抗肿瘤的协同药物组合物的制作方法

专利名称：抗肿瘤的协同药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物，具体涉及一种含有黄酮类化合物的具有协同作用的抗肿瘤药物组合物。本发明还涉及该组合物的制备方法和制药用途。
背景技术：
化疗是“化学药物治疗”的简称。目前化疗的概念一般被理解为“肿瘤的化疗”，即使用抗肿瘤化学药物，采用某些措施和方案治疗肿瘤的方法。然而，常见的化疗药物如长春新碱、顺铂、甲氨喋呤、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶(5-Fu)等可产生注射局部疼痛、静脉栓塞、骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经病变等毒副作用。
为减少化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，选择不同的化疗药物联合使用，已成为肿瘤化疗的重要手段之一。例如，临床上将顺铂与5-Fu、博来霉素或表鬼臼毒素等联合使用治疗食管癌。
“协同作用”(Synergistic Effect)是指两种药物联合使用时所产生的疗效大于相同剂量时两药单独使用时的疗效之和。根据中效原理(Joseph R.Bertino，Ting-Chao Chou，ChemotherapySynergism and Antagonism，Encyclopedia ofCancer，1996，Academic Press，Inc.)，两药联合使用时的作用效果可通过“联合指数”(Combination Index，CI)进行判断CI=DI(Dx)1+D2(Dx)2+α×D1×D2(Dx)1×(Dx)2]]>其中，D1、D2分别为药物1和药物2单独使用时，细胞增殖抑制率达到x％时的药物浓度；(Dx)1、(Dx)2为达到相同细胞增殖抑制率时混和物中药物1和药物2的浓度。
对相互独立的两种药物α＝0；而互不独立的药物α＝1。
当CI＜1时，为协同作用，CI＝1时，为相加作用；CI＞1时，为拮抗作用。
中药黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)首载于《神农本草经》，又名黄文、无芩等。其药理功效味苦、性寒，功能泄实火、除湿热，具有抑菌、除热、解毒、镇静、降压、利胆等作用。
黄芩甙及黄芩甙元是黄芩根里所含的主要黄酮类化合物，两者具有相同的黄酮母体结构
黄芩甙元是黄芩的主要活性成分之一，分子式C15H10O5，分子量270.25。其化学结构为黄酮母体结构上5、6、7三个氢基(-H)被羟基(-OH)取代。
黄芩甙的化学结构为黄酮母体结构上5、6二个氢基(-H)被羟基(-OH)取代，7位上羟基(-OH)与葡萄糖醛酸缩合，即黄芩甙元-7-O-葡萄糖醛酸，分子式C12H18O11，分子量446。37。
近年来有文献报道，黄芩甙和黄芩甙元对体外培养的乳腺癌细胞的生长具有抑制作用(So F.V.，et al.Cancer Lett.，112127-133，1997)。也有专利文献报道黄芩甙及黄芩甙元对食道癌和胃癌细胞有很明显的杀伤效应(CN 03109933.5；CN 03109942.4)。
迄今未见有关黄芩甙元和黄芩甙在抗肿瘤上具有协同作用的报道。

