调节hsp90活性的三唑化合物的制作方法

专利名称：调节hsp90活性的三唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于取代的三唑化合物及包含被取代三唑化合物的组合物。本发明进一步涉及该化合物或组合物用于抑制个体内Hsp90活性，及用于预防或治疗过度增生性疾病的用途。
现有技术虽然在阐释造成恶性癌细胞的基因组异常方面已有显著进展，但目前可利用的化疗法仍旧不令人满意，且对于大多数经诊断罹患癌症之患者的预后仍然令人担忧。大部分化学治疗剂是作用于被认为涉及恶性肿瘤表型发展之特定分子标靶上。然而，信号传导途径的复杂网络调节细胞增生，且大部分恶性癌症会因这种途径中多数基因异常而助长。因此，仅作用于一种分子标靶的治疗剂似乎无法完全有效治愈罹患癌症的患者。
热休克蛋白(HSPs)为一类在对升温及其它环境压力，例如紫外光、营养损失、与氧气损失的反应时被增量调节的伴侣蛋白。HSP作为对其他细胞蛋白质(称作委托蛋白(client protein))的伴侣蛋白，并有助于其最适折叠与修复，且协助错误折叠的委托蛋白进行重新折叠。已知数种HSP家族，各自拥有其自己的委托蛋白组。Hsp90家族为成员数目最多的HSP家族之一，总计在无压力下的细胞中占约1-2％蛋白质，而在受压力下的细胞中增加至约4-6％。抑制Hsp90会导致其委托蛋白经由泛素蛋白酶体途径而被降解。不像其它伴侣蛋白，Hsp90的委托蛋白主要为涉及信号传导的蛋白质激酶或转录因子，且其许多委托蛋白已显示涉及癌症的进展。以下描述Hsp90委托蛋白中已三与癌症进行的实例。
Her-2为一种表达于正常上皮细胞中的跨膜酪氨酸激酶细胞表面生长因子受体。Her2具有可与胞外生长因子相互作用的胞外功能域，及将该外部生长信号传送至细胞核的胞内酪氨酸激酶部分。Her2于很大部分恶性肿瘤，例如乳癌、卵巢癌、前列腺癌与胃癌中过度表达，且典型地与不良预后有关。
c-Kit为一种使干细胞因子(SCF)与其胞外功能域结合的膜受体蛋白质酪氨酸激酶。C-Kit涉及黑色素细胞、肥大细胞、生殖细胞及造血干细胞的发育，且经证实其在数类癌症，包括白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道癌症、及中枢神经系统癌症中起作用。
c-Met为一种由Met原致癌基因所编码的受体蛋白质酪氨酸激酶，且转导肝细胞生长因子(HGF)(亦称作分散因子(SF))的生物作用。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hemtol.29；209-248(1999)，其完整内容以引用方式纳入本文。c-Met与HGF表达于许多组织中，而它们的表达在正常情况下，主要分别局限于源自上皮及间质的细胞。c-Met与HGF为正常哺乳动物发育所需，且已显示在细胞迁移、细胞增生与存活、形态分化及3-维立体管状构造的架构(例如肾小管细胞、腺体形成等)方面具有重要性。C-Met受体已显示表达于许多人类癌症中。C-Met与其配体(HGF)亦已显示以高水平共表达于各种人类癌症(尤其是肉瘤)中。然而，因为受体与配体通常是由不同类细胞表达，故c-Met发信号作用最常受肿瘤-基质(肿瘤-宿主)相互作用调节。而且，亦于人类癌症亚类中观察到c-Met基因的扩增、突变及重排。具有活化c-Met激酶的种系突变(germine mutation)的家族，有易于发生多发性肾脏肿瘤以及其它组织肿瘤的倾向。许多研究已发现c-Met和/或HGF/SF的表达与不同类型癌症(包括肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰脏癌、脑癌、肾脏癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌与骨癌)的疾病发展阶段有关连。再者，c-Met或HGF的过度表达已显示与不良预后，及于多数人类癌症包括肺癌、肝癌、胃癌与乳癌中的疾病结果有关。
Akt激酶为一种作为磷脂酰肌醇3-激酶的下游效应分子，且涉及保护细胞不会凋亡的丝氨酸/苏氨酸激酶。Akt激酶因为其刺激细胞增生及抑制细胞凋亡，而被认为涉及癌症的进展。
Cdk-4/细胞周期蛋白D复合体涉及成视网膜细胞瘤蛋白的磷酸化作用，其为细胞通过细胞周期的G1期前进的必要步骤。破坏Hsp90活性已被显示会减短新合成的Cdk4的半衰期。
Raf-1为一种当其受活化时，可磷酸化并活化丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白质激酶ERK1与ERK2的MAP 3-激酶(MAP 3K)。经活化的ERK在调控涉及细胞分裂周期、细胞凋亡、细胞分化及细胞迁移的基因表达上扮演重要角色。
Rous肉瘤病毒的转化蛋白(v-src)为通过非-受调节的激酶活性诱导细胞转化(亦即，肿瘤生成)的致癌基因家族的原型。Hsp90已显示可与v-scr复合，并抑制其降解。
BCR-ABL融合蛋白质与慢性骨髓细胞白血病有关，而于患有急性成淋巴细胞白血病的患者的亚组中。该融合蛋白为遗传物质从第9染色体与第22染色体的长臂互换的结果，且导致未受调节的酪氨酸激酶活性。BCR-ABL以与Hsp90的复合体存在，并于Hsp90的作用受到抑制时快速降解。
Hsp90是使类固醇激素受体维持在能够以高亲合性与激素结合的构型所需。因此，Hsp90作用的抑制预期可用于治疗激素-相关性恶性肿瘤，例如乳癌。
P53为造成细胞周期停止与细胞凋亡的肿瘤抑制蛋白。p53基因的突变发现于约半数所有人类癌症中，使其成为最常发现于癌细胞的遗传变异之一。此外，p53突变与不良预后有关。野生型p53已显示可与Hsp90相互作用，但经突变的p53因其错误折叠的构型，而形成较野生型p53更稳定的缔合。与Hsp90较强的相互作用可保护该经突变的蛋白质，免于正常蛋白质降解而延长其半衰期。在对突变的与野生型p53为杂合子的细胞中，抑制Hsp90的稳定作用会使突变型p53被降解，并恢复野生型p53的正常转录活性。
Hif-1α为缺氧-可诱导性转录因子，其于低氧状况下被增量调节。于正常氧气状况下，Hif-1α与Von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制蛋白缔合并被降解。低氧状况抑制此缔合作用，而使Hif-1α累积并与Hif-1β复合形成活性转录复合体，其可与缺氧-反应组件缔合以活化血管内皮生长因子(VEGF)的转录作用。增加的Hif-1α与转移增加及不良预后相关连。
已经由突变分析显示，Hsp90为正常真核细胞的存活所必需。然而，Hsp90在许多类型肿瘤中过度表达，表示其可能于癌细胞的存活上具有显著重要性，且癌细胞可能对Hsp90的抑制较正常细胞更为敏感。例如，癌细胞典型地具有大量需依赖Hsp90进行折叠的经突变且过度表达的肿瘤蛋白。此外，由于肿瘤细胞的环境因缺氧、营养物枯竭、酸毒等而典型地不利于生长，故肿瘤细胞可能特别依赖Hsp90而得以存活。再者，Hsp90的抑制促使同时抑制许多肿瘤蛋白，以及激素受体与转录因子，而使其成为抗癌剂的受人瞩目的标靶物。事实上，苯醌安沙霉素(一族抑制Hsp90的天然产物)已在临床试验中经证实具有治疗活性。
虽然大有可为，但苯醌安沙霉素及其衍生物有许多限制。例如，它们具有低口服生物可利用性，且其有限的溶解度使其难以进行配制。此外，它们是通过多型性细胞色素P450 CYP3A4代谢，且为涉及多重药物抗性发展的P-糖蛋白输出泵的底物。因此，可改善癌症患者预后，且减少或解决目前所使用抗癌药剂的限制的新颖治疗剂是需要的。

发明内容
本发明提供可抑制Hsp90活性，且可用于治疗增生性疾病(例如癌症)的新颖化合物。本发明还提供先前所述化合物的新用途。
本发明提供具有式(I)的化合物
及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。于式(I)中，环A为芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基任选地进一步被一种或多种除R3以外的取代基取代；R1为-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7，-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7，-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11，-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11，-NR7C(NR8)NR10R11，-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R3为-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R5为任选取代的杂芳基或任选取代的8至14员芳基；R7与R8每次出现时，各自独立地为-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；R10与R11每次出现时，各自独立地为-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者R10与R11一起与其所连接的氮形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R26为低级烷基；p每次出现时，独立地为1或2；且m每次出现时，各自独立地为1、2、3或4。
在一个实施方案中，式(I)化合物的环A不为取代的[1，2，3]三唑，和/或由式(I)所代表的化合物不包括3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巯基-三唑。
本发明还提供具有式(II)的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。在式(II)中，环A、R1及R3是如式(I)所定义；且R2为取代的苯基，其中该苯基经下列取代i)一个选自硝基、氰基、卤烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基，或ii)二至五个选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基；且R20每次出现时，各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。
在一个实施方案中，由式(II)所代表的化合物不包括3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巯基-三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-巯基-三唑、3-(1-苯基-5-氨基-吡唑-4-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-巯基-三唑或3-(2-羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基苯基)-5-巯基-三唑。
本发明还提供具有式(III)的化合物
及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。在式(III)中，环A、R1及R3如式(I)所定义；且R18为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基或取代的烷基，其中该烷基被一个或多个独立地选自任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基取代。
在一个实施方案中，由式(III)所代表的化合物不包括其中R18非为环己基的化合物。
本发明还提供由式(IV)或式(V)所代表的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。在式(IV)及式(V)中，R1及R3如式(I)所定义；且X14为O、S或NR7；R21为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；R22在每次出现时，各自独立地为-H或是选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；且R23与R24在每次出现时，各自独立地为-H或是选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11。
