4R内异构体是指[2.2.1]氮杂双环化合物C3上的非氢取代基朝着另外两个桥中较大桥的异构体。外异构体是指[2.2.1]氮杂双环化合物C3上的非氢取代基朝着另外两个桥中较小桥的异构体。因此，可能出现四种单独的异构体外-4(R)、外-4(S)、内-4(R)、和内-4(S)。当氮杂双环为II时，式I化合物的一些实施方案包括其中R2不存在(k2为0)或其位于C2或C6位上的外消旋混合物；或者氮杂双环II具有外-4(S)立体化学，R2具有本文所述的任何含义并且与本文所述的任何碳相连。
式I化合物(氮杂双环III)在[2.2.1]氮杂双环的C1、C4和C5位上具有(多个)不对称中心。本发明范围包括式I为(1R，4R，5S)、(1R，4R，5R)、(1S，4S，5R)、(1S，4S，5S)的外消旋混合物和单独的立体异构体 内-1R，4R，5R 内-1S，4S，5S 外-1R，4R，5S 外-1S，4S，5R内异构体是指[2.2.1]氮杂双环化合物C5上的非氢取代基朝着另外两个桥中较大桥的异构体。外异构体是指[2.2.1]氮杂双环化合物C5上的非氢取代基朝着另外两个桥中较小桥的异构体。因此，可能出现四种单独的异构体外-(1R，4R，5S)、外-(1S，4S，5R)、内-(1S，4S，5S)、内-(1R，4R，5R)。另一组式I化合物包括其中R2-3不存在，或者存在时或者位于C5位上、或者与具有足够化合价的任意碳相连的化合物。
式I化合物(氮杂双环IV)在[2.2.1]氮杂双环的C1、C4和C6位上具有(多个)不对称中心。本发明范围包括式I为外-(1S，4R，6S)、外-(1R，4S，6R)、内-(1S，4R，6R)、和内-(1R，4S，6S)的外消旋混合物和单独的立体异构体 内-1R，4S，6S内-1S，4R，6R 外-1R，4S，6R外-1S，4R，6S内异构体是指[2.2.1]氮杂双环化合物C6上的非氢取代基朝着另外两个桥中较大桥的异构体。外异构体是指[2.2.1]氮杂双环化合物C6上的非氢取代基朝着另外两个桥中较小桥的异构体。因此，可能出现四种单独的异构体外-(1S，4R，6S)、外-(1R，4S，6R)、内-(1S，4R，6R)、和内-(1R，4S，6S)。另一组式I化合物包括其中R2-3为氢、或者不为氢且位于C3位上或与具有足够化合价的任意碳相连的化合物。
式I化合物在[3.2.1]氮杂双环的C3和C5位上具有(多个)不对称中心。本发明范围包括式I为内-3S，5R、内-3R，5S、外-3R，5R、外-3S，5S的单独立体异构体 内-3S，5R 内-3R，5S 外-3R，5R 外-3S，5S另一组式I化合物(氮杂双环V)包括其中氮杂双环V部分具有3R，5R的立体化学的化合物、或者为外消旋混合物且该部分或者不被R2(各自不存在)取代、或者在C2和/或C4位上具有1-2个取代基。当该部分被取代时，优选的在C2位上取代的取代基为烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、或芳基，优选的在C4位上取代的取代基为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、或芳基。
式I化合物(氮杂双环是VI)在具有一个位于C3上且R2不存在的中心的[3.2.2]氮杂双环上具有不对称中心。本发明范围包括式I为3(S)和3(R)的外消旋混合物和单独的立体异构体 另一组式I化合物(氮杂双环VI)包括其中氮杂双环VI部分或者不被R2(各自不存在)取代、或者具有1-2个取代基(当具有1个取代基时，位于C2或C4位上；或者当具有2个取代基时，一个取代基位于每个C2和C4位上)的化合物。当该部分被取代时，优选的在C2位上取代的取代基为烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、或芳基；优选的在C4位上取代的取代基为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、或芳基。通过立体有择合成和/或将反应产物经适当的纯化步骤制备得到基本上对映体纯的物质。用于制备对映体纯的物质的适宜立体有择合成步骤是本领域众所周知的，例如将外消旋混合物纯化为对映体纯的部分的方法。
具有特定立体化学的本发明化合物具有不同的活性水平，并且假如将可变的取代基设定为一组值时，某种异构体可能会优于另一种异构体。尽管希望立体化学的纯度尽可能地高，但是对绝对纯度却没有要求。优选的是，通过立体有择合成和/或将反应产物经过适当的纯化步骤制备得到基本上对映体纯的物质。用于制备对映体纯的物质的适宜立体有择合成步骤是本领域众所周知的，例如将外消旋混合物纯化为对映体纯的部分的方法。
另一方面，在治疗与感染、炎症、癌症、或糖尿病相关的症状时，本发明所提供的α7nAChR完全激动剂还可以与其它药剂联合施用。为了治疗这些疾病或病症，可以制备一种含有式I化合物的药物。所制备的该同一药物或单独药物可以含有下述中的任意一种抗菌剂；抗病毒剂；至少一种或多种抗癌药和/或止吐药；或者至少一种治疗糖尿病的药剂。例如，该α7nAChR完全激动剂可以与抗菌剂或抗病毒剂作为一种药物或者作为两种单独的药物联合施用，以治疗感染例如但并不仅仅限于鼻炎。当所治疗疾病或病症是癌症时，该α7nAChR完全激动剂还可以与(多种)抗癌药和/或止吐药联合施用，所以每种药剂可能为一种药物或(多种)单独的药物一种用于α7nAChR完全激动剂的药物、至少一种用于至少一种抗癌药的药物、以及至少一种用于至少一种止吐药的药物。该α7nAChR完全激动剂可以与至少一种或多种药剂以一种药物或作为(多种)单独药物的形式联合施用来治疗糖尿病。使用所述其它药剂的本领域普通技术人员明白哪些药物通常可用作所述的其它药剂，因此在此不再对所述的那些其它药剂名单一一重复。
在联合治疗中，α7nAChR完全激动剂和其它药剂可以同时或者按照一定的间隔服用。当同时施用时，可以将α7nAChR完全激动剂和其它药剂合并入一个单独的药物组合物中，例如药物联合治疗组合物中。或者，也可以施用不止一种例如两种或更多种的单独组合物，即一种组合物含有α7nAChR完全激动剂，另一种含有例如抗菌剂。
另一方面，本发明提供了药物组合物，它含有本发明的α7nAChR完全激动剂和可药用载体或稀释剂以及任选的其它辅剂。可药用载体、稀释剂、和辅剂是本领域商业上使用的任意一种载体、稀释剂、和辅剂，具体包括那些用于含有例如但并不仅仅限于抗菌剂的药物组合物中的载体、稀释剂、和辅剂。因此，这类载体、稀释剂、和辅剂在此不再一一赘述。
这些组合物可以与常规赋形剂、稀释剂、或载体配制，并压制成片剂，或者配制成用于常规口服或通过肌内静脉途径给药的酏剂或溶液剂。这些化合物可以直肠、局部、口服、舌下、或胃肠外给药，并且可以配制成缓释剂型等。
当进行单独给药时，可以按照不同的给药方案服用治疗有效量的含有α7nAChR完全激动剂和其它药剂的组合物。可以在服用一种药剂之前服用另一种药剂，只要介于两次给药之间的时间落入治疗有效间隔的范围之内。治疗有效间隔是指从当向哺乳动物开始施用(a)α7nAChR完全激动剂、或(b)其它药剂起，到由联合(a)和(b)治疗所述疾病或病症所产生的有益效果结束时的时间段。α7nAChR完全激动剂和其它药剂的给药方法可以变化。因此，其中的一种或两种药物都可以直肠、局部、口服、舌下、或胃肠外给药。
施用治疗有效的α7nAChR完全激动剂的用量以及使用本发明化合物和/或组合物治疗疾病或病症的给药方案取决于各种因素，包括年龄、体重、性别和患者身体状况、疾病严重程度、给药方式和频率、以及所使用的具体化合物，因而可以显著不同。该组合物除了含有治疗有效量的α7nAChR完全激动剂之外，还含有熟知的载体和赋形剂。该药物组合物可以含有大约0.001-100mg/kg/日的α7nAChR完全激动剂(成人用)，优选为大约0.1-50mg/kg/日(成人用)。对于成人而言，总的日剂量适宜为大约1-1000mg的式I化合物。该日剂量可以以每天1-4次的方式给药。这些组合物可以与常规赋形剂、稀释剂、或载体配制，并压制成片剂，或者配制成用于常规口服或通过肌内静脉途径给药的酏剂或溶液剂。该α7nAChR完全激动剂可以直肠、局部、口服、舌下、或胃肠外给药，并且可以配制成缓释剂型等。
预期α7nAChR完全激动剂和其它药剂的联合给药可以减少单独使用其中任意一种药剂时的处方剂量，或者降低单独使用其中一种或两种药剂时的给药频率。实际上，熟练的临床医生明白行为问题次于认知问题，因而可以使用更低剂量的其它药剂进行治疗。对给药剂量和给药途径的确定应该属于本文所述疾病或病症治疗领域的技术人员所常规考虑的范畴。
通过下面的详细描述，通过结合实施例以及所附的权利要求书，本发明的其它方面和实施方案对于本领域技术人员而言将变得显而易见。尽管本发明允许各种形式的实施方案，同时后面所描述的内容构成了本发明的具体实施方案，但是应该理解的是，这些公开内容仅仅用于解释说明，并不意味着将本发明限制于本文所述的这些具体实施方案。
发明详述出人意料地发现，向需要该治疗的哺乳动物施用α7nAChR完全激动剂可以通过降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、和/或通过刺激血管发生而使症状减轻。
本发明要求保护本文或别处所述的对α7nAChR的完全激动剂或α7nAChR完全激动剂的任意化合物，具体地说，示例而非限制性的某些α7nAChR完全激动剂为本文所述的式I化合物。
本发明要求保护本文或别处所述的、相对于烟碱而言作为α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的完全激动剂、或者α7nAChR完全激动剂的任意化合物，具体地说，示例而非限制性的某些α7nAChR完全激动剂包括本文所述的式I化合物。该α7nAChR完全激动剂与精神兴奋剂和/或单胺再摄取抑制剂联合施用。落入本发明范围内的α7nAChR完全激动剂包括下述式1化合物或其药物组合物、可药用盐、外消旋混合物、或者纯对映异构体氮杂双环-N(R1)-C(＝X)-W式I其中，氮杂双环是 ，或 X是O或S；R0是H、低级烷基、取代的低级烷基、或卤代低级烷基；各R1是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基、或取代萘基；
各R2独立地是F、Cl、Br、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、芳基，或者R2不存在；R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、或芳基；各R3独立地是H、烷基、或取代烷基；R4是H、烷基、氨基保护基、或者具有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)、或-N(烷基)2中的取代基的烷基；低级烷基为具有1-4个碳原子的直链和支链基团；卤代低级烷基是指具有1至(2n+1)个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的低级烷基，其中n为该基团中碳原子的最大数目；取代的低级烷基是指具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的低级烷基，并且该低级烷基进一步具有1个选自下述的取代基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基、或者具有1个选自R9的取代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；烷基是指具有1-6个碳原子的直链和支链基团；卤代烷基是指具有1至(2n+1)个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的烷基，其中n为该基团中碳原子的最大数目；取代烷基是指具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的烷基，并且该烷基进一步具有1个选自下述的取代基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基、或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；链烯基是指具有2-6个碳原子、并且具有至少一个碳-碳双键的直链和支链基团；卤代链烯基是指具有1至(2n-1)个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的链烯基，其中n为该基团中碳原子的最大数目；取代的链烯基是指具有0-3个独立地选自F或Cl中的取代基的链烯基，并且该链烯基进一步具有1个选自下述的取代基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基、或具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；炔基是指具有2-6个碳原子、并且具有至少一个碳-碳三键的直链和支链基团；卤代炔基是指具有1至(2n-3)个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的炔基，其中n为该基团中碳原子的最大数目；取代炔基是指具有0-3个独立地选自F或Cl中的取代基的炔基，并且该炔基进一步具有1个选自下述的取代基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基、或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；环烷基是指具有3-6个碳原子的环状烷基；卤代环烷基是指具有1-4个独立地选自F或Cl中的取代基的环烷基；取代的环烷基是指具有0-3个独立地选自F或Cl中的取代基的环烷基，并且该环烷基进一步具有1个选自下述的取代基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基、或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；杂环烷基是指具有4-7个原子并且环中1-2个原子为-S-、-N(R10)-、或-O-的环状基团；卤代杂环烷基是指具有1-4个独立地选自F或Cl中的取代基的杂环烷基；取代的杂环烷基是指具有0-3个独立地选自F或Cl中的取代基的杂环烷基，并且该杂环烷基进一步具有1个选自下述的取代基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基、或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；内酰胺杂环烷基是指具有4-7个原子且其中1个原子为通过所述原子与内酰胺杂环烷基相连的氮、同时在与所述氮相邻的碳上还具有＝O的环状基团，且该环状基团还具有至多1个为氧、硫、或氮的其它环原子，以及如果价键允许的话还进一步具有0-2个选自F、Cl、Br、I或R7中的取代基；芳基是指苯基、取代苯基、萘基、或取代萘基；取代苯基是指具有1-4个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基，或者具有1个选自R11和0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；取代萘基是指具有1-4个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的萘基，或者具有1个选自R11和0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的萘基；取代的苯氧基是指具有1-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯氧基，或者具有1个选自R11和0-2个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯氧基；R5是环中含有1-3个独立地选自-O-、＝N-、-N(R10)-和-S-中的杂原子的5-员杂芳香单环基团，并且该5-员杂芳香单环基团具有0-1个选自R9的取代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基，或者R5是具有与5-员环相稠合的6-员环的9-员稠环基团，该9-员稠环基团具有下述通式 其中L1是O、S或NR10， 其中L是CR12或N，L2和L3独立地选自CR12、C(R12)2、O、S、N或NR10，条件是L2和L3不能同时为O、同时为S、或者同时为O和S，或者 其中L是CR12或N，且L2和L3独立地选自CR12、O、S、N或NR10，并且各9-员稠环基团具有0-1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基，其中该R5基团在价键允许的任意位置上与式I中所定义的其它取代基相连；R6是环中含有1-3个选自＝N-的杂原子的6-员杂芳香单环基团，并且该6-员杂芳香单环基团具有0-1个选自R9的取代基和0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基，或者R6是在其中1个或2个环中含有1-3个选自＝N-的杂原子的10-员杂芳香双环基团，其包括但并不仅仅限于喹啉基或异喹啉基，各10-员稠环基团具有0-1个选自R9的取代基和0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基，其中该R6基团在价键允许的任意位置上与式I中所定义的其它取代基相连；R7是烷基、取代烷基、卤代烷基、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2；各R8独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自R13的取代基取代的烷基、被1个选自R13的取代基取代的环烷基、被1个选自R13的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基、或者取代苯基；R9是烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2Rl4、-NO2、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13中的取代基取代的烷基、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13中的取代基取代的环烷基、或者被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13中的取代基取代的杂环烷基；R10是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基、或者具有1个选自R7的取代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；各R11独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、或卤代杂环烷基；各R12独立地是H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-CN、-NO2、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或者化学键；R13是-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-CF3、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或者-NO2；各R14独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；其中W是(A) 或 其中RA-1a是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、-R5、-R6、-ORA-3、-ORA-4、-SRA-3、F、Cl、Br、I、-N(RA-3)2、-N(RA-5)2、-C(O)RA-3、-C(O)RA-5、-CN、-C(O)N(RA-3)2、-C(O)N(RA-6)2、-NRA-3C(O)RA-3、-S(O)RA-3、-OS(O)2RA-3、-NRA-3S(O)2RA-3、-NO2以及-N(H)C(O)N(H)RA-3；RA-1b是-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7、在ω碳上被RA-7取代的烷基，其中所述ω碳根据该烷基部分的最长碳链来计算，其中C-1碳为连接在与母核分子相连的苯环上的碳，该ω碳为离所述C-1碳最远的碳；各RA-3独立地选自H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基、或者取代苯基；RA-4选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、或者取代的杂环烷基；各RA-5独立地选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基、或者取代苯基；各RA-6独立地选自烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基、或者取代苯基；RA-7选自芳基、R5或R6；其中W是(B)
其中B0是-O-、-S-或-N(RB-0)-；B1和B2独立地选自＝N-或＝C(RB-1)-；B3是＝N-或＝CH-，条件是当B1和B2都是＝C(RB-1)-且B3是＝CH-时，只有一个＝C(RB-1)-可以是＝CH-，并且另外的条件是当B0是-O-、B2是＝C(RB-1)-且B3是＝C(H)-时，B1不能是＝N-；RB-0是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、限定取代的(limited substituted)烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、或者芳基，条件是当B是(B-2)且B3是＝N-、B0是N(RB-0)时，RB-0不能是苯基或取代苯基；RB-1是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、限定取代的烷基、限定取代的链烯基、限定取代的炔基、芳基、-ORB-2、-ORB-3、-SRB-2、-SRB-3、F、Cl、Br、I、-N(RB-2)2、-N(RB-3)2、-C(O)RB-2、-C(O)RB-3、-C(O)N(RB-2)2、-C(O)N(RB-3)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、-OS(O)2RB-4、-S(O)2RB-2、-S(O)2RB-3、-NRB-2S(O)2RB-2、-N(H)C(O)N(H)RB-2、-NO2、R5以及R6；限定取代的烷基是指具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的烷基，且该烷基进一步具有1个或者仅仅位于ω碳上的选自-ORB-4、-SRB-4、-N(RB-4)2、-C(O)RB-4、-NO2、-C(O)N(RB-4)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、或-NRB-2S(O)2RB-2的取代基，或者位于具有足够价键的非ω碳的其它任意碳上的选自-R5、-R6、-ORB-2、-SRB-2、-N(RB-2)2、-C(O)RB-2、-NO2、-C(O)N(RB-2)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-2、-S(O)2N(RB-2)2、-NRB-2S(O)2RB-2、苯基、或者取代苯基的取代基；限定取代的链烯基是指具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的链烯基，且该链烯基进一步具有1个或者仅仅位于ω碳上的选自-ORB-4、-SRB-4、-N(RB-4)2、-C(O)RB-4、-NO2、-C(O)N(RB-4)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2或-NRB-2S(O)2RB-2的取代基，或者位于具有足够价键的非ω碳的其它任意碳上的选自-R5、-R6、-ORB-2、-SRB-2、-N(RB-2)2、-C(O)RB-2、-NO2、-C(O)N(RB-2)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-2、-S(O)2N(RB-2)2、-NRB-2S(O)2RB-2、苯基、或者取代苯基的取代基；限定取代的炔基是指具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的炔基，且该炔基进一步具有1个或者仅仅位于ω碳上的选自-ORB-4、-SRB-4、-N(RB-4)2、-C(O)RB-4、-NO2、-C(O)N(RB-4)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2或-NRB-2S(O)2RB-2的取代基，或者位于具有足够价键的非ω碳的其它任意碳上的选自-R5、-R6、-ORB-2、-SRB-2、-N(RB-2)2、-C(O)RB-2、-NO2、-C(O)N(RB-2)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-2、-S(O)2N(RB-2)2、-NRB-2S(O)2RB-2、苯基、或者取代苯基的取代基；各RB-2独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基、或者取代苯基；各RB-3独立地是H、烷基、卤代烷基、限定取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基；RB-4独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；其中W是(C)(C)是具有1-2个氮原子的6-员杂环环系或者在一个或两个环中具有至多2个氮原子的10-员双环-6-6-稠合环系，条件是在该双环-6-6-稠合环系的桥上没有氮原子，该6-员杂环环系或10-员双环-6-6-稠合环系进一步具有1-2个独立地选自RC-1的取代基；各RC-1独立地是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、链烯基、卤代链烯基、取代的链烯基、炔基、卤代炔基、取代炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、取代苯基、-NO2、-CN、-ORC-2、-SRC-2、-SORC-2、-SO2RC-2、-NRC-2C(O)RC-3、-NRC-2C(O)RC-2、-NRC-2C(O)RC-4、-N(RC-2)2、-C(O)RC-2、-C(O)2RC-2、-C(O)N(RC-2)2、-SCN、-S(O)N(RC-2)2、-S(O)2N(RC-2)2、-NRC-2S(O)2RC-2、R5或者R6；各RC-2独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自RC-5的取代基取代的烷基、被1个选自RC-5的取代基取代的环烷基、被1个选自RC-5的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；各RC-3独立地是H、烷基或者取代烷基；RC-4是H、烷基、氨基保护基、或者具有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-NH(烷基)2中的取代基的烷基；RC-5是-CN、-CF3、-NO2、-ORC-6、-SRC-6、-N(RC-6)2、-C(O)RC-6、-SORC-6、-SO2RC-6、-C(O)N(RC-6)2、-NRC-6C(O)RC-6、-S(O)2N(RC-6)2或者-NRC-6S(O)2RC-6；各RC-6独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；其中W是(D) 或 条件是，-C(＝X)-基团和W基团之间的键可以连接在D基团中RD-1、RD-3、和RD-4所提供的任何合适的碳原子上；D0、D1、D2和D3是N或C(RD-1)，条件是D0、D1、D2或D3中至多一个是N而其余是C(RD-1)，并且另外的条件是当母核分子连接在D2上且D0或D1是N时，D3是C(H)，并且另外的条件是仅有一个与母核分子相连；D4---D5---D6选自N(RD-2)-C(RD-3)＝C(RD-3)、N＝C(RD-3)-C(RD-4)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-N(RD-2)、C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2、C(RD-4)2-C(RD-3)＝N、N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2)、O-C(RD-3)＝C(RD-3)、O-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-O-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-O、C(RD-3)2-C(RD-3)2-O、S-C(RD-3)＝C(RD-3)、S-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-S-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-S或者C(RD-3)2-C(RD-3)2-S；条件是，当C(X)与W在D2上相连且D6是O、N(RD-2)或S时，D4---D5不是CH＝CH；并且另外的条件是，当C(X)与W在D2上相连且D4是O、N(RD-2)或S时，D5---D6不是CH＝CH；各RD-1独立地是H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2或者连接-C(X)-的键，条件是RD-1、RD-3和RD-4中只有一个是所述键；
各RD-2独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或者R6；各RD-3独立地是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-10)2、-SRD-10、-S(O)2RD-10、-C(O)RD-12、-CO2RD-10、芳基、R5、R6或者连接-C(X)-的键，条件是RD-1、RD-3和RD-4中只有一个是所述键；各RD-4独立地是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-11)2、-SRD-10、-CO2RD-10、芳基、R5、R6或者连接-C(X)-的键，条件是RD-1、RD-3和RD-4中只有一个是所述键；各RD-5独立地是H、C1-3烷基、或C2-4链烯基；D7是O、S或N(RD-2)；D8和D9是C(RD-1)，条件是当该分子与苯基在D9相连时，D8是CH；各RD-10是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基或者取代萘基；各RD-11独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自R13的取代基取代的烷基、被1个选自R13的取代基取代的环烷基、被1个选自R13的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；RD-12是H、烷基、取代烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代苯基或者取代茶基；其中W是(E) E0是CH或N；RE-0是H、F、Cl、Br、I、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、R5、R6、-ORE-3、-ORE-4、-SRF-3、-SRE-5、-N(RE-3)2、-NRE-3RE-6、-N(RE-6)2、-C(O)RE-3、-CN、-C(O)N(RE-3)2、-NRE-3C(O)RE-3、-S(O)RE-3、-S(O)RE-5、-OS(O)2RE-3、-NRE-3S(O)2RE-3、-NO2或者-N(H)C(O)N(H)RE-3；E1是O、CRE-1-1或C(RF-1-1)2，条件是当E1是CRE-1-1时，一个RE-1是连接CRE-1-1的键，并且另外的条件是E1或E2中的至少一个是O；各RE-1-1独立地是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代烷基、炔基、环烷基、-ORE或者-N(RE)2，条件是当E1是C(RE-1-1)2时，至少一个RE-1-1是H；各RE-1独立地是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或者是连接E1的键，其条件是E1是CRE-1-1；E2是O、CRE-2-2或C(RE-2-2)2，条件是当E2是CRF-2-2时，一个RE-2是连接CRE-2-2的键，并且另外的条件是E1或E2中至少一个是O；各RE-2-2独立地是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代烷基、炔基、环烷基、-ORE或者-N(RE)2，条件是当E2是C(RE-2-2)2时，至少一个RE-2-2是H；各RE-2独立地是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或者是连接E2的键，其条件是E2是CRE-2-2；各RE独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；各RE-3独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基、或具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基、或者取代苯基；RE-4是H、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或者取代苯基；各RE-5独立地是H、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或者R6；各RE-6独立地是烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基、或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；
其中W是(F) F0是C(H)，其中F1---F2---F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-5)-O、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)(RF-6)-C(RF-2)(RF-6)-C(RF-3)(RF-6)、或者C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F0是N，其中F1---F2---F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)＝C(RF-2)-C(RF-3)2、或者C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F4是N(RF-7)、O或S；RF-1是H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-8或者-N(RF-8)2；RF-2是H、F、烷基、卤代烷基、取代烷基、内酰胺杂环烷基、苯氧基、取代的苯氧基、R5、R6、-N(RF-4)-芳基、-N(RF-4)-取代苯基、-N(RF-4)-取代萘基、-O-取代苯基、-O-取代萘基、-S-取代苯基、-S-取代萘基、或者在ω碳上被RF-9取代的烷基，其中所述ω碳根据该烷基的最长碳链来计算，其中C-1碳为与W相连的碳，且该ω碳为离所述C-1碳最远的碳，例如被链中最大数目的碳原子隔断；RF-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORF-8、-C(O)N(RF-8)2、-NHRF-8、-NRF-8CORF-8、-N(RF-8)2、-SRF-8、-C(O)RF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或者R6；RF-4是H或烷基；各RF-5独立地是F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、-CF3、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SF-8、-CO2RF-8、芳基、苯氧基、取代的苯氧基、杂芳基、-N(RF-4)-芳基、或者-O-取代的芳基；RF-6中的一个是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或者R6，另外两个RF-6各自独立地选自烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或者R6；RF-7是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基、或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；RF-8是H、烷基、取代烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代苯基或者取代萘基；RF-9是芳基、R5或R6；其中W是(G)； 或 G1是N或CH；各G2是N或C(RG-1)，条件是仅有一个G2是N；各RG-1独立地是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-C(O)N(RG-3)2、-N(RG-3)2、-SRG-6、-S(O)2RG-6、-ORG-6、-C(O)RG-6、-CO2RG-6、芳基、R5、R6、或者位于W中相邻碳原子上的两个RG-1结合形成6-5-6稠合-三环-杂芳香-环系，在该新形成的环上价键允许的位置任选被1-2个独立地选自F、Cl、Br、I和RG-2中的取代基取代；