发明内容
本发明的问世部分是基于这样一个发现黄芩甙元和黄芩甙具有协同作用，含有黄芩甙元和黄芩甙的药物组合物具有增强的抗肿瘤活性，并且比仅含单一的黄芩甙元或黄芩甙的药物组合物更有效。
本发明的一个方面是涉及一种抗肿瘤的具有协同作用的药物组合物，该组合物包括黄芩甙元和黄芩甙，所述黄芩甙元和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶1至1∶4；其中所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、白血病、食道癌、乳腺癌、前列腺癌或膀胱癌。优选的肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、白血病、乳腺癌或食道癌。
本发明的另一方面是涉及制备上述药物组合物的方法，该方法包括将黄芩甙元和黄芩甙混合；该方法还包括加入可药用添加剂将所得混合物配制成合适的剂型。
本发明还涉及上述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
其中所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、白血病、食道癌、乳腺癌、前列腺癌或膀胱癌。优选的肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、白血病、乳腺癌或食道癌。
本发明的具体实施方式
将在以下部分阐述。本发明的其他特点、目的和优势将通过以下阐述得以彰显。
具体实施例方式本发明人研究发现，当本发明的黄芩甙元与黄芩甙同时给药时，可明显提高两者的抗肿瘤活性，具有协同作用。从而可减少两者的用量，降低其毒副作用。因此，本发明的黄芩甙元与黄芩甙可用于制备抗肿瘤的具有协同作用的药物。
本发明的黄芩甙元和黄芩甙可从黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)根中提取得到。本发明的黄芩甙元和黄芩甙也可通过商业途径获得或者通过本领域的普通合成技术制得或者通过微生物的作用制得。用于分离或合成本发明的黄芩甙元和黄芩甙的化学品包括溶剂、试剂、催化剂、保护基团试剂、去保护基团试剂。所述分离与合成还可以包括加入或去除适宜的保护基团以最终得到所需黄酮类化合物的步骤。用于制备本发明的黄芩甙元和黄芩甙的合成化学转化和基团保护(去保护)的方法对本领域的普通技术人员来说是公知的，可参见R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wileyand Sons(1999)，L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L. Paquette，ed.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续著作。
本发明的含有黄芩甙元和黄芩甙的药物组合物可通过肠道或者非肠道途径给药。肠道给药制剂包括丸剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮液或溶液。非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、膏剂、贴剂或喷雾剂。非肠道给药途径包括皮下、皮内、动脉、静脉、肌肉、关节、滑液、胸骨、鞘内、病灶内、颅内注射或滴注。其它给药途径可包括局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、粘膜、气管或尿道。此外，本发明的药物组合物还可以通过气雾吸入或植入蓄积或针刺等方式给药。
本发明的药物组合物的肠道给药制剂包括但不限于胶囊、片剂、乳剂、水悬浮剂、胶体液、溶液、微胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂、粉剂。常用于片剂的可药用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还会加入硬脂酸镁等润滑剂。常用于胶囊剂的可药用载体包括乳糖和干玉米淀粉。当制成口服水悬浮剂和/或乳剂时，本发明的药物组合物可悬浮或溶解于油相里并与乳化剂或悬浮剂相结合。如果需要，也可以加入一些甜味剂和/或香味剂和/或增色剂。
本发明的药物组合物可被制成无菌注射剂，如无菌水相或油相悬浮液。该悬浮液可按本领域的常规方法，使用适宜的分散剂或湿润剂(如Tween 80)及悬浮剂等制得。其还可以是在可肠道外给药的无毒稀释剂或溶剂中的水溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。相关的可用载体或溶剂包括甘露醇、水、林格氏液、等渗氯化钠等。另外，无菌的固定油(bland fixed oil)常被作为溶剂或悬浮剂的媒介，因而包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的多种柔和的固定油均适用。脂肪酸，如十八烯酸及其甘油酯衍生物(如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯基衍生物)等可用于制备所述注射剂。所述油溶液或悬浮液还可包含一种长链的乙醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的其他分散剂，此类物质常用于制备可药用乳剂和/或悬浮剂。其它一些制剂常用的表面活性剂如Tweens或Spans和/或其他类似的乳化剂或生物利用度促进剂等也同样可用于制备本制剂。
本发明的药物组合物可制成栓剂通过直肠给药，方法是将本发明的药物组合物与适宜的非刺激性赋形剂混合，后者在室温下为固体而在直肠温度下为液体，因而该栓剂可溶解于直肠中并释放出活性成份。此类赋形剂包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙烯。本发明的药物组合物的局部给药制剂(如油膏)可直接用于患处。此类局部制剂含有活性成份及可药用载体，后者包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化腊或水。另外，本发明的药物组合物还可制成洗剂或油剂。适用的载体包括但不限于矿物油、三梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸腊酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇或水。本发明的药物组合物还可制成灌肠剂等用于直肠局部给药。局部透皮贴剂亦在本发明的保护范围之内。本发明的药物组合物亦可经鼻喷雾或者吸入给药，即按本领域的常规方法，使用苯甲基乙醇或其他防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂制得盐溶液。
本发明的药物组合物还可通过植入给药。采用植入给药方式可达到在给药对象体内持续，定时释放本发明的药物组合物的效果。另外，植入给药还能在局部组织和器官定位给药(Negrin et al.，Biomaterials 22(6)563，2001)定时释放技术亦可用于本发明的药物组合物的给药中，如基于聚合体技术的定时释药胶囊、缓释技术和制剂包裹技术(如聚合体和脂质体)等。
贴剂同样包括在本发明的保护范围之内。其包括基层(如聚合体、布、纱和绷带)和本发明的药物组合物。基层的一边可设有一保护层以防止活性成份的流出。所述贴剂还可含有一用于固定的粘合剂，后者可以是一种自然的或者合成的物质，当其与给药对象的皮肤接触时可暂时粘附于皮肤上。粘合剂可以是防水的。
“可药用载体”不会破坏本发明的药物组合物的药学活性，同时其有效用量，即能够起到药物载体作用时的用量对人体无毒。“可药用载体”包括但不限于离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温(Tweens)或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活化剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二纳、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、环糊精如α-、β-及γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的药物组合物的药物传递。
本发明的药物组合物所含黄芩甙元与黄芩甙协同作用的有效范围(摩尔浓度比)已通过合适的体外试验(in vitro assay)得以验证。WO93/23033公开了黄芩甙元与黄芩甙作为细胞凋亡诱导剂时的用量，该用量可根据给药途径、病情、患者年龄的不同作相应调整，一般口服用量为黄芩甙或黄芩甙元100-6000毫克/日/人，分1-3次服用；非口服给药时，两者的用量可以为1-100毫克/日/人。本领域的普通技术人员应知如何通过本领域的常规技术，按照本发明公开的摩尔浓度比，将黄芩甙元和黄芩甙混合在一起，制备本发明的具有协同作用的抗肿瘤药物组合物。
为了便于理解本发明，特列举以下实施例。其作用应被理解为是对本发明的诠释而绝非对本发明的任何形式的限制。
实施例1黄芩甙和黄芩甙元在抗肝癌上的协同作用人肝癌细胞株HepG2，将细胞株悬浮在含有10％(小)牛胎儿血清的细胞培养液中，以1×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后，加入黄芩甙元或黄芩甙(现有商品)并将两者以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用黄芩甙元或/和黄芩甙时对HepG2增殖的抑制率，用CalcuSyn统计软件及联合用药指数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的HepG2细胞增殖抑制率，以及联合用药指数值见表1
表1