本发明还提供由式(VI)所代表的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中X41为O、S或NR42；X42为CR44或N；Y40为N或CR43；Y41为N或CR45；
Y42各自独立地为N、C或CR46；Z为OH、SH或NHR7；R41为-H、-OH、-SH、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基或环烷氧基、卤烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42为-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；R43与R44独立地为-H、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43与R44一起与其所连接的碳原子形成任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂芳基；R45为-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46在每次出现时，各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；R7、R8、R10、R11、R26、p及m是如上所定义。
本发明还提供由式(VII)所代表的化合物
及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中Z1为-OH或-SH；且X42、R41、R42、R43及R45是如上所定义。
本发明还提供由式(VIII)所代表的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中X45为CR54或N；Z1为-OH或-SH；R52选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53与R54各自独立地为-H、甲基、乙基或异丙基；或者R53与R54一起与其所连接的碳原子形成苯基、环己烯基或环辛烯基环；
R55选自-H、-OH、-OCH3及-OCH2CH3；且R56选自-H、甲基、乙基、异丙基及环丙基。
本发明还提供具有式(IX)的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中X44各自独立地为O、S、NR42或C(R46)2；Y43为NR42、C(R46)2、C(R46)2-C(R46)2、C(O)、C(S)、C(R46)2C(O)或C(R46)2C(S)；Y41、Y42、Z、R41、R42及R46是如上所定义。
在一个实施方案中，在式(IX)，R41选自-H、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基及低级环烷氧基。
于另一个实施方案中，在式(IX)，R41选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
于另一个实施方案中，在式(IX)，R42选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
于另一个实施方案中，在式(IX)，Y41为CR45。优选地，R45为H、低级烷氧基或-OH。
于另一个实施方案中，在式(IX)，Y42为CH。
于另一个实施方案中，在式(IX)，Y43为CH2。
于另一个实施方案中，在式(IX)，Y43为NR42，其中R42为H或低级烷基。
于另一个实施方案中，在式(IX)，X44其中之一为NR42而其它为CH2或C(R6)2。优选地，X44其中之一为NR42而其它为CH2。
于另一个实施方案中，在式(VI)，Z为-OH。
于另一个实施方案中，Z为-SH。
于另一个实施方案中，该化合物选自3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂戊环-5-基(1，3-benzodiaxol-5-y1))-5-巯基-[1，2，4]三唑；3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(茚满-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑；4-乙基-6-[5-巯基-4-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯-1，3-二醇；5-(3-(5-乙基-2，4-二羟基苯基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)二氢吲哚-2-酮；5-(3-(5-乙基-2，4-二羟基苯基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-(3-(5-乙基-2，4-二羟基苯基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-甲基二氢吲哚-2-酮；4-异丙基-6-(5-巯基-4-(4-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二醇；6-(3-(5-乙基-2，4-二羟基苯基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；6-(3-(5-乙基-2，4-二羟基苯基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；6-(3-(5-乙基-2，4-二羟基苯基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。
式(IX)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(IX)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
本发明还提供具有式(X)的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中X41、Y41、Y42、Z、R7、R8、R10、R11、R41、R46及p是如上所定义。
列于表1中的化合物或具有本文所列分子式的化合物，或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物、多晶形与前药，抑制Hsp90的活性并藉此而有助于Hsp90委托蛋白的降解。Hsp90为正常真核细胞的存活所必需。然而，Hsp90在许多类型肿瘤中过度表达，表示其可能在癌细胞的存活上扮演重要角色，且癌细胞可能对Hsp90的抑制较正常细胞更为敏感。因此，列于表1中的化合物或具有本文所列分子式的化合物，或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物、多晶形与前药，可用于治疗诸如癌症等增生性疾病。
虽然化学治疗剂最初可使肿瘤消退，但大多数目前用于治疗癌症的药剂，仅靶定一种肿瘤进展的途径。因此，在许多情况中，经以一或多种化学治疗剂治疗后，肿瘤发展成多重药物抗性，且不再对治疗产生正面反应。抑制Hsp90的一种优点在于其委托蛋白(大部分为涉及信号转导的蛋白质激酶或转录因子)中有数种已显示涉及癌症的进展。因此，Hsp90的抑制提供一种使数种肿瘤进展途径同时短路的方法。因此，以本发明的Hsp90抑制剂治疗肿瘤(单独或与其它化学治疗剂组合)，似乎更会造成肿瘤的退化或消除，且似乎与其它目前可用的疗法相比，不会发展出更强的多重药物抗性肿瘤。


本发明的前述及其它目标、特性与优点将从对优选实施方案的具体描述中变得显而易见，如附图所示，其中在不同的视图中，类似参考符代表相同部分。这些图式不是以比例缩放、强调本发明，而仅仅是用于例举说明本发明的原理。
图1示出了当未经处理，当以40μM格尔德霉素(一种已知的Hsp90抑制剂，做为阳性对照组)，及当以40μM或4μM本发明的化合物108处理时的Hsp90的ATPase活性；图2示出了Her2(一种Hsp90委托蛋白)于为未处理细胞中，于已经0.5μM、2μM或5μM的17AAG(一种已知的Hsp90抑制剂)处理的细胞中，或于已经0.5μM、2μM或5μM的化合物108或化合物49处理的细胞中的含量的电泳凝胶图。
图3示出了FACSCalibur流式细胞计量分析，经本发明的Hsp90抑制剂或17AAG(做为阳性对照组)处理的HEL92.1.7细胞的c-kit阳性族群。结果表示本发明的Hsp90抑制剂可于较17AAG(一种目前正值第II阶段临床研究的Hsp90抑制剂)更低的浓度下诱导c-kit降解。
图4示出了FACSCalibur流式细胞计量分析，经本发明的Hsp90抑制剂或17AAG(做为阳性对照组)处理的Kasumi-1细胞的c-kit阳性族群。结果表示本发明的Hsp90抑制剂可于较17AAG(一种目前正值第II阶段临床研究的Hsp90抑制剂)更低的浓度下诱导c-kit降解。
图5为得自经本发明的Hsp90抑制剂或17AAG(做为阳性对照组)处理的Kasumi-1细胞的c-kit的Western印迹分析。
图6为得自经本发明的Hsp90抑制剂或17AAG(做为阳性对照组)处理的NCI-H1193细胞的c-met的Western印迹分析。
图7示出了裸鼠异种移植研究结果，以测定化合物49对于人类肿瘤细胞系MDA-MB-435S的活体内生长速率的影响。带有肿瘤的动物(8小鼠/组)每周以腹膜内(IP)注射5次达3周(阴影线柱)，并每3-5天测定每组的平均肿瘤体积(+/-SEM)。以剂量为300mg/kg体重的化合物49处理，使MDA-MB-435S细胞于裸鼠中的生长速率减低的程度，较以剂量为100mg/kg体重的Hsp90抑制剂17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)处理所达到的程度大；图8证实以化合物49处理不会在使用人类肿瘤细胞系MDA-MB-435S的裸鼠异种移植模型中引起毒性(得自同一项研究的肿瘤生长数据列于图3)。带有肿瘤的动物(8小鼠/组)每周以腹膜内(IP)注射5次达3周(阴影线柱)，并每隔1-3天测定每组相对于开始施予剂量时的平均体重变化百分比(为清楚起见未显示误差棒；变化的平均系数＝18％)。相对于以载体处理的动物，经化合物49处理的动物体重没有影响，这表明以剂量为300mg/kg体重的化合物49进行的处理不具毒性；图9示出了裸鼠异种移植研究结果，该实验用以测定化合物188对于RERF-LC-AIIVP人类肺肿瘤细胞的活体内生长速率的影响。带有肿瘤的动物(8小鼠/组)每周以腹膜内(IP)注射5次，总共15次剂量(阴影线柱)，并每隔3-4天测定每组的平均肿瘤体积(误差棒代表SEM)。以剂量为200mg/kg体重的化合物188处理可抑制肿瘤生长，其程度与以剂量为75mg/kg体重的17-AAG处理相当(两种化合物皆以接近其裸鼠中的最大耐受剂量施予)；且图10证实以化合物188处理不会于使用RERF-LC-AIIVP人类肺肿瘤细胞的裸鼠异种移植模型中引起显著的毒性(得自同一项研究的肿瘤生长数据列于图5)。带有肿瘤的动物(8小鼠/组)每周以i.p.注射5次，总共15次剂量(阴影线柱)，并每隔2-3天测定每组相对于开始施予剂量时的累积平均体重变化百分比。相对于以载体处理的动物，经测试药物处理组的动物体重影响最小，这表明以剂量为200mg/kg体重的化合物188进行的处理不具显著的毒性。
发明的详细描述以下描述本发明的优选实施方案。
本发明提供化合物及该化合物的用途。本发明涵括本发明化合物用于抑制Hsp90活性，及用于治疗增生性疾病(例如癌症)的用途。尤其，本发明涵括本发明化合物用于减缓或阻止癌细胞生长，或用于减少或消除哺乳动物体内癌细胞的用途。
在某些特定实施方案中，本发明的化合物可用于与其它化学治疗剂组合，并可有助于预防或减低于哺乳动物体内发展出多重药物抗性癌细胞。在此实施方案中，本发明化合物可减低第二化学治疗剂施予哺乳动物的有效量，因为本发明化合物能抑制多重药物抗性癌细胞的发展。