RG-2是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORG-8、-SRG-8、-S(O)2RG-8、-S(O)RG-8、-OS(O)2RG-8、-N(RG-8)2、-C(O)RG-8、-C(S)RG-8、-C(O)ORG-8、-CN、-C(O)N(RG-8)2、-NRG-8C(O)RG-8、-S(O)2N(RG-8)2、-NRG-8S(O)2RG-8、-NO2、-N(RG-8)C(O)N(RG-8)2、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I和RG-7中的取代基的苯基、萘基、或者具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I或RG-7中的取代基的萘基；条件是当与桥N相邻的G2是C(RG-1)且其它G2是CH时，RG-1不是H、F、Cl、I、烷基、取代烷基或者炔基；各RG-3独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自RG-4的取代基取代的烷基、被1个选自RG-4的取代基取代的环烷基、被1个选自RG-4的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；RG-4是-ORG-5、-SRG-5、-N(RG-5)2、-C(O)RG-5、-SORG-5、-SO2RG-5、-C(O)N(RG-5)2、-CN、-CF3、-NRG-5C(O)RG-5、-S(O)2N(RG-5)2、-NRG-5S(O)2RG-5或者-NO2；各RG-5独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；RG-6是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基、或者具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I和RG-7中的取代基的苯基；RG-7是烷基、取代烷基、卤代烷基、-ORG-5、-CN、-NO2、-N(RG-3)2；各RG-8独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、苯基、或者被0-4个独立地选自F、Cl、Br、I或RG-7中的取代基取代的苯基；其中W是(H) H′是N或CH；
各RH-1独立地是F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、烷基、卤代烷基、取代烷基、链烯基、卤代链烯基、取代的链烯基、炔基、卤代炔基、取代炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、芳基、R5、R6、-OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SCN、-S(O)N(R8)2、-S(O)2N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)2R8、-C(O)N(R8)2、C(R8)＝N-OR8、-NC(O)R5、-NC(O)RH-3、-NC(O)R6、-N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NR8S(O)2R8、或者位于相邻碳原子上的两个RH-1可以稠合形成6-员环得到5-6稠合双环基团，其中该6-员环任选被1-3个选自RH-2的取代基取代；mH是0、1或2；RH-2是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORH-3、-SRH-3、-S(O)2RH-3、-S(O)RH-3、-OS(O)2RH-3、-N(RH-3)2、-C(O)RH-3、-C(S)RH-3、-C(O)ORH-3、-CN、-C(O)N(RH-3)2、-NRH-3C(O)RH-3、-S(O)2N(RH-3)2、-NRH-3S(O)2RH-3、-NO2、-N(RH-3)C(O)N(RH-3)2、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I和R7中的取代基的苯基、萘基、具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R7中的取代基的萘基、或者位于相邻碳原子上的两个RH-2可以结合形成三环稠合的5-6-6环系，该三环稠合的5-6-6环系任选被至多3个独立地选自Br、Cl、F、I、-CN、-NO2、-CF3、-N(RH-3)2、-N(RH-3)C(O)RII-3、烷基、链烯基和炔基中的取代基取代；各RH-3独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、苯基、或者被0-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R7中的取代基取代的苯基。
本文中使用了本领域技术人员所熟知的各种缩写(例如″Ph″表示苯基、″Me″表示甲基、″Et″表示乙基、″h″或″hr″表示小时、″min″表示分钟、″rt″表示室温)。
所有温度单位为摄氏度。
室温指15-25摄氏度。
AChR指乙酰胆碱受体。
nAChR指烟碱乙酰胆碱受体。
先兆性老年痴呆又称作温和性认知损伤。
5HT3R指5-羟色胺3型受体。
α-btx指α-银环蛇毒素。
FLIPR指由Molecular Devices，Inc.上市、用于在高通量完整细胞测定中精确测量细胞荧光的装置(Schroeder等人，J.Biomolecular Screening，1(2)，第75-80页，1996)。
TLC指薄层色谱法。
HPLC指高压液相色谱法。
MeOH指甲醇。
EtOH指乙醇。
IPA指异丙醇。
THF指四氢呋喃。
DMSO指二甲亚砜。
DMF指N，N-二甲基甲酰胺。
EtOAc指乙酸乙酯。
TMS指四甲基硅烷。
TEA指三乙胺。
DIEA指N，N-二异丙基乙基胺。
MLA指甲基牛扁亭。
醚(Ether)指二乙醚。
HATU指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基鎓六氟磷酸盐。
CDI指羰基二咪唑。
NMO指N-甲基吗啉-N-氧化物。
TPAP指四丙基过钌酸铵。
Na2SO4指硫酸钠。
K2CO3指碳酸钾。
MgSO4指硫酸镁。
当Na2SO4、K2CO3或MgSO4被用作干燥剂时，它们是无水形式。
卤素是F、Cl、Br或I。
各种含烃的基团中的碳原子数目通过表示该基团中碳原子的最小和最大数目的前缀来表示，即前缀Ci-j表示含有整数″i″至整数″j″个碳原子的基团，包括整数″i″和整数″j″个碳原子。因此，例如C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基。
落入R5和R6定义中的基团的非限制性实例包括但并不仅仅限于噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、异喹啉基、肉啉基(cinnolinyl)、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、pydridazinyl、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、naphthridinyl、以及呋喃并吡啶基。
杂环烷基的非限制性实例包括但并不仅仅限于四氢呋喃基(tetrahydrofurano)、四氢吡喃基(tetrahydropyrano)、吗啉代、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidino)、哌嗪、氮杂环丁烷基(azetidino)、2-吖丁啶酮(azetidinono)、羟吲哚、二氢咪唑基(dihydroimidazolo)和吡咯烷酮(pyrrolidinono)。
本文所描述的部分胺需要使用胺保护基团以确保目标氮官能化。本领域普通技术人员可以理解在合成流程图中将使用到所述的保护基团。氨基保护基团包括但并不仅仅限于苄酯基(CBz)、叔丁氧羰基(BOC)等。其它适宜的氨基保护基团的实例是本领域技术人员已知的，可以参见Theodora Greene和Peter Wuts编著的″Protective Groups in Organic synthesis″，第三版。
在ω碳上被RA-7取代的烷基是根据该烷基的最长碳链来计算的，其中C-1碳为与W相连的碳，该ω碳为离所述C-1碳最远的碳，例如被链中最大数目的碳原子隔断。因此在判断ω碳时，如果价键允许的话，C-1碳是指与W基团相连的碳，ω碳是离所述C-1碳最远的碳。
母核分子为氮杂双环-N(R1)-C(＝X)- 哺乳动物指人和其它动哺乳物。
盐水指饱和氯化钠水溶液。
Equ表示摩尔当量。
IR指红外光谱。
Lv指分子中的离去基团，包括Cl、OH或者混和酸酐。
NMR指核(质子)磁共振光谱，化学位移以自TMS向低磁场(downfield)迁移的ppm(δ)表示。
MS指的是以m/e或质量/电荷单位表示的质谱法。HRMS指的是以m/e或质量/电荷单位表示的高分辨率质谱法。[M+H]+指由母体加上质子所组成的离子。[M-H]-指由母体减去质子所组成的离子。[M+Na]+指由母体加上钠离子所组成的离子。[M+K]+指由母体加上钾离子所组成的离子。EI指电子撞击。ESI指电子喷射电离。CI指化学电离。FAB指快速电子轰击。
本发明的α-7nAChR完全激动剂可以为可药用盐的形式。术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱包括无机碱和有机碱制备得到的盐、以及由无机酸、和有机酸制备得到的盐。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等。由可药用有机无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺形成的盐，所述碱例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二-苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺(glucamin)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、N-甲基葡萄糖胺、吗啡、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等。由无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、膦酸等的盐。由可药用有机无毒酸衍生的盐包括C1-6烷基羧酸、二-羧酸、和三-羧酸例如乙酸、丙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、己二酸、和柠檬酸、以及芳基和烷基磺酸例如苯磺酸等的盐。
文中所用的术语“有效量”的化合物是指获得所需治疗效果的化合物的无毒足够用量。如下文所述，所需的精确用量可能因患者不同而有所变化，这取决于患者种类、年龄、和总体情况、待治疗疾病的严重程度、所使用的具体化合物、给药模型等。因此，不可能将精确的“有效量”具体化。当然，本领域普通技术人员借助常规的试验就可以确定得到适宜的有效量。
除了含有式I化合物之外，所使用的组合物还可以含有一种或多种无毒可药用载体材料或赋形剂。有关常见的这类方法和成分的综述参见E.W.Martin的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mark Publ.Co.，第15版，1975)。本文中的术语“载体”材料或“赋形剂”是指任何一种本身非治疗剂而被用作载体和/或稀释剂和/或辅剂、或者载体的物质，它用于将治疗剂递送至患者或加入至药物组合物中以改善其操作或贮存特性或者协助剂量单位的组合物形成离散制品例如适合口服的胶囊剂或片剂。赋形剂示例性而非限制性地包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘附剂、湿润剂、聚合物、润滑剂、助流剂、加入掩盖或抵消不良味道或气味的物质、香料、染料、芳香剂、以及加入改善组合物外观的物质。可接受的赋形剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇，然后制成片剂或包囊供口服给药。这类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，该控释制剂可以通过将活性化合物分散在羟丙基-甲基纤维素中或者通过本领域技术人员已知的其它方法制备得到。对于口服给药，药物组合物可以为例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂的形式。如果需要的话，组合物中还可以含有其它活性成分。
除了上述的口服给药之外，本发明组合物还可以通过任意适合的途径例如胃肠外、口腔(bucal)、阴道内、和直肠以适合这类途径的药物组合物形式按照有效治疗疾病的剂量给药。这些给药途径是本领域一般技术人员所熟知的。可以将组合物例如通过胃肠外如血管内、腹膜内、皮下、或者肌内给药。对于胃肠外给药，可以使用盐水溶液、右旋糖溶液、或水作为适宜的载体。胃肠外给药制剂可以是含水或非水等张灭菌注射溶液剂或混悬剂。这些溶液剂或混悬剂可以由具有一种或多种上述用于口服给药制剂中的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备得到。可以将化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、EtOH、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、和/或各种缓冲剂中。其它给药辅剂和方式是药学领域众所周知的。
5-羟色胺3型受体(5HT3R)是配体-门控离子通道的总科中的一员，它包括肌肉和神经元nAChR、甘氨酸受体、和γ-氨基丁酸A型受体。与该受体总科中的其它成员一样，5HT3R与α7nAChR具有高度的序列同源性，但是在功能上这两种配体-门控离子通道完全不同。例如，α7nAChR可以迅速失活、对钙具有高度浸透性以及被乙酰胆碱和烟碱活化。而另一方面，5HT3R失活缓慢、相对而言不能浸透过钙并且被5-羟色胺活化。试验表明，α7nAChR和5HT3R蛋白质具有一定程度的同源性，但是在功能上相差很大。实际上，通道的药理学行为也完全不同。例如，昂丹司琼是一种高度选择性的5HT3R拮抗剂，但是它对α7nAChR几乎不具有活性。反之亦然。例如，GTS-21是一种高度选择性的α7nAChR完全激动剂，但是它对5HT3R也几乎不具有活性。
α7nAChR是由α7亚单元的均五聚物(homopentamer)形成的配体-操纵的Ca++通道。已有研究证实，α-银环蛇毒素(α-btx)选择性地结合该均五聚的α7nAChR亚型，α7nAChR同时具有对α-btx和甲基牛扁亭(MLA)的高度亲和力结合位点。α7nAChR以高浓度表达在海马、腹侧被盖区和由核基底(nucleus basilis)至丘脑皮层区域的上升胆碱能凸出部位(ascending cholinergicprojections)中。α7nAChR完全激动剂提高了神经递质的释放，同时提高了认知、激励、注意、学习以及记忆能力。
α7nAChR是一种被证明很难测试的靶受体体系。天然α7nAChR通常不能稳定地表达在大多数哺乳动物细胞系中(Cooper和Millar，J.Neurochem.，1997，68(5)2140-51)。使得对α7nAChR的功能测试倍受挑战的另一特征在于该受体迅速失活(100毫秒)。这种快速失活作用严重限制了用于测量通道活性的功能测试。
最近Eisele等人指出，在α7nAChR的N-端配体结合区域(Eisele等人，Nature，366(6454)，第479-83页，1993)和形成5-HT3受体的C-端区域的核心部位之间形成嵌合受体，该5-HT3受体充分表达在爪蟾卵母细胞中同时保留有烟碱激动剂灵敏性。Eisele等人使用了鸟类(鸡)的α7nAChR受体的N-末端和鼠的5-HT3基因的C-末端。然而在生理条件下，α7nAChR是钙通道而5-HT3R是钠和钾通道。实际上，Eisele等人教导了鸡α7nAChR/鼠5-HT3R与具有孔隙成分的天然α7nAChR表现完全不同，它们并不传导(conducting)钙，而实际上是被钙离子阻断。
WO00/73431A2对测定条件进行了报道，在所述条件下5-HT3R可以传导钙。该测定可用于筛选对该受体具有活性的激动剂。FLIPR被用于读取来自96或384孔盘中各孔的荧光信号，其速度快达每秒两次，持续至多30分钟。该测定可用于精确测量α7nAChR和5HT3R的功能药理学行为。为了完成这种测定，使用了借助于α7/5-HT3通道表达α7nAChR功能化形式的细胞系作为药物靶以及表达功能化5HT3R的细胞系。在两种情形中，配体-门控离子通道表达在SH-EP1细胞中。两种离子通道都可以在FLIPR测定中产生强烈的信号。
TNF-α是一种由不同细胞包括单核细胞和巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，它对很多炎性刺激物(例如脂多糖--LPS)或细胞外应激(例如渗压休克和过氧化物)具有应答能力。TNF-α提高的水平高于基本水平意味着包括炎症、疼痛、癌症和糖尿病在内的许多疾病或病症正开始蔓延或恶化。TNF-α处于炎性细胞因子级联中的上游。通过降低TNF-α水平，不仅使TNF-α的水平降至最低(minimized)，进一步提高了其它炎性和促炎细胞因子例如IL-1、IL-6、和IL 8的水平。TNF-α在头部创伤、中风和缺血中具有重要作用(参见Shohami等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.，14，615(1994))。TNF-α促进了其它细胞因子(IL-1β、IL-6)以及趋化因子的渗透，这使得嗜中性粒细胞渗透入梗塞区域。TNF-α在延长某些病毒生命周期以及与其相关的疾病中具有重要作用；例如，由单核细胞分泌的TNF-α诱导了HIV在慢性感染的T细胞细胞克隆中高水平表达(参见Clouse等人，J.Immunol.，142，431(1989)；Lahdevirte等人，Am.J.Med.85，289(1988))。TNF-α与由于癌症和肌肉退化引起的恶病质的HIV介导的状态有关。
TNF-α在胰腺β细胞的破坏和糖尿病中具有重要作用(参见Yoon JW和Jun HS，Diabetologia，44(3)，271-285(2001))。胰腺β细胞产生有助于调节血糖内稳态的胰岛素。胰腺β细胞的破坏通常伴随着I型糖尿病。患有II型糖尿病的患者中可能出现胰腺β细胞的功能失常。II型糖尿病的特征在于对胰岛素具有功能抗性。另外，II型糖尿病还伴随着血浆胰高血糖素水平的升高以及肝脏葡萄糖生成速率的加快。
在类风湿性关节炎中，TNF-α诱导了滑膜细胞和软骨细胞生成胶原酶和中性蛋白酶，这导致发炎关节中的组织被破坏。在关节炎模型中(大鼠和小鼠中由胶原酶诱导的关节炎(CIA))，在诱导CIA之前或之后向关节内施用TNF-α加快了关节炎的发作，使得该疾病更趋严重(参见Brahn等人，Lymphokine Cytokine Res.，11，253(1992)；和Cooper，Clin.Exp.Immunol.，898，244(1992))。通过降低TNF-α水平，同时也将滑膜细胞和软骨细胞水平降低至防止类风湿性关节炎的出现或者使其影响减少至最小程度。
α7nAChR完全激动剂可用于治疗其中通过降低TNF-α水平而使哺乳动物症状减轻的相关疾病或病症，或者用于制备治疗上述疾病或病症的药物；这些疾病或病症包括但并不仅仅限于下述情形中的任意一种或多种或其组合形式类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；肌肉退化；骨质疏松；骨关节炎；牛皮癣；接触性皮炎；骨吸收疾病；动脉粥样硬化；佩吉特病；葡萄膜炎；痛风性关节炎；炎性肠病；成人呼吸窘迫综合症(ARDS)；克罗恩氏病；鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏反应；哮喘；赖特尔综合症；移植的组织排斥反应；缺血再灌注损伤；脑外伤；中风；多发性硬化；脑性疟；败血症；败血症性休克；中毒性休克综合症；由感染引起的发烧和肌痛；HIV-1、HIV-2或HIV-3；CMV；流行性感冒；腺病毒；疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)；带状疱疹；多发性骨髓瘤；急性和慢性髓性白血病；与癌症相关的恶病质；胰腺β细胞破坏；I型或II型糖尿病。
某些烟碱受体调节血管发生；例如，烟碱与α-7nAChR结合刺激了血管内皮细胞的DNA合成和增殖(参见Villablanca，同上)。本发明包括下述α-7nAChR完全激动剂，它还可用于治疗其中通过刺激血管发生而使哺乳动物症状减轻的相关疾病或病症，或者用于制备治疗上述疾病或病症的药物；这些疾病或病症包括但并不仅仅限于下述情形中的一种或多种伤口愈合(烧伤愈合、以及通常包括由外科手术引起的伤口愈合)、骨折愈合、缺血性心脏病、和稳定型心绞痛。
制备这类化合物的关键步骤是将氮杂双环基团与所需酰基氯(Lv＝Cl)、混和酸酐(例如Lv＝二苯基膦酰基、双(2-氧代-3-噁唑烷基)氧膦基、或者通式O-C(O)-RLv的酰氧基，其中RLv包括苯基或叔丁基)、或者羧酸(Lv＝OH)在活化试剂存在下偶联。适宜的活化试剂是本领域众所周知的，例如参见Kiso，Y.，Yajima，H.″Peptides″第39-91页，San Diego，CA，Academic Press，(1995)，包括但并不仅仅限于例如碳二亚胺、磷鎓和脲(uronium)盐(如HATU)试剂。
式I化合物可以如流程

图1所示制备。制备这类化合物的关键步骤是将氮杂双环基团与所需酰基氯(Lv＝Cl)、混和酸酐(例如Lv＝二苯基膦酰基、双(2-氧代-3-噁唑烷基)氧膦基、或者通式O-C(O)-RLv的酰氧基，其中RLv包括苯基或叔丁基)、或者羧酸(Lv＝OH)在活化试剂存在下偶联。适宜的活化试剂是本领域众所周知的，例如参见Kiso，Y.，Yajima，H.″Peptides″第39-91页，San Diego，CA，Academic Press，(1995)，包括但并不仅仅限于例如碳二亚胺、磷鎓和脲(uronium)盐(如HATU)试剂。
流程图1
通常，将羧酸用脲盐优选HATU(参见J.Am.Chem.Soc.，4397(1993))在氮杂双环基团和例如DIEA的DMF溶液的碱存在下活化，得到所需酰胺。或者，通过使用DPPA将羧酸转化为酰基叠氮；向适宜的酸酐或叠氮化物的溶液中加入适宜的胺前体得到所需终产物。在某些情形中，酯(Lv为OMe或OEt)可以直接与胺前体在回流甲醇或乙醇中反应得到式I化合物。
某些6-取代的-[2.2.2]-3-胺(氮杂双环I)是本领域已知的。其中R2存在的化合物的制备方法描述在Acta Pol.Pharm，179-85(1981)中。或者，该6-取代的-[2.2.2]-3-胺可以通过将对应的6-取代的-3-奎宁环酮的肟或亚胺按照本领域普通技术人员已知的方法还原制备得到(参见J.Labelled Compds.Radiopharm.，53-60(1995)，J.Med.Chem.988-995，(1998)，Synth.Commun.1895-1911(1992)，Synth.Commun.2009-2015(1996))。或者，该6-取代的-[2.2.2]-3-胺可以由6-取代的-3-羟基奎宁环通过Mitsunobu反应，然后如Synth.Commun.1895-1911(1995)所述进行脱保护而制备得到。或者，该6-取代的-[2.2.2]-3-胺可以通过将6-取代的-3-羟基奎宁环转化为相应的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，然后用叠氮化钠取代并如J.Med.Chem.587-593(1975)所述进行还原而制备得到。
肟可以通过将3-奎宁环酮用盐酸羟胺在碱存在下处理制备得到。亚胺可以通过将3-奎宁环酮用伯胺在脱水条件下处理制备得到。3-羟基奎宁环可以通过还原3-奎宁环酮制备得到。6-取代的-3-奎宁环酮可以按照已知步骤制备得到(参见J.Gen.Chem.Russia 3791-3795，(1963)，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I409-420(1991)，J.Org.Chem.3982-3996(2000))。
本领域技术人员应该理解，所述针对未被取代的3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(R2＝不存在)的方法同样适用于被取代的化合物(R2≠H)。其中氮杂双环是II、R2存在的化合物可以由适宜的被取代的硝基醇采用Tetrahedron(1997)，53，第11121页中描述的方法制备(如下所示)。合成硝基醇的方法是本领域众所周知的(参见J.Am.Chem.Soc.(1947)，69，第2608页)。下述流程图是对外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷的双(对甲苯磺酸盐)盐的合成(将在本文中详细描述)的变型，其示出了如何得到这些胺前体。所需盐可以采用常规步骤制备。
其中R2存在的氮杂双环II的化合物还可以通过在合成外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷的双(对甲苯磺酸盐)盐中所述的中间体进行变型而制备得到(将在本文中详细描述)。例如，可以将中间体6氧化为醛，然后用有机金属试剂按照Tetrahedron(1999)，55，第13899页中描述的步骤处理得到中间体20。中间体20可以采用在合成外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷的双(对甲苯磺酸盐)盐中所述的方法转化为胺。一旦得到胺，所需盐就可以采用常规步骤制备得到。
该流程图用于制备外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷。然而，所讨论的变型方法也适用于制备其内异构体。
通过下面几种方法可以得到用于氮杂双环III和氮杂双环IV的胺前体
其中Lv可以是-CH2Ph、-CH(Me)Ph、-OH、-OMe、或-OCH2Ph。分别用于氮杂双环III和氮杂双环IV的胺前体可以通过将相应的N-2-氮杂双环[2.2.1]-庚酮的肟或亚胺按照本领域已知的方法还原制备得到(参见J.Labelled Compds.Radiopharm.，53-60(1995)，J.Med.Chem.988-995，(1998)，Synth.Commun.1895-1911(1992)，Synth.Commun.2009-2015(1996))。所述肟可以通过将N-2-氮杂双环[2.2.1]庚酮用盐酸羟胺在碱存在下处理制备得到。所述亚胺可以通过将N-2-氮杂双环[2.2.1]-庚酮用伯胺在脱水条件下处理制备得到。所述N-2-氮杂双环[2.2.1]庚酮可以通过已知方法制备(参见Tet.Lett.1419-1422(1999)，J.Med.Chem.2184-2191(1992)，J.Med.Chem.706-720(2000)，J.Org.Chem.，4602-4616(1995))。
外-和内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺由1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(Thill，B.P.，Aaron，H.S.，J.Org.Chem.，4376-4380(1968))按照Lewin，A.H.等人，J.Med.Chem.，988-995(1998)中讨论的一般方法制备得到。
本领域技术人员同样应该理解，所述针对未被取代的1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺或者1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-胺(R2＝不存在)的方法同样适用于被取代的化合物(R2存在)。R2取代基可以如本领域已知的那样通过常规烷基化化学方法引入。将1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮或者1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-酮曝露于位阻碱例如LDA(二异丙基氨基锂)在0℃至-78℃的例如THF或乙醚的溶剂中，然后加入烷基化试剂(R2Lv，其中Lv＝Cl、Br、I、OTs等)，再温热至大约0℃至室温下通过水处理，这样可以得到所需化合物的异构体混合物。进行色谱拆分(快速、HPLC、或手性HPLC)可以得到所需的纯烷基化酮。由其形成的肟经过进一步还原将得到所需的内或外异构体。
胺制备N-(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺二盐酸盐(2S-甲基-2.2.2-胺)参见例如US 20020042428A1。
制备1-氮杂双环-2.2.1胺合成外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷的双(对甲苯磺酸盐(hydropara-toluenesulfonate))盐(外-[2.2.1]-胺) 步骤A.制备2-(苯甲酰氧基)-1-硝基乙烷(中间体1)。
将苯甲酰氯(14.9mL，128mmol)加入至搅拌后的硝基乙醇(9.2mL，128mmol)的无水苯(120mL)溶液中。溶液回流24小时后真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱，得到为白色固体的中间体1(68％收率)1H NMR(CDCl3)δ8.0，7.6，7.4，4.9，4.8。
步骤B.制备E-4-(苄氨基)-2-丁烯酸乙酯(中间体2)。
在室温下，将E-4-溴-2-丁烯酸乙酯(10mL，56mmol，工艺级)加入至搅拌后的苯甲胺(16mL，146mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中。反应混合物搅拌15分钟，然后用乙醚(1L)稀释。混合物用饱和NaHCO3水溶液(3x)和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(70∶30)洗脱得到为透明油状物的中间体2(62％收率)1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.2，7.0，6.0，4.2，3.8，3.4，2.1-1.8，1.3。
步骤C.制备反式-4-硝基-1-(苯甲基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(中间体3)。
将中间体1(6.81g，34.9mmol)和中间体2(7.65g，34.9mmol)的EtOH(70mL)溶液在室温下搅拌15小时后，真空浓缩。残余物用乙醚(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释。分离有机层并干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(85∶15)洗脱得到为透明油状物的中间体3(76％收率)1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3，4.8-4.7，4.1，3.8-3.6，3.3-3.0，2.7-2.6，2.4-2.3，1.2。
步骤D.制备反式-4-氨基-1-(苯甲基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(中间体4)。
将中间体3(3.28g，11.2mmol)和RaNi(1.5g)在EtOH(100mL)中的混合物置于帕尔瓶中，在氢气氛(46psi)、室温下氢化4小时。混合物通过硅藻土垫过滤，真空除去溶剂得到为透明油状物的中间体4(100％收率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.3-7.2，4.1，3.6，3.2，3.0-2.9，2.8，2.8-2.6，2.6-2.4，2.30-2.2，1.2。
步骤E.制备反式-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基酰氨基)-1-(苯甲基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(中间体5)。
将二碳酸二叔丁酯(3.67g，16.8mmol)加入至在冰浴中搅拌冷却后的中间体4(2.94g，11.2mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中。反应温热至室温，搅拌过夜。真空浓缩混合物。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱得到为白色固体的中间体5(77％收率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.2，5.1-4.9，4.1，4.0-3.8，3.6，3.2-3.0，2.8-2.6，2.5-2.4，2.3-2.1，1.4，1.3。
步骤F.制备反式(叔丁氧羰基氨基)-4-(2-羟乙基)-1-(N-苯甲基)吡咯烷(中间体6)。
在-5℃浴中，将LiAlH4粉末(627mg，16.5mmol)分成小份加入至搅拌后的中间体5(3.0g，8.3mmol)的无水THF(125mL)溶液中。混合物在-5℃浴中搅拌20分钟后，通过依次加入水(0.6mL)、15％(w/v)NaOH水溶液(0.6mL)和水(1.8mL)终止。加入过量无水K2CO3，混合物搅拌1小时，然后过滤。真空浓缩滤液。残余物通过硅胶快速色谱法纯化。用EtOAc洗脱得到为白色固体的中间体6(94％收率)1H NMR(CDCl3)β7.4-7.3，5.3-5.2，4.1-4.0，3.9-3.7，3.3-3.2，2.8-2.7，2.3-2.1，1.7，1.5。
中间体6为外消旋混合物，其可以通过使用Diacel chiral pack AD柱的色谱法拆分。由所得到的两种对映异构体出发，(+)-对映异构体，[α]25D+35(c1.0，MeOH)得到对应的对映体纯外-4-S终产物，而(-)-对映异构体[α]25D-34(c0.98，MeOH)得到对映体纯的外-4-R终产物。本文所描述的方法使用中间体6的(+)-对映异构体得到对映体纯的外-4-S终产物。然而，所用方法同样适用于中间体6的(-)-对映异构体，对本文所述方法作非主要变化得到对映体纯的外-4-R终产物。
步骤G.制备外3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(中间体7)。
将TEA(8.0g，78.9mml)加入至搅拌后的中间体6(2.5g，7.8mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中，反应在冰水浴中冷却。然后逐滴加入CH3SO2Cl(5.5g，47.8mmol)，混合物在冰水浴中搅拌10分钟。所得到的黄色混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用CH2Cl2萃取数次，直到TLC检测水层无产物残留。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残余物溶解于EtOH(85mL)中，加热回流16小时。反应混合物冷却至室温，转移至帕尔瓶中用10％Pd/C催化剂(1.25g)处理。烧瓶置于氢气氛(53psi)下16小时。混合物通过硅藻土过滤，加入新鲜的催化剂(10％Pd/C，1.25g)。继续氢解过夜。重复上述步骤三次，直到氢解完全。最终的混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化。用CHCl3-MeOH-NH4OH(90∶9.5∶0.5)洗脱得到为白色固体的中间体7(46％收率)1H NMR(CDCl3)δ5.6-5.5，3.8-3.7，3.3-3.2，2.8-2.7，2.0-1.8，1.7-1.5，1.5。
步骤H.制备外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷双(对甲苯磺酸盐(hydropara-toluenesulfonate))。
将对甲苯磺酸一水合物(1.46g，7.68mmol)加入至搅拌后的中间体7(770mg，3.63mmol)的EtOH(50mL)溶液中。反应混合物加热回流10小时，然后冷却至室温。沉淀通过真空过滤收集，用冷EtOH洗涤得到为白色固体的外-[2.2.1]-胺(84％收率)1H NMR(CD3OD)δ7.7，7.3，3.9-3.7，3.7-3.3，3.2，2.4，2.3-2.2，1.9-1.8。
合成内-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷的双(对甲苯磺酸盐)盐(内-[2.2.1]-胺) 步骤I.制备5-羟基-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯(中间体10)。
将绝对EtOH(92.0mL，1.58mol)加入至机械搅拌后的乙醇钾(33.2g，395mmol)的无水甲苯(0.470L)悬浮液中。当混合物均相后加入2-吡咯烷酮(33.6g，395mmol)，再通过滴液漏斗加入草酸二乙酯(53.1mL，390mmol)的甲苯(98mL)溶液。加料完毕后，依次加入甲苯(118mL)和EtOH(78mL)。混合物加热回流18小时。混合物冷却至室温后，加入HCl水溶液(150mL的6.0M溶液)。混合物机械搅拌15分钟。水层用CH2Cl2萃取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到黄色残余物。该残余物由EtOAc重结晶得到为黄色固体的中间体10(38％收率)1H NMR(CDCl3)δ11.4，7.4，4.3，3.4，2.6，1.3。
步骤J.制备顺式-3-羟基-2-氧代哌啶-4-羧酸乙酯(中间体11)。
将中间体10(15g，81mmol)和5％铑-碳(2.0g)在冰醋酸中的混合物置于氢气氛下(52psi)。混合物振摇72小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到为白色固体的中间体11(98％收率)1H NMR(CDCl3)δ6.3，4.2，4.0-3.8，3.4，3.3-3.2，2.2，1.3。
步骤K.制备顺式-4-(羟甲基)哌啶-3-醇(中间体12)。
将固体的中间体11(3.7g，19.9mmol)分成小份加入至在冰水浴中搅拌后的LiAlH4的THF(80mL的1.0M溶液)溶液中。混合物温热至室温后，将反应加热回流48小时。混合物在冰水浴中冷却后逐滴加入水(3.0mL，170mmol)，然后再依次加入NaOH(3.0mL的15％(w/v)溶液)和水(9.0mL，500mmol)。加入过量K2CO3，混合物剧烈搅拌15分钟。过滤混合物，真空浓缩滤液得到为黄色粉末的中间体12(70％收率)1H NMR(DMSO-d6)δ4.3，4.1，3.7，3.5-3.2，2.9-2.7，2.5-2.3，1.5，1.3。
步骤L.制备顺式-3-羟基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体13)。