注黄元＝黄芩甙元；黄甙＝黄芩甙结论表1显示黄芩甙元与黄芩甙在对HepG2联合用药时，当黄芩甙元与黄芩甙的摩尔浓度比在1∶1、1∶2、1∶4时呈现出协同作用效果。
黄芩甙元或黄芩甙单独使用时的IC50浓度，以及联合用药后的各IC50浓度通过相同软件计算出。并计算出药效增强比。结果见表2表2

单用黄芩甙元和黄芩甙时其IC50分别为10.98μm和13.73μm。当黄芩甙元与黄芩甙混合作用后，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比1时IC50下降为5.97μm，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比2时IC50下降为5.38μm。当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比为1比4时IC50下降至2.83μm。
通过计算两种药物单独使用时的IC50浓度和联合用药后的IC50浓度比显示联合用药后，两种药物的药效分别提高了2-5倍。
实施例2黄芩甙和黄芩甙元在抗大肠癌上的协同作用人大肠癌细胞株HCT116，将细胞株悬浮在含有10％(小)牛胎儿血清的细胞培养液中，以1×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后，加入黄芩甙或黄芩甙元并将两者以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用黄芩甙元或/和黄芩甙对HCT116增殖的抑制率，用CalcuSyn统计软件及联合用药系数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的HCT116细胞增殖抑制率，以及联合用药指数值见表3表3

注黄元＝黄芩甙元；黄甙＝黄芩甙结论表3显示黄芩甙元与黄芩甙在对HCT116联合用药时，当黄芩甙元与黄芩甙的摩尔浓度比在1∶1，1∶2，1∶4时呈现出协同作用效果。
黄芩甙元或黄芩甙单独使用时的IC50浓度，以及联合用药后的各IC50浓度通过相同软件计算出。并计算出药效增强比。结果见表4表4