A.术语定义除非另行指定，下列用于本文的术语定义如下用于本文，术语“烷基”意指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链非-环烃。具代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基与正癸基；而饱和支链烷基包括异丙基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。术语“(C1-C6)烷基”意指具有1至6个碳原子的饱和直链或支链非-环烃。具代表性的(C1-C6)烷基为这些如上所示具有1至6个碳原子者。包括于本发明化合物中的烷基可任选地被一或多个取代基取代。
用于本文，术语“烯基”意指具有2至10个碳原子且具有至少一个碳-碳双键的直链或支链非-环烃。具代表性的直链与支链(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。烯基可任选地被一或多个取代基取代。
用于本文，术语“炔基”意指具有2至10个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链非-环烃。具代表性的直链与支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可任选地被一或多个取代基取代。
用于本文，术语“环烷基”意指具有3至20个碳原子的饱和、单-或多环烷基。具代表性的环烷基包括环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、八氢-并环戊烯基等。环烷基可任选地被一或多个取代基取代。
用于本文，术语“环烯基”意指于环系中具有至少一个碳-碳双键，且具有3至20个碳原子的单-或多-环非芳族烷基。具代表性的环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚三烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基、1，2，3，4，5，8-六氢萘烯基等。环烯基可任选地被一或多个取代基取代。
用于本文，术语“卤烷基”意指其中一或多个(包括全部)氢基被卤基取代的烷基，其中各卤基独立地选自-F、-Cl、-Br及-I。术语“卤甲基”意指其中一至三个氢基已被卤基取代的甲基。具代表性的卤烷基包括三氟甲基、溴甲基、1，2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基等。
用于本文，术语“烷氧基”为其经由氧联结子而附着至另一部分的烷基。
用于本文，术语“卤烷氧基”为其经由氧联结子而附着至另一部分的卤烷基。
用于本文，术语“芳族环”或“芳基”意指其中至少一个环为芳族的烃单环或多环基。适宜的芳基实例包括但不限定于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基与萘基，以及苯并-稠合的碳环部分例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可任选地被一或多个取代基取代。在一个实施方案中，芳基为单环(其中该环包含6个碳原子)，于本文称作“(C6)芳基”。
用于本文，术语“芳烷基”意指其通过(C1-C6)亚烷基而附着至另一基团的芳基。具代表性的芳烷基包括苯甲基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基等。芳烷基可任选地被一或多个取代基取代。
用于本文，术语“亚烷基”意指其具有两个附着点的烷基。术语“(C1-C6)亚烷基”意指具有一至六个碳原子的亚烷基。以直链(C1-C6)亚烷基为优选。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)等。亚烷基可任选地被一或多个取代基取代。
用于本文，术语“杂环基”意指其为饱和环或未饱和非-芳族环的单环(典型地具有3-至10-员)或多环(典型地具有7-至20-员)杂环系。3-至10-员的杂环可含有至多5个杂原子；而7-至20-员的杂环可含有至多7个杂原子。典型地，杂环具有至少一个碳原子环成员。各杂原子是独立地选自氮，其可被氧化(例如N(O))或四级化；氧；及硫，包括亚砜与砜。杂环可经由任何杂原子或碳原子接合。具代表性的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰尿基、戊内酰氨基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢噻喃基等。杂原子可被本领域技术人员已知的保护基取代，例如位于氮上的氢可经被叔-丁氧羰基取代。而且，杂环可任选地被一或多个取代基取代。于此定义中仅考虑此类被取代杂环基的稳定异构体。
用于本文，术语“杂芳族”、“杂芳基”或类似术语意指，包含碳原子环成员与一或多个杂原子环成员的单环或多环杂芳族环。各杂原子是独立地选自氮，其可经氧化(例如N(O))或四级化；氧；及硫，包括亚砜与砜。具代表性的杂芳基包括吡啶基、1-氧-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、苯并[1，4]二噁英基(dioxinyl)、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基及苯并噻吩基。在一个实施方案中，杂芳环选自5-8员单环杂芳基环。杂芳族或杂芳基与另一基团的接合点可位于该杂芳族或杂芳基环的碳原子或杂原子。杂芳基可任选地被一或多个取代基取代。
用于本文，术语“(C5)杂芳基”意指5员芳族杂环，其中该环的至少一个碳原子是以一个杂原子，例如氧、硫或氮置换。具代表性的(C5)杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基等。
用于本文，术语“(C6)杂芳基”意指6员芳族杂环，其中该环的至少一个碳原子是以一个杂原子，例如氧、硫或氮置换。具代表性的(C6)杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基及其类似物。
用于本文，术语“杂芳烷基”意指其通过(C1-C6)亚烷基而附着至另一基团的杂芳基。具代表性的杂芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基甲基及其类似物。杂芳烷基可任选地被一或多个取代基取代。
用于本文，术语“卤素”或“卤基”意指-F、-Cl、-Br或-I。
对于烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基的适宜取代基，包括任何会形成本发明稳定化合物的取代基。对于烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基的取代基实例包括任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、卤烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、halo、-OR30、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)pR30、、-NR30S(O)pR30、-S(O)pNR28R29、-OS(O)pNR28R29、或-NR30S(O)pNR28R29，其中R28与R29在每次出现时各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基；或者R28与R29一起与其所连接的氮原子合为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R30与R31在每次出现时各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；且R32在每次出现时各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)pR30或-S(O)pNR28R29；p在每次出现时各自独立地为1或2；且h为0、1或2。
此外，烷基、环烷基、亚烷基、杂环基、及烯基、环烯基、炔基、芳烷基与杂芳烷基的任何饱和部分亦可经＝O、＝S、＝N-R32取代。
当杂环基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时，则其可为被取代或未被取代。当位于杂芳基的任何芳环中的氮原子具有取代基时，该氮原子可为季氮。
用于本文，术语“个体”、“患者”与“哺乳动物”可相互交替使用。术语“个体”及“患者”意指一种动物(例如鸟类例如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，优选哺乳动物包括非-灵长类(例如牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗与小鼠)及灵长类(例如猴子、黑猩猩与人类)，且更优选地为人类。在一个实施方案中，个体为非人类动物例如农场动物(例如马、牛、猪或羊)，或宠物(例如狗、猫、豚鼠或兔)。在一项优选实施方案中，个体为人类。
用于本文，术语“低级”意指具有至多四个原子的基团。例如“低级烷基”意指具有1至4个碳原子的烷基，“低级烷氧基”意指“-O-(C1-C4)烷基”，而“低级烯基”或“低级炔基”分别是指具有2至4个碳原子的烯基或炔基。
除非另行指定，含有具反应性官能基(例如(但非限定于)羧基、羟基、硫醇及氨基部分)的本发明化合物亦包括其受保护的衍生物。“受保护的衍生物”为这些具反应性部位被一种或多种保护基阻断的化合物。对于羟基的适宜保护基实例包括苯甲基、甲氧甲基、烯丙基、三甲硅烷基、叔-丁基二甲硅烷基、乙酸酯等。适宜的氨基保护基实例包括苯甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、叔-丁基、苯甲基与芴基甲基氧羰基(Fmoc)。适宜的硫醇保护基实例包括苯甲基、叔-丁基、乙酰基、甲氧甲基等。其它适宜的保护基为本领域技术人员所熟知，且包括揭示于T.W.Greene，有机合成中的保护基，约翰威利父子股份有限公司，1981中。
用于本文，术语“本发明的化合物”及类似术语是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1的化合物，或其可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物、多晶形或前药，且亦包括其受保护的衍生物。
本发明的化合物可含有一或多个手性中心和/或双键，而因此以立体异构体存在，例如双键异构体(亦即，几何异构体)、对映体或非对映体。根据本发明，本文示出的化学结构(包括本发明的化合物)包含全部所相对应化合物的对映体、非对映体与几何异构体，亦即，包含立体化学上纯的形式(例如几何异构纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)，及异构体混合物(例如对映体、非对映体及几何异构体混合物)。在某些情况中，一种对映体、非对映体或几何异构体相比于其它异构体，会具有较优越活性或改良毒性或动力学曲线。在这些情况中，以本发明化合物的此类对映体、非对映体与几何异构体为优选。
用于本文，术语“多晶形”意指本发明化合物或其复合物的固体结晶形式。同一化合物的不同多晶形可能呈现不同物理、化学和/或光谱特性。不同物理性质包括但不限定于稳定性(例如对热或对光)、可压缩性与密度(在调配与产物制造上很重要)及溶解速率(可能影响生物可利用性)。稳定性方面的差异可能是因化学反应性改变(例如，差异性氧化，致使剂型在包含某一种多晶形时较其在包含另一种多晶形时更快褪色)，或机械特征改变(例如锭剂在储放时会因动力学上偏好的多晶形转变为热力学上较稳定的多晶形而粉碎)，或二者的改变(例如具有某一种多晶形的片剂较容易于高湿度下崩解)所引起。多晶形的不同物理性质可能影响其加工。例如某一种多晶形可能较易形成溶剂合物，或可能由于其颗粒的形状或粒径分布，而较另一种多晶形更难过滤掉或洗除杂质。
用于本文，术语“水合物”意指本发明化合物或其盐类，其进一步包括通过非共价分子间力键结的化学计量或非-化学计量的水。
用于本文，术语“包合物”意指本发明化合物或其盐类，其呈一种含有其内包陷住客体分子(例如溶剂或水)的空间(例如通道)的晶格形式。