在室温下，将N-(苯氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(3.04g，12.2mmol)加入至搅拌后的中间体12(1.6g，12.2mmol)的饱和NaHCO3水溶液(15mL)中。混合物在室温下搅拌18小时。分离有机和水层。水层用乙醚萃取(3X)。干燥合并的有机层(K2CO3)，过滤并真空浓缩得到为黄色油状物的中间体13(99％收率)1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3，5.2，4.3，4.1，3.8-3.7，3.0-2.8，2.1，1.9-1.7，1.4。
步骤M.制备顺式-3-羟基-4-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体14)。
在-15℃浴中，将对甲苯磺酰氯(1.0g，5.3mmol)加入至搅拌后的中间体的13(3.6g，5.3mmol)的吡啶(10mL)溶液中。混合物搅拌4小时，再加入HCl(4.5mL的6.0M溶液)。加入CH2Cl2(5mL)。分离有机和水层。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到为无色油状物的中间体14(78％收率)1H NMR(CDCl3)δ7.8，7.4-7.2，5.1，4.3-4.2，4.1，3.9-3.8，2.9-2.7，2.4，1.9，1.6-1.3。
步骤N.制备外-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-醇(中间体15)。
将中间体14(3.6g，8.6mmol)和10％Pd/C催化剂(500mg)在EtOH(50mL)中的混合物置于氢气氛中。混合物振摇16小时。混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入固体NaHCO3(1.1g，13mmol)，混合物在50℃油浴中加热5小时。真空除去溶剂。残余物溶解于饱和K2CO3水溶液。水层用液-液萃取装置连续萃取(18小时)，接着用无水K2CO3干燥有机层，真空除去溶剂得到为白色固体的中间体15(91％收率)1H NMR δ3.8，3.0-2.8，2.6-2.5，2.4-2.3，1.7，1.1。
步骤O.制备内-3-叠氮基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(中间体16)。
在冰水浴中，向中间体15(1.0g，8.9mmol)和三苯基膦(3.0g，11.5mmol)的甲苯-THF(50mL，3∶2)溶液中依次加入叠氮酸的甲苯溶液(15mL的大约2M溶液)和叠氮二羧酸二乙酯(1.8mL，11.5mmol)的甲苯(20mL)溶液。混合物温热至室温，同时搅拌18小时。混合物用1.0M HCl水溶液萃取。水层用EtOAc萃取，弃去合并的有机层。将水层的pH用50％NaOH水溶液调节至9。水层用CH2Cl2萃取(3X)，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。用CHCl3-MeOH-NH4OH(92∶7∶1)洗脱得到为无色油状物的中间体16(41％收率)1H NMR(CDCl3)δ4.1，3.2，2.8，2.7-2.5，2.2，1.9，1.5。
步骤P.制备内-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷双(对甲苯磺酸盐)。
将中间体16(250mg，1.8mmol)和10％Pd/C催化剂(12mg)在EtOH(10mL)中的混合物置于氢气氛中(15psi)。混合物在室温下搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。残余物溶解于EtOH(10mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(690mg，3.7mmol)。混合物搅拌30分钟，过滤沉淀。沉淀依次用冷EtOH和乙醚洗涤。真空干燥沉淀得到为白色固体的内-[2.2.1]-胺(85％收率)1H NMR(CD3OD)δ7.7，7.3，4.2，3.9，3.6-3.4，3.3-3.2，2.4，2.3，2.1。
制备外-叔丁基(1S，2R，4R)-(+)-2-氨基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯(7-氮杂-[2.2.1]胺) 7-氮杂-[2.2.1]-胺制备3-溴-丙炔酸甲酯将丙炔酸甲酯(52ml，0.583摩尔)与在1,700ml丙酮中重结晶的N-溴-琥珀酰亚胺(120g，0.674摩尔)在氮气下混合。溶液用洁净的单块硝酸银(9.9g，0.0583摩尔)处理，反应在室温下搅拌6小时。减压(25℃，浴温)除去丙酮得到灰色浆状物。浆状物用2×200ml己烷洗涤，过滤除去灰色固体，真空浓缩滤液得到95g浅黄色油状残余物。将该粗产物通过短途径(short path)减压(65℃，大约25mm Hg)蒸馏至干冰/丙酮冷却接收器中得到83.7g(88％)为浅黄色油状物的3-溴-丙炔酸甲酯。对C4H3BrO2的分析计算值C，29.48；H，1.86。实测值C，29.09；H，1.97。
制备7-叔丁基2-甲基3-溴-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2，5-二烯-2，7-二羧酸酯。
在氮气下，将3-溴-丙炔酸甲酯(83.7g，0.513摩尔)加入至N-叔丁氧基-吡咯(430ml，2.57摩尔)中。所得暗色混合物在90℃浴中温热30小时，冷却，使用干冰/丙酮冷凝器真空除去大量过量的N-叔丁氧基-吡咯。将该暗色油状残余物在1kg硅胶(230-400目)上色谱处理，用0-15％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分(fraction)并浓缩得到97g(57％)为暗黄色油状物的7-叔丁基2-甲基3-溴-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2，5-二烯-2，7-二羧酸酯。对C13H16BrNO4+H的HRMS(FAB)计算值330.0341，实测值330.0335(M+H)+。
制备(+/-)内-7-叔丁基2-甲基7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，7-二羧酸酯。
在帕尔瓶中，将7-叔丁基2-甲基3-溴-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2，5-二烯-2，7-二羧酸酯(97g，0.294摩尔)加入至10％Pd/C(6.8g)的900ml绝对EtOH溶液中。悬浮液用NaHCO3(25g，0.301摩尔)的250ml水溶液稀释，混合物在50PSI下氢化2.5小时。过滤除去催化剂，用新鲜EtOH洗涤，真空浓缩滤液得到残余物。将残余物在1×200ml饱和NaHCO3和CH2Cl2(4×100ml)之间分配。干燥合并的有机层(1∶1K2CO3/MgSO4)并真空浓缩得到72.8g(98％)(+/-)的内-7-叔丁基2-甲基7-氮杂双环[2.2.1]庚-2，7-二羧酸酯。对C14H22O4的MS(EI)，m/z255(M)+。
制备(+/-)外-7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸。
在氮气保护下的干燥烧瓶中，将(+/-)内-7-叔丁基2-甲基7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，7-二羧酸酯(72.8g，0.285摩尔)溶解于1000ml无水MeOH中。溶液用单块的洁净固体NaOMe(38.5g，0.713摩尔)处理，温热回流4小时。混合物冷却至0℃，用400ml水处理，反应在冷却至室温的同时搅拌1小时。真空浓缩混合物至大约400ml，用12N HCl调节含水残余物的pH至4.5。收集沉淀并干燥。所得到的棕褐色轻微粘性固体用2×100ml 60％乙醚的己烷溶液洗涤，干燥得到47g(68％)为淡白色粉末的外-7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸。对C12H19NO4+H的HRMS(FAB)计算值242.1392，实测值242.1390(M+H)+。
制备(+/-)外-叔丁基2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。
在氮气保护下的干燥烧瓶中，将(+/-)外-7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(32.5g，0.135摩尔)与TEA(24.4ml，0.175摩尔)合并在560ml无kmm水甲苯中。溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(37.7ml，0.175摩尔)处理，在室温下搅拌20分钟。混合物用苄醇(18.1ml，0.175摩尔)处理，反应在50℃下搅拌过夜。混合物冷却后，依次用2×250ml 5％柠檬酸、2×200ml水、2×200ml饱和碳酸氢钠水溶液、以及2×100ml饱和NaCl萃取。有机层干燥(MgSO4)后，真空浓缩得到琥珀色油状物。粗产物在800g硅胶(230-400目)上色谱处理，用15-50％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到44g(94％)为灰白色油状物的(+/-)外-叔丁基2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。1H NMR(CDCl3)δ1.29-1.60，1.44，1.62-2.01，3.76-3.88，4.10，4.24，5.10，7.36ppm。
制备外-叔丁基(1S，2R，4R)-(+)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯和外-叔丁基(1R，2S，4S)-(-)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。
将分离后的(+/-)外-叔丁基2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯通过制备性手性HPLC(50×500mm Chiralcel OJ柱，30deg.C，70mL/分钟.10/90(v/v)异丙醇/庚烷)拆分。拆分得到10.5g外-叔丁基(1S，2R，4R)-(+)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯和15.5g外-叔丁基-(1R，2S，4S)-(-)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。
将2R对映异构体先后用12ml乙醚和12ml己烷研磨(除去残留的非对映异构体和对映异构杂质)，干燥得到9.5g(43％)纯净的外-叔丁基(1S，2R，4R)-(+)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯，对映体过量为99％。对C19H26N2O4的MS(EI)，m/z346(M)+。[α]25D＝22，(c0.42，氯仿)。
将2S对映异构体先后用20ml乙醚和20ml己烷研磨得到14g(64％)纯净的外-叔丁基(1R，2S，4S)-(-)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯，对映体过量为99％。对C19H26N2O4的MS(EI)，m/z346(M)+。[α]25D＝-23，(c0.39，氯仿)。
制备外-叔丁基-(1S，2R，4R)-(+)-2-氨基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯(7-氮杂-[2.2.1]-胺)。
在500ml帕尔瓶中，将外-叔丁基(1S，2R，4R)-(+)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯(9.5g，27.4mmol)与950mg 10％Pd/C合并在75ml绝对EtOH中。反应混合物在50PSI下氢化3小时，过滤除去催化剂，滤饼用MeOH洗涤。真空浓缩滤液得到6.4g残余物。粗产物在200g硅胶(230-400目)上色谱处理，用含有1％浓NH4OH的7％CH3OH/CHCl3洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到5.61g(96％)为淡白色油状物的外-叔丁基-(1S，2R，4R)-(+)-2-氨基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。对C11H20N2O2的MS(EI)，m/z212(M)+。[α]25D＝9，(c0.67，氯仿)。
制备1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺制备3R，5R-[3.2.1]-胺(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸根据文献记载方法(Nielsen等人.J.Med.Chem 1990，70-77)，将亚甲基丁二酸(123.17g，946.7mmol)和(S)-(-)-α-甲基苄基胺(122.0mL，946.4mmol)的混合物在160℃的油浴中加热4小时。冷却后，加入MeOH(～200mL)，将所得到的固体通过过滤收集。固体用EtOH(-700mL)处理，用蒸气浴温热直到残余～450mL溶剂。冷却至室温后，收集固体并干燥得到83.2g白色结晶固体[α]25D＝-80(c0.97，DMSO)。MS(EI)m/z 233(M+)。
没有3.59共振表明为单一的非对映异构体。其它的对映异构体可以由最初的MeOH研磨物得到。试图将该物质结晶，通常得到少量的(3RS)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸。
(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(羟甲基)吡咯烷将(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸(82.30g，352.8mmol)的Et2O(200mL)悬浮液分成小份加入至LiAlH4(17.41g，458.6mmol)的Et2O(700mL)浆状物中。混合物在加料过程中开始回流。含有该悬浮液的滴液漏斗用Et2O(2×50mL)漂洗，混合物在50℃油浴中继续加热2小时，冷却至室温后再用冰浴冷却。混合物小心用H2O(62mL)处理。过滤所得到的沉淀，用Et2O漂洗，弃去。浓缩滤液得到黄色油状物。当向油状物中加入至EtOAc时，开始形成固体。然后加入己烷，过滤除去并干燥得到43.3g白色固体。[α]25D＝-71(c0.94，CHCl3)。MS(EI)m/z 205(M+)。
(3R)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氰基甲基)吡咯烷将(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(羟甲基)吡咯烷(42.75g，208.23摩尔)的氯仿(350mL)溶液在N2下加热回流。溶液用亚硫酰二氯(41.8mL，573mmol)的氯仿(40mL)溶液逐滴处理45分钟。混合物继续搅拌30分钟，冷却后浓缩。残余物用H2O(～200mL)稀释，加入1N NaOH直到pH～8(pH试纸)。加入少量(～50mL)饱和NaHCO3，将碱性混合物用EtOAc萃取(3×400mL)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到46.51g用于(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氯甲基)吡咯烷的红橙色油状物Rf∶0.50(EtOAc-己烷1∶1)；MS(ESI+)m/z 224.2(MH+)。将该氯化物(46.35g，208.0mmol)转移至烧瓶中，加入二甲亚砜(200mL)，溶液用NaCN(17.84g，363.9mmol)处理。混合物在N2下、于100℃油浴中加热过夜，然后冷却。所得到的棕色混合物倾入H2O(300mL)中，用EtOAc(1000mL，分成多份)萃取。合并的有机层用H2O(6×～50mL)、盐水(～100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到40.61g橙红色油状物Rf∶0.40(EtOAc-PhCH31∶1)。MS(ESI+)m/z 215.2(M+H+)。
(3R)-甲基1-[(S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-乙酸酯将乙酰氯(270mL，3.8mol)小心加入至含有冷却至0℃的甲醇(1100mL)的烧瓶中。加料完毕后，酸性溶液搅拌45分钟(0℃)，然后加入(3R)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氰基甲基)吡咯烷(40.50g，189.0mmol)的甲醇(200mL)溶液。除去冰浴，混合物在室温下搅拌100小时。浓缩所得到的悬浮液。加入水(～600mL)，混合物搅拌45分钟后，通过加入～700mL饱和NaHCO3水溶液调节pH(使呈碱性)。混合物用EtOAc萃取(3×300mL)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅藻土过滤并浓缩得到36.86g橙红色油状物。MS(ESI+)m/z 248.2(M+H+)。
(5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐将(3R)-甲基1-[(S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-乙酸酯(25.72g，104.0mmol)的THF(265mL)溶液在N2下的CO2/丙酮浴中冷却。然后加入ICH2Cl(22.7mL，312.0mmol)，混合物搅拌30分钟。在30分钟内缓慢加入2.0M二异丙基氨基锂溶液(庚烷/THF/乙苯，156mL，312mmol)。在加料过程中，内部温度达到最高-40℃。1小时后，加入饱和NH4Cl(100mL)，混合物温热至室温。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。所得到的红棕色泡沫先后经色谱(300g SiO2，CHCl3-MeOH-NH4OH(89∶10∶1)和CHCl3-MeOH(3∶1)处理。收集产物部分，浓缩得到为棕褐色泡沫的(5R)-3-氧代-1-[(1S)-1-苯乙基]-1-氮鎓双环[3.2.1]辛烷氯化物(10.12g)(MS(ESI+)m/z 230.1(M+H+)。将该泡沫(10.1g，38mmol)吸收到MeOH(500mL)中，加入10％Pd(C)(3.0g)，混合物氢化(45psi)过夜。混合物过滤后，再次还原处理(9.1g，10％Pd/C，50psi)。5小时后，TLC显示(5R)-3-氧代-1-[(1S)-1-苯乙基]-1-氮鎓双环[3.2.1]辛烷氯化物消耗完全。混合物过滤后浓缩，研磨(少量iPrOH)，得到3.73g灰白色固体(两份)[α]25D33(c0.97，DMSO)。MS(EI)m/z 125(M+)。
(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐向含有(5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐(3.64g，22.6mmol)、盐酸羟胺(2.04g，29.4mmol)、和乙醇(130mL)的烧瓶中加入醋酸钠三水合物(9.23g，67.8mmol)。混合物搅拌3小时，过滤后浓缩。所得到的白色固体置于正丙醇(100mL)中，加入分成20-25份的钠(～13.6g，618mmol)。反应自发开始回流，同时在油浴(100℃)中加热。反应在～20分钟后结束，混合物在～40分钟后固化。除去油浴，加入正丙醇(2×25mL)溶解残余的金属钠。混合物通过逐滴加入H2O(100mL)小心终止。加入饱和NaCl水溶液(20mL)，分离两层。有机层干燥(MgSO4)后，过滤并用现制MeOH/HCl处理，浓缩。所得到的固体用30mL EtOH研磨，过滤并真空干燥得到3.51g白色固体[α]25D＝-3(c0.94，DMSO)。MS(FAB)m/z 127(MH+)。
制备内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐(内-[3.2.1]-胺) 将含有1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐(2.80g，17.3mmol)、乙醇(25mL)、和盐酸羟胺(1.56g，22.4mmol)的混合物用醋酸钠三水合物(7.07g，51.2mmol)处理。混合物搅拌3小时后真空蒸发。残余物用CH2Cl2稀释，活性碳处理，过滤并蒸发。所得到的肟(3.1mmol)用乙酸(30mL)处理，同时在50psi下用PtO2(50mg)氢化12小时。然后过滤混合物并蒸发。残余物置于少量水(6mL)中，使用固体NaOH调节pH至＞12。随后混合物用乙酸乙酯萃取(4×25mL)，干燥(MgSO4)，过滤并用挥发性HCl处理，蒸发得到内-[3.2.1]-胺。
制备3.2.2胺 4-(2-氧代亚丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体101)将氢化钠(60％油分散体，2.01g，50.2mmol)用戊烷洗涤(3X)后，悬浮于无水THF(40mL)中。溶液冷却至0℃，随后逐滴加入二乙基(2-氧代丙基)磷酸酯(9.75g，50.2mmol)。加料完毕后，溶液温热至室温，搅拌30分钟。在10分钟内分批加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(5.0g，25.1mmol)，接着在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙醚稀释。有机层用水萃取。有机层干燥(MgSO4)后，过滤并浓缩得到黄色油状物。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。用己烷-乙醚(60∶40)洗脱得到4.5g(75％)为白色固体的中间体1011H NMR(CDCl3)δ6.2，3.5，3.4，2.9，2.3，2.2，1.5。
制备4-(2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体102)将中间体101(4.5g，19mmol)和10％钯-活性碳(450mg)在EtOH(150mL)中的混合物投入帕尔瓶中、于50psi下氢化5小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到为透明油状物的4.3g(94％)中间体1021H NMR(CDCl3)δ4.1，2.8，2.4，2.2，2.0，1.7，1.5，1.1。
4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体103)向在-78℃浴中搅拌后的六甲基二硅烷基氨基锂的THF(20.0mL，1.0M)溶液中逐滴加入氯三甲基硅烷(11.0mL，86.4mmol)。混合物在-78℃下搅拌20分钟，接着逐滴加入中间体102(3.21g，13.3mmol)的THF(50mL)溶液。加料完毕后，混合物在-78℃下搅拌30分钟。混合物在冰水浴中温热至0℃，加入苯基三甲基三溴化铵(5.25g，14.0mmol)。混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后加入水和乙醚。水层用乙醚洗涤，合并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)后过滤并真空浓缩得到黄色油状物。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。用己烷-乙醚(60∶40)洗脱得到2.2g(52％)为浅黄色油状物的中间体1031H NMR(CDCl3)δ4.2-4.1，3.9，2.8，2.7，2.6，2.1-2.0，1.7，1.5.1.2-1.12。
1-溴-3-哌啶-4-基丙酮三氟乙酸盐(中间体104)向在冰水浴中搅拌后的中间体103(2.2g，6.9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL，130mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟。真空除去挥发物得到2.0g(87％)为黄色残余物的中间体104对C8H15BrNO的MS(ESI)[M+H]m/e 220。
1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-酮(中间体105)向在回流温度下搅拌后的DIEA(13mL)的乙腈(680mL)溶液中在4小时内通过注射泵加入中间体104(2.0g，6.0mmol)的乙腈(125mL)溶液。混合物在回流温度下放置过夜。真空浓缩混合物后，残余物在饱和碳酸钾水溶液和CHCl3-MeOH(90∶10)之间分配。水层用CHCl3-MeOH(90∶10)萃取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到棕色油状物。该粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。用CHCl3-MeOH-NH4OH(95∶4.5∶0.5)洗脱得到600mg(72％)为透明固体的中间体1051H NMR(CDCl3)δ3.7，3.7，3.3-3.2，3.1-3.0，2.7，2.3，2.0-1.8。
1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-胺双(4-甲基苯磺酸盐)([3.2.2]-胺)向搅拌后的中间体105(330mg，2.4mmol)和醋酸钠三水合物(670mg，4.8mmol)在EtOH(6.0mL)中的混合物中加入羟胺·盐酸盐(200mg，2.8mmol)。混合物在室温下搅拌10小时。混合物过滤后，真空浓缩滤液得到黄色固体。向该固体(350mg，2.3mmol)的正丙醇(30mL)溶液中于回流温度下在30分钟内加入分成小份的金属钠(2.0g，87mmol)。继续加热回流2小时。溶液冷却至室温后，加入盐水。混合物用正丙醇萃取，合并的有机层真空浓缩。残余物置于CHCl3中，过滤除去残余固体。干燥滤液(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到透明固体。向搅拌后的该固体(320mg，2.3mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(875mg，4.6mmol)。溶液在水浴中温热至45℃，持续30分钟，然后浓缩除去溶剂得到710mg(62％)为白色固体的[3.2.2]-胺1H NMR(CD3OD)δ7.7，7.3，4.1-3.9，3.6-3.4，2.6-2.5，2.4，2.2-2.1，2.1-2.0，1.9。
立体异构体的拆分可以将上述胺偶联形成适宜的酰胺或硫代酰胺的外消旋混合物形式。然后这些外消旋混合物可以通过本领域熟知的方法即手性柱或手性HPLC色谱法拆分，得到所述酰胺被拆分后的所需对映异构体3(R)和3(S)。
下述文献中讨论了利用本文所述氮杂双环基团与本文所述的各种不同W基团进行偶联的方法，在此将其引入作为参考US 6,492,386；US 6,500,840；US 6,562,816；US 2003/0045540A1；US 2003/0055043A1；US 2003/0069296A1；US 2003/0073707A1；US 2003/015089A1；US 2003/0130305A1；US2003/0153595A1；WO 03/037896；WO 03/40147；WO 03/070728；WO03/070731；WO 03/070732。尽管上述文献中制备的化合物仅仅是针对一种特定的氮杂双环基团，但是其中所讨论的方法、或者其轻微非实质性变型同样也可用于制备式I化合物。
提供式I中W的中间体既可以商购得到，也可以采用已知步骤、或者对其进行非实质性变型制备得到。
其中W是(D)的式I化合物可以采用本文所述的偶联方法以及文献中已知的方法、或者为了制得目标化合物对上述方法进行非实质性变型而制备得到。提供W是(D)的式I的下述中间体仅仅是示例性说明，并不意味着对本发明范围构成限制。落入本发明范围的其它中间体可以采用已知方法或者通过对已知方法进行轻微变型制备得到。
中间体D1呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸有很多方法可用于制备上述羧酸，包括直接制备本文所述的酸以及将其酯进行水解，其制备方法描述在US6,265,580中。将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸正丁酯用氢氧化钠或氢氧化钾在含水甲醇或乙腈-甲醇混合物中处理从而水解得到相应的羧酸盐。酸化至pH 2.5-3.5生成羧酸，其分离得到固体。该游离碱还可以直接由呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸正丁酯通过使用至少1.5摩尔当量的(R)-3-氨基奎宁环、同时在乙醇或正丁醇中加热进行直接缩合而制备得到。
将2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154摩尔)、NaHCO3(19.5g，0.232摩尔，1.5当量)、以及150mL水置于烧瓶中。烧瓶置于90℃的油浴中，5分钟后按照下面的顺序加入六份不同量的37％甲醛水溶液(40.5mL，0.541摩尔，3.5当量)12mL、3×8mL、然后2.2mL，间隔均为90分钟，最后一次是在90℃下搅拌反应15小时后加入2.3mL。反应在90℃继续搅拌4小时，然后通过将烧瓶置于冰浴中冷却。随后用6N HCl调节反应的pH至1。反应在冰浴中搅拌1.5小时，使得形成不需要的固体。过滤除去该不需要的固体，滤液用EtOAc萃取数次。合并的有机萃取液真空浓缩，向烧瓶中加入甲苯，真空除去共沸水，然后再加入CH2Cl2并真空除去得到为浅黄色固体的2-氯-6-(羟甲基)-3-吡啶醇(I-1-D)(81％收率)，其纯度足以直接用于进行下一步反应。对C6H6ClNO2的MS(EI)，m/z159(M)+。
将I-1-D(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)加入至200mLH2O中。混合物搅拌均匀，烧瓶置于冰浴中，加入碘(19.4g，76.3mmol)，反应在室温下搅拌一周。用2N NaHSO4调节混合物的pH至3，然后混合物用4×50mL EtOAc萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并将滤液真空浓缩得到黄色固体。该粗固体用EtOAc洗涤得到为灰白色固体的2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)(62％收率)，浓缩滤液至少许体积，在250g硅胶(230-400目)上色谱处理，用2.5∶4.5∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸洗脱得到另外的纯.1-2-D(12％收率)。对C6H5ClINO2的MS(EI)，m/z285(M)+。
在N2下，将I-2-D(13.9g，48.6mmol)与三甲基硅烷乙炔(9.6mL，68mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(1.02g，1.46mmol)以及碘化亚铜(139mg，0.73mmol)混和在80mL CHCl3/40mL THF中。加入TEA(21mL，l51mmol)，反应在室温下搅拌3小时，然后用200mL CHCl3稀释。混合物用2×150mL 5％HCl洗涤，合并的水层用2×50mL CHCl3萃取。合并的有机层用100mL 50％饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到琥珀色油状物。该粗产物在350g硅胶(230-400目)上色谱处理，用35％EtOAc/己烷洗脱得到为金色固体的2-氯-6-(羟甲基)-4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-3-吡啶醇(I-3-D)(92％收率)。对C11H14ClNO2Si的MS(EI)，m/z255(M)+。
将I-3-D(7.9g，31.2mmol)和碘化亚铜(297mg，1.6mmol)的60mLEtOH/60mL TEA溶液加入至烧瓶中。反应置于70℃油浴中3.5小时，冷却至室温，然后真空浓缩。残余物在100mL 5％HCl和CH2Cl2(4×50mL)之间分配。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到6.5g粗的琥珀色固体。该粗物质在300g硅胶(230-400目)上色谱处理，用30-40％EtOAc/己烷洗脱。两种不同目标化合物的部分通过TLC/UV鉴定。所述两种化合物分别洗脱。合并先洗脱的级分，浓缩得到为白色固体的[7-氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基]甲醇(I-5-D)(46％收率)。合并后洗脱的级分，浓缩得到为白色固体的(7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-4-D)(27％收率)。对I-4-D的C8H6ClNO2的MS(EI)，m/z183(M)+。对I-5-D的C11H14ClNO2Si的HRMS(FAB)计算值m/z255.0482，实测值255.0481。
将I-5-D(1.05g，4.1mmol)和10％Pd/C催化剂(1.05g)投入20mL绝对EtOH中。加入环己烷(4mL，40.1mmol)，反应回流2.5小时，然后通过硅藻土过滤。滤饼用1∶1 EtOH/CH2Cl2洗涤，浓缩滤液得到浅黄色固体。残余物在40mL饱和NaHCO3之间分配，用CH2Cl2萃取(4×20mL)。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到淡白色油状物(1.04g)。该淡白色油状物在50g硅胶(230-400目)上色谱处理，用50-70％EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的5-羟甲基-2-三甲基硅烷基-呋喃并[2，3-c]吡啶(I-14-D)(90％收率)。对C11H15NO2Si的MS(EI)，m/z221(M)+。
将I-14-D(770mg，3.48mmol)溶解于10mL MeOH中。加入2N NaOH(3mL，6mmol)，反应在室温下搅拌1.5小时。溶液真空浓缩得到残余物。向残余物中加入水(20mL)，用4×10mL CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层(K2CO3)后，过滤并真空浓缩得到为白色固体的呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(I-16-D)(90％收率)。对C8H7NO2的分析计算值C，64.42；H，4.73；N，9.39。实测值C，64.60；H，4.56；N，9.44。
或者，使用I-3-D通过更少的步骤得到I-16-D在氮气下，将I-3-D(44.6g，174.4mmol)与碘化亚铜(1.66g，8.72mmol)和二异丙基胺(44ml，300mmol)合并在300ml甲醇中。反应温热至45-50℃，持续6小时，然后冷却至室温，用100ml饱和NaHCO3处理，再用100ml 2N NaOH处理。该暗色混合物搅拌过夜，通过硅藻土过滤，真空除去挥发物，残余物在1×500ml水和4×200ml CH2Cl2之间分配(为了更好分离，需要进行几次过滤)。干燥合并的有机层(MgSO4)并真空浓缩得到为浅橙色固体的I-4-D(25.25g，79％)。对C8H6ClNO2的分析计算值C，52.34；H，3.29；N，7.63。实测值C，52.27；H，3.23；N，7.57。
将I-4-D(32.0g，174mmol)与锌粉(34.2g，523mmol)使用置顶式搅拌器合并在绝对EtOH(900mL)中。混合物加热至70℃，缓慢逐滴加入HCl(87.2mL，1.05mol)，混合物加热回流1小时。混合物轻微冷却，过滤除去金属锌，浓缩至近干。将该黄色油状物用H2O(150mL)和EtOAc(950mL)稀释，然后在混合物温热回流的同时缓慢逐滴用20％Na2CO3(310mL)混合物处理。剧烈搅拌后的(使用置顶式搅拌器)混合物回流1小时，轻微冷却后通过套管减压除去有机相。加入另外的EtOAc(600mL)，混合物加热回流1小时，轻微冷却后，有机相按照上述方法除去。加入更多的EtOAc(600mL)，混合物在室温下搅拌过夜，然后加热回流1小时，轻微冷却后，按照上述方法除去大部分有机相。残余的混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗直到不再有产物洗脱液，分离两层。水层继续用EtOAc萃取(2×400mL)。干燥合并的有机层(MgSO4)并浓缩成暗黄色固体(23.6g)。该粗产物在900g浆液填充的硅胶上色谱处理，用60％EtOAc/己烷(3L)、70％EtOAc/己烷(2L)、最后用100％EtOAc洗脱。合并适宜的级分并真空浓缩得到为白色固体的I-16-D(19.5g，75％)。对C8H7NO2的分析计算值C，64.42；H，4.73；N，9.39；实测值C，64.60；H，4.56；N，9.44。
在N2保护下的无水烧瓶中，将草酰氯(685μL，7.8mmol)溶解于30mLCH2Cl2中。烧瓶置于干冰/丙酮浴中，逐滴加入DMSO(1.11mL，15.6mmol)的5mL CH2Cl2溶液，混合物搅拌20分钟。加入I-16-D(1.0g，6.7mmol)的10mL CH2Cl2溶液，反应在-78℃下搅拌30分钟。加入TEA(4.7m L，33.5mmol)，反应温热至室温，搅拌1小时，用25mL饱和NaHCO3洗涤。有机层干燥(K2CO3)后，过滤并真空浓缩得到橙色固体。该粗产物在50g硅胶(230-400目)上色谱处理，用33％EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(I-17-D)(86％收率)。对C8H5NO2的MS(EI)，m/z147(M)+。