单用黄芩甙元和黄芩甙时其IC50分别为15.25μm和15.1μm。当黄芩甙元与黄芩甙混合作用后，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比1时IC50下降为7.08μm，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比2时IC50下降为5.846μm。当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比为1比4时IC50下降至3.642μm。
通过计算两种药物单独使用时的IC 50浓度和联合用药后的IC50浓度的比显示联合用药后，两种药物的药效分别提高了2-4倍。
实施例3黄芩甙和黄芩甙元在抗肺癌上的协同作用人肺癌细胞株A549细胞，将细胞株悬浮在含有10％(小)牛胎儿血清的细胞培养液中，以1×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后，加入黄芩甙或黄芩甙元，并将两者以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用黄芩甙元或/和黄芩甙对A549增殖的抑制率，用CalcuSyn统计软件及联合用药系数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的A549细胞增殖抑制率，以及联合用药系数值在见表5表5


注黄元＝黄芩甙元；黄甙＝黄芩甙结论表1显示黄芩甙元与黄芩甙在对A549联合用药时，当黄芩甙元与黄芩甙的摩尔浓度比在1∶1，1∶2，1∶4时呈现出协同作用效果。
黄芩甙元或黄芩甙单独使用时的IC50浓度，以及联合用药后的各IC50浓度通过相同软件计算出。并计算出药效增强比。结果见表6表6

单用黄芩甙元和黄芩甙时其IC50分别为10μm和12.89μm。当黄芩甙元与黄芩甙混合作用后，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比1时IC50下降为4.6μm，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比2时IC50下降为4.16μm。当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比为1比4时IC50下降至2.09μm。
通过计算两种药物单独使用时的IC 50浓度和联合用药后的IC50浓度比显示在和黄芩甙元或黄芩甙的联合用药后，两种药物的药效分别提高了2-5倍。
实施例4黄芩甙和黄芩甙元在抗胃癌上的协同作用人胃癌细胞株MKN28，将细胞株悬浮在含有10％(小)牛胎儿血清的细胞培养液中，以1×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后，加入黄芩甙或黄芩甙元。并将两者以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用黄芩甙元或/和黄芩甙对MKN28增殖的抑制率，用CalcuSyn统计软件及联合用药系数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的MKN28细胞增殖抑制率，以及联合用药系数值在见表7表7

结论表7显示黄芩甙元与黄芩甙在对MKN28联合用药时，当黄芩甙元与黄芩甙的摩尔浓度比在1∶1，1∶2，1∶4时呈现出协同作用效果。
黄芩甙元或黄芩甙单独使用时的IC50浓度，以及联合用药后的各IC50浓度通过相同软件计算出。并计算出药效增强比。结果见表8表8

单用黄芩甙元和黄芩甙时其IC50分别为12.57μm和15.1μm。当黄芩甙元与黄芩甙混合作用后，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比1时IC50下降为6.277μm，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比2时IC50下降为6.2μm。当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比为1比4时IC50下降至3.661μm。
通过计算两种药物单独使用时的IC 50浓度和联合用药后的IC50浓度比显示联合用药后，两种药物的药效分别提高了2-4倍。
实施例5黄芩甙和黄芩甙元在抗白血病上的协同作用人白血病细胞株HL60，将细胞株悬浮在含有10％(小)牛胎儿血清的细胞培养液中，以1×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后，加入黄芩甙或黄芩甙元。并将两者以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用黄芩甙元或/和黄芩甙对HL60增殖的抑制率，用CalcuSyn统计软件及联合用药系数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的HL60细胞增殖抑制率，以及联合用药系数值在见表9表9

注黄元＝黄芩甙元；黄甙＝黄芩甙结论表9显示黄芩甙元与黄芩甙在对HL60联合用药时，当黄芩甙元与黄芩甙的连接方式，绘制血药浓度-时间曲线，计算峰浓度Cmax、达峰时Tmax、药时曲线下面积AUC、平均驻留时间MRT、相对生物利用度Fr等参数。Cmax、Tmax用非房室模型法求得，AUC用梯形法求得，Fr是以市售糖衣片为参比制剂求得；MRT＝AUMC/AUC，AUMC是以ct对t作图，所得的曲线下面积，用梯形法求得。
10.2.2缓释制剂与普通制剂的生物等效性检验对两种制剂的AUC，进行自然对数变换后，方差分析，双单侧t检验，考察缓释制剂与普通制剂的生物等效性。(此处所述的普通制剂指的是市售糖衣片)10.3结果10.3.1将每只犬的血药浓度对时间作图，采用点到点连接，得到药时曲线，计算相关药代动力学参数，3只犬血药浓度非房室模型法分析结果，见表4。
表4 3只犬血药浓度非房室模型法分析结果