用于本文且除非另行指定，术语“前药”意指其于生物条件下(于活体内或活体外)水解、氧化或其它反应，以提供本发明化合物的化合物的衍生物。前药可于生物条件下进行这种反应时变为具活性，或它们可于其未经反应的形式时即具有活性。预期用于本发明的前药实例包括但不限定于，其包含生物可水解部分例如生物可水解酰胺类、生物可水解酯类、生物可水解氨基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解酰脲类与生物可水解磷酸酯类似物的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的类似物。其它前药实例包括其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的类似物或衍生物。前药可典型地使用已熟知的方法，例如这些由1博格氏医药化学及药物发现(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff编著，第5版)所描述的方法制备。
用于本文，除非另有指示，术语“生物可水解酰胺”、“生物可水解酯类”、“生物可水解氨基甲酸酯”、“生物可水解碳酸酯、”、“生物可水解酰脲类”与“生物可水解磷酸酯类似物”分别意指其1)不破坏化合物的生物活性并赋予该化合物活体内有益性质，例如改善的溶解度、改善的血液中循环半衰期(例如因为减少前药的代谢)、改善的吸收性、改善的作用时间或改善的起效时间；或2)本身不具生物活性但于活体内经转化成具生物活性化合物的酰胺、酯类、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲类或磷酸酯类似物。生物可水解酰胺类的实例包括但不限定于低级烷基酰胺类、α-氨基酸酰胺类、烷氧酰基酰胺类及烷基氨基烷基羰基酰胺类。生物可水解酯类的实例包括但不限定于低级烷基酯类、烷氧酰氧基酯类、烷基酰氨基烷基酯类及胆碱酯类。生物可水解氨基甲酸酯类的实例包括但不限定于低级烷基胺类、取代的伸乙二胺类、氨基酸、羟烷基胺类、杂环与杂芳族胺类及聚醚胺类。
用于本文，“Hsp90”包括具有质量大约90-千道耳顿的热休克蛋白家族的各成员。例如，于人类高度保守的Hsp90家族包括细胞溶质Hsp90α与Hsp90β同工型(isoform)，以及GRP94(经发现存在于内质网中)与HSP75/TRAP1(经发现存在于粒线体基质中)。
术语“c-kit”或“c-kit激酶”意指-种优选地于干细胞因子(SCF)与其胞外功能域结合时被活化的膜受体蛋白质酪氨酸激酶(Yarden等人，1987；Qiu等人，1988)。C-kit激酶的全长氨基酸序列，优选地公开于Yarden等人，1987，EMBO J.，113341-3351；及Qiu等人，1988，EMBO J.，71003-1011，其全文(包括任何图表)以引用方式纳入本文。c-kit激酶的突变型涵括于术语“c-kit激酶”中，且包括这些归于以下二类者(1)于人类c-kit激酶的的密码子816，或其于其它物种的相等位置上，具有单一氨基酸取代(Ma等人，1999，J.Invest Dermatol.，112165-170)，及(2)其具有涉及蛋白质的所推定近膜z-螺旋(juxtamembrame z-helix)的突变者(Ma等人，1999，J.Biol.Chem.，27413399-13402)。此二公开文献的全文(包括任何图表)皆以引用方式纳入本文。
用于本文，术语“增生性疾病”或“过度增生性疾病”及其它相等术语，意指一种涉及细胞病理生长的疾病或医学病况。增生性疾病包括癌症、平滑肌细胞增生、全身性硬化、肝硬化、成人呼吸窘迫综合症、特发性心肌病、红斑性狼疮、视网膜病例如糖尿病性视网膜病或其它视网膜病、心脏增生、生殖系统相关的疾病例如良性前列腺增生与卵巢囊肿、肺纤维化、子宫内膜异位、纤维瘤病、错构瘤、淋巴管瘤病、肉样瘤、硬纤维瘤。
平滑肌细胞增生包括血管组织内细胞的过度增生，例如内膜平滑肌细胞增生、再狭窄及血管堵塞，尤其是于生物学上-或物理性介导的血管损伤(例如与血管成形术相关的血管损伤)后造成的狭窄。而且，内膜平滑肌细胞增生可包括除血管组织以外的平滑肌增生如胆道阻塞、哮喘患者的肺支气管呼吸道阻塞、罹患肾脏间质纤维化患者的肾脏等。
非癌症增生性疾病亦包括皮肤的细胞过度增生，例如牛皮癣与其各种临床形式、赖特氏综合症、毛发红糠疹及角质化疾病的增生性变异(例如光化性角化病、老年性角化病)、硬皮病及其类似者。
在一项优选实施方案中，增生性疾病为癌症。可通过本发明方法进行治疗或预防的癌症包括但不限定于人类肉瘤与癌症，例如纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜肉瘤、间皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰脏癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头癌、乳头腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星状细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听觉神经瘤、寡突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病例如急性淋巴细胞性白血病与急性骨髓细胞性白血病(成髓细胞性、前髓细胞性、骨髓单核细胞性、单核细胞性及红白血病)；慢性白血病(慢性骨髓细胞(粒细胞)性白血病与慢性淋巴细胞性白血病)；及真性细胞增多症、淋巴瘤(霍奇森病与非-霍奇森病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特巨球蛋白血症、与重链疾病。
白血病的其它实例包括急性和/或慢性白血病，例如淋巴细胞性白血病(例如以p388(小鼠)细胞系为范例)、大粒状淋巴细胞性白血病、与成淋巴细胞性白血病；T-细胞白血病如T-细胞白血病(例如以CEM、Jurkat、与HSB-2(急性)、YAC-1(小鼠)细胞系为范例)、T-淋巴细胞性白血病及成T-淋巴细胞性白血病；B-细胞白血病(例如以SB(急性)细胞系为范例)、与B-淋巴细胞性白血病；混合细胞白血病例如B与T细胞白血病、及B与T淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病例如粒细胞性白血病、髓细胞性白血病(例如以HL-60(前髓细胞)细胞系为范例)、与骨髓性白血病(例如以K562(慢性)细胞系为范例)；嗜中性细胞性白血病；嗜中性细胞性白血病；单核细胞性白血病(例如以THP-1(急性)细胞系为范例)；髓单核细胞性白血病；内格利型骨髓性白血病；及非淋巴细胞性白血病。白血病的其它实例是经描述于化学疗法原典，Michael C.Perry编著，Williams & Williams(1992)的第60章，及Holland癌症医学第5版，Bast等人编著，B.C.Decker公司出版(2000)的第36节。前述参考文献的全文以引用方式纳入本文。
在一个实施方案中，所揭示的方法据信尤其有效用于治疗罹患诸如多发性骨髓瘤等非-实体肿瘤的患者。于另一个实施方案中，所揭示的方法据信尤其有效用于对抗T-白血病(例如以Jurkat和CBM细胞系为范例)；B-细胞白血病(例如以SB细胞系为范例)；前髓细胞(例如以HL-60细胞系为范例)；子宫肉瘤(例如以MES-SA细胞系为范例)；单核细胞性白血病(例如以THP-1(急性)细胞系为范例)；及淋巴瘤(例如以U937细胞系为范例)。
某些所揭示的方法可尤其有效用于治疗其癌症已转变成“多重药物抗性”的患者。起初对某种抗癌剂具有反应的癌症，当该抗癌药物不再能有效治疗罹患该癌症的患者时，即变成对该抗癌药物具抗性。例如，许多肿瘤起初会通过使肿瘤体积减小或甚至转为生长迟缓，对以某种抗癌药物的治疗具反应，而发展出对该药物的抗性。药物抗性肿瘤的特征为其在已似乎转为生长迟缓后，又再恢复生长和/或出现，而投予增加剂量的该抗癌药物亦无效。已发展出对二或多种抗癌药物具抗性的癌症，称为“多重药物抗性”。例如，一般对癌症而言转变成对三或多种抗癌剂具抗性，往往是对五或多种抗癌剂具抗性，而有时十或多种抗癌剂具抗性。
用于本文，术语“c-kit相关性癌症”意指其具有异常c-kit的表达和/或活化的癌症。c-kit相关性癌症包括白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、某些胃肠道癌症及某些中枢神经系统癌症。此外，c-kit已预期在女性生殖道的癌症发生(Inoue等人，1994，癌症研究，54(11)3049-3053)、神经外胚层来源的肉瘤(Ricotti等人，1998，血液，912397-2405)及与神经纤维瘤病关连的雪旺细胞瘤形成(Ryan等人，1994，J.Neuro.Res.，37415-423)上起作用。
用于本文，术语“可药用盐类”为从式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的例如酸性及碱性基团所形成的盐类。示例性盐类包括但不限定于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(亦即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))等盐类。术语“可药用盐类”亦指从具有酸性官能基，例如羧酸官能基的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物，与可药用无机或有机碱类制备的盐类。适宜的碱类包括但不限定于碱金属例如钠、钾与锂的氢氧化物；碱土金属例如钙与镁的氢氧化物；其它金属例如铝与锌的氢氧化物；氨与有机胺类，例如未被取代或经羟基取代的单-、二-或三烷基胺类；二氯己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔-丁胺或三-(羟甲基)甲胺；N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；及氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。术语“可药用盐类”亦指从具有碱性官能基，例如胺官能基的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物，与可药用无机或有机酸类制备的盐类。适宜的酸类包括但不限定于酸式硫酸盐、柠檬酸、醋酸、草酸、氢氯酸(HCl)、溴化氢(HBr)、碘化氢(HI)、硝酸、二硫化氢、磷酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸、延胡索酸、葡糖酸、葡糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、及对-甲苯磺酸。
用于本文，术语“可药用溶剂合物”为从一或多种可药用溶剂分子与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物之一缔合所形成的溶剂合物。术语溶剂合物包括水合物(例如，半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
可药用载体可含有不会不当地抑制化合物的生物活性的惰性成份。可药用载体应为生物可相容性，亦即为非-毒性、非-发炎性、非-致免疫性，且在给药予个体时应避免不希望的反应。可使用标准制药调配技术，例如这些经描述于雷明顿氏制药科学(如前述)。适用于胃肠外给药的医药载体包括例如灭菌水、生理食盐水、抑菌食盐水(含有约0.9％mg/ml苯甲醇的食盐水)、磷酸盐-缓冲食盐水、Hank氏溶液、林格氏乳酸盐及其类似物。用于将组合物包入胶囊内(例如封于硬明胶或环糊精包衣中)的方法为本领域已知(Baker等人，“生物活性剂的受控释放”，约翰威利父子，1986)。
用于本文，术语“有效量”意指本发明化合物足以减低或改善增生性疾病的严重性、病程时间、进展或发生，防止增生性疾病的进展，促使增生性疾病消退，预防再发生、发展、发作或进行与增生性疾病相关的病征，或者增强或改善另一种疗法的预防或治疗性功效的量。给药予个体的确定化合物量将视给药形式、疾病或病况的类型与严重度，及视个体的特征例如一般健康状况、年龄、性别、体重与对药物的耐受性而定。其亦取决于细胞增生的程度、严重性与类型，以及给药的形式。本领域技术人员应能够依这种及其它因素而决定适当的剂量。当与其它药剂共给药，例如与一种抗癌剂共同给药时，第二药剂的“有效量”将视所使用的药物类型而定。适宜剂量对已核准药剂为已知，且可由本领域技术人员根据个体的状况、欲受治疗的病况类型及所使用的本发明化合物量进行调整。在无明确指示使用量的情况中，应评估有效量。