将I-17-D(850mg，5.8mmol)溶解于10mL DMSO中。加入KH2PO4(221mg，1.6mmol)的3mL H2O溶液，再加入NaClO2(920mg，8.2mmol)的7mLH2O溶液，反应在室温下搅拌3小时。反应用25mL水稀释，用2N NaOH调节pH至10，混合物用3×20mL乙醚萃取。合并的乙醚层弃去。水层用10％HCl水溶液调节pH至3.5，然后用13×10mL 10％MeOH/CH2Cl2萃取。干燥MeOH/CH2Cl2有机层(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩得到淡白色油状物。在N2气流下、于室温除去残余的DMSO得到白色浆状物。将该浆状物溶解于MeOH中，浓缩至干。该白色固体用乙醚洗涤，干燥得到粗产物呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-18-D)(94％收率)。对C8H5NO3的MS(ESI)，162.8(M-H)-。
中间体D2呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸将3-溴呋喃(8.99mL 100.0mmol)溶解于DMF(8.5mL)中，冷却至0℃，逐滴用POCl3(9.79mL，105.0mmol)处理，在室温下搅拌1小时，然后加热至80℃，持续2小时。混合物冷却至室温，倾入冰(1kg)中，用固体K2CO3中和至pH为9。混合物搅拌1小时后，用Et2O萃取(3×500mL)，干燥(K2CO3)并浓缩得到暗褐色油状物。该粗产物在600g浆液填充的硅胶上色谱处理，用6％EtOAc/己烷(4L)、8％EtOAc/己烷(2L)、10％EtOAc/己烷(1L)、最后用20％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并真空浓缩得到14.22g(81％)为黄色油状物的3-溴-2-糠醛。MS(EI)m/z174(M+)。
将3-溴-2-糠醛(14.22g，81.3mmol)与乙二醇(6.55mL，117.4mmol)以及对甲苯磺酸一水合物(772mg，4.06mmol)合并在苯(200mL)中，使用迪安-斯达克榻分水器加热回流5小时。加入另外的乙二醇(1.64mL，29.41mmol)和苯(150mL)，溶液继续加热2小时。混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3处理，同时搅拌0.5小时。分离两层，有机层干燥(Na2SO4)后浓缩得到棕色油状物(18.8g)。该粗产物在700g浆液填充的硅胶上色谱处理，用15％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并真空浓缩得到16.45g(92％)为黄橙色油状物的2-(3-溴-2-呋喃基)-1，3-二噁烷。MS(EI)m/z218(M+)。
在氮气保护下的无水烧瓶中，将2-(3-溴-2-呋喃基)-1，3-二噁烷(438mg，2.0mmol)溶解于Et2O(5mL)中，同时冷却至-78℃，逐滴用叔丁基锂(2.59mL，4.4mmol)处理并搅拌1小时。逐滴加入DMF(178μL，2.3mmol)的Et2O(2mL)溶液，混合物在-78℃下搅拌4小时，然后依次用草酸二水合物(504mg，4.0mmol)和水(2mL)处理。除去冷却浴，混合物在1小时内温热至室温。混合物用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释，分离两层，水层用EtOAc(1×20mL)萃取，有机层干燥(Na2SO4)后浓缩得到黄色油状物。该粗产物在12g浆液填充的硅胶上色谱处理，用15％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并真空浓缩得到228mg(68％)为浅黄色油状物的2-(1，3-二噁烷-2-基)-3-糠醛。MS(EI)m/z168(M+)。
将2-(1，3-二噁烷-2-基)-3-糠醛(2.91g，17.31mmol)与甲酸(17mL，451mmol)和水(4.25mL)混和，同时在室温下搅拌18小时。混合物缓慢转移至NaHCO3(45g，541mmol)的水(600mL)溶液中，然后搅拌0.5小时。加入EtOAc(200mL)，分离两层，水层用EtOAc萃取(2×200mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)后浓缩得到黄色油状物(3.28g)。该粗产物在90g浆液填充的硅胶上色谱处理，用20％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到2.45g为黄色油状物的呋喃-2，3-二甲醛(含微量乙二醇二甲酸酯杂质)。1H NMR(CDCl3)δ7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，10.07(s，1H)，10.49(s，1H)ppm。
将(乙酰氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(2.34g，9.8mmol)溶解于CHCl3(40mL)中，用DBU(1.46mL，9.8mmol)处理，搅拌5分钟后，逐滴加入至0℃的呋喃-2，3-二甲醛(1.65g，8.9mmol)的CHCl3(80mL)溶液中。在停止冷却浴的同时搅拌混合物2.5小时，然后在室温下搅拌5.5小时，最后在50℃下搅拌24小时。真空浓缩混合物得到黄色油状固体(6.66g)。该粗产物在标准的100g浆液填充的硅胶上色谱处理，用65％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并真空浓缩得到1.30g(82％)为黄色固体的呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。MS(EI)m/z177(M+)。
将呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(1.55g，8.74mmol)溶解于MeOH(30mL)和H2O(15mL)中，用3N NaOH(6.4mL)处理，同时在室温下搅拌7小时。混合物浓缩至干，溶解于H2O(10mL)中，用浓HCl酸化至pH为2。溶液浓缩至干，悬浮于少量水(7mL)中，所得到的固体通过过滤收集(样品A)。浓缩滤液后，用水(3mL)研磨，所得到的固体通过过滤收集(样品B)。浓缩来自样品B的滤液，不经进一步纯化处理为酸/盐混合物形式(样品C)。样品A和B在50℃真空烘箱中干燥18小时后，得到690mg(48％)样品A、得到591mg(42％)为黄色固体的呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸的样品B。MS(CI)m/z164(M+H+)。
中间体D37-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在N2保护下的干燥烧瓶中，将草酰氯(3.1mL，35mmol)溶解于200mLCH2Cl2中。烧瓶置于-78℃的干冰/丙酮浴中，逐滴加入DMSO(4.95mL，70mmol)的10mL CH2Cl2溶液，混合物搅拌20分钟。加入(7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-4-D)(5.5g，30mmol)的10mL CH2Cl2溶液，反应在-78℃下搅拌30分钟。然后加入TEA(21.3mL，153mmol)。反应在干冰/丙酮浴中搅拌30分钟，用冰浴代替干冰/丙酮浴，反应搅拌1小时，然后用100mL 1∶1饱和NaCl/NaHCO3洗涤，有机层干燥(K2CO3)后，过滤并真空浓缩得到为浅黄色固体的7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(I-6-D)(97％收率)。对C8H4ClNO2的MS(EI)，m/z181(M)+。
将I-6-D(3.0g，16.5mmol)溶解于40mL DMSO中。加入KH2PO4(561mg，4.1mmol)的6.5mL H2O溶液，再加入NaClO2(2.6g，23.1mmol)的24mL H2O溶液，反应在室温下搅拌过夜。反应用200mL H2O稀释，用2N NaOH调节pH至9，所有残余的醛用3×50mL乙醚萃取。用10％HCl水溶液调节水层的pH至3，再用4×50mL EtOAc萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到黄色固体。该固体用乙醚洗涤，再干燥得到7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-7-D)(55％收率)。对C8H4ClNO3的MS(CI)，m/z198(M+H)。
中间体D42，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在250mL帕尔振摇瓶中，将I-7-D(980mg，4.98mmol)溶解于含有500mg的20％氢氧化钯-碳的75mL MeOH中。反应混合物在20PSI下氢化24小时。通过过滤除去催化剂，真空浓缩滤液得到白色固体。将该固体溶解于MeOH中，装填在预先用MeOH洗涤过的20mL Dowex 50W-X2离子交换树脂(氢型)上。柱子依次用50mL MeOH和150mL 5％TEA的MeOH溶液洗脱得到2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-8-D)(74％收率)。对C8H7NO3+H的HRMS(FAB)计算值166.0504，实测值166.0498(M+H)。
中间体D53，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在N2保护下的干燥烧瓶中，将2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)(6.3g，22mmol)溶解于30mL DMF中。烧瓶置于冰浴中，加入60％氢化钠的矿物油(880mg，22mmol)溶液。反应在置于冰浴中的同时搅拌30分钟。除去冰浴30分钟后，烧瓶再次置于冰浴中以使反应冷却。加入3-溴-2-甲基丙烯(23.1mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应用150mL EtOAc稀释，然后用4×50mL 50％饱和的1∶1 NaCl/NaHCO3洗涤。有机层干燥(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩得到淡白色油状物，将其由己烷结晶得到(6-氯-4-碘-5-[(2-甲基-2-丙烯基)氧基]-2-吡啶基)甲醇(I-19-D)(86％收率)。对C10H11ClINO2+H的HRMS(FAB)计算值339.9603，实测值339.9604(M+H)。
在N2保护下的干燥烧瓶中，将I-19-D(6.3g，18.9mmol)、甲酸钠(1.49g，21.8mmol)、TEA(8mL，57.2mmol)、乙酸钯(202mg，0.9mmol)和四(正丁基)氯化铵(5.25g，18.9mmol)加入至30mL DMF中。反应温热至60℃，持续5小时，然后倾入150mL EtOAc中，用4×50mL 50％饱和1∶1 NaCl/NaHCO3洗涤。有机层干燥(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩得到淡白色油状物。该粗产物在40g硅胶(Biotage)上色谱处理，用30％ EtOAc/己烷洗脱得到(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-20-D)(54％收率)。对C10H12ClNO2的MS(EI)，m/z213(M)+。
将I-20-D(2.11g，9.9mmol)和600mg 10％Pd/C催化剂置于250mL帕尔振摇瓶中的30mL EtOH中。然后加入2N NaOH(5mL，10mmol)，混合物在20PSI下氢化2.5小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液得到含水残余物。向该残余物中加入饱和NaHCO3(20mL)，用4×20mL CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层(K2CO3)后，过滤并真空浓缩得到(3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-21-D)(92％收率)。对C10H13NO2的MS(EI)，m/z179(M)+。
在N2保护下的干燥烧瓶中，将草酰氯(869μL，9.9mmol)溶解于50mLCH2Cl2中。烧瓶置于-78℃的干冰/丙酮浴中，逐滴加入DMSO(1.41mL，19.8mmol)的5mL CH2Cl2溶液，混合物搅拌20分钟。然后加入I-21-D(1.53g，8.5mmol)的5mL CH2Cl2溶液，反应在-78℃下搅拌30分钟。加入TEA(5.9mL，42.5mmol)，反应在-78℃下搅拌20分钟。除去干冰/丙酮浴，反应搅拌1小时，反应用25mL饱和NaHCO3洗涤。有机层干燥(K2CO3)后，过滤并真空浓缩得到橙色固体。该粗产物在40g硅胶(Biotage)上色谱处理，用25％EtOAc/己烷洗脱得到3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(I-22-D)(92％收率)。对C10H11NO2的MS(EI)，m/z177(M)+。
将I-22-D(1.35g，7.62mmol)溶解于40mL THF、20mL叔丁醇和20mLH2O中。加入KH2PO4(3.11g，22.9mmol)和NaClO2(2.58g，22.9mmol)，反应在室温下搅拌一周。真空浓缩反应得到残余物。该残余物在20mL水和CH2Cl2(2×50mL)之间分配。干燥合并的有机层(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩得到粗产物3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-23-D)(99％收率)。对C10H11NO3+H的HRMS(FAB)计算值194.0817，实测值194.0808(M+H)。
中间体D62-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在N2保护下的干燥烧瓶中，将2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)(4.6g，16mmol)、炔丙基三甲基硅烷(2g，17.8mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(156mg，0.21mmol)、碘化亚铜(122mg，0.64mmol)、以及哌啶(3.52mL，26.6mmol)加入至25mL DMF中。混合物温热至45℃，持续7小时，在室温下搅拌过夜，然后用150mL EtOAc稀释。混合物用4×50mL 50％饱和的1∶1NaCl/NaHCO3洗涤。有机层干燥(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩，得到琥珀色油状物。该粗产物在40g硅胶(230-400目)上色谱处理，用35％EtOAc/己烷洗脱得到(7-氯-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-24-D)(44％收率)。对C9H8ClNO2的MS(CI)，m/z198(M+H)。
在250mL帕尔振摇瓶中，将I-24-D(2.0g，10.8mmol)加入至500mg10％Pd/C催化剂的25mL EtOH溶液中。加入2N NaOH(6mL，12mmol)，反应在20PSI下氢化6小时。过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩得到含水残余物。将该残余物在50mL 50％饱和NaCl和30mL CH2Cl2之间分配。有机层干燥(K2CO3)后，过滤并真空浓缩得到(2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-25-D)(77％收率)。对C9H9NO2的MS(CI)，m/z164(M+H)。
在N2保护下的干燥烧瓶中，将草酰氯(784μL，8.9mmol)溶解于25mLCH2Cl2中。烧瓶置于-78℃的干冰/丙酮浴中，加入DMSO(1.26mL，17.8mmol)的5mL CH2Cl2溶液。混合物搅拌20分钟，然后加入I-25-D(1.53g，8.5mmol)的5mL CH2Cl2溶液。反应搅拌1小时，加入TEA(5.9mL，42.5mmol)，反应在-78℃下搅拌30分钟。烧瓶置于冰浴中，反应搅拌1小时。反应用50mL饱和NaHCO3洗涤。有机层干燥(K2CO3)后，过滤并真空干燥得到棕褐色固体。该粗产物在40g硅胶(Biotage)上色谱处理，用25％EtOAc/己烷洗脱得到2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(I-26-D)(99％收率)。对C9H7NO2的MS(EI)，m/z161(M)+。
将I-26-D(1.15g，7.1mmol)溶解于40mL THF、20mL叔丁醇和20mLH2O中。加入2-甲基-2-丁烯(6.5mL，57.4mmol)，再加入KH2PO4(3.11g，22.9mmol)和NaClO2(2.58g，22.9mmol)。反应在室温下搅拌6小时。真空浓缩反应。向残余物中加入水(20ml)，得到白色残余固体。收集该白色固体，用水洗涤，再用乙醚洗涤，干燥得到2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-27-D)(70％收率)。对C9H7NO3的MS(EI)，m/z177(M)+。
中间体D73-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在N2保护下的干燥烧瓶中，将2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)(7.14g，25.0mmol)溶解于DMF(50mL)中。加入氢化钠(60％的矿物油分散体)(1.0g，25.0mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入烯丙基溴(2.38mL，27.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌48小时。混合物用EtOAc(50mL)稀释，用4x 25mL 50％饱和1∶1 NaCl/NaHCO3溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到白色固体。该固体用己烷洗涤得到为白色固体的3-(烯丙氧基)-2-氯-6-(羟甲基)-4-碘吡啶(I-50-D)(68％收率)。对C9H9ClINO2的MS(EI)，m/z325(M)+。
在N2保护下的干燥烧瓶中，将I-50-D(5.51g，16.9mmol)悬浮于苯(30mL)中。加入偶氮基(双)异丁酰腈(289mg，1.8mmol)，混合物迅速加热回流，加入三丁基锡氢化物(4.91mL，18.2mmol)的苯(10mL)溶液。溶液回流1.5小时，冷却至室温后真空浓缩。所得到的残余物在125g浆液填充的硅胶上色谱处理，用梯度EtOAc/己烷(20％-60％)洗脱得到为白色固体的(7-氯-3-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-51-D)(89％收率)。对C9H10ClNO2+H的MS(ESI)，m/z200.1(M+H)。
将I-51-D(3.00g，15.0mmol)加入至帕尔振摇瓶中的20％氢氧化钯-碳(800mg)和2N NaOH(9.2mL，18.2mmol)中。混合物在20PSI下氢化3小时，经硅藻土过滤后真空浓缩得到残余物。所得到的残余物在H2O(50mL)和CH2Cl2(4×30mL)之间分配。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并浓缩得到无色油状物，其静置后固化得到2.50g(高于100％收率)为白色结晶固体的(3-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-52-D)。对C9H11NO2的MS(EI)，m/z165(M)+。
将I-52-D(2.48g，15.03mmol)溶解于吡啶(15mL)中，加入乙酸酐(4.18mL，45.09mmol)，在室温下于N2保护下搅拌16小时。真空浓缩反应，残余物用EtOAc(75mL)稀释，用50％饱和NaHCO3(4×30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。有机层过滤后真空浓缩得到为无色油状物的(3-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲基乙酸酯(I-53-D)(92％收率)。对C11H13NO3的MS(EI)，m/z207(M)-。
将I-53-D(2.85g，13.8mmol)溶解于二噁烷(100mL)中，加入2，3，5，6-四氯苯醌(3.72g，15.1mmol)，将反应加热回流17小时。真空浓缩反应。所得到的棕色固体用1∶1 EtOAc/乙醚(50mL)洗涤，过滤除去不溶性物质。浓缩滤液得到棕色固体，将其溶解于MeOH(50mL)中，用2N NaOH(16mL，32mmol)处理，在室温下搅拌1小时。混合物浓缩至干，溶解于1N NaOH(75mL)中，用CH2Cl2(4×50mL)萃取。干燥合并的有机层(K2CO3)后，过滤并浓缩得到白色固体(2.0g)。该粗产物用硅胶(4g)吸附后，在标准的40g Biotage柱上色谱处理，用90％ EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的(3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-54-D)(84％收率)。对C9H9NO2的MS(EI)，m/z163(M)+。
在N2保护下的干燥烧瓶中，将草酰氯(1.16ml，13.2mmol)加入至CH2Cl2(30mL)中，然后置于-78℃的干冰/丙酮浴中。缓慢加入DMSO(18.80mL，26.5mmol)。溶液搅拌20分钟后，加入I-54-D(1.88g，11.5mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，再在0-5℃下搅拌30分钟。产物用饱和NaHCO3(75mL)洗涤，干燥(K2CO3)后，过滤并真空浓缩得到黄色固体(3.23g)。该粗产物用硅胶(6g)吸附，然后在标准的40g Biotage柱上色谱处理，用25％EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(I-55-D)(72％收率)。对C9H7NO2的MS(EI)，m/z161(M)+。
在N2下，将I-55-D(1.33g，8.28mmol)溶解于THF(50mL)、叔丁醇(25mL)和H2O(25mL)中，加入NaClO2(2.81g，24.84mmol)和KH2PO4(2.25g，16.56mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干，然后溶解于50％饱和盐水(60mL)中，用乙醚萃取(3X)。萃取液经TLC显示为酸和残余醛，因此合并有机层和水层，用NH4OH碱化至pH为10。分离两层，残余醛用另外的乙醚萃取。水层用浓HCl酸化至pH为3，然后用CH2Cl2萃取(4X)。水层中残留大量的酸，因此将水层浓缩至干。固体用CHCl3研磨(4X)，再用10％MeOH/CH2Cl2研磨(4X)，从而将大部分酸萃取入上清液中。干燥合并的有机层(Na2SO4)后，过滤并浓缩得到棕褐色固体(1.69g，高于100％分离收率)。该固体用CHCl3稀释，加热回流3小时。烧瓶除去热源，逐渐冷却后过滤。浓缩滤液得到棕褐色固体(1.02g)。固体用乙醚研磨，过滤并干燥得到为浅棕褐色固体的3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-56-D)(51％收率)。对C9H7NO3的MS(CI)，m/z178(M+H)。
中间体D83-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸由1-氯-2-丁烯和2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)，制备得到相应的3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-60-D)。对C10H9NO3+H的HRMS(FAB)计算值192.0661，实测值192.0659(M+H)。
中间体D10呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸在N2保护下，将乙醇酸乙酯(35.5mL，375mmol)缓慢加入(20分钟内)至NaOH(15.8g，394mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(400mL)的浆状物中，烧瓶置于冰浴中。混合物温热至室温，搅拌30分钟后，在10分钟内加入2-氯烟酸乙酯(27.84g，150mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液。反应在油浴中温热至65℃，持续15小时。混合物浓缩至干，残余物溶解于H2O(500mL)中，用己烷(500mL)洗涤，用5％HCl酸化至pH为3，用CHCl3萃取(4×400mL)。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并浓缩得到黄色固体。将该固体悬浮于乙醚(200mL)中，在蒸气浴中加热直到浓缩至体积为40mL。产物结晶过夜，然后过滤得到为浅橙色固体的3-羟基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(I-40-D)(41％收率)。浓缩滤液后得到另一部分产物。在乙醚中重结晶得到为浅黄色固体的I-40-D(7.3％收率)。对C10H9NO4的MS(EI)，m/z207(M)+。
在室温下，将I-40-D(207mg，1.0mmol)加入至TEA(139μL，1.0mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，然后加入2-[N，N-双(三氟甲磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(393mg，1.0mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，用EtOAc(25mL)稀释，用50％饱和盐水洗涤(2×15mL)。有机层干燥(Na2SO4)后，过滤并浓缩得到黄色油状物，其静置后固化。该粗产物用硅胶(1.2g)吸附，在25g浆液填充的硅胶上色谱处理，用20％EtOAc/己烷洗脱得到为白色结晶固体的3-([(三氟甲基)磺酰基]氧基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(I-41-D)(98％收率)。对C11H8F3NO6S的分析计算值C，38.94；H，2.38；N，4.13，实测值C，38.84；H，2.29；N，4.11。
在250mL帕尔振摇瓶中，将I-41-D(1.36g，4.0mmol)加入至10％Pd/C催化剂(68mg)和NaHCO3(336mg，4.0mmol)的EtOH(100mL)/H2O(5mL)溶液中。混合物在10PSI下氢化5小时，过滤并浓缩得到残余物。残余物在50％饱和NaHCO3(80mL)和EtOAc(80mL)之间分配。有机层干燥(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩得到无色油状物，其静置后固化(793mg)。该粗产物在40g浆液填充的硅胶上色谱处理，用25％EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(I-42-D)(90％收率)。对C10H9NO3的MS(EI)m/z191(M)+。
将I-42-D(758mg，3.96mmol)溶解于MeOH(20mL)中，在N2保护下加入氢氧化锂一水合物(366mg，8.7mmol)的6mL H2O溶液。反应在室温下搅拌2小时，浓缩至近干，用H2O(5mL)稀释，用10％HCl酸化至pH为3。所得到的固体通过过滤收集，用另外的水洗涤后干燥得到为白色固体的呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(I-43-D)(97％收率)。对C8H5NO3的MS(EI)，m/z163(M)+。
中间体D113-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸由1-氯-3-甲基-2-丁烯和2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)出发，利用制备中间体C7的方法，对其进行非实质性变型制备得到3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-70-D)。对C11H11NO3+H的HRMS(FAB)206.0817，实测值206.0817(M+H)+。
中间体D12噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸通过将烧瓶置于-78℃的干冰/丙酮浴中，将处于N2保护下的该干燥烧瓶中的THF(200mL)冷却。逐滴加入丁基锂(125mL，200mmol)，再接着逐滴加入碘苯(11.19mL，100mmol)的THF(10mL)溶液。溶液在-78℃下搅拌30分钟。依次逐滴加入二异丙基胺(0.70mL，5mmol)的THF(3mL)溶液以及2-氯吡啶(9.46mL，100mmol)的THF(30mL)溶液，溶液在-40℃下搅拌1小时。逐滴加入甲酰基哌啶(11.1mL，100mmol)的THF(25mL)溶液，溶液在-40℃下搅拌1小时。反应用40mL 6N HCl终止，用250mL乙醚稀释，加入少量硫代硫酸钠溶液除去碘颜色。溶液用饱和NaHCO3中和，过滤，用乙醚萃取(3×150mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩。该粗产物在600g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用20％EtOAc/己烷洗脱得到为浅橙色固体的2-氯烟碱醛(I-90-D)(54％收率)。对C6H4ClNO的MS(EI)，m/z141(M)+。
在N2下，将I-90-D(1.41g，10.01mmol)溶解于DMF(10mL)和H2O(1mL)中。逐滴加入K2CO3(1.56g，11.27mmol)和巯基乙醇酸甲酯(1.00mL，11.25mmol)。反应在35℃下搅拌24小时，用冷H2O(75mL)终止，置于冰浴中加快沉淀。沉淀物通过过滤分离，得到为橙色粉末的噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(I-101-D)(40％收率)。对C9H7NO2S的MS(EI)，m/z193(M)+。
将I-101-D(0.700g，3.63mmol)溶解于MeOH(15mL)和3mL H2O中。逐滴加入2N NaOH(1.82mL，3.63mmol)，反应在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应，然后加入H2O(40mL)使残余物溶解。所得到的溶液用浓HCl酸化至pH为4，沉淀物通过过滤分离，得到为白色粉末的噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(I-102-D)(85％收率)。对C8H5NO2S的MS(EI)，m/z179(M)+。
中间体D13噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸将2-硝基噻吩(33.76g，261.4mmol)悬浮于浓HCl(175mL)中，加热至50℃。逐滴加入氯化亚锡(118.05g，523.2mmol)，用冰浴保持反应温度为45-50℃，加料完毕后除去冰浴。溶液在1小时内缓慢冷却至30℃，然后将溶液在冰浴中冷却并过滤。滤饼用浓HCl(20mL)洗涤，蒸汽干燥，用乙醚(50mL)洗涤得到为棕色固体的2-氨基噻吩六氯锡酸盐(26％收率)。
3，3-二甲基-2-甲酰基丙腈钠(3.33g，20.2mmol)可以由Bertz，S.H.等人在J.Org.Chem.，47，2216-2217(1982)中描述的方法制备得到。将3，3-二甲基-2-甲酰基丙腈钠溶解于MeOH(40mL)中，向混合物中缓慢逐滴加入浓HCl(4mL)和2-氨基噻吩的六氯锡酸盐(10.04g，19.1mmol)的MeOH(130mL)溶液。加料后，混合物在油浴(80℃)中加热回流4小时，然后加入MeOH(10mL)和浓HCl(10mL)。反应继续回流20小时。溶液冷却至室温后，真空浓缩反应。将所得到的紫色残余物溶解于H2O(60mL)中，过滤该浆状物。滤饼研磨成粉，在加热至55℃的同时用5％MeOH/CHCl3(105mL)剧烈搅拌。混合物冷却过滤后，浓缩有机层得到绿色油状物。该粗产物在130g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用30％EtOAc/己烷洗脱得到为浅黄色固体的噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(I-105-D)(24-％收率)。对C8H4N2S+H的HRMS(FAB)计算值161.0173，实测值161.0173(M+H)。
将NaOH(0.138g，3.45mmol)加入至I-105-D(0.503g，3.14mmol)溶解于70％EtOH/H2O(12mL)的溶液中。混合物在100℃下加热回流3小时。真空浓缩反应后，残余物溶解于H2O(8mL)中，用浓HCl中和。将该浆状物过滤后用乙醚洗涤。该分离产物的初始NMR显示存在酰胺中间体，因此将其悬浮于1M NaOH(6mL)中，搅拌过夜。加入水(10mL)，溶液用乙醚(3×10mL)萃取，混合物用浓HCl中和。过滤浆状物后，用乙醚漂洗，得到为灰白色固体的噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(I-106-D)(48％收率)。对C8H5NO2S的MS(EI)，m/z179(M)+。
中间体D14噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酸将2-硝基噻吩(12.9g，99.9mmol)溶解于浓HCl(200mL)中，在30℃下剧烈搅拌。缓慢分批加入粒状锡(25g，210mmol)。当锡完全溶解后，逐滴加入氯化锌(6.1g，44.7mmol)的EtOH(70mL)溶液，同时将混合物加热至85℃，加入丙二醛二乙基缩醛(malondialdehyde diethyl acetal)(24mL，100mmol)的EtOH(30mL)溶液。溶液在85℃下继续搅拌1小时，加入冰(100g)来终止。混合物用NH4OH调节至pH为10，所得到的浆状物通过硅藻土小心过滤过夜。母液用CHCl3萃取(3×300mL)，干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并浓缩得到棕色油状物。该粗产物在250g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用35％EtOAc/己烷洗脱得到为橙色油状物的噻吩并[2，3-b]吡啶(I-110-D)(26％收率)。对C7H5NS的MS(EI)，m/z135(M)+。
将I-110-D(3.47g，25.7mmol)溶解于乙酸(12mL)中，加热至85℃。逐滴加入30％过氧化氢(9mL)，溶液搅拌过夜。反应冷却至室温后，用多聚甲醛终止，直到用淀粉-碘试纸进行过氧化物测试呈阴性。溶液用H2O(100mL)稀释，NaHCO3中和，再用CHCl3多次萃取(12×80mL，6×50mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)后，过滤并浓缩得到棕色固体。该粗产物在70g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用3.5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到为浅黄色固体的噻吩并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(I-111-D)(22％收率)。对C7H5NOS的MS(EI)m/z151(M)+。
在N2下，将0.5M的I-111-D(5mL，2.5mmol)的CH2Cl2溶液用8mLCH2Cl2稀释。逐滴加入二甲氨基甲酰基氯(0.27mL，2.9mmol)，再通过注射器加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.388mL，2.9mmol)。反应搅拌9天后，用10％K2CO3(10mL)终止。分离两层，有机层分离后干燥(K2CO3)，过滤并浓缩得到棕色固体。该粗产物在25g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用35％EtOAc/己烷洗脱得到为浅黄色固体的噻吩并[2，3-b]吡啶-6-甲腈(I-112-D)(100％收率)。对C8H4N2S的分析计算值C，59.98；H，2.52；N，17.49，实测值C，59.91；H，2.57；N，17.43。
将NaOH(398mg，9.95mmol)逐滴加入至I-112-D(674mg，4.2mmol)的70％EtOH/H2O(20mL)溶液中。溶液在100℃下加热回流24小时，真空浓缩反应。残余物溶解于H2O(15mL)中，用乙醚洗涤(3×10mL)。使用浓HCl调节pH至3.5，析出沉淀。该浆状物过滤后，得到为白色固体的噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酸(I-113-D)(45％收率)。对C8H5NO2S的MS(EI)，m/z179(M)+。