Cmax(ng/ml)为峰浓度，Tmax(h)为达峰时，MRT(h)为平均驻留时间，AUC0～t(h·ng/ml)为0～t时间的药时曲线下面积，Fr(％)为相对生物利用度。
结果可见，双层缓释片的平均驻留时间(MRT)为11.82小时，而普通片剂为9.81小时，说明缓释片在体内的驻留时间比普通片长，实现了缓释制剂的“维持”效应。缓释制剂的相对生物利用度[Fr(％)

结论表11显示黄芩甙元与黄芩甙在对MCF-7联合用药时，当黄芩甙元与黄芩甙的摩尔浓度比在1∶1，1∶2，1∶4时呈现出协同作用效果。
黄芩甙元或黄芩甙单独使用时的IC50浓度，以及联合用药后的各IC50浓度通过相同软件计算出。并计算出药效增强比。结果见表12表12

单用黄芩甙元和黄芩甙时其IC50分别为10.3672μm和15.72μm。当黄芩甙元与黄芩甙混合作用后，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比1时IC50下降为4.1332μm，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比2时IC50下降为2.4631μm。当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比为1比4时IC50下降至1.6875μm。
通过计算两种药物单独使用时的IC 50浓度和联合用药后的IC50浓度比显示联合用药后，两种药物的药效分别提高了2-5倍。
实施例5黄芩甙和黄芩甙元在抗食道癌上的协同作用人食道癌细胞株TE2，将细胞株悬浮在含有10％(小)牛胎儿血清的细胞培养液中，以1×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后，加入黄芩甙或黄芩甙元。并将两者以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用黄芩甙元或黄芩甙和化疗药物对TE2增殖的抑制率，用CalcuSyn统计软件及联合用药系数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的TE2细胞增殖抑制率，以及联合用药系数值在见表13
表13

结论表13显示黄芩甙元与黄芩甙在对TE2联合用药时，当黄芩甙元与黄芩甙的摩尔浓度比在1∶1，1∶2，1∶4时呈现出协同作用效果。
黄芩甙元或黄芩甙单独使用时的IC50浓度，以及联合用药后的各IC50浓度通过相同软件计算出。并计算出药效增强比。结果见表14表14

单用黄芩甙元和黄芩甙时其IC50分别为15.1μm和19.95μm。当黄芩甙元与黄芩甙混合作用后，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比1时IC50下降为10.2μm，当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比在1比2时IC50下降为7.072μm。当黄芩甙元与黄芩甙摩尔浓度比为1比4时IC50下降至4.7851μm。
通过计算两种药物单独使用时的IC 50浓度和联合用药后的IC50浓度比显示联合用药后，两种药物的药效分别提高了2-4倍。
上文所列的各相关文献均以全篇引入本申请作为参考。本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域技术人员可对其进行等同变换和修饰。它们的范围也包括在所附的权利要求中。
权利要求
1.抗肿瘤的具有协同作用的药物组合物，该组合物包括黄芩甙元和黄芩甙，其特征在于，所述黄芩甙元和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶1至1∶4。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、白血病、乳腺癌、食道癌、前列腺癌或膀胱癌。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、白血病、乳腺癌或食道癌。
4.制备权利要求1～3的任一药物组合物的方法，该方法包括将黄芩甙元和黄芩甙混合。
5.权利要求4的方法，该方法还包括加入可药用添加剂将所述混合物配制成合适的剂型。
6.权利要求1～3的任一药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、白血病、食道癌、乳腺癌、前列腺癌或膀胱癌。
8.权利要求7的用途，其中所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、白血病、乳腺癌或食道癌。
全文摘要
本发明涉及含有黄芩甙元和黄芩甙的具有协同作用的抗肿瘤药物组合物；本发明还涉及该组合物的制备方法及用途。
文档编号A61K31/7048GK1679604SQ20051002372
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月1日 优先权日2005年2月1日
发明者吴一心 申请人:吴一心