以下提供本发明化合物的有效量的非限制性实例。在一项特别实施方案中，本发明提供一种预防、治疗、控制或改善增生性疾病，或其一或多种症状的方法，该方法包括对有需要的个体给药至少150μg/kg，优选地至少250μg/kg，至少500μg/kg，至少1mg/kg，至少5mg/kg，至少10mg/kg，至少25mg/kg，至少50mg/kg，至少75mg/kg，至少100mg/kg，至少125mg/kg，至少150mg/kg或至少200mg/kg或更多的一或多种本发明化合物每天一次，优选地每2天一次，每3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每10天一次，每两周一次，每三周一次或每个月一次。
除本发明化合物以外的化学治疗剂(已经或目前正用于预防、治疗、控制或改善增生性疾病，或其一或多种病征)的剂量可用于本发明的组合疗法。优选地，于本发明的组合疗法中使用低于它们已经或目前正用于预防、治疗处理或改善增生性疾病(或其一或多种病征)的剂量。目前用于预防、治疗、控制或改善增生性疾病(或其一或多种病征)的药剂的建议剂量，可得自本领域中的任何参考文献，包括但不限定于Hardman等人编著，1996，Goodman & Gilman的治疗剂的药理学基础第9版，Mc-Graw-Hill，纽约；医师的案头参考文献(PDR)第57版，2003，医药经济学公司，Montvale，NJ，其完整内容以引用方式纳入本文。
用于本文，术语“治疗”意指，因给药一或多种治疗剂(例如一或多种诸如本发明化合物的治疗剂)，而致使减低或改善增生性疾病的进展、严重性和/或病程时间，或改善增生性疾病之一或多项病征(优选地，一或多项可识别的病征)。在一项特别实施方案中，术语“治疗”意指改善增生性疾病的至少一项可测量的物理参数，例如肿瘤生长，而不必要由患者识别。于其它实施方案中，术语“治疗”意指以物理方式通过例如稳定可识别的病征，以生理方式通过例如稳定一项物理参数，或以该两种方式而抑制增生性疾病的进展。于其它实施方案中，术语“治疗”意指减少或稳定肿瘤大小或癌细胞数量。
用于本文，术语“预防”意指减低得到或发展成所指定增生性疾病的危险，或者减少或抑制增生性疾病的再发生。在一个实施方案中，本发明的化合物是以预防性标准，对具有罹患本文所述任何疾病的遗传倾向的患者(优选为人类)进行给药。
用于本文，术语“治疗剂”意指任何可用于治疗、控制或改善增生性疾病或其一或多种病征的药剂。在某些实施方案中，术语“治疗剂”意指本发明的化合物。在某些事实方案中，术语“治疗剂”指的不是本发明的化合物。优选地，治疗剂为其已知可用于，或者已经或目前正用于治疗、控制、预防或改善增生性疾病，或其一或多种病征的药剂。
用于本文，术语“协同”意指本发明化合物与另一疗法(例如预防性或治疗性药剂)的组合，较该疗法的相加功效更为有效。组合疗法(例如预防性和治疗性药剂的组合)的协同功效允许使用较低剂量之一或多种治疗剂，和/或对罹患增生性疾病的个体给药较少次数的该疗法。能够使用较低剂量的疗法(例如预防性或治疗性药剂)，和/或以较少次给药该治疗剂的性能，可减低与该疗法给药至个体相关的毒性，但不减低该疗法在预防、处理或治疗增生性疾病上的功效。此外，协同功效可导致药剂在预防、处理或治疗增生性疾病上的功效增加。最终，组合疗法(例如预防性或治疗性药剂的组合)的协同功效可避免或减低与单独使用个别疗法相关的有害或不希望的副作用。
用于本文，词组“副作用”包含某种疗法(例如，预防性或治疗性药剂)的不希望及不利的作用。副作用通常是不希望的，但不希望的作用不一定为不利的。来自某种疗法(例如，预防性或治疗性药剂)的不利的作用可能是有害或不舒服或危险的。副作用包括但不限定于发烧、恶寒、困倦、胃肠道毒性(包括胃与肠的溃疡及糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、肾毒性、肾脏毒性(包括诸如乳头坏死与慢性间质性肾炎等病况)、肝脏毒性(包括血清肝脏酶浓度增高)、脊髓毒性(包括白血球减少、骨髓抑制、血小板减少与贫血)、嘴干、金属性味觉、妊娠期增长、虚弱、嗜睡、疼痛(包括肌肉疼痛、骨痛和头痛)、掉发、衰弱、晕眩、锥体束外的病征、静坐不能、心血管失调及性功能障碍。
用于本文，术语“组合”意指使用多于一种疗法(例如，一或多种预防性和/或治疗性药剂)。术语“组合”的使用并未限制各疗法(例如，预防性和/或治疗性药剂)给药予罹患增生性疾病的个体的顺序。第一疗法(例如，诸如本发明化合物的预防性或治疗性药剂)可于给药第二疗法(例如，诸如抗癌剂的预防性或治疗性药剂)予罹患增生性疾病(例如癌症)的个体之前(例如于5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以前)、同时或接着之后(例如于5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以后)进行给药。
用于本文，术语“疗法”意指任何能用于预防、治疗、控制或改善增生性疾病或其一或多种病征的方案、方法和/或药剂。
用于本文，术语“方案”包括剂量计划书与剂量治疗方案。本文中的方案为使用方法，且包括预防性与治疗性方案。
用于本文，术语“处理”意指个体从某种疗法(例如，预防性或治疗性药剂)衍生得到的有益功效，其并未导致该疾病的治愈。于有些实施方案中，是对个体给药一或多种疗法(例如，一或多种预防性或治疗性药剂)，以“处理”疾病而使能预防疾病的进展或变差。
用于本文，其“实质上”包含某种化合物的组合物意指，该组合物含有多于约80重量％，更优选地多于约90重量％，亦更优选地多于约95重量％，且最优选地多于约97重量％的该化合物。
用于本文，其为“实质上完全”的反应意指，该反应含有多于约80重量％的所希望产物，更优选地多于约90重量％的所希望产物，亦更优选地多于约95重量％的所希望产物，且最优选地多于约97重量％的所希望产物。
用于本文，消旋混合物意指相对于该分子中的手性中心，有约50％为一种对映异构体而约50％为相对应的对映异构体。本发明包含本发明化合物的所有对映异构纯的、对映异构上富含的、非对映异构纯的、非对映异构上富含的、及外消旋混合物。
对映与非对映混合物可通过已知方法，例如手性相气相色谱术、手性-相高效能液气相色谱术、将化合物结晶呈手性盐类复合物、或将化合物于手性溶液中结晶，而被解析成其组成对映异构体或非对映体。对映异构体或非对映体亦可从非对映异构上或对映异构纯的中间体、试剂及催化剂，通过已知的非对称合成方法而获得。
于本文中，本发明化合物是由它们的化学构造和/或化学名称定义。若某化合物是由化学构造及化学名称二者引述，且该化学构造与化学名称不相符，则以化学构造决定该化合物的鉴别。
当给药予患者，例如为兽医用途或为改良家畜而给药予非人类动物，或为临床用途而给药予人类时，本发明化合物是以经分离的形式，或呈存在于药物组合物中的经分离形式进行给药。用于本文，“经分离的”意指本发明的化合物是从(a)天然来源，例如植物或细胞(优选地为细菌培养物)或(b)合成性有机化学反应混合物的其它组成分离。优选地，本发明的化合物是经由常规技术纯化。用于本文，“纯化的”意指当经分离时，分离物中含有占该分离物的至少95％，优选地至少98重量％的本发明化合物，该分离物呈立体异构体混合物，或呈非对映异构上或对映异构纯的分离物。
用于本文，其“实质上不含”某种化合物的组合物意指，该组合物含有少于约20重量％，更优选地少于约10重量％，亦更优选地少于约5重量％，且最优选地少于约3重量％的该化合物。
仅预期选择及组合可导致稳定结构的取代基。此类选择及组合对本领域技术人员将属显而易见，且可在无过度实验下决定。
本发明可通过参考以下详细说明，及示例性实例(其仅欲做例举而非用以限制本发明的实施方案)而更完全了解。
B.本发明的化合物本发明包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)，及列于表1的化合物，及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物、多晶形与前药。于一方面，本发明提供具有如下所示式(I)的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。其中，环A、R1及R3是如前述所定义。
式(I)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(I)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
在一个实施方案中，在式(I)化合物，R5为任选取代的萘基。
于另一个实施方案中，在式(I)化合物，R5是由下式所代表
其中R9在每次出现时，各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；或者两个R9一起与其所连接的碳原子形成稠合环；且m为零或从1至7的整数，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定义。
于另一个实施方案中，由式(I)所代表的化合物中，R5是由下列分子式其中之一所代表 其中R9是如前述所定义；q为零或从1至7的整数；且u为零或从1至8的整数。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物中，R5选自
和 其中X6在每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少三个X6基团是独立地选自CH及CR9；X7在每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少三个X7基团是独立地选自CH及CR9；X8在每次出现时，各自独立地为CH2、CHR9、CR9R9、O、S、S(O)p、NR7或NR17；X9在每次出现时，各自独立地为N或CH；X10在每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少一个X10选自CH及CR9；R17在每次出现时，各自独立地为-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7或-C(O)NR10R11，其中R7、R9、R10、R11及p是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物中，R5为任选取代的吲哚基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的吲唑基、任选取代的3H-吲唑基、任选取代的吲嗪基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并[d]异噁唑基、任选取代的苯并[d]异噻唑基、任选取代的噻唑并[4，5-c]吡啶基、任选取代的噻唑并[5，4-c]吡啶基、任选取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基、任选取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、任选取代的噁唑并[4，5-c]吡啶基、任选取代的噁唑并[5，4-c]吡啶基、任选取代的噁唑并[4，5-b]吡啶基、任选取代的噁唑并[5，4-b]吡啶基、任选取代的咪唑并吡啶基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的苯并噁二唑基、任选取代的苯并三唑基、任选取代的四氢吲哚基、任选取代的氮杂吲哚基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的嘌呤基、任选取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、任选取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、任选取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、任选取代的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、任选取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、任选取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、任选取代的吡唑并[3，4]嘧啶基、任选取代的环五咪唑基、任选取代的环五三唑基、任选取代的吡咯并吡唑基、任选取代的吡咯并咪唑基、任选取代的吡咯并三唑基、或任选取代的苯并(b)噻吩基。