中间体D15噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸将THF(200mL)在N2保护下的干燥烧瓶中冷冻至-70℃，逐滴加入N-丁基锂(24.4mL，55.0mmol)。反应置于冰浴中，逐滴加入DIA(7.71mL，55.0mmol)的THF(20mL)溶液。溶液再次冷冻至-70℃，逐滴加入3-氯吡啶(4.75mL，50.0mmol)的THF(20mL)溶液。反应在-70℃下搅拌4小时，加入甲酸乙酯(4.44mL，55.0mmol)的THF(20mL)溶液。反应在-70℃下继续搅拌3小时后，用H2O(500mL)终止。分离两层，水层用EtOAc(3×250mL)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并浓缩得到暗褐色固体。该粗产物在250g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用50％EtOAc/己烷洗脱得到为灰白色固体的3-氯异烟碱醛(I-120-D)(55％收率)。对C6H4ClNO的MS(EI)，m/z141(M)+。
将I-120-D(2.12g，14.9mmol)用少量H2O(7.5mL)溶解于DMF(75mL)中。分批加入巯基乙醇酸甲酯(1.67mL，18.7mmol)和K2CO3(2.59g，18.7mmol)，混合物在45℃下搅拌24小时。反应用冷H2O(200mL)终止，EtOAc萃取(3×150mL)。合并的有机层用50％NaCl溶液(3×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到橙色固体。该粗产物在40g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用50％EtOAc/己烷洗脱得到为浅黄色固体的噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(I-121-D)(22％收率)。
将I-121-D(577mg，2.99mmol)与2M NaOH(1.5mL，3.0mmol)的MeOH(15mL)和H2O(1.5mL)溶液合并。反应在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应后，残余物溶解于H2O(75mL)中。使用浓HCl将溶液酸化至pH为3。浆状物过滤后，用H2O和乙醚洗涤，干燥得到为灰白色固体的噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(I-122-D)(38％收率)。对C8H5NO2S+H的HRMS(FAB)计算值180.0119，实测值180.0119(M+H)。
中间体D16噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸将3-氯吡啶(9.5mL.99.9mmol)溶解于乙酸(35mL)中，加热至98℃。逐滴加入30％过氧化氢(28mL)，反应在98℃下搅拌5小时。反应冷却后，加入多聚甲醛，直到使用淀粉-碘试纸进行过氧化物测试呈阴性。溶液真空浓缩后，所得到的粗浆状物在600g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用4L 2％MeOH/CH2Cl2、2L 4％MeOH/CH2Cl2、最后用1L 10％MeOH/CH2Cl2洗脱得到为淡白色油状物的3-氯吡啶1-氧化物(I-125-D)(100％收率)。
将2MI-125-D(10mL，20mmol)溶液与另外的90mL CH2Cl2混合。逐滴加入二甲氨基甲酰基氯(2.03mL，22.0mmol)，再通过注射器加入三甲基硅烷基氰化物(2.93mL，22.0mmol)。反应在室温下搅拌10天，用10％K2CO3(100mL)终止。分离两层，有机层干燥(K2CO3)后，过滤并浓缩得到橙色固体。该粗产物在160g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用40％EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的3-氯吡啶-2-甲腈(I-126-D)(59％收率)。对C6H3ClN2的MS(EI)，m/z138(M)+。
将I-126-D(1.01g，7.29mmol)和K2CO3(1.10g，7.96mmol)加入至DMF(10mL)和H2O(1mL)中。逐滴加入巯基乙醇酸甲酯(methylthioglycolate)(0.709mL，7.93mmol)，溶液加热至40℃，同时搅拌3小时。反应用冷H2O(70mL)终止，然后置于冰上加快沉淀析出。所得到的浆状物过滤后，滤饼溶解于CHCl3中。有机溶液干燥(MgSO4)后，过滤并浓缩得到为黄色固体的3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(I-127-D)(84％收率)。对C9H8N2O2S+H的HRMS(FAB)计算值209.0385，实测值209.0383(M+H)。
将I-127-D(0.919g，4.42mmol)溶解于50％次磷酸(35mL)中，在冰浴中冷冻。向前述溶液中加入亚硝酸钠(0.61g，8.84mmol)溶解于微量H2O中的溶液，反应在冰浴中搅拌3小时。使用3M NaOH调节pH至7.9，溶液用EtOAc萃取(3×100mL)。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并浓缩得到为黄色固体的噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(I-128-D)(44％收率)。对C9H7NO2S的MS(EI)，m/z193(M)+。
将2M NaOH(0.8mL，1.6mmol)和I-128-D(300mg，1.55mmol)加入至MeOH(8mL)和H2O(1mL)中，搅拌24小时。真空浓缩反应后，残余物溶解于H2O(5mL)中。用5％HCl调节pH至3.5，使得沉淀析出。浆状物用乙醚洗涤，得到为棕色固体的噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(I-129-D)(67％收率)。对C8H5NO2S+H的HRMS(FAB)计算值180.0119，实测值180.0121(M+H)。
中间体D17噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(1.52g，9.68mmol)溶解于2M NaOH(10mL，20mmol)中，在115℃油浴中加热回流30分钟。混合物冷却至室温后，置于冰浴中，用浓HCl小心酸化。浆状物过滤后，用H2O(25mL)漂洗。滤饼随后溶解于丙酮(50mL)中，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到稠浆状物。该粗产物溶解于1-丙醇(25mL)中，逐滴加入草酸(0.90g，10.0mmol)。混合物在38℃下加热45分钟，冷却至室温，用乙醚稀释。沉淀物通过过滤分离，用乙醚洗涤，得到为绒状白色固体的3-氨基-噻吩草酸盐(I-135-D)(70％收率)。对C4H5NS+H的HRMS(FAB)计算值100.0221，实测值100.0229(M+H)。
将3，3-二甲基-2-甲酰基丙腈钠(5.38g，32.6mmol)用浓HCl(6mL)溶解于MeOH(60mL)中。将I-135-D(6.16g，32.6mmol)悬浮于MeOH(200mL)中，逐滴加入至上述酸溶液中。混合物在80℃下加热回流5小时，此时再加入另外的20mL浓HCl和20mL H2O；混合物继续回流12小时。真空浓缩混合物后，残余物用冷H2O(100mL)溶解。过滤除去所得到的沉淀物，干燥得到为棕色固体的噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲腈(I-136-D)(44％收率)。对C8H4N2S+H的HRMS(FAB)计算值161.0173，实测值161.0170(M+H)。
将I-136-D(1.99g，12.5mmol)溶解于70％EtOH/H2O(20mL)中，逐滴加入NaOH(0.52g，13.0mmol)。混合物在100℃下加热15小时，然后冷却至室温。真空浓缩混合物。将残余物溶解于冷H2O(30mL)中，溶液用乙醚漂洗(3×10mL)。用浓HCl调节pH至3.5，使目标产物沉淀析出，过滤除去后得到为棕褐色固体的噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸(I-137-D)(77％收率)。对C8H5NO2S+H的HRMS(FAB)计算值180.0119，实测值180.0118(M+H)。
中间体D18噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸将4-氯吡啶盐酸盐(15g，99.9mmol)通过在1000mL 1∶1饱和NaHCO3/乙醚中搅拌1小时，使其游离碱化。分离两层，水层用乙醚萃取(2×175mL)，干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并浓缩得到油状物。将THF(300mL)在干燥烧瓶中冷冻至-70℃。逐滴加入N-丁基锂(105.1mL，168.2mmol)，混合物置于冰浴中。逐滴加入二异丙基胺(23.6mL，168.4mmol)的THF(50mL)溶液，所得到的黄色溶液搅拌30分钟，反应冷却至-70℃。将上述游离碱化后的4-氯吡啶油状物(9.55g，84.1mmol)溶解于THF(50mL)中，逐滴加入至该冷冻黄色溶液中，加料后其转为暗红色。反应在-70℃下搅拌2小时。然后向-70℃的该暗溶液中逐滴加入甲酸乙酯(13.6mL，168.3mmol)的THF(25mL)溶液。2小时后，反应温热至-10℃，用水(450mL)终止。分离两层，水层用乙醚萃取(3×200mL)。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到油状物。该粗产物在320g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用30％EtOAc/己烷洗脱得到为橙色固体的4-氯吡啶-3-甲醛(I-140-D)，其真空固化得到橙色固体(21％收率)。
将I-140-D(2.53g，17.9mmol)溶解于DMF(20mL)和H2O(2mL)中。分批加入K2CO3(2.97g，21.5mmol)和巯基乙醇酸甲酯(1.92mL，21.5mmol)。反应在45℃下搅拌24小时，然后用冷H2O(100mL)终止。将烧瓶置于冰上以加快沉淀析出。沉淀物通过过滤分离，干燥得到为白色固体的噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(I-141-D)(92％收率)。对C9H7NO2S的MS(EI)，m/z193(M)+。
将I-141-D(2.65g，13.7mmol)溶解于MeOH(70mL)和H2O(5mL)中。逐滴加入2N NaOH(6.86mL，13.7mmol)，反应在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应后，加入H2O(150mL)使残余物溶解。所得到的盐溶液用浓HCl酸化至pH为3.5，沉淀物通过过滤分离，干燥得到为白色粉末的噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(I-142-D)(57％收率)。对C8H5NO2S+H的HRMS(FAB)计算值180.0119，实测值180.0124(M+H)。
中间体D19噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸将乙醛酸一水合物(glyoxylic acid monohydrate)(20.3g，221mmol)和氨基甲酸苄基酯(30.6g，202mmol)加入至乙醚(200mL)中。溶液在室温下搅拌24小时。所得到的浓稠沉淀物过滤后，残余物用乙醚洗涤，得到为白色固体的([(苄氧基)羰基]氨基)(羟基)乙酸(I-150-D)(47％收率)。对C10H11NO5+H的MS(CI)m/z226(M+H)。
将I-150-D(11.6g，51.5mmol)溶解于绝对MeOH(120mL)中，在冰浴中冷冻。小心逐滴加入浓硫酸(2.0mL)。除去冰浴以终止反应，同时溶液搅拌2天。反应通过倾入含有500g冰块和饱和NaHCO3溶液(400mL)的混合物终止。溶液用EtOAc萃取(3×300mL)，干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并浓缩得到淡白色油状物，其静置后结晶得到为白色固体的([(苄氧基)羰基]氨基)(甲氧基)-乙酸甲酯(I-151-D)(94％收率)。对C12H15NO5的分析计算值C，56.91；H，5.97；N，5.53，实测值C，56.99；H，6.02；N，5.60。
将I-151-D(11.76g，46.4mmol)在N2保护下溶解于甲苯(50mL)中，加热至70℃。通过注射器逐滴加入三氯化磷(23.2mL，46.4mmol)，溶液在70℃下搅拌18小时。然后逐滴加入亚磷酸三甲基酯(5.47mL，46.4mmol)，在70℃继续搅拌2小时。真空浓缩混合物得到油状物，该粗产物溶解于EtOAc(100mL)中，用饱和NaHCO3(3×50mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)后，过滤并浓缩至体积为30mL。所得到的溶液在加入己烷的同时剧烈搅拌，直到形成沉淀。通过过滤除去所形成的沉淀，得到为白色固体的([(苄氧基)羰基]氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(I-152-D)(84％收率)。对C13H18NO7P的MS(EI)，m/z331(M)+。
将I-152-D(12.65g，38.2mmol)和乙酸酐(9.02mL，95.5mmol)的MeOH(100mL)溶液加入至帕尔烧瓶中。溶液用10％Pd/C催化剂(0.640g)在45PSI下氢化3小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液得到油状物。该油状物置于减压下，进行减压固化。将白色残余物溶解于少量EtOAc中，在加入戊烷的同时剧烈搅拌，直到开始形成沉淀。过滤除去沉淀物得到为白色粉末的(乙酰氨基)(二甲氧基膦酰基)乙酸甲酯(I-153-D)(87％收率)。对C7H14NO6P的MS(Cl)，m/z240(M+H)。
将2，3-噻吩二甲醛(1.40g，9.99mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中，将烧瓶置于冰浴中。使I-152-D(2.63g，11.0mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.65mL，11.0mmol)，将该溶液逐滴加入至前述冷冻后的噻吩溶液中。反应混合物在置于冰浴中的同时，搅拌1小时，然后在室温下过夜。真空浓缩反应后，粗产物在300g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用50％EtOAc/己烷洗脱。收集两组不同级分得到目标化合物。合并各组级分后，分别浓缩。第一组级分得到为白色固体的噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(I-154-D)(41％收率)，第二组级分得到为黄色固体的噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(I-155-D)(38％收率)。对I-154-DC9H7NO2S的MS(EI)，m/z193(M)+。对I-155-DC9H7NO2S的MS(EI)，m/z193(M)+。
将I-154-D(736mg，3.8mmol)用水(2mL)溶解于MeOH(16mL)中。逐滴加入2M NaOH(2.0mL，4.0mmol)，溶液在室温下搅拌。2天后(TLC显示酯完全消失)，将反应真空浓缩。残余物溶解于H2O(12mL)中，用10％HCl调节pH至3.5。通过过滤除去沉淀析出的固体，固体用乙醚漂洗，得到为白色固体的噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-156-D)(58％收率)。对C8H5NO2S+H的HRMS(FAB)分析计算值180.0119，实测值180.0123(M+H)。
中间体D20噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸将噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(I-155-D)(678mg，3.5mmol)溶解于MeOH(16mL)和H2O(2mL)中。逐滴加入2M NaOH(1.8mL，3.6mmol)，溶液在室温下搅拌。2天后(TLC显示酯完全消失)，将溶液真空浓缩。将残余物溶解于H2O(12mL)中，用10％HCl调节pH至3.5。通过过滤除去沉淀析出的固体，固体用乙醚漂洗，得到为白色固体的噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸(I-160-D)(43％收率)。对C8H5NO2S+H的HRMS(FAB)计算值180.0119，实测值180.0123(M+H)。
中间体D211H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在N2保护下、置于冰浴中的烧瓶中，将2，4-二甲基吡啶(51.4mL，0.445摩尔)逐滴加入至250mL发烟硫酸中。将溶液用硝酸钾(89.9g，0.889摩尔)逐滴处理15分钟。反应在冰浴中搅拌1小时，在室温下搅拌2小时，在100℃油浴中缓慢温热5小时，再在130℃油浴中温热4小时。混合物冷却后，倾入1000mL冰块中，混合物用NaHCO3(1,100g，13.1摩尔)中和。过滤除去沉淀析出的Na2SO4，固体用500mL H2O洗涤，滤液用4×500mL乙醚萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后，真空浓缩得到黄色油状物(50g)。该粗油状物真空蒸馏得到三种级分16g回收的2，4-二甲基吡啶(85℃)，16g含有25％2，4-二甲基-5-硝基-吡啶杂质的2，4-二甲基-3-硝基-吡啶(I-169-D)(135-145℃)、以及16g含有2，4-二甲基-3-硝基吡啶杂质的2，4-二甲基-5-硝基-吡啶(I-170-D)(145-153℃)。C169的1H NMR(CDCl3)δ2.33，2.54，7.10，8.43ppm。C170的1H NMR(CDCl3)δ2.61，2.62，7.16，9.05ppm。
在N2保护下的烧瓶中，将I-170-D/I-169-D(75∶25)(5.64g，37mmol)与苯硒酸酐(8.2g，22.8mmol)混合在300mL二噁烷中。反应温热至回流10小时，冷却，浓缩得到暗黄色油状物。该油状物在250g硅胶(230-400目)上色谱处理，用15％EtOAc/己烷洗脱得到2-甲酰基-4-甲基-5-硝基吡啶(I-171-D)(66％收率)。对C7H6N2O3的HRMS(EI)计算值166.0378，实测值166.0383(M+)。
在装备有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中，将I-171-D(1.15g，6.9mmol)、对甲苯磺酸(41mg，0.22mmol)和乙二醇(1.41mL，25mmol)加入至25mL甲苯中。反应温热回流2小时，冷却至室温，真空浓缩得到油状残余物。该粗油状物在40g硅胶(Biotage)上色谱处理，用20％EtOAc/己烷洗脱得到2-(1，3-二噁烷-2-基)-4-甲基-5-硝基吡啶(I-172-D)(90％收率)。对C9H10N2O4的MS(EI)，m/z210(M)+。
在N2保护下，将I-172-D(1.3g，6.2mmol)和DMF二甲基乙缩醛(1.12mL，8.4mmol)加入至15mL DMF中。反应温热至90℃，持续3小时，冷却后真空浓缩反应。将残余物与1.25g 5％Pd/BaSO4的20mL EtOH溶液混合在250mL帕尔振摇瓶中，混合物在环境压力下氢化直到停止吸收。过滤除去催化剂，滤液与500mg 10％Pd/C催化剂混合在250mL帕尔振摇瓶中。混合物在环境压力下氢化1小时。观察到不再有氢气被吸收。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液得到棕褐色固体。该粗产物在50g硅胶(230-400目)上色谱处理，用7％MeOH/CH2Cl2洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到5-(1，3-二噁烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(I-173-D)(69％收率)。对C10H10N2O2的MS，(EI)m/z190(M)+。
将I-1730-D(800mg，4.21mmol)溶解于44mL 10％乙腈水溶液中。加入对甲苯磺酸(630mg，3.3mmol)，混合物加热回流5小时。混合物冷却至室温后真空浓缩，将所得到的残余物用15mL饱和NaHCO3稀释。收集浅黄色固体，用水洗涤，干燥得到1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(I-174-D)(81％收率)。对C8H6N2O+H的HRMS(FAB)计算值147.0558，实测值147.0564(M+H)。
将I-174-D(500mg，3.42mmol)溶解于1.5mL甲酸中。溶液置于冰浴中冷却，逐滴加入30％过氧化氢(722μL，6.8mmol)水溶液，反应在冰浴中搅拌1小时，在5℃下静置过夜。混合物用H2O稀释，收集固体，用H2O洗涤，干燥得到522mg灰白色固体。向该甲酸盐中加入7mL H2O，再加入3mL 2N NaOH，用5％HCl水溶液调节pH至3。收集沉淀物，干燥得到1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-176-D)(67％收率)。对C8H6N2O2+H的HRMS(FAB)计算值163.0508，实测值163.0507(M+H)。
中间体D221-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在N2保护下的干燥烧瓶中，将5-(1，3-二噁烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(I-173-D)(1.05g，5.52mmol)溶解于20mL THF中。加入60％氢化钠(243mg，6.07mmol)，反应搅拌30分钟，加入甲基碘化物(360μL，5.8mmol)，反应在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应后，将残余物在10mL饱和NaCl和CH2Cl2(4×10mL)之间分配。干燥合并的有机层(K2CO3)后，真空浓缩得到棕褐色浆状物。该粗产物在50g硅胶(230-400目)上色谱处理，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到5-(1，3-二噁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(I-175-D)(86％收率)。对C11H12N2O2+H的HRMS(FAB)计算值205.0977，实测值205.0983。
在烧瓶中，将I-175-D(920mg，4.5mmol)溶解于25mL 10％乙腈水溶液中。加入对甲苯磺酸(630mg，3.3mmol)，混合物加热至90℃，持续8小时。混合物冷却至室温，真空浓缩，残余物在15mL饱和NaHCO3和CH2Cl2(4×10mL)之间分配。干燥合并的有机层(K2CO3)后，真空浓缩得到1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(I-177-D)(99％收率)。对C9H8N2O+H的HRMS(FAB)计算值161.0715，实测值161.0711。
将I-177-D(690mg，4.3mmol)溶解于2mL甲酸中。将溶液置于冰浴中冷却，逐滴加入30％过氧化氢水溶液(970μL，8.6mmol)，反应在冰浴中搅拌1小时，然后在5℃下静置过夜。混合物浓缩至干，悬浮于H2O中，用2N NaOH调节pH至7。混合物浓缩至干，溶解于MeOH中，然后使其通过15mL50W-X2离子交换树脂(氢型)，用200mL MeOH再用200mL 5％Et3N/MeOH洗脱。所得到的碱性洗液浓缩至干，得到1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-178-D)(78％收率)。对C9H8N2O2+H的HRMS(FAB)计算值177.0664，实测值177.0672(M+H)。
中间体D233-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基乙酸酯(5.17g，27.05mmol)溶解于CH2Cl2(130mL)中，用饱和NaHCO3(220mL)分层，用Br2(8.36mL，162.3mmol)处理后，在室温下缓慢搅拌4.5小时。混合物剧烈搅拌30分钟后，用CH2Cl2(100mL)萃取，分离两层。水层用CH2Cl2(2×100mL)萃取，合并的有机相在氮气流下浓缩至小体积。溶液用EtOH(200mL)稀释，用K2CO3(22.13g，160.1mmol)处理，在室温下搅拌2.5天。混合物浓缩至干，在50％饱和NaCl(200mL)和CH2Cl2(5×200mL)之间分配，干燥(Na2SO4)后真空浓缩得到黄色固体(6.07g)。该粗产物用硅胶(12g)吸附后，在250g浆液填充的硅胶上色谱处理，用梯度50％EtOAc/己烷至100％EtOAc洗脱。合并适宜的级分并真空浓缩得到5.02g(81％)为白色固体的(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇。MS(EI)m/z227(M+)。
在氮气下，将草酰氯(1.77mL，20.1mmol)与CH2Cl2(60mL)混合在干燥烧瓶中，冷却至-78℃，用DMSO(2.86mL，40.25mmol)逐滴处理，然后搅拌20分钟。将冷却后的溶液逐滴用(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(4.0mg，17.5mmol)的THF(50mL)溶液处理，搅拌1小时后，然后逐滴用Et3N(12.2mL，87.5mmol)处理。混合物在-78℃下搅拌30分钟，再在0℃下搅拌30分钟。混合物用饱和NaHCO3(120mL)洗，有机相干燥(K2CO3)后真空浓缩得到暗黄色固体(3.91g)。该粗产物在150g浆液填充的硅胶上色谱处理，用30％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分，并真空浓缩得到3.93g(99％)为白色固体的3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛。MS(EI)m/z225(M+)。
将3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(3.26g，14.42mmol)溶解于THF(100mL)/叔丁醇(50mL)/H2O(50mL)中，用单份NaOCl2(4.89g，43.3mmol)和KH2PO4(3.92g，28.8mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。通过过滤收集白色固体，真空浓缩滤液至干。将残余物悬浮在水(25mL)中，用浓HCl酸化至pH为2，过滤收集所得到的固体。所收集的固体在50℃的真空烘箱中干燥18小时，合并得到3.52g(99％)为白色固体的3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸。MS(EI)m/z241(M+)。
中间体D243-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(7.70g，51.63mmol)溶解于吡啶(45mL)中，用乙酸酐(14.36mL，154.9mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。真空除去吡啶，并将所得到的残余物溶解于EtOAc(200mL)中，用50％饱和碳酸氢钠洗涤(4x 90mL)，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到为黄色油状物的9.32g(94％)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基乙酸酯。MS(EI)m/z191(M+)，277，148，119，118，86，84，77，63，51，50。
将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基乙酸酯(956mg，5mmol)溶解于CH2Cl2(40mL)中，冷却至0℃。向溶液中通入氯气，持续15分钟，立即除去冷却浴，并将混合物搅拌2小时。混合物重新冷却至0℃，用氯气饱和，除去冷却浴，溶液温热至室温。溶液用饱和NaHCO3(20mL)分层，温和搅拌2小时后，剧烈搅拌15分钟。混合物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，用CH2Cl2(1×40mL再1×20mL)萃取，干燥(K2CO3)后在氮气流下浓缩至体积为20mL。将溶液用EtOH(35mL)稀释，用K2CO3(4.09g，29.6mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。加入水(7mL)，混合物搅拌2天。混合物浓缩至干，在50％饱和NaCl(50mL)和CH2Cl2(4×50mL)之间分配，干燥(K2CO3)并真空浓缩得到棕色固体(833mg)。将该粗产物在标准的40g Biotage柱上色谱处理，用50％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到624mg(68％)为黄色油状物的(3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇。1H NMR(DMSO-d6)δ4.69，5.56，7.69，8.55，8.93ppm。
将草酰氯(231μL，2.6mmol)与CH2Cl2(10mL)混合，冷却至-78℃后逐滴用DMSO(373μL，5.3mmol)处理，同时搅拌20分钟。将冷却后的溶液逐滴用(3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(420mg，2.3mmol)的THF(5mL)/CH2Cl2(5mL)溶液处理，搅拌1小时后再逐滴用Et3N(1.59mL，11.45mmol)处理。混合物在-78℃下搅拌30分钟，再在0℃下搅拌30分钟。混合物用饱和NaHCO3(20mL)萃取，有机层干燥(K2CO3)后真空浓缩得到黄色固体(410mg)。该粗产物在20g浆液填充的硅胶上色谱处理，用15％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并真空浓缩得到322mg(77％)为白色固体的3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ7.89，8.33，9.02，10.18ppm。
将3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(317mg，1.74mmol)溶解于THF(10mL)/叔丁醇(5mL)/H2O(5mL)中，用单份亚氯酸钠(592mg，5.24mmol)和KH2PO4(473mg，3.48mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。真空浓缩反应混合物至干后，悬浮于水(10mL)中，用浓HCl酸化至pH为3.5，在室温下搅拌2小时。将所得到的固体过滤后用水洗涤，在40℃的真空烘箱中干燥18小时得到364mg白色固体的3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸。MS(EI)m/z197(M+)。
中间体D25苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸在-20℃、N2保护下，将N-丁基锂(150.6ml，241mmol)逐滴加入至乙醚(100ml)中。将3-溴硫茚(10.5ml，80.3mmol)溶解于乙醚(50ml)中，同样也逐滴加入至上述冷却后的溶液中，冷搅拌0.5小时。逐滴加入DMF(16.3ml，210mmol)溶解于乙醚(75ml)中的溶液，溶液在-20℃下继续搅拌15小时。反应用冰块(300g)在10％H2SO4(200ml)中终止，同时搅拌直到两层颜色转黄。所得到的浆状物过滤后，使滤饼在空气流中干燥，得到为黄色固体的1-苯并噻吩-2，3-二甲醛(I-180-D)(60％收率)。对C10H6O2S+H的HRMS(FAB)计算值191.0167，实测值191.0172(M+H)。
将1-苯并噻吩-2，3-二甲醛(I-180-D)(1.91g，10.0mmol)溶解于CH2Cl2(100ml)中，同时在冰浴中冷冻。将(乙酰氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(I-152-D)(2.63g，11.0mmol)溶解于CH2Cl2(50ml)中，然后加入至1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.65ml，11.0mmol)中，搅拌5分钟，将该溶液逐滴加入至冷冻后的噻吩溶液中。反应混合物在冰浴中搅拌1小时，然后在室温下过夜。真空浓缩反应后，将该粗产物在500g浆液填充的硅胶上色谱处理，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到白色固体的苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(I-181-D)(73％收率)。对C13H9NO2S的MS，(EI)m/z243(M)+。
将I-181-D(1.43g，5.87mmol)用H2O(3ml)溶解于MeOH(25ml)中。逐滴加入2M NaOH(3.0ml，6.0mmol)，溶液在室温下搅拌。4天后(TLC显示酯完全消失)，真空浓缩反应。残余物溶解于H2O(5ml)中，用10％HCl调节pH为3。溶液搅拌过夜后，析出沉淀。浆状物过滤后，滤饼用乙醚漂洗，得到100％收率的苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸(I-182-D)，为白色固体。对C12H7NO2S+H的HRMS(FAB)计算值230.0276，实测值230.0275(M+H)。
中间体D26噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸在氮气下，在使用置顶搅拌器的干燥烧瓶中，将3，4-二溴噻吩(12.5ml，113mmol)与CuCN(30.4g，339mmol)在DMF(40ml)中混合。反应在180℃下回流5小时。然后将所得暗混合物倾入FeCl3(113.6g，700mmol)的1.7MHCl(200ml)溶液中，在65℃下再次使用置顶搅拌器加热0.5小时。将反应冷却至室温，用CH2Cl2(7×300ml)萃取。各萃取液分别用200ml 6M HCl(2X)、水、饱和NaHCO3、以及水洗涤。然后合并有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到10.49g(69％)为绒状棕褐色固体的3，4-二氰基噻吩。对C6H2N2S的HRMS(EI)计算值133.9939，实测值133.9929(M+)。
在氮气下，在使用置顶搅拌器的干燥烧瓶中，将3，4-二氰基噻吩(5.0g，37.2mmol)悬浮于苯(150ml)中。逐滴加入二异丙基氢化铝(1.0M的甲苯溶液)(82.0ml，82.0mmol)，反应在室温下搅拌2小时。然后将反应小心地用MeOH(5ml)终止，倾入含有冰块(200g)的30％H2SO4(60ml)中。将所得浆状物搅拌直到全部块状物均溶解，分离两层。水层用Et2O (4×200ml)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并用二氧化硅吸附。将该粗产物在225g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用40％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到1.88g(36％)为浅黄色固体的3，4-噻吩二甲醛。MS(EI)m/z140(M+)。
将3，4-噻吩二甲醛(1.0g，7.13mmol)溶解于CH2Cl2(40ml)中，冷冻至0℃。将(乙酰氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.88g，7.85mmol)溶解于CH2Cl2(30ml)中，并与DBU(1.1ml，7.85mmol)混合。搅拌5分钟后，将上述溶液逐滴加入至冷冻后的噻吩溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，将该粗产物在68g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用70％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分，并浓缩得到2.09g为白色泡沫的甲醇中间体。将该中间体溶解于CHCl3(50ml)中，用DBU(1.32ml，8.8mmol)处理，然后逐滴加入三氟乙酸酐(1.24ml，8.8mmol)。反应在室温下搅拌过夜后，用饱和NaHCO3溶液(50ml)终止。分离两层，水层用CHCl3(2×50ml)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并浓缩得到黄色油状物。将该油状物在50g浆液填充的二氧化硅上色谱处理，用90％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到1.2g(88％)为黄色固体的噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸甲酯。MS(EI)m/z193(M+)。
将噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸甲酯(250mg，1.3mmol)溶解于MeOH(7ml)和水(1ml)中。逐滴加入2M NaOH(0.72ml，1.43mmol)。反应在室温下搅拌过夜，通过TLC监测。真空除去挥发物，并将残余物溶解于水(2ml)中。用10％HCl调节pH至3，反应再次在室温下搅拌过夜。水溶液多次用EtOAc(20×10ml)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并浓缩得到黄色固体。由于通过萃取分离得到的产物含量极少(67mg)，因此浓缩水层，发现含有大量的产物。将该固体的含水残余物用EtOAc萃取后得到225mg(97％)为黄色固体的噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸。MS(EI)m/z179(M+)。
中间体D27苯并呋喃-5-羧酸按照Dunn，J.P.；Ackerman，N.A.；Tomolois，A.J.J.Med.Chem.1986，29，2326中描述的方法，对其进行非实质性变型制备得到1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮，获得相似收率(82％)和相似纯度(95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89，7.83，6.84，4.70，3.29，2.58。
将含有1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮(4.0g，25mmol)和次氯酸钠[160mL的6.0％水溶液，(Clorox牌的漂白剂)]的混合物在55℃下搅拌1小时。将混合物(此时为均匀混合物)冷却至室温，并加入亚硫酸氢钠固体直到持久呈现透明色。加入盐酸(80mL的1.0N水溶液)后，再用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到3.93g(97％)为白色固体的2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.0-10.3，8.00，6.87，4.72，3.31。
向搅拌后的2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸(3.96g，24.1mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入浓硫酸(0.5mL)。将混合物加热回流24小时。将混合物冷却至室温后，接着加入碳酸氢钠固体。真空浓缩反应混合物，并将所得到的残余物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取，干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到4.22g(98％)为白色固体的2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.89，6.82，4.69，3.86，3.28。
在氩气氛下，向搅拌后的2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(4.2g，24mmol)的无水对-二噁烷(150mL)溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(6.42g，28mmol)。混合物加热回流24小时，随后冷却。反应混合物在乙醚和1/2饱和碳酸钠水溶液之间分配。有机层用1/2饱和碳酸钠水溶液萃取数次。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到含有比例为1∶3的回收起始原料2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯和苯并呋喃-5-羧酸甲酯的混合物(92％)。该粗产物通过使用Chiralcel OJ柱的制备性HPLC纯化。用庚烷-异丙醇(80∶20，流速＝70mL/分钟)洗脱，得到0.75g(18％)为白色固体的2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯和2.5g1(61％)为白色固体的苯并呋喃-5-羧酸甲酯。苯并呋喃-5-羧酸甲酯的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40，8.07，7.73，7.57，6.89，3.99。
将搅拌后的含有苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1.3g，7.38mmol)的MeOH(51mL)溶液以及氢氧化钠(41mL的5％水溶液)的混合物加热至65℃，持续4小时。混合物冷却至室温后，真空除去MeOH。将残余的水层用CH2Cl2萃取。弃去CH2Cl2层，水层用浓盐酸酸化至pH＝1。水层用CHCl3萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到1.2g(98％)为白色固体的苯并呋喃-5-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.9，8.30，8.11，7.92，7.69，7.09。
其中W是(E)的式I化合物可以采用本文或其引用的文献中描述的偶联方法、或者为了制得目标化合物对上述方法进行非实质性变型而制备得到。用于提供式I中W的下述中间体仅仅是示例性说明，并不意味着对本发明范围构成限制。落入本发明范围的其它中间体可以采用已知方法或者通过对已知方法进行轻微变型制备得到。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，目标羧酸可以通过文献中记载的方法或者对其进行轻微变型而合成得到。例如，其中E0是N且E1和E2是O的式I化合物可以按照下述方法获得 酸A可以由4，5-二羟基吡啶-2-羧酸乙酯制得(参见Z.Naturfirsch，34b，1729-1736，1979)。用1，2-二溴乙烷烷基化得到B。将B用NaOH水溶液皂化得到目标羧酸A。所得到的酸与氮杂双环按照本文所述的条件偶联。
对于其中E0是CH且E1和E2各自是O(Oais)的RE-1或RE-2而言，按照Taniguchi，Eiji等人，Biosci.Biotech.Biochem.，56(4)，630-635，1992中描述的方法可以引入各种取代基。另外参见Henning，R.；Lattrell，R.；Gerhards，H.J.；Leven，M.；J.Med.Chem.；30；5；1987；814-819。上述方法还适用于制备其中E是N的终产物，由4，5-二羟基吡啶-2-羧酸乙酯出发制备得到可被皂化的酯中间体 此外，其中E0是N、其中一个RE-1是与CRE-1-1相连的化学键或者其中一个RE-2是与CRE-2-2相连的化学键的化合物，可以按照本文所述的其中E是CH的方法，经适当非实质性变化而制备得到。另外，其中至少一个RE-1和/或至少一个RE-2不是H、也不是化学键的化合物可以按照本文所述的其中E0是CH的方法制备得到。
其中E0是N、E1或E2中仅有一个是O、RE-0不是H、并且RE-1或RE-2中的一个是化学键的化合物可以按照本文所述的其中E0是CH的方法制备得到。例如，可以将2-氯-6-(羟甲基)-4-乙烯基吡啶-3-醇按照本文所述的方法转化为(8-氯-2-甲基-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇。该醇可以被氧化成相应的羧酸 类似地，可以将(8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇氧化得到8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-羧酸 下面提供了一些具体的实施例用于示例性说明，但并不意味着对本发明范围构成限制中间体E12，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸将乙醇钙(816mg，6.3mmol)、丁烯氧化物(5.2mL，93mmol)和2，4-二碘苯酚(2.17g，6.3mmol)在80℃的密闭烧瓶中加热18小时。反应混合物冷却至室温，然后倾入1N HCl中用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩。将所得到的产物通过柱色谱法(两个柱子，梯度为30-40-50％CH2Cl2的己烷溶液)纯化得到为透明油状物的1-(2，4-二碘苯氧基)丁-2-醇(1.73g，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.56，6.57，4.03，3.9，3.84，2.42，1.65，1.04。
通过使烧瓶反复抽气再充入氮气，将1-(2，4-二碘苯氧基)丁-2-醇(1.27g，3.0)的吡啶(12mL)溶液脱气。加入氢化钠(60％分散体，153mg，3.8mmol)，所得到的混合物搅拌15分钟。加入氯化亚铜(I)(15mg，0.15mmol)，将所得到的混合物在80℃下加热2小时。反应冷却后，倾入1M HCl中，用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩。所得到的产物通过柱色谱法纯化(10％CH2Cl2的己烷溶液)，得到为透明油状物的2-乙基-7-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(493mg，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20，7.10，6.61，4.22，4.01，3.85，1.7，1.6，1.06。
通过使烧瓶反复抽气再充入氮气，将2-乙基-7-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(486mg，1.68mmol)的DMF(3mL)溶液脱气，加入Zn(CN)2(117mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(97mg，0.084mmol)，将所得到的溶液脱气后加热至80℃，持续1.5小时。反应冷却后倾入水中，用乙醚萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)后，过滤并真空浓缩。将所得到的产物通过柱色谱法纯化(梯度为25-50％CH2Cl2的己烷溶液)，得到为透明油状物的3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲腈(296mg，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16，7.13，6.91，4.31，4.05，3.93，1.7，1.6，1.08。
将KOH(218mg，3.9mmol)加入至含有3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲腈(247mg，1.3mmol)、乙醇(3mL)和水(1mL)的混合物中。所得到的混合物加热至80℃，持续24小时。反应冷却后用水(2mL)稀释，用浓HCl酸化至pH＜2。将所得到的固体过滤后，用水洗涤，在60℃下真空干燥得到为白色固体的3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸(249mg，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66，7.43，7.37，6.95，4.38，4.10，3.95，1.64，1.01。
中间体E22-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸按照文献中用于制备6-氟-2，3-二氢-苯并-1，4-二氧杂环己烯(dioxin)-2-基)-甲醇的方法，制备得到6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)甲醇。参见Henning，R.；Lattrell，R.；Gerhards，H.J.；Leven，M.；J.Med.Chem.；30；5；1987；814-819。获得为固体的该中间体，收率为70％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08，7.00，6.81，4.25-4.40，4.10-4.20，3.85-4.00，1.95；MS(EI)m/z244(MZ+)。
将(6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)甲醇(3.94g，16.1mmol)和DMF(35mL)的混合物在室温下用60％NaH的矿物油(0.706g，17.7mmol)分散体处理。15分钟后，混合物用苄基溴(2.10mL，17.7mmol)处理。2小时后，混合物倾入H2O中，用EtOAc(2×125mL)萃取。合并的有机层用H2O(3×100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得到的油状物用SiO2吸附并色谱处理(Biotage 40M+SIM，5％EtOAc/己烷)。收集产物级分，浓缩得到油状物，其(静置后)固化得到3.91g(73％)2-[(苄氧基)甲基]-6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.45，7.06，6.99，6.81，4.60-4.70，4.30-4.40，4.05-4.15，3.65-3.85；MS(EI)m/z 244(M+)。
在N2下，将2-[(苄氧基)甲基]-6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(3.63g，10.8mmol)在THF(60mL)中的混合物在CO2/丙酮浴中冷却。加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.3M，17.5mL，22.8mmol)。5分钟后，向混合物中通入CO2(g)，混合物温热至室温。加入HCl的甲醇溶液，浓缩混合物。残余物在NaOH(1N)和EtOAc之间分配。弃去有机层。调节水层的pH至～4，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得到的油状物色谱处理(Biotage 40M，2％MeOH/CH2Cl2)。合并产物级分并浓缩得到油状物1.66g(51％)的2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸。
中间体E33-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸根据文献中记载的实例制备得到(R)和(S)-(7-溴-2，3-二氢-苯并-1，4-二氧杂环己烯-2-基)-甲醇。由外消旋表氯醇(epichlorohydrin)出发制备得到上述外消旋混合物。参见Aiba，Y；Hasegawa等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.；11；20；2001；2783-2786。
将含有7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)甲醇(2.73g，11.1mmol)和DMF(25mL)的混合物在0℃下用60％NaH的矿物油(0.49g，12.3mmol)分散体处理。15分钟后，混合物用苄基溴(1.46mL，12.37mmol)处理。2小时后，混合物倾入H2O中，用EtOAc(2×125mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×100mL)、盐水洗涤。干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得到的油状物用SiO2吸附并色谱处理(Biotage 40M+SIM，5％EtOAc/己烷)。收集产物级分并浓缩得到油状物，其(静置后)固化得到3.48g(93％)的2-[(苄氧基)甲基]-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯。
在N2下，将2-[(苄氧基)甲基]-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(3.35g，10.0mmol)在THF(60mL)中的混合物在CO2/丙酮浴中冷却。加入叔丁基锂的戊烷(1.7M，6.0mL，10.2mmol)溶液。5分钟后，向混合物中通入CO2(g)，混合物温热至室温。加入HCl的甲醇溶液，浓缩混合物。残余物用色谱处理(Biotage 40M，3％MeOH/CH2Cl2)。收集产物级分并浓缩得到1.19g(40％)为油状物的3-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸。
中间体E4(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸由[(2S)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲醇出发，按照中间体E3所述的方法，对其进行非实质性变型制备得到中间体E4。
中间体E5(3R)3-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸由(3R)-3-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸出发，按照中间体E3所述的方法，对其进行非实质性变型制备得到。
中间体E6(3S)-3-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸将含有[(2S)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲醇(2.26g，9.20mmol)、苯酚(0.87g，9.2mmol)、三苯基膦(2.42g，9.20mmol)和THF(80mL)的混合物在N2保护下的0℃浴中冷却。加入偶氮二甲酸二乙酯(1.50ml，9.5mmol)，混合物温热至室温过夜。将混合物用SiO2吸附并色谱处理(Biotage40S+SIM，(1∶19)EtOAc己烷)。收集产物级分并浓缩得到1.45g(49％)为透明油状物的(2S)-7-溴-2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯。
中间体E7(3R)-3-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸在N2下，将含有[(2R)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲醇(0.648g，2.64mmol)、苯酚(0.248g，2.64mmol)、三苯基膦(0.692g，2.64mmol)和THF(26mL)的混合物在0℃浴中冷却。加入偶氮二甲酸二乙酯(0.42ml，2.7mmol)，将混合物温热至室温过夜。浓缩混合物后，在EtOAc和H2O之间分配，有机层干燥(MgSO4)后用SiO2吸附，色谱处理(Biotage 40S+SIM，(1∶19)EtOAc∶己烷)。收集产物级分并浓缩得到0.315g(37％)为油状物的(2R)-7-溴-2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯。在N2下，将该油状物(0.280g，0.87mmol)和THF(30ml)的溶液在CO2(s)/丙酮浴中冷却。向其中加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，1.10ml，1.9mmol)。搅拌5分钟后，继续向溶液中通入CO2(g)10分钟。混合物用MeOH/HCl处理，并温热至室温。混合物浓缩后，残余物经色谱处理(Biotage 40S，(1∶499)MeOH∶CH2Cl2)。收集产物级分并浓缩得到0.103g(41％)为固体的(3R)-3-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羧酸。
中间体E82，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-羧酸向搅拌后的4，5-羟基吡啶-2-羧酸[参见Kenichi Mochida等人.J.Antibiot.1987，182](800mg，4.18mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入浓硫酸(1mL)。混合物加热回流2天。混合物冷却至室温，然后加入碳酸氢钠。混合物用水稀释，沉淀过滤后干燥得到527mg (75％)的4，5-二羟基吡啶-2-羧酸甲酯1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.68，7.24，3.97。
向搅拌后的4，5-二羟基吡啶-2-羧酸甲酯(348mg，2.06mmol)的DMF(20mL)溶液中加入固体K2CO3(3.1g，22mmol)和1，2-二溴乙烷(386μL，4.5mmol)。混合物在115℃下加热2小时。真空除去DMF，残余物在水和EtOAc之间分配。将水层再次用EtOAc萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后真空浓缩得到为黄色固体的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-羧酸甲酯(348mg，86％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29，7.71，4.39，3.99。
向搅拌后的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-羧酸甲酯(300mg，1.54mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NaOH(10mL的5％水溶液)。将混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。真空除去甲醇，残余的水层用1NHCl酸化至pH＝5，用CH2Cl2连续萃取2天。浓缩有机层得到为白色固体(245mg，88％)的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-羧酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13-12，8.21，7.52，4.39。
中间体E9苯并二氢吡喃-6-羧酸将苯并吡喃(参见Chatterjea，J.Indian Chem.Soc.1959，35，78)(5.00g，37.8mmol)和10％钯-活性炭(250mg)在冰醋酸(100mL)中的混合物置于帕尔瓶中。混合物在室温、氢气氛(45psi)下振摇3小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到5.00g(98％)为浅黄色油状物的苯并二氢吡喃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.05，6.89，6.80，4.23，2.84，2.08-2.02。
向在-10℃浴中搅拌后的乙酰氯(4.78mL，67.1mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中加入小部分三氯化铝(4.76g，35.7mmol)。混合物搅拌15分钟直到溶液均匀。均在-10℃，向溶液中通过导管加入单独的苯并二氢吡喃(4.79g，35.7mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液。加料完毕后，溶液在-10℃下搅拌30分钟。将溶液倾入碎冰和浓HCl的混合物中。将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得到的残余物通过由己烷中结晶而纯化，得到4.0g(64％)为白色固体的1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)乙酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.73，6.75，4.27，2.86，2.57，2.09-2.03。
将含有1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)乙酮(3.80g，22.0mmol)和次氯酸钠[150mL的6.0％水溶液，(Clorox牌的漂白剂)]的混合物在55℃油浴中搅拌2小时。混合物(此时为均匀混合物)冷却至室温后，加入亚硫酸氢钠直到持久出现透明色。加入HCl(大约15mL的6.0M水溶液)，接着用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到3.10g(82％)为白色固体的苯并二氢吡喃-6-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.55，7.67，7.6，6.79，4.20，2.77，1.96-1.90。
中间体E10苯并二氢吡喃-7-羧酸向搅拌后的4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯[参见Harayama，Chem.Pharm. Bull.1994，2170](0.8g，4.1mmol)和无水K2CO3(1.1g，8.0mmol)的丙酮(12mL)溶液中加入烯丙基溴(0.70mL，8.1mmol)。混合物在48℃油浴中加热2小时。反应混合物冷却至室温后过滤。母液真空浓缩得到棕色油状物。该粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(85∶15)洗脱得到0.85g(49％)为透明固体的3-(烯丙氧基)-4-甲酰基苯甲酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.6，7.9，7.7，6.1，5.5，5.4，4.8，4.0。
将氢化钠[220mg(60％油分散体)，5.4mmol]用戊烷(3x)洗涤后悬浮于在0℃油浴中的THF(12mL)中。加入甲基三苯基磷鎓溴化物(1.7g，4.7mmol)。将悬浮液温热至室温后搅拌30分钟。通过导管加入3-(烯丙氧基)-4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.85g，3.8mmol)的THF(5mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释后，用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到黄色残余物。该粗产物用己烷研磨，过滤并真空干燥得到为透明油状物的3-(烯丙氧基)-4-乙烯基苯甲酸甲酯(680mg，81％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.54，7.13，6.13，5.88，5.49-5.29，4.65，3.93。
在室温下向搅拌后的3-(烯丙氧基)-4-乙烯基苯甲酸甲酯(0.67g，3.1mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入苯亚甲基-双(三环己基膦)-二氯化钌(63mg，0.076mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物得到暗残余物。该粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到372mg(64％)为透明油状物的2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56，7.46，7.01，6.46，5.91，4.89，3.91。
将2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯(372mg，1.96mmol)和10％Pd/C(25mg)在甲醇(15mL)中的混合物在1atm氢气、室温下搅拌3小时。混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到黄色残余物。该粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到140mg(37％)为透明油状物的苯并二氢吡喃-7-羧酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51，7.47，7.10，4.23，3.91，2.85，2.04。
向搅拌后的苯并二氢吡喃-7-羧酸甲酯(140mg，0.73mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaOH(5mL的5％水溶液)。混合物在85℃油浴中加热3小时，接着冷却至室温。真空除去甲醇后，所得到的水层用浓HCl酸化至pH＝1，用EtOAc萃取(3X)。干燥合并的有机层(MgSO4)后浓缩得到为白色固体的苯并二氢吡喃-7-羧酸(130mg，100％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13-12，7.37，7.24，7.16，4.16，2.79，1.92。
中间体E112H-苯并吡喃-6-羧酸向搅拌后的3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯[参见Skattebol，Acta.Chemica.Scandinavica 1999，53，258](1.9g，10.0mmol)和无水K2CO3(2.7g，19.5mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入烯丙基溴(1.7mL，19.8mmol)。混合物在60℃油浴中加热2小时。混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩得到2.1g(92％)为白色固体的4-(烯丙氧基)-3-甲酰基苯甲酸乙酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.5，8.5，8.2，7.1，6.1，5.5，5.4，4.8，4.4，1.4。
向在0℃油浴中搅拌后的氢化钠[588mg(60％油分散体)，15mmol)(其预先用戊烷洗涤(3x))的THF(30mL)悬浮液中加入甲基三苯基磷鎓溴化物(4.6g，13mmol)。悬浮液温热至室温后搅拌30分钟。通过导管加入4-(烯丙氧基)-3-甲酰基苯甲酸乙酯(2.3g，9.8mmol)的THF(10mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释后，用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到黄色残余物。该粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到1.8g(79％)为透明油状物的4-(烯丙氧基)-3-乙烯基苯甲酸乙酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2，7.9，7.1，6.9，6.1，5.9，5.5，5.3，4.7，4.4，1.4。
在室温下，向搅拌后的4-(烯丙氧基)-3-乙烯基苯甲酸乙酯(1.8g，7.7mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入苯亚甲基-双(三环己基膦)-二氯化钌(127mg，0.15mmol)。混合物在室温下搅拌2.5小时。真空浓缩反应混合物得到暗残余物。将该粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到1.3g(80％)为透明油状物的2H-苯并吡喃-6-羧酸乙酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8，7.7，6.8，6.4，5.8，4.9，4.4，1.4。
向搅拌后的2H-苯并吡喃-6-羧酸乙酯的MeOH(80mL)溶液中加入NaOH (40mL的5％水溶液)。混合物在60℃油浴中加热30分钟，接着冷却至室温。真空除去甲醇，将所得到的水层用浓HCl酸化至pH＝1。固体沉淀物过滤后用水洗涤得到130mg(13％)为白色固体的2H-苯并吡喃-6-羧酸1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12-11，7.9，7.7，6.8，6.5，5.8，5.0。
中间体E122-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸向在0℃油浴中搅拌后的双(三甲基硅烷)氨基化锂(1.0M的四氢呋喃溶液)(8mL)溶液中加入甲基三苯基磷鎓溴化物(1.92g，5.38mmol)。混合物温热至室温后搅拌10分钟。向上述溶液中加入3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.11mmol)的THF(3mL)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用1N HCl酸化至pH＝5，用乙醚萃取(3X)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到黄色油状物。该粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱得到130mg(66％)为白色固体的4-羟基-3-乙烯基苯甲酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12，7.86，6.93，6.85，5.84，5.50，5.46，3.92。
向在0℃下搅拌的4-羟基-3-乙烯基苯甲酸甲酯(410mg，2.3mmol)、三苯基膦(787mg，3.0mmol)、3-丁烯-2-醇(260μL，3.0mmol)的THF(15mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(472μL，3.0mmol)的THF(5mL)溶液。混合物温热至室温，搅拌过夜。真空浓缩混合物后，将残余物在SiO2上通过快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到371mg(69％)为透明油状物的3-甲酰基-4-[(1-甲基丙-2-烯基)氧基]苯甲酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18，7.89，7.08，6.90，5.94，5.86，5.36-5.30，4.93，3.91，1.51。
向在室温下搅拌后的3-甲酰基-4-[(1-甲基丙-2-烯基)氧基]-苯甲酸甲酯(370mg，1.59mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯化钌(56mg，0.068mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物得到暗残余物。将该粗产物在SiO2上通过快速色谱法纯化。用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到225mg(69％)为透明油状物的2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82，7.68，6.79，6.41，5.71，5.11，3.89，1.48。
向搅拌后的2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸甲酯(225mg，1.10mmol)的MeOH (5mL)溶液中加入NaOH(5mL的5％水溶液)。混合物在60℃油浴中加热40分钟，接着冷却至室温。真空除去甲醇，所得到的水层用1N HCl酸化至pH＝5。溶液用EtOAc萃取(2X)，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)后真空浓缩得到209mg(100％)为黄色油状物的2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13-12，7.68，7.65，6.80，6.53，5.85，5.10，1.37。
中间体E133，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-羧酸将2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154摩尔)和NaHCO3(19.5g，0.232摩尔，1.5当量)溶解于150ml水中。反应混合物置于90℃油浴中，5分钟后用37％甲醛水溶液(40.5ml，0.541摩尔，3.5当量)处理，该甲醛水溶液分成六份不等量加入；最初12ml、3×8ml接着1×2.2ml，间隔均为90分钟，在90℃保持过夜(15小时)后最后加入2.3ml。在90℃浴中继续搅拌4小时后，将烧瓶置于冰浴中，将内含物用100ml碎冰处理，用39ml 6N HCl酸化至pH为1，沉淀物在冰浴中搅拌1.5小时。过滤除去不需要的固体，滤液用EtOAc萃取七次。合并的有机萃取液减压浓缩后，用甲苯处理，在旋转蒸发仪上再次浓缩使大部分水共沸，然后悬浮于CH2Cl2中，再次减压再浓缩得到19.9g(81％)为浅黄色固体的2-氯-6-(羟甲基)-3-吡啶醇，其纯度足以直接用于接下来的反应。C6H6ClNO2的MSm/z159(M)+。
在烧瓶中，将2-氯-6-(羟甲基)-3-吡啶醇(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)溶解于200ml水中。将混合物搅拌至均匀，在冰浴中冷却后用碘(19.4g，76.3mmol)处理，在撤去冷却浴的同时于室温下搅拌60小时。用2N NaHSO4调节混合物的pH至3，混合物用4x 50ml EtOAc萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后真空浓缩得到黄色固体。将该粗产物固体用EtOAc洗涤得到12.9g(62％)为灰白色固体的2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇。浓缩滤液至小体积，在250g SiO2(230-400目)上色谱处理，用EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸2.5∶4.5∶4∶0.1洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到另外的2.4g(12％)的纯2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇。C6H5ClINO2的MS，m/z285(M)+。