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物中，R5为任选取代的吲哚基。优选地，R5为由下列结构式所代表的吲哚基 其中R33为卤基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤烷基、低级卤烷氧基及低级硫烷基；R34为H、低级烷基或低级烷羰基；且环B与环C是任选地被一或多个取代基取代。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物中，R5选自 和 其中X11在每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其条件为至少一个X11为N、N(O)、或N+(R17)，且至少两个X11基团是独立地选自CH及CR9；X12在每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少一个X12基团是独立地选自CH及CR9；X13在每次出现时，各自独立地为O、S、S(O)p、NR7或NR17；其中R7、R9、及R17是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(I)的实施方案中，该化合物是由下列结构式所代表 其中R1、R3、及R5是如前述所定义；且R6在每次出现时，各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基、卤烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且n为零或从1至4的整数，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(I)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表 其中R1、R3、R5及R6是如前述所定义；且R25为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基、卤烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；k为1、2、3或4；且r为零或从1至3的整数，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定义。
于另一项由前述分子式所代表化合物的实施方案中，R1、R3及R25各自独立地为-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2。
于另一项由前述分子式所代表化合物的实施方案中，R1及R3各自独立地为-OH、-SH或-NHR7。于此情况中，R6可为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、氰基、卤基、硝基、任选取代的环烷基、卤烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
于另一项前述化合物的实施方案中，R1为-SH或-OH；R3及R25为-OH；R6为低级烷基、C3-C6环烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基或-NR10R11；而R9各自独立地选自-OH、-SH、卤基、低级卤烷基、氰基、低级烷基、低级烷氧基及低级烷基硫烷基。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(I)的实施方案，R1及R3各自独立地为-OH、-SH或-NHR7。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(I)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表
其中R1、R3、R5及R25是如前述所定义；且R6为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、氰基、卤基、硝基、任选取代的环烷基、卤烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定义。在一项优选实施方案中，R1为-SH或-OH；R3及R25为-OH；R12为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基或-NR10R11；而R9在每次出现时，各自独立地选自-OH、-SH、卤基、低级卤烷基、氰基、低级烷基、低级烷氧基及低级烷基硫烷基。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(I)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表
其中R1、R3、R5、R6及n是如前述所定义；而X3及X4各自独立地为N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；且X5为O、S、NR17、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、或N＝N；其中R17是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(I)的实施方案，该化合物选自以下
和 其中R1、R3、R5及R25是如前述所定义。
于另一方面，本发明提供具有如下所示式(II)的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中，环A、R1及R3是如前述所定义；且R2为取代的苯基，其中该苯基是经下列取代i)一个选自硝基、氰基、卤烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基，或
ii)二至五个选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基；R20在每次出现时，各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；p各自独立地为1或2。
式(II)化合物抑制Hsp9O的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(II)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
在一个实施方案中，由式(II)所代表的化合物不包括3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巯基-三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-巯基-三唑、3-(1-苯基-5-氨基-吡唑-4-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-巯基-三唑或3-(2-羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基苯基)-5-巯基-三唑。
于另一个实施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(II)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表 其中R1、R2、R3、R6及n是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(II)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表 其中R1、R2、R3、R6、R25及r是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(II)的实施方案，R1及R3各为-OH、-SH或-NHR7。
于另一个实施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(II)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表 其中R1、R2、R3、R6及R25是如前述所定义。在一项优选实施方案中，R1为-SH或-OH；R3及R25为-OH；R12为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基或-NR10R11；而R9在每次出现时，各自独立地选自-OH、-SH、卤基、低级卤烷基、氰基、低级烷基、低级烷氧基及低级烷基硫烷基。
于另一个实施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(II)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表
其中R1、R2、R3、R6、X3、X4、X5及n是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(II)的实施方案，该化合物选自以下
和 其中R1、R2、R3及R25是如前述所定义。
于另一方面，本发明提供具有如下所示式(III)的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。在式(III)中，环A、R1及R3如式(I)所定义；且R18为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基或取代的烷基，其中该烷基被一个或多个独立地选自任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11取代基取代，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定义。
式(III)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(III)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
在一个实施方案中，在式(III)中R18不为环己基。
于另一个实施方案中，在式(III)中R18为任选取代的环烷基或任选取代的环烯基。
于另一个实施方案中，在式(III)中R18为取代的烷基。
于另一个实施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(III)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表 其中R1、R3、R6、R18及n是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(III)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表 其中R1、R3、R6、R18、R25及r是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(III)的实施方案，R1及R3各自独立地为-OH、-SH或-NHR7。
于另一个实施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(III)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表 其中R1、R3、R6、R18及R25是如前述所定义。在一项优选实施方案中，R1为-SH或-OH；R3及R25为-OH；且R12为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基或-NR10R11。