在氮气下，将2-氯-6-(羟甲基)-4-碘吡啶-3-醇(5.7g，20mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(1.12g，1.6mmol)在50ml DMF中混合。混合物用四乙烯基锡处理，温热至60℃，持续6小时，再温热至50℃，持续18小时，然后在室温下保持72小时。混合物用250ml EtOAc稀释，并用4×100ml 2∶1∶1水/饱和NaCl/饱和NaHCO3萃取。有机层干燥(MgSO4)后真空浓缩得到黄色油状物。将该粗产物在200g SiO2(230-400目)上色谱处理，用37％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到1.45g(39％)为浅黄色固体的2-氯-6-(羟甲基)-4-乙烯基吡啶-3-醇。C8H8ClNO2的MS(EI)m/z185(M)+。
在氮气保护下的干燥烧瓶中，将2-氯-6-(羟甲基)-4-乙烯基吡啶-3-醇(1.35g，7.8mmol)溶解于12ml DMF中。将该黄色溶液用60％氢化钠(312mg，7.8mmol)处理，同时搅拌30分钟，用烯丙基溴(744μL，8.6mmol)处理。反应在室温下搅拌6小时后，用50ml EtOAc稀释，然后用4×25ml 2∶1∶1水/饱和NaCl/饱和NaHCO3洗涤。有机层干燥(MgSO4)后真空浓缩得到黄色油状物。该粗产物在50gSiO2(230-400目)上色谱处理，用30％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到1.43g(81％)为白色固体的[5-(烯丙氧基)-6-氯-4-乙烯基吡啶-2-基]甲醇。C11H12ClNO2的MS(EI)m/z225(M)+。
将[5-(烯丙氧基)-6-氯-4-乙烯基吡啶-2-基]甲醇(225mg，1.0mmol)与双(三环己基膦)苯亚甲基二氯化钌(IV)(16.5mg，0.02mmol)混合在5ml CH2Cl2中，反应在室温下搅拌4小时。真空除去挥发物，并将残余物在15g SiO2(230-400目)上色谱处理，用40％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到175mg(89％)为棕褐色固体的(8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇。C9H8ClNO2的MS(EI)m/z197(M)+。
在250ml帕尔振摇瓶中，将(8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇(988mg，5.0mmol)与100mg 10％Pd/C在含有3ml(6mmol)2N NaOH水溶液的25ml EtOH中混合。反应在50PSI下氢化48小时，过滤除去催化剂，浓缩滤液至干。混合物在1×10ml 1∶1饱和NaCl/浓NH4OH和4×10ml CH2Cl2之间分配，干燥合并的有机层(K2CO3)。真空浓缩混合物得到730mg(89％)为灰白色固体的3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲醇。对C9H11NO2+H的HRMS(FAB)计算值166.0868，实测值166.0868(M+H)+。
在氮气下，于-78℃下将草酰氯(452μL， 5.1mmol)溶于15ml CH2Cl2中。溶液逐滴用DMSO(729μL，10.3mmol)的5ml CH2Cl2溶液处理，混合物在-78℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴加入3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲醇(731mg，4.4mmol)的5ml CH2Cl2溶液，反应在-78℃下搅拌30分钟。混合物用TEA(3.08ml，22.1mmol)处理，在-78℃下搅拌30分钟，在0℃下搅拌2小时。混合物用1×10ml饱和NaHCO3洗涤，干燥(K2CO3)后真空浓缩。将该粗中间体在25g SiO2(230-400目)上色谱处理，用35％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到685mg(95％)灰白色固体的醛。
将该醛(685mg，4.2mmol)与NaClO2(80％，1.42g，12.6mmol)以及KH2PO4在15ml THF/7mlt-BuOH/7ml水中混合，反应在氮气氛下搅拌过夜。真空浓缩反应至干，残余物溶解于10ml水中。用12N HCl调节混合物的pH至5，收集白色固体，用水洗涤，在50℃下真空干燥得到565mg(82％)为白色固体的3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-羧酸。对C9H9NO3+H的HRMS(FAB)计算值180.0661，实测值180.0652(M+H)+。
其中W是(F)的式I化合物可以采用本文或其引用文献中描述的偶联方法、或者为了制得目标化合物对上述方法进行非实质性变型而制备得到。用于提供式I中W的下述中间体仅仅是示例性说明，并不意味着对本发明范围构成限制。落入本发明范围的其它中间体可以采用已知方法或者通过对已知方法进行轻微变型制备得到。
中间体F11，3-苯并噁唑-6-羧酸将4-氨基-3-羟基苯甲酸(250mg，1.63mmol)和原甲酸三甲酯(500μL，4.57mmol)的混合物在100℃的油浴中加热2小时。混合物冷却至室温后，用MeOH稀释。将所得到的溶液通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液得到为棕色固体的中间体F1(237mg，89％)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.2，8.9，8.3，8.0，7.9。
中间体F22-甲基-1，3-苯并噁唑-6-羧酸将4-氨基-3-羟基苯甲酸(500mg，3.7mmol)和原乙酸三甲酯(1.0mL，7.9mmol)的混合物在油浴中加热至100℃，持续2小时。混合物冷却至室温后用MeOH稀释。所得到的溶液通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液得到为灰白色固体的中间体F2(266mg，46％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.1，8.2，8.0，7.7，2.7。
中间体F31，3-苯并噁唑-5-羧酸将4-氨基-3-羟基苯甲酸(1.0g，6.5mmol)和原乙酸三甲酯(2.0mL，18.3mmol)的混合物在100℃油浴中加热30小时。将混合物冷却至室温后用MeOH稀释。所得到的溶液通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液得到为棕色固体的中间体F3(290mg，27％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.0，8.9，8.3，8.1，7.9。
中间体F42-甲基-1，3-苯并噁唑-5-羧酸将4-氨基-3-羟基苯甲酸(480mg，3.1mmol)和原乙酸三甲酯(1.0mL，7.9mmol)的混合物在油浴中加热至107℃，持续2小时。将混合物冷却至室温后用MeOH稀释。将所得到的溶液通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液得到为橙色固体的中间体F4(490mg，88％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.0，8.2，8.0，7.8，2.7。
中间体F55-茚满羧酸向在油浴中加热至55℃的搅拌后的6％次氯酸钠溶液中加入1-茚满-5-基-乙酮(1.0g，6.2mmol)。溶液在55℃下搅拌2小时，接着冷却至室温。加入亚硫酸氢钠固体直到溶液转为透明。混合物用水稀释，再用盐酸水溶液(6.0M)稀释。过滤所形成的固体，用水洗涤数次。固体在高真空下于60℃干燥5小时得到为白色固体的中间体F5(0.96g，95％)1H NMR(CDCl3)δ8.0，7.9，7.3，3.0，2.1。
中间体F6[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6-羧酸将2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154摩尔)、NaHCO3(19.5g，0.232摩尔，1.5当量)、以及150mL水置于烧瓶中。烧瓶置于90℃油浴中，5分钟后，按照下面的顺序加入分成六份不等量的37％甲醛水溶液(40.5mL，0.541摩尔，3.5当量)12mL、3×8mL、然后2.2mL，间隔均为90分钟，最后在反应于90℃搅拌15小时后最后加入2.3mL。反应在90℃下继续搅拌4小时后，置于冰浴中冷却。用6N HCl调节反应的pH至1。反应在冰浴中搅拌1.5小时，使得形成不需要的固体。过滤除去上述不需要的固体，滤液用EtOAc萃取七次。合并的有机萃取液真空浓缩后，向烧瓶中加入甲苯，真空除去以使水共沸，然后加入CH2Cl2，真空除去后得到为浅黄色固体的2-氯-6-(羟甲基)-3-吡啶醇(I-10-F)(81％收率)，其纯度足以用于接下来的反应。对C6H6ClNO2的MS(EI)，m/z159(M)+。
将I-10-F(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)加入至200mL水中。搅拌混合物至均匀，烧瓶置于冰浴中，加入碘(19.4g，76.3mmol)，反应在室温下搅拌一周。用2N NaHSO4调节混合物的pH至3，混合物用4×50mLEtOAc萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)后，过滤并真空干燥得到黄色固体。该粗产物固体用EtOAc洗涤得到灰白色固体的2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-12-F)(62％收率)，浓缩滤液至小体积，然后在250g硅胶(230-400目)上色谱处理，用2.5∶4.5∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到另外的纯I-12-F(12％收率)。对C6H5ClINO2的MS(EI)，m/z285(M)+。
4-(苄氨基)-2-氯-6-(羟甲基)-3-吡啶醇(I-13-F)可以通过将2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-12-F)用苄胺在钯催化作用下氨基化而制备得到。利用伯胺例如苄胺在钯催化作用下氨基化芳基碘化物通常描述在综述B.H.Yang和S.L.Buchwald，J.Organomet.Chem.，576，125-146，1999，更详细的描述参见其引用文献。
I-13-F在各种条件下可以氧化得到4-(苄氨基)-2-氯-3-羟基吡啶-6-甲醛(I-14-F)(例如TPAP和NMO在CH2Cl2中)。I-14-F可以用氧化试剂例如在DMSO/H2O中的NaClO2和KH2PO4、或Ag2O、或者过氧化氢或四氧化钌氧化得到相应的羧酸I-15-F。
通过利用氢或氢源(例如环己烯、环己二烯、甲酸铵、肼等)在Pd/C或者其它催化剂存在下、在各种条件和不同溶剂中，可以除去酸I-15-F中的苄基和氯基团，得到4-氨基-5-羟基吡啶-2-羧酸(酸I-16-F)。
将酸I-16-F用原甲酸三甲酯在催化剂对甲苯磺酸存在下进行环化缩合可以得到[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6-羧酸。
中间体F72-苯并异噻吩-5-羧酸参照Wynberg，Hans等人，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1968)，87(10)，1006-1010，可以通过将甲基酯I-20-E皂化得到中间体F7。
中间体F81，3-苯并噻唑-5-羧酸将硫化钠·一水合物(nanohydrate)(1.15g，4.9mmol)的甲醇-水(大约10mL，1∶1)溶液在电热板上温热。向该溶液中加入硫元素(150mg，4.6mmol)。继续加热15分钟后，溶液倾入单独的1.0g(4.6mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(参见Kuene，J.Am.Chem.Soc.1962，48，837)的MeOH (5.0mL)溶液中。混合物搅拌30分钟后，在冰箱中冷却过夜。析出的沉淀过滤后用水和甲醇洗涤，在50℃下真空干燥得到650mg(65％)为黄色固体的4，4′-二硫代-双-(3-硝基苯甲酸二甲酯)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.0，8.2，7.9，4.0。
向搅拌后的4，4′-二硫代-双-(3-硝基苯甲酸二甲酯)(900mg，2.12mmol)的乙醇溶液中加入锡粉(1.91g，17.0mmol)。混合物在70℃油浴中加热30分钟后，逐滴加入2.8mL浓盐酸。加料完毕后，混合物继续搅拌10分钟，然后冷却至室温。反应混合物过滤，真空浓缩滤液得到固体。该固体用1.0M盐酸水溶液洗涤，真空干燥得到黄色固体。将该固体(750mg，3.42mmol)悬浮于100℃油浴中的甲酸(4mL)中。向反应中加入锌屑(15mg)。混合物搅拌10分钟后，冷却至室温。混合物用水稀释，EtOAc萃取。有机层干燥(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到640mg(97％)为黄色固体的1，3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.1，8.9，8.2，8.1，4.0。
向搅拌后的1，3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(290mg，1.5mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入氢氧化钠(10mL的5％水溶液)。混合物在65℃油浴中加热30分钟，然后冷却至室温。混合物用水稀释，用己烷-乙醚(1∶1)萃取。弃去有机层，水层用浓盐酸酸化至pH＝1。水层用乙醚萃取。乙醚层干燥(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到为黄色粉末的1，3-苯并噻唑-5-羧酸(260mg，98％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13-12.5，9.5，8.6，8.3，8.0。
中间体F93-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-羟酸将3-羟基苯甲酸(13.8g，100mmol)利用置顶搅拌器溶解于浓NH4OH(200mL)中，然后缓慢用碘(23.4g，92mmol)和KI(18.26g，110mmol)的水(100mL)溶液逐滴处理。溶液在室温下搅拌1小时后，迅速用浓HCl(180mL)逐滴处理。通过过滤收集该白色固体，用水漂洗并真空干燥过夜[通过由固体中抽出空气]得到13.05g(54％)为棕褐色固体的3-羟基-4-碘苯甲酸。1HNMR(DMSO-d6)δ7.13，7.43，7.80，10.71，12.98ppm。
将3-羟基-4-碘苯甲酸(12.55g，47.5mmol)溶解于MeOH(200mL)中，缓慢用亚硫酰氯(32.3mL，442.9mmol)在室温下逐滴处理，然后加热回流20小时。混合物浓缩至干后，在CH2Cl2(100mL)和饱和NaHCO3(50mL)之间分配。并非所有残余物均可溶，因此将混合物过滤，固体用少量CH2Cl2和MeOH洗涤。初始滤液和有机洗涤液合并后，浓缩至干，将其溶解于10％MeOH/CH2Cl2(200mL)中，用水(50mL)稀释后分离两层。有机层用饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤，然后用水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)后浓缩得到棕褐色固体。该固体用CH2Cl2(50mL)研磨并过滤。合并这两份固体得到9.4g(70％)为浅褐色固体的3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯。对C8H7IO3+H1的HRMS(FAB)计算值278.9520，实测值278.9521。
在氮气氛下的干燥烧瓶中，将3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(5.22g，18.8mmol)与三甲基硅烷乙炔(3.71mL，26.3mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(386mg，0.55mmol)以及碘化亚铜(54mg，0.28mmol)在THF(20mL)/CHCl3(40mL)中混合。加入TEA(8.14mL，＜58.4mmol)，混合物加热至50℃，持续4小时。混合物用CHCl3(60mL)稀释，用5％HCl(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)后浓缩得到棕色浆状物(8.31g)。该粗产物在标准的90g Biotage柱上色谱处理，用10％EtOAc/己烷(1L)洗脱、再用15％EtOAc/己烷(1L)洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到4.22g(91％)为黄色固体的3-羟基-4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯。对C13H16O3SI+H1的HRMS(FAB)计算值249.0947，实测值249.0947。
在氮气下，将3-羟基-4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯(540mg，2.17mmole)与4ml甲酸混合。反应温热至80℃，持续12小时后冷却至室温，真空除去挥发物。所得黑色残余物在25g硅胶(230-400目)上色谱处理，用15％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到350mg(83％)为浅黄色固体的4-乙酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ2.70，3.95，7.54，7.64，7.82，12.10ppm。
将4-乙酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(350mg，1.8mmole)与5ml绝对EtOH混合。溶液用溶解于0.9ml 2N NaOH水溶液中的盐酸羟胺(125mg，1.8mmole)处理，反应在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物用H2O洗涤，合并并干燥得到294mg(78％)为棕褐色固体的3-羟基-4-[N-羟基乙亚氨基(ethanimidoyl)]苯甲酸甲酯。MS(EI)m/z209(M+)。
在氮气下，在干燥的烧瓶中，将3-羟基-4-[N-羟基乙亚氨基]苯甲酸甲酯(250mg，1.19mmole)与三苯基膦(446mg，1.7mmole)在14ml无水THF中混合。溶液缓慢用N，N′-二乙基叠氮二羧酸酯(268μL，1.7mmole)的10ml无水THF溶液逐滴处理。反应在室温下搅拌4小时。真空除去挥发物，残余物在30g硅胶(230-400目)上色谱处理，用10％EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到125mg(55％)3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-羧酸甲酯，其略含(＜10％)杂质4-乙酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ2.64，4.00，7.70，8.01，8.25ppm。
将3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-羧酸甲酯(170mg，0.89mmole)在氮气保护下溶解于6ml MeOH中。溶液用2N NaOH水溶液(1ml，2mmole)处理，混合物在室温下搅拌4小时。真空除去挥发物，残余物溶解于4ml水中。用10％HCl水溶液调节溶液pH至3，收集白色沉淀，用水洗涤，干燥得到144mg(92％)为白色固体的3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-羧酸。MS m/z(ESI)176.2(M-H)-。
中间体F103-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-羧酸按照制备中间体F12的方法，由4-羟基苯甲酸出发制备得到中间体F13。
中间体F111H-吲唑-6-羧酸向在丙酮-碎冰浴中搅拌后的3-氨基-4-甲基苯甲酸(5.0g，33mmol)的水(50mL)和浓盐酸(15mL)的混合物溶液中逐滴加入亚硝酸钠的水(12mL)溶液。溶液搅拌10分钟后，接着加入叔丁基硫醇(1.8mL，16mmol)。混合物搅拌1小时。过滤析出的固体，用水洗涤，真空干燥得到3.85g(95％)为棕褐色固体的3-[(E)-(叔丁基硫基)二氮烯基]-4-甲基苯甲酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2，7.8，7.5，7.3，2.1，1.6。
在室温下，向搅拌后的叔丁醇钾(8.1g，73mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入3-[(E)-(叔丁基硫基)二氮烯基]-4-甲基苯甲酸(1.9g，7.3mmol)。将混合物搅拌过夜，接着加入冰水。水层用乙酸乙酯萃取。有机层弃去。用1N HCl调节水层的pH至4-5。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)后，过滤并真空浓缩得到800mg(97％)为棕褐色固体的1H-吲唑-6-羧酸1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.4，13.0，8.2，8.1，7.9，7.7。
其中W是(G)的式I化合物可以采用本文所述的偶联方法以及US20020049225A1和US 20020042428A1中描述的偶联方法制备，或者对其进行非实质性变型得到其中氮杂双环不是I的化合物。用于提供式I中W的下述中间体仅仅是示例性说明，并不意味着对本发明范围构成限制。落入本发明范围的其它中间体可以采用已知方法或者通过对已知方法进行轻微变型制备得到。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，目标羧酸可以按照已知方法或者对其进行适当变型而制备得到，本文描述了其中的某些方法。例如，3-(吡咯并[1，2-c]嘧啶)羧酸可以由相应的吡咯-2-甲醛通过与乙酸异氰酯在碱存在下按照J.Org.Chem.1999，64，7788和J.Org.Chem.1976，41，1482中描述的方法反应或者通过描述在Liebigs Ann.Chem.1987，491中的方法合成得到。流程图1G描述了此转换。
流程图1G
吡咯并[1，2-a]吡嗪酸部分可以利用流程图2G所示的方法制备。酯中间体可以利用描述在Dekhane，M.；Potier，P.；Dodd，R.H.Tetrahedron 1993，49，8139-46中的方法制备，其中将需要的吡咯-2-甲醛与氨基酯二乙缩醛反应形成亚胺。然后该亚胺在酸性条件下可以环化得到所需的双环母核。所得到的酯可以在本领域所熟知的常见水解条件下水解得到所需吡咯并[1，2-a]吡嗪酸。
流程图2G 吡咯-2-甲醛可以由商业途径得到或者通过已知方法合成得到。例如，可以将吡咯-2-甲醛按照Bull.Soc.Chim.Fr.1973，351中描述的方法转化为4-卤代、5-卤代和4，5-二卤代吡咯-2-甲醛，参见实施例12-22。或者，可以将被取代的吡咯通过Vilsmeier甲酰化反应按照本领域熟知的方法转化为吡咯甲醛(参见J.Het.Chem.1991，28，2053；Synth.Commun.1994，24，1389或者Synthesis，1995，1480)。流程图3G描述了这些转换。
流程图3G 当W是(G)时，W的非限制性实施例吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯 将吡咯-2-甲醛(3.6g，38.1mmol)的40mL无水THF溶液加入至异氰基乙酸乙酯(4.3g，38.1mmol)和DBU(5.8g，38.2mmol)的60mL无水THF溶液中。在室温下搅拌过夜后，反应用10％AcOH中和。真空除去溶剂。残余物投入EtOAc/H2O中，水层用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用30-70％EtOAc/己烷洗脱。得到为灰白色固体的羧酸酯(4.45g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86，8.24，7.54，7.01，6.78，4.45，1.44。
由相应的吡咯-2-甲醛出发，进行非实质性变型制备得到下述化合物7-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯。收率25％，由5-氯吡咯-2-甲醛出发。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86，8.21，6.91-6.89，6.80-6.77，4.50-4.43，1.47-1.42。
6-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯。收率49％，由4-氯吡咯-2-甲醛出发。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.76，8.14，7.51，6.72，4.49-4.42，1.46-1.41。
6-溴吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯。收率9％，由4-溴吡咯-2-甲醛出发。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.77，8.15，7.55，6.79，4.49-4.42，1.46-1.41。
吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸盐酸盐 将吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯(4.1g，21.2mmol)溶解于/悬浮于100mL浓HCl中。混合物加热回流。4小时后，反应冷却并真空除去溶剂。加入绝对EtOH，除去(两次)溶剂得到黄绿色固体。该固体用Et2O研磨，干燥得到4.28g(100％)吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸的盐酸盐。该固体可以由EtOH重结晶。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.24，8.21，7.90，7.06，6.85。
由相应的吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯出发，进行非实质性变型制备得到下述化合物7-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸盐酸盐。收率77％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.3，9.04，8.25，7.16-7.14，6.96-6.94。
6-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸盐酸盐。收率95％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.15，9.14，8.15，8.04，6.91。
6-溴吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸盐酸盐。收率97％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.2，9.12，8.15，8.04，6.96。
咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸将烟酸甲酯1-氧化物(Coperet，C.；Adolfsson，H.；Khuong，T-A.V.；Yudin，A.K.；Sharpless，K.B.J.Org.Chem.1998，63，1740-41)(5.0g，32.2mmol)和硫酸二甲酯(3.2ml，33.2mmol)置于100ml烧瓶中，加热至65-70℃，持续2小时，冷却后析出盐沉淀物。将所得到的沉淀溶解于水(12ml)中。向该混合物中滴加KCN(2.5g，38.7mmol)的无氧水(9.5ml)溶液，同时在0℃下剧烈搅拌。在0℃下搅拌1小时后，混合物温热至室温，搅拌过夜。溶液用CH2Cl2(3×25ml)萃取，干燥合并的有机层(NaSO4)后，过滤并真空除去溶剂。所得到的固体通过硅胶色谱法纯化(EtOAc)，得到为黄色固体(4.2g，25.9mmol，80％)的2-氰基异烟酸甲酯。对C8H6N2O2的MS(ESI+)m/z 163.0(M+H)+。
向2-氰基异烟酸甲酯(4.22g，25.9mmol)和10％钯-碳(2.8g，2.6mmol)的MeOH(400ml)溶液中加入浓HCl(7.5ml)。混合物在室温和大气压下氢化，直到不再有氢气消耗(大约2小时)。反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空除去溶剂得到为黄色固体(4.5g，18.8mmol，73％)的2-(氨基甲基)异烟酸甲酯。该化合物直接使用不再纯化。对C8H10N2O2的MS(ESI+)m/z 167.2(M+H)+；对C8H10N2O2+H的HRMS(FAB)计算值167.0820，实测值167.0821。
步骤A将2-(氨基甲基)异烟酸甲酯(4.3g，18.0mmol)和乙酸甲酸酐(通过将乙酸酐(75.0ml)和甲酸(65.0ml)加热至50℃、持续2小时制备得到)在室温下搅拌1小时。反应混合物用油浴加热至35℃，持续1小时。反应混合物在冰浴中冷却至0℃，然后用氢氧化铵中和，控制速度使得温度不超过5℃。混合物用CH2Cl2(3×200ml)萃取，干燥合并的有机层(NaSO4)后，过滤并真空除去溶剂。所得到的固体用DOWEX 50WX2-400离子交换树脂纯化得到为黄色固体(3.2g，18.0mmol，100％)的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。C9H8N2O2的MS(ESI+)m/z 177.03(M+H)+。
步骤B将咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(3.2g，18.0mmol)溶解于3N HCl(200ml)中，加热回流3小时。真空除去溶剂，所得到的棕色固体由H2O/EtOH/Et2O重结晶得到为浅棕色固体(4.3g，21.6mmol，119％)的咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸。对C8H6N2O2+H的HRMS(FAB)计算值163.0508，实测值163.0489。
吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸盐酸盐步骤E
在烘箱干燥后的250mL烧瓶中，将吡咯-2-甲醛(使用前由EtOAc/己烷重结晶)(3.67g，38.6mmol)加入至3-乙氧基-O-乙基丝氨酸乙酯(7.95g，38.6mmol)的新蒸馏的THF或CH2Cl2(100mL)溶液中。加入3活性分子筛(大约为反应容器体积的1/3)，所得到的混合物在氮气下搅拌直到1H NMR检测起始原料吡咯-2-甲醛消耗完全。反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空除去溶剂得到为橙色油状物(9.59g)的3-乙氧基-O-乙基-N-(1H-吡咯-2-基亚甲基)丝氨酸乙酯，其直接使用不再纯化C14H22N2O4的MS(ESI+)m/z 282.96(M+H)+。
步骤F向热(65℃)的TFA(44mL，510mmol)和磷酰氯(39.0g，140mmol)的溶液中逐滴加入3-乙氧基-O-乙基-N-(1H-吡咯-2-基亚甲基)丝氨酸乙酯(Dekhane，M；Potier，P；Dodd，R.H.Tetrahedron，49，1993，8139-46)(9.6g，28.0mmol)的无水1，2-二氯乙烷(200mL)溶液。该黑色混合物在65℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，用饱和NaHCO3和固体NaHCO3中和至pH～9。分离两相，碱相用EtOAc(4×100mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并浓缩得到黑色油状物，其用硅胶色谱纯化(35％EtOAc/庚烷至50％，数升)得到为浅棕色固体的吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯。收率24％。对C10H10N2O2+H的HRMS(FAB)计算值191.0820，实测值191.0823。
由吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，按照步骤B制备吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸盐酸盐，得到浅棕色固体。收率90％。对C8H6O2N2+H的HRMS(FAB)计算值163.0508，实测值163.0513。
吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸盐酸盐在25分钟内，向氢化铝锂(10.6g，264mmol)的THF(200mL)悬浮液中逐滴加入吲哚-2-羧酸乙酯(50.0g，256mmol)的THF(250mL)溶液。3小时后小心加入水(10.6mL)，再加入15％NaOH(10.6mL)，然后再加入水(31.8mL)。所得到的悬浮液干燥(Na2SO4)后通过硅藻土过滤。减压浓缩后，白色固体(34.0g)由EtOAc/己烷重结晶得到白色针状的1H-吲哚-2-基甲醇。收率83％。对C9H9NO+H的HRMS(FAB)计算值148.0762，实测值148.0771。
1H-吲哚-2-甲醛按照Berccalli，E.M.等人，J.Org.Chem.2000，65，8924-32制备得到，然后由EtOAc/己烷重结晶得到黄色/棕色块状物(plate)。收率81％。C9H7NO的MS(ESI+)m/z 146.1(M+H)+。
按照步骤E制备3-乙氧基-O-乙基-N-(1H-吲哚-2-基亚甲基)丝氨酸乙酯，得到黄色油状物。收率94％。C18H24N2O4的MS(ESI+)m/z 333.8(M+H)+。
步骤G根据Dekhane，M.等人，Tetrahedron，49，1993，8139-46制备9H-β-咔啉-3-羧酸乙酯和吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸乙酯，得到暗色固体，其通过硅胶色谱纯化(20％-75％EtOAc/己烷作为洗脱液)得到为棕色固体的9H-β-咔啉-3-羧酸乙酯(收率16％)和为棕色固体的吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸乙酯(收率35％)。9H-β-咔啉-3-羧酸乙酯；C14H12N2O2的MS(ESI+)m/z 241.10(M+H)+；C14H12N2O2MS(ESI-)m/z 239.15(M-H)-。
步骤H向吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸乙酯(0.49g，2.0mmol)的EtOH(30mL)溶液中依次加入研磨的氢氧化钾(1.1g，20.0mmol)和水(30mL)。所得到的黑色油状物在室温下搅拌40分钟后，用浓HCl中和至pH～2。该酸性混合物浓缩至干，得到吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸盐酸盐。对C12H8N2O2+H的HRMS(FAB)计算值213.0664，实测值213.0658。
其中W是(H)的式I化合物可以采用本文所述的偶联方法、或者对其进行非实质性变型制备得到。用于提供其中W是(H)的式I的下述中间体仅仅是示例性说明，并不意味着对本发明范围构成限制。落入本发明范围的其它中间体可以采用已知方法或者通过对已知方法进行轻微变型制备得到。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，当W是(H)时，目标羧酸或羧酸等价物可以按照文献中记载的方法或者对其进行轻微变型而制备得到。例如，由吡咯或吡唑出发制备其羧酸或羧酸等价物的方法是本领域普通技术人员所已知的(参见J.Org.Chem.1987，52，2319；Tetrahedron Lett.1999，40，2733以及Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第三版，第549页，New YorkWiley，(1999))。式W-H的吡咯和吡唑可商购得到或者按照描述在Synthesis 1997，563；J.Heterocyclic Chem.1993，30，865；Heterocycles 1982，19，1223以及J.Org.Chem.1984，49，3239中的方法制备得到。
实施例(H)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-溴-1H-吡唑-1-甲酰胺盐酸盐 将4-溴吡唑(0.52g，3.5mmol)的30mL EtOAc溶液加入至过量光气(10mL，20％的甲苯溶液)的EtOAc溶液中。加料完毕后，溶液回流1小时，冷却并真空浓缩。加入EtOAc，混合物再次浓缩。残余物用20mL THF、(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(0.71g，3.5mmol)和过量TEA(5.0mL，68.1mmol)处理。60小时后加入1N NaOH溶液。混合物用CHCl3萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(Biotage 40S，90∶9∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。制备得到实施例1(H)后，将其由MeOH/EtOAc重结晶得到289mg(25％)白色固体。对C11H15BrN4O+H的HRMS(FAB)计算值299.0508，实测值299.0516。