于另一个实施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(III)的实施方案，该化合物是由下列结构式所代表 其中R1、R3、R6、R18、X3、X4、X5及n是如前述所定义。
于另一个实施方案中，于由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基团被揭示的式(III)的实施方案，该化合物选自
和 其中R1、R3、R18及R25是如前述所定义。
于另一方面，本发明提供具有如下所示式(IV)或(V)的化合物
及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。在式(IV)及式(V)中，R1及R3是如上所定义；且X14为O、S或NR7；R21为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；R22在每次出现时，各自独立地为-H或选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；且R23与R24各自独立地为-H或选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定义。
于另一个实施方案中，在式(IV)及(V)，R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
于另一个实施方案中，在式(IV)及(V)，R1为-OH、-SH或-NHR7。
于另一个实施方案中，在式(IV)及(V)，R22为-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
于另一个实施方案中，在式(IV)及(V)，X14为O。
式(IV)或(V)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(IV)或(V)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
于另一方面，本发明提供由式(VI)所代表的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中X41为O、S或NR42；X42为CR44或N；Y40为N或CR43；Y41为N或CR45；Y42在每次出现时，各自独立地为N、C或CR46；Z为OH、SH或NHR7；R41为-H、-OH、-SH、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基或环烷氧基、卤烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42为-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；R43与R44独立地为-H、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43与R44一起与其所连接的碳原子形成任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂芳基；R45为-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；R7、R8、R10、R11、R26、p及m是如上所定义。
在一个实施方案中，在式(VI)，X41为-NR42而X42为CR44。
在一个实施方案中，在式(VI)，X41为-NR42而X42为N。
在一个实施方案中，在式(VI)，R41选自-H、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基及低级环烷氧基。
在一个实施方案中，在式(VI)，R41选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
在一个实施方案中，在式(VI)，X41为-NR42而R42选自-H、低级烷基、低级环烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH，其中R27为-H或低级烷基。
在一个实施方案中，在式(VI)，X41为-NR42，而R42选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、和-C(O)N(CH3)2。
于另一个实施方案中，Y40为CR43。优选地，Y40为CR43且R43为H或低级烷基。
于另一个实施方案中，在式(VI)，R43及R44是独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
于另一个实施方案中，在式(VI)，X42为CR44；Y为CR43；且R43与R44一起与其所连接的碳原子形成环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环。在此实施方案之一方面，R43与R44一起与其所连接的碳原子形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
于另一个实施方案中，在式(VI)，R45选自-H、-OH、-SH、NH2、低级烷氧基、低级烷基氨基及低级二烷基氨基。
于另一个实施方案中，在式(VI)，R45选自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
于另一个实施方案中，在式(VI)，X41为O。
于另一个实施方案中，该化合物选自以下3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(苯并呋喃-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1，3-苯并唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。
于另一个实施方案中，在式(VI)，Z为-OH。
于另一个实施方案中，该化合物选自3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。
于另一个实施方案中，Z为-SH。
于另一个实施方案中，该化合物选自以下3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-6-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。
式(VI)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(VI)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
于另一方面，本发明提供由式(VII)所代表的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中Z1为-OH或-SH；且X42、R41、R42、R43及R45是如上所定义。
在一个实施方案中，在式(VII)，Z为-OH。
于另一个实施方案中，在式(VII)，Z为-SH。
于另一个实施方案中，在式(VII)，R41选自-H、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基及低级环烷氧基。
于另一个实施方案中，在式(VII)，R41选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
于另一个实施方案中，在式(VII)，R42选自低级烷基、低级环烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH，其中R27为-H或低级烷基。
于另一个实施方案中，在式(VII)，R42选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
于另一个实施方案中，R43为H或低级烷基。
于另一个实施方案中，在式(VII)，X42为CR44，且R43及R44是独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
于另一个实施方案中，在式(VII)，X42为CR44；且R43与R44一起与其所连接的碳原子形成环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基环。优选地，在此实施方案中，R43与R44一起与其所连接的碳原子形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
于另一个实施方案中，在式(VII)，R45选自-H、-OH、-SH、NH2、低级烷氧基、低级烷基氨基及低级二烷基氨基。
于另一个实施方案中，在式(VII)，R45选自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
于另一个实施方案中，在式(VII)，X43为CR44。
于另一个实施方案中，该化合物选自3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-二甲基氨甲酰基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙酰基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氢咔唑(carbozol)-7-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-环壬烷并[a]吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基环丙基)-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑二钠盐、3-(2，4-二羟基-5-叔-丁基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-异丙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-羟基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1 H-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。
于另一个实施方案中，在式(VII)，X42为N。
于另一个实施方案中，该化合物选自以下3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑HCl盐、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-3-乙基-苯并咪唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-2-三氟甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药。
式(VII)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(VII)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
于另一方面，本发明提供由式(VIII)所代表的化合物
及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中X45为CR54或N；Z1为-OH或-SH；R52选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53与R54各自独立地为-H、甲基、乙基或异丙基；或者R53与R54一起与其所连接的碳原子形成苯基、环己烯基或环辛烯基环；R55选自-H、-OH、OCH3及OCH2CH3；且R56选自-H、甲基、乙基、异丙基及环丙基。
在一个实施方案中，在式(VIII)，Z为-OH。
于另一个实施方案中，在式(VIII)，Z为-SH。