实施例2(H)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-碘-1H-吡唑-1-甲酰胺盐酸盐 将氯代甲酸苯基酯(0.75mL，6.0mmol)逐滴加入至4-碘吡唑(1.05g，5.4mmol)和TEA(0.9mL，6.5mmol)的15mL CH2Cl2溶液中。反应在室温下搅拌。60小时后加入水。混合物用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。加入己烷后真空除去溶剂。静置后形成白色固体，得到1.6g(95％)4-碘-1H-吡唑-1-羧酸苯基酯。MS(EI)m/z 315.1(M+)。
将4-碘-1H-吡唑-1-羧酸苯基酯(1.6g，5.2mmol)和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(1.0g，5.2mmol)悬浮于10mL DMF中。逐滴加入DIEA(2.7mL，15.5mmol)。36小时后除去溶剂，残余物投入1N NaOH和CHCl3中。水层用CHCl3萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过色谱(Biotage 40S，90∶9∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化得到1.66g(93％)为白色固体的产物。一部分产物转化为盐酸盐，由MeOH/EtOAc重结晶。对C11H15IN4O+H的HRMS(FAB)计算值347.0370，实测值347.0357。
实施例3(H)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺盐酸盐 将水合肼(0.55mL，11.3mmol)加入至2-氯苯基丙二醛溶解于20mLEtOH的溶液中。混合物加热回流3分钟，然后在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂得到为黄色固体的4-(2-氯苯基)-1H-吡唑。MS(EI)m/z 177.0(M-)。
将4-硝基苯基氯代甲酸酯(2.3g，11.5mmol)和4-(2-氯苯基)-1H-吡唑(2.0g，11.0mmol)溶解于30mL CH2Cl2中，冷却至0℃。加入TEA(1.7mL，12.0mmol)，反应温热至室温。30分钟后加入另外的4-硝基苯基氯代甲酸酯(0.25g)和TEA。1小时后加入水。混合物用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到固体。该固体用己烷研磨，过滤并干燥得到1.7g(45％)粗产物4-硝基苯基4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-羧酸酯。
将一部分4-硝基苯基4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(0.34g，1.0mmol)和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(0.22g，1.1mmol)悬浮于5mL DMF中。逐滴加入TEA(0.4mL，3.0mmol)。18小时后加入1N NaOH，减压除去溶剂。残余物投入1N NaOH和CHCl3中。水层用CHCl3萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过色谱(Biotage 40S，90∶9∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。制备得到盐酸盐，将其由MeOH/EtOAc重结晶得到102mg(28％)产物。对C17H19ClN4O+H的HRMS(FAB)计算值331.1325，实测值331.1312。
实施例4(H)N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-4-碘-1H-吡唑-1-甲酰胺 将4-碘吡唑(1.05g，5.4mmol)的15mL CH2Cl2溶液用TEA(0.90mL，6.5mmol)和氯代甲酸苯基酯(0.75ml，6.0mmol)处理。混合物搅拌5小时后用H2O(1mL)处理。弃去水层，干燥有机层(MgSO4)。混合物过滤并蒸发得到黄色油状物，其由己烷蒸发后固化。将一部分上述固体(0.628g，2.0mmol)加入至含有(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐(0.398g，2.0mmol)的DMF(10ml)中。加入二异丙基乙基胺(1.1mL，6.0mmol)，混合物大致变为均匀。混合物在EtOAc和H2O之间萃取。有机层用H2O(3X)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发混合物。所得到的产物投入热EtOAc中，通过硅藻土过滤，在室温下静置。收集所得到的固体并干燥得到为白色固体的实施例4(H)(0.142g，20％)对C11H15N4OI的HRMS(ESI)计算值(MH+)347.0370，实测值347.0370。对C11H15IN4O的分析计算值C，38.17；H，4.37；N，16.18。实测值C，38.43；H，4.42；N，16.11。
测定结合常数的材料和方法膜的制备。通过断头杀死雄性Sprague-Dawley鼠(300-350g)，迅速切开大脑(除小脑外的整个大脑)，称重后在9体积/g湿重的冰冷0.32M蔗糖中使用旋转乳钵设置在50(上下敲击10下)来匀浆。匀浆在4℃、1,000xg下离心10分钟。收集上清液并在4℃、20,000xg下离心20分钟。再次悬浮所得到的小球使得蛋白质浓度为1-8mg/mL。将部分5mL匀浆试样在-80℃下冷冻直至需要用于测试。在测试当天，将试样在室温下解冻，用含有4.16mMNaHCO3、0.44mM KH2PO4、127mM NaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2、以及0.98mM MgCl2的Kreb′s-20mM Hepes缓冲液pH 7.0(室温)稀释，以便向每个测试试管中加入25-150μg蛋白质。蛋白质使用牛血清白蛋白作为标准品通过Bradford方法测量(Bradford，M.M.，Anal.Biochem.，72，248-254，1976)。
结合力测定。为了进行饱和度研究，将0.4mL匀浆加入至含有缓冲液和各种浓度的放射配体的测试试管中，然后在25℃下孵育1小时，最终体积为0.5mL。对在0.05ml MLA存在下、最终浓度为1μM MLA(在放射配体之前加入)中平行孵育的组织中测定非特异性结合力。在竞争研究中，在加入0.05ml[3H]-MLA、最终浓度为3.0-4.0nM[3H]-MLA之前，将药物以递增的浓度加入至测试试管中。通过安装(mounted)在48孔Brandel细胞收集器上的Whatman GF/B玻璃滤纸进行快速真空过滤来终止孵育。过滤器预先用50mM Tris HCl pH 7.0-0.05％聚氮丙啶浸湿。过滤器用5mL 0.9％冷盐水部分快速洗涤两次，然后通过液体闪烁光谱计计数放射性。
数据分析。在竞争结合力研究中，由根据Cheng-Prusoff方程式(Cheng，YC.和Prussoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.，22，第3099-3108页，1973)的非线性衰退拟合程序获得的对[3H]-MLA结合力的浓度依赖型抑制作用，计算得到抑制常数(Ki)。利用非线性衰退获得希尔系数(具有可变斜率(slope)的GraphPad Prism S形剂量-响应行为)。
权利要求
1.α7nAChR完全激动剂在制备用于治疗需要该治疗的哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途，其中通过降低TNF-α水平使哺乳动物的症状减轻。
2.权利要求1的用途，其中所述激动剂是式I化合物或其可药用盐、外消旋混合物或者纯对映异构体氮杂双环-N(R1)-C(＝X)-W式I其中，氮杂双环是 X是O或S；R0是H、低级烷基、取代的低级烷基，或卤代低级烷基；各R1是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基或取代萘基；各R2独立地是F、Cl、Br、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、芳基，或者R2不存在；R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基或芳基；各R3独立地是H、烷基或取代烷基；R4是H、烷基、氨基保护基，或者具有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2中的取代基的烷基；R5是环中含有1-3个独立地选自-O-、＝N-、-N(R10)-和-S-中的杂原子的5-员杂芳香单环基团，且该5-员杂芳香单环基团具有0-1个选自R9的取代基并且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，或者R5是具有与5-员环相稠合的6-员环的9-员稠环基团，该9-员稠环基团具有下述通式 其中L1是O、S或NR10， 其中L是CR12或N，L2和L3独立地选自CR12、C(R12)2、O、S、N或NR10，条件是L2和L3不能同时为O、同时为S、或者同时为O和S，或者 其中L是CR12或N，且L2和L3独立地选自CR12、O、S、N或NR10，且各9-员稠环基团具有0-1个选自R9的取代基并且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，其中该R5基团在价键允许的任意位置上与式I中所定义的其它取代基相连；R6是环中含有1-3个选自＝N-的杂原子的6-员杂芳香单环基团，且该6-员杂芳香单环基团具有0-1个选自R9的取代基和0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，或者R6是在其中1个或2个环中含有1-3个选自＝N-的杂原子的10-员杂芳香双环基团，其包括但并不仅仅限于喹啉基或异喹啉基，各10-员稠环基团具有0-1个选自R9的取代基和0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，其中该R6基团在价键允许的任意位置上与式I中所定义的其它取代基相连；R7是烷基、取代烷基、卤代烷基、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2；各R8独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自R13的取代基取代的烷基、被1个选自R13的取代基取代的环烷基、被1个选自R13的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；R9是烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14、-NO2、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13中的取代基取代的烷基、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13中的取代基取代的环烷基、或者被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13中的取代基取代的杂环烷基；R10是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基、或者具有1个选自R7的取代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；各R11独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；各R12独立地是H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-CN、-NO2、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或者化学键；R13是-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-CF3、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或者-NO2；各R14独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；其中W是(A) 或 其中RA-1a是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、-R5、-R6、-ORA-3、-SRA-3、F、Cl、Br、I、-N(RA-3)2、-C(O)RA-3、-CN、-C(O)N(RA-3)2、-NRA-3C(O)RA-3、-S(O)RA-3、-OS(O)2RA-3、-NRA-3S(O)2RA-3、-NO2以及-N(H)C(O)N(H)RA-3；RA-1b是-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7和在ω碳上被RA-7取代的烷基；各RA-3独立地选自H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基、或者取代苯基；RA-4选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基或者取代的杂环烷基；各RA-5独立地选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或者取代苯基；各RA-6独立地选自烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或者取代苯基；RA-7选自芳基、R5或R6；其中W是(B) 其中B0是-O-、-S-或-N(RB-0)-；B1和B2独立地选自＝N-或＝C(RB-1)-；B3是＝N-或＝CH-，条件是当B1和B2都是＝C(RB-1)-且B3是＝CH-时，只有一个＝C(RB-1)-可以是＝CH-，并且另外的条件是当B0是-O-、B2是＝C(RB-1)-且B3是＝C(H)-时，B1不能是＝N-；RB-0是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基或者芳基，并且条件是当B是(B-2)且B3是＝N-和B0是N(RB-0)时，RB-0不能是苯基或取代苯基；RB-1是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、-ORB-2、-SRB-2、F、Cl、Br、I、-N(RB-2)2、-C(O)RB-2、-C(O)N(RB-2)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、-OS(O)2RB-4、-S(O)2RB-2、-NRB-2S(O)2RB-2、-N(H)C(O)N(H)RB-2、-NO2、R5以及R6；各RB-2独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或者取代苯基；各RB-3独立地是H、烷基、卤代烷基、限定取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基；RB-4独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；其中W是(C)(C)是具有1-2个氮原子的6-员杂环环系或者在一个或两个环中具有至多2个氮原子的10-员双环-6-6-稠合环系，条件是在该双环-6-6-稠合环系的桥上没有氮原子，该6-员杂环环系或10-员双环-6-6-稠合环系进一步具有1-2个独立地选自RC-1的取代基；各RC-1独立地是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、链烯基、卤代链烯基、取代的链烯基、炔基、卤代炔基、取代炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、取代苯基、-NO2、-CN、-ORC-2、-SRC-2、-SORC-2、-SO2RC-2、-NRC-2C(O)RC-2、-N(RC-2)2、-C(O)RC-2、-C(O)2RC-2、-C(O)N(RC-2)2、-SCN、-S(O)N(RC-2)2、-S(O)2N(RC-2)2、-NRC-2S(O)2RC-2、R5或者R6；各RC-2独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自RC-5的取代基取代的烷基、被1个选自RC-5的取代基取代的环烷基、被1个选自RC-5的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；各RC-3独立地是H、烷基或者取代烷基；RC-4是H、烷基、氨基保护基、或者具有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-NH(烷基)2中的取代基的烷基；RC-5是-CN、-CF3、-NO2、-ORC-6、-SRC-6、-N(RC-6)2、-C(O)RC-6、-SORC-6、-SO2RC-6、-C(O)N(RC-6)2、-NRC-6C(O)RC-6、-S(O)2N(RC-6)2或者-NRC-6S(O)2RC-6；各RC-6独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；其中W是(D) 或 条件是，-C(＝X)-基团和W基团之间的键可以连接在D基团中RD-1、RD-3和RD-4所提供的任何合适的碳原子上；D0、D1、D2和D3是N或C(RD-1)，条件是D0、D1、D2或D3中至多一个是N而其余是C(RD-1)，并且另外的条件是当母核分子连接在D2上且D0或D1是N时，D3是C(H)，并且另外的条件是仅有一个与母核分子相连；D4---D5---D6选自N(RD-2)-C(RD-3)＝C(RD-3)、N＝C(RD-3)-C(RD-4)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-N(RD-2)、C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2、C(RD-4)2-C(RD-3)＝N、N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2)、O-C(RD-3)＝C(RD-3)、O-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-O-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-O、C(RD-3)2-C(RD-3)2-O、S-C(RD-3)＝C(RD-3)、S-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-S-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-S或者C(RD-3)2-C(RD-3)2-S；条件是，当C(X)与W在D2上相连且D6是O、N(RD-2)或S时，D4---D5不是CH＝CH；并且另外的条件是，当C(X)与W在D2上相连且D4是O、N(RD-2)或S时，D5---D6不是CH＝CH；各Rd-1独立地是H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2或者连接-C(X)-的键，条件是RD-1、RD-3和RD-4中只有一个是所述键；各RD-2独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或者R6；各RD-3独立地是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-10)2、-SRD-10、-S(O)2RD-10、-C(O)RD-12、-CO2RD-10、芳基、R5、R6或者连接-C(X)-的键，条件是RD-1、RD-3和RD-4中只有一个是所述键；各RD-4独立地是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-11)2、-SRD-10、-CO2RD-10、芳基、R5、R6或者连接-C(X)-的键，条件是RD-1、RD-3和RD-4中只有一个是所述键；各RD-5独立地是H、C1-3烷基或C2-4链烯基；D7是O、S或N(RD-2)；D8和D9是C(RD-1)，条件是当该分子与苯基在D9相连时，D8是CH；各RD-10是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基或者取代萘基；各RD-11独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自R13的取代基取代的烷基、被1个选自R13的取代基取代的环烷基、被1个选自R13的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；RD-12是H、烷基、取代烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代苯基或者取代萘基；其中W是(E) E0是CH或N；RE-0是H、F、Cl、Br、I、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、R5、R6、-ORE-3、-SRE-3、-N(RE-3)2、-C(O)RE-3、-CN、-C(O)N(RE-3)2、-NRE-3C(O)RE-3、-S(O)RE-3、-S(O)RE-5、-OS(O)2RE-3、-NRE-3S(O)2RE-3、-NO2或者-N(H)C(O)N(H)RE-3；E1是O、CRE-1-1或C(RE-1-1)2，条件是当E1是CRE-1-1时，一个RE-1是连接CRE-1-1的键，并且另外的条件是E1或E2中的至少一个是O；各RE-1-1独立地是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代烷基、炔基、环烷基、-ORE或者-N(RE)2，条件是当E1是C(RE-1-1)2时，至少一个RE-1-1是H；各RE-1独立地是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或者是连接E1的键，其条件是E1是CRE-1-1；E2是O、CRE-2-2或C(RE-2-2)2，条件是当E2是CRE-2-2时，一个RE-2是连接CRE-2-2的键，并且另外的条件是E1或E2中至少一个是O；各RE-2-2独立地是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代烷基、炔基、环烷基、-ORE或者-N(RE)2，条件是当E2是C(RE-2-2)2时，至少一个RE-2-2是H；各RE-2独立地是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或者是连接E2的键，其条件是E2是CRE-2-2；各RE独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；各RE-3独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基，或具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基，或者取代苯基；RE-4是H、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或者取代苯基；各RE-5独立地是H、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或者R6；各RE-6独立地是烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基，或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；其中W是(F) F0是C(H)，其中F1---F2---F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)或者C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F0是N，其中F1---F2---F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)＝C(RF-2)-C(RF-3)2或者C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F4是N(RF-7)、O或S；RF-1是H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-8或者-N(RF-8)2；RF-2是H、F、烷基、卤代烷基、取代烷基、内酰胺杂环烷基、苯氧基、取代的苯氧基、R5、R6、-N(RF-4)-芳基、-N(RF-4)-取代苯基、-N(RF-4)-取代萘基、-O-取代苯基、-O-取代萘基、-S-取代苯基、-S-取代萘基，或者在ω碳上被RF-9取代的烷基；RF-3是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORF-8、-C(O)N(RF-8)2、-NHRF-8、-NRF-8CORF-8、-N(RF-8)2、-SRF-8、-C(O)RF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或者R6；RF-4是H或烷基；各RF-5独立地是F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、-CF3、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、苯氧基、取代的苯氧基、杂芳基、-N(RF-4)-芳基或者-O-取代的芳基；RF-6中的一个是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或者R6，并且另外两个RF-6中每个独立地选自烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或者R6；RF-7是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基，或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；RF-8是H、烷基、取代烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代苯基或者取代萘基；RF-9是芳基、R5或R6；其中W是(G) 或 G1是N或CH；各G2是N或C(RG-1)，条件是仅有一个G2是N；各RG-1独立地是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-C(O)N(RG-3)2、-N(RG-3)2、-SRG-6、-S(O)2RG-6、-ORG-6、-C(O)RG-6、-CO2RG-6、芳基、R5、R6或者位于W中相邻碳原子上的两个RG-1结合形成6-5-6稠合-三环-杂芳香-环系，在该新形成的环上价键允许的位置任选被1-2个独立地选自F、Cl、Br、I和RG-2中的取代基取代；RG-2是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORG-8、-SRG-8、-S(O)2RG-8、-S(O)RG-8、-OS(O)2RG-8、-N(RG-8)2、-C(O)RG-8、-C(S)RG-8、-C(O)ORG-8、-CN、-C(O)N(RG-8)2、-NRG-8C(O)RG-8、-S(O)2N(RG-8)2、-NRG-8S(O)2R6-8、-NO2、-N(RG-8)C(O)N(RG-8)2、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I和RG-7中的取代基的苯基、萘基、或者具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I或RG-7中的取代基的萘基；条件是当与桥N相邻的G2是C(RG-1)且其它G2是CH时，RG-1不是H、F、Cl、I、烷基、取代烷基或者炔基；各RG-3独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自RG-4的取代基取代的烷基、被1个选自RG-4的取代基取代的环烷基、被1个选自RG-4的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；RG-4是-ORG-5、-SRG-5、-N(RG-5)2、-C(O)RG-5、-SORG-5、-SO2RG-5、-C(O)N(RG-5)2、-CN、-CF3、-NRG-5C(O)RG-5、-S(O)2N(RG-5)2、-NRG-5S(O)2RG-5或者-NO2；各RG-5独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；RG-6是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基，或者具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I和RG-7中的取代基的苯基；RG-7是烷基、取代烷基、卤代烷基、-ORG-5、-CN、-NO2、-N(RG-3)2；各RG-8独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、苯基，或者被0-4个独立地选自F、Cl、Br、I或RG-7中的取代基取代的苯基；其中W是(H) H′是N或CH；各RH-1独立地是F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、烷基、卤代烷基、取代烷基、链烯基、卤代链烯基、取代的链烯基、炔基、卤代炔基、取代炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、芳基、R5、R6、-OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SCN、-S(O)N(R8)2、-S(O)2N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)2R8、-C(O)N(R8)2、C(R8)＝N-OR8、-NC(O)R5、-NC(O)RH-3、-NC(O)R6、-N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NR8S(O)2R8，或者位于相邻碳原子上的两个RH-1可以稠合形成6-员环得到5-6稠合双环基团，其中该6-员环任选被1-3个选自RH-2的取代基取代；mH是0、1或2；RH-2是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORH-3、-SRH-3、-S(O)2RH-3、-S(O)RH-3、-OS(O)2RH-3、-N(RH-3)2、-C(O)RH-3、-C(S)RH-3、-C(O)ORH-3、-CN、-C(O)N(RH-3)2、-NRH-3C(O)RH-3、-S(O)2N(RH-3)2、-NRH-3S(O)2RH-3、-NO2、-N(RH-3)C(O)N(RH-3)2、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I和R7中的取代基的苯基、萘基、具有0-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R7中的取代基的萘基、或者位于相邻碳原子上的两个RH-2可以结合形成三环稠合的5-6-6环系，该三环稠合的5-6-6环系任选被至多3个独立地选自Br、Cl、F、I、-CN、-NO2、-CF3、-N(RH-3)2、-N(RH-3)C(O)RH-3、烷基、链烯基和炔基中的取代基取代；各RH-3独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、苯基或者被0-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R7中的取代基取代的苯基。
3.权利要求2的用途，其中所述激动剂是N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]噻吩-2-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]异喹啉-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]异喹啉-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；5-{[(2R)-7-氮鎓双环[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；5-{[(2R)-7-氮鎓双环[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]噻吩-2-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]呋喃-2-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-I-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺；N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-异丙基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-异丙基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1H-吲唑-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-甲酰胺；3-溴-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-2-萘甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2H-苯并吡喃-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-甲酰胺；2-氨基-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-乙炔基吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-8-甲氧基-2-萘甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基][1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-羟基-2-萘甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-6-氯异喹啉-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲基异喹啉-3-甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-6-甲基异喹啉-3-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺；N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；以及N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]呋喃-2-甲酰胺；条件是，所述激动剂是游离碱或其可药用盐。
4.权利要求1-3中任意一项的用途，其中所述药物用于治疗哺乳动物的疼痛、炎症、癌症或糖尿病。
5.权利要求4的用途，其中疼痛或炎症由下述原因引起类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；肌肉退化；骨质疏松；骨关节炎；牛皮癣；接触性皮炎；骨吸收疾病；动脉粥样硬化；佩吉特病；葡萄膜炎；痛风性关节炎；炎性肠病；成人呼吸窘迫综合症；克罗恩氏病；鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏反应；哮喘；赖特尔综合症；移植的组织排斥反应；缺血再灌注损伤；脑外伤；中风；多发性硬化；脑性疟；败血症；败血症性休克；中毒性休克综合症；由感染引起的发烧和肌痛；HIV-1、HIV-2、和HIV-3；巨细胞病毒；流行性感冒；腺病毒；疱疹病毒；或者带状疱疹。
6.权利要求5的用途，其中该含有所述激动剂的药物还含有治疗有效量的抗病毒剂或抗菌剂或者含有抗病毒剂或抗菌剂的第二药物。
7.权利要求4的用途，其中癌症是多发性骨髓瘤；急性和慢性髓性白血病；或与癌症相关的恶病质。
8.权利要求7的用途，其中该含有所述激动剂的药物还含有治疗有效量的至少一种抗癌药或止吐药或者含有抗癌药或止吐药的第二药物。
9.权利要求4的用途，其中糖尿病是I型和II型糖尿病。
10.权利要求4的用途，其中糖尿病与胰腺β细胞破坏有关。
11.权利要求9或10的用途，其中该含有所述激动剂的药物还含有治疗有效量的至少一种糖尿病治疗剂或者含有至少一种糖尿病治疗剂的第二药物。
12.α7nAChR完全激动剂在制备用于治疗需要该治疗的哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途，其中通过刺激血管发生使哺乳动物的症状减轻。
13.权利要求12的用途，其中所述疾病或病症是伤口愈合、骨折愈合、缺血性心脏病或稳定型心绞痛。
14.权利要求13的用途，其中所述伤口来自手术或烧伤。
15.权利要求12-14中任意一项的用途，其中所述激动剂是根据权利要求2或3的式I化合物。
全文摘要
本发明涉及利用α－7烟碱乙酰胆碱受体(AChR)完全激动剂通过降低肿瘤坏死因子－α水平和/或通过刺激血管发生而治疗相关疾病或病症的组合物和方法。
文档编号A61P19/02GK1764456SQ200480007829
公开日2006年4月26日 申请日期2004年1月12日 优先权日2003年1月22日
发明者小文森特·E·格罗皮, 布鲁斯·N·罗杰斯, 丹尼尔·G·拉德曼 申请人:法马西亚和厄普乔恩公司