于另一个实施方案中，在式(VIII)，R53为H或低级烷基。
于另一个实施方案中，在式(VIII)，X45为CR54。优选地，R54为H或低级烷基。
于另一个实施方案中，X45为N。
于另一个实施方案中，该化合物为3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑。
式(VIII)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(VIII)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
于另一方面，本发明提供由式(IX)所代表的化合物
及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中X44在每次出现时，各自独立地为O、NR42或C(R46)2；Y43为NR42或C(R46)2；Y41、Y42、Z、R41、R42及R46是如上所定义。
在一个实施方案中，在式(IX)，R41选自-H、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基及低级环烷氧基。
于另一个实施方案中，在式(IX)，R41选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
于另一个实施方案中，在式(IX)，R42选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
于另一个实施方案中，在式(IX)，Y41为CR45。优选地，R45为H、低级烷氧基或-OH。
于另一个实施方案中，在式(IX)，Y42为CH。
于另一个实施方案中，在式(IX)，Y43为CH2。
于另一个实施方案中，在式(IX)，Y43为NR42，其中R42为H或低级烷基。
于另一个实施方案中，在式(IX)，X44其中之一为NR42而另一为CH2或C(R6)2。优选地，X44其中之一为NR42而另一为CH2。
于另一个实施方案中，在式(VI)，Z为-OH。
于另一个实施方案中，Z为-SH。
式(IX)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(IX)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
于另一方面，本发明提供由式(X)所代表的化合物 及其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物与前药，其中X41、Y41、Y42、Z、R7、R8、R10、R11、R41、R46及p是如上所定义。
在一个实施方案中，在式(X)，R41选自-H、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基及低级环烷氧基。
于另一个实施方案中，在式(X)，R41选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
于另一个实施方案中，在式(X)，X41为NR42。优选地，R42选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2，更优选地，R42为H或低级烷基。
于另一个实施方案中，在式(X)，X41为0。
于另一个实施方案中，在式(X)，X41为S。
于另一个实施方案中，在式(X)，Y41为CR45。优选地，R45为H、低级烷氧基或-OH。
于另一个实施方案中，在式(X)，Y42为CH。
于另一个实施方案中，在式(X)，R46为H或低级烷基。
在一个实施方案中，该化合物为3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(2-甲基-吲唑-6-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑。
式(X)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症。此外，式(X)化合物当与其它抗癌药剂组合时，尤其可用于治疗癌症。
i)示例性本发明化合物示例性本发明化合物经列于下表1中，包括其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物、多晶形或前药。
表1




































本发明的优选化合物为那些可形成如下所示的互变异构结构的化合物，且如以表1中所列的互变异构结构为例

类似地，本发明叙述中包含前药，亦即其可于活体内经代谢或水解成本发明化合物的化合物。例如，可于体内下列反应制得本发明化合物的下列实施方案 其中R200为R2、R5或R18。
本领域技术人员应了解，其它可水解性保护基可用于本发明化合物，以获得本发明叙述中所包含的前药。
无意受限于任何理论，据信本发明化合物优先以前述所示的互变异构形式与Hsp90结合，而藉此抑制Hsp90的活性。
C.制造本发明化合物的方法本发明化合物可经由标准、已熟知的合成方法获得，参见例如March，J.高等有机化学；反应机制与结构，第4版，1992。尤其，本发明化合物可通过将酰肼(A)与异氰酸酯(X14＝0)、异硫氰酸酯(X14＝S)或碳酰二亚胺(X14＝NR7)(B)于醇类中加热，以形成中间体(C)而获得。中间体(C)可通过将其于包括约2摩尔当量NaOH的水性溶液中加热，而被环化成三唑核心(D)(参见下述流程图I)。可用于制备本发明化合物及其中间体的起始物为市售可购得，或可使用已知合成方法与试剂从市售可购得材料制备。例如，酰肼可通过将酯类(例如2，4-二羟基苯甲酸甲酯)或酰基氯与肼进行反应而制备。异氰酸酯或异硫氰酸酯(X14分别为O或S)可经许多方式，从具有伯氨基的化合物形成。例如，可将伯氨类与光气或硫光气反应，而分别形成异氰酸酯或异硫氰酸酯。或者，可将氰酸酯或硫氰酸酯离子与烷基卤反应，而形成烷基异氰酸酯或烷基异硫氰酸酯。此外，异硫氰酸酯可通过将重氮盐与硫代氰酸酯离子反应而制备。碳酰二亚胺(X14为NR7)可通过将脲使用诸如甲苯磺酰氯等脱水剂，于吡啶、POCl3、PCl5、P2O5-吡啶及Ph3PBr2-Et3N中进行脱水反应而制备。其它制备异氰酸酯、异硫氰酸酯及碳酰二亚胺类的方法，可参见March，J.高等有机化学；反应机制与结构，第4版，1992，其完整内容以引用方式纳入本文。
由式(IV)及(V)所代表的化合物，可以如流程图I所示化合物类似的方法制得。
于一或多个反应步骤进行期间，可将反应性官能基保护，再将其去保护以恢复原本的官能性。对于羟基的适宜保护基实例包括苯甲基、甲氧甲基、烯丙基、三甲硅烷基、叔-丁基二甲硅烷基、乙酸酯等。适宜的氨基保护基实例包括苯甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、叔-丁基、苯甲基与芴基甲氧基-羰基(Fmoc)。适宜的硫醇保护基实例包括苯甲基、叔-丁基、乙酰基、甲氧甲基等。其它适宜的保护基为本领域技术人员所熟知，且包括已揭示于T.W.Greene，有机合成中的保护基，约翰威利父子股份有限公司，1981者。
流程图I本发明三唑化合物的合成法
另一种制备本发明化合物的替代方法列于流程图II中。于此方法中，将芳基、杂芳基、环烷基或烷基胺化合物(i)，与具有两个离去基团L1及L2，例如咪唑-1-基的硫羰基(ii)，于大约室温下搅拌而形成化合物(iii)。典型地，该硫羰基化合物是以相比于化合物(i)稍微摩尔过量，为约1.05当量至约1.3当量存在。然后将化合物(iii)与肼化合物(iv)组合于溶剂中，并加热至约50℃-约100℃达约0.5至5小时，而形成化合物(v)。典型地，该化合物(iii)与化合物(iv)的存在量是以相比于化合物(iv)大约相等摩尔比例，或稍微过量的化合物(iii)，例如约1.01至约1.1摩尔当量的化合物(iii)。然后可将化合物(v)通过悬浮于含有约2摩尔当量NaOH的水性溶液中，并将该溶液加热至约75℃至约110℃，达约0.5小时至2小时进行环化而形成本发明的三唑化合物(vi)。典型地，将该含有化合物(v)的NaOH溶液在加热前，先通过通入惰性气体例如氩气或氙气而脱气。
流程图II本发明三唑化合物的另一种合成法
在一个实施方案中，本发明化合物的环A为2，4-二羟基苯基。在此实施方案中，有时通过将4-羟基用一种能于活体内被水解的部分保护而制备前药是所希望的的。4-羟基基团的保护作用预期可改善本发明化合物的循环半衰期。此外，添加至4-羟基的基团能增加本发明化合物的水溶性是所希望的的。在一个实施方案中，使用4-甲基-哌嗪基-1-氨甲酰基以保护4-羟基(参见流程图III)。在此实施方案中，将本发明化合物，例如化合物(E)，以大约一摩尔当量的4-甲基-哌嗪基-1-羰基氯化物(F)于碱存在下进行处理，而形成其中4-羟基受保护的化合物(G)。或者，可首先通过将化合物(E)与约一摩尔当量的酰基氯，于碱存在下反应形成中间体(H)而使巯基受保护。接着可将中间体(H)与大约一摩尔当量的4-甲基-哌嗪基-1-羰基氯化物(F)于碱存在下进行反应，然后可通过以弱酸类处理将乙酰基去除，而形成化合物(G)。
流程图III制备其中本发明化合物的4-羟基基团受4-甲基-哌嗪基-1-氨甲酰基保护的前药。
可通过将磷酸基加至4-羟基基团，而形成本发明化合物的另一种前药(流程图IV)。在此实施方案中，是将本发明化合物，例如化合物(E)，以大约一摩尔当量的二异丙基氨基亚磷酸二-叔-丁基酯，于四唑存在下进行处理而产生化合物(J)。然后将亚磷酸基用m-CPBA氧化而形成化合物K的磷酸二-叔-丁基酯。接着将该叔-丁基用三氟乙酸(TFA)水解，而产生磷酸基或化合物L。
流程图IV制备其中本发明化合物的4-羟基基团是受磷酸基保护的前药。

D.本发明化合物的用途本发明涉及一种治疗，其包括对一个体(优选为人类个体)给药一或多种本发明化合物，或包含该化合物的组合物，以抑制Hsp90的活性，或用以预防、治疗、控制或改善增生性疾病(例如癌症)或其一或多种病征。在一个实施方案中，本发明涉及通过给药一或多种本发明化合物，治疗其中c-kit的异常表达和/或活化已预期为造成致瘤性病理的主因的癌症。
于一方面，本发明提供一种抑制细胞内Hsp90活性的方法，其包括将有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何实施方案所代表的化合物，或列于表1中的化合物给药予该细胞。在一个实施方案中，是将化合物给药予个体(优选地为哺乳动物，而更优选地为人类)中之一种细胞。
于另一方面，本发明提供一种治疗或预防哺乳动物的增生性疾病的方法，其包含将有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何实施方案所代表的化合物，或列于表1中的化合物给药予该哺乳动物。在一个实施方案中，是将化合物给药予人类以治疗或预防增生性疾病。于另一个实施方案中，该增生性疾病为癌症。于另一个实施方案中，该化合物是与一或多种额外治疗剂组合给药。在一项优选实施方案中，该额外治疗剂为一种抗癌剂。
于另一方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的癌症的方法，其包含将有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何实施方案所代表的化合物，或列于表1中的化合物给药予该哺乳动物。在一个实施方案中，是将化合物给药予人类以治疗或预防癌症。于另一个实施方案中，该化合物是与一或多种额外治疗剂进行给药。在一项优选实施方案中，该额外治疗剂为一种抗癌剂。
于另一方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的c-kit相关性癌症的方法，其包含将有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何实施方案所代表的化合物，或列于表1中的化合物给药予该哺乳动物。在一个实施方案中，是将化合物给药予人类以治疗或预防与c-kit相关的癌症。于另一个实施方案中，该化合物是与一或多种额外治疗剂组合给药。在一项优选实施方案中，该一种或多种额外治疗剂为一种抗癌剂。
1.c-kit相关性癌症SCF与c-kit的结合可保护造血干细胞与祖细胞免于细胞凋亡(Lee等人，1997，J.Immunol.，1593211-3219)，而藉此造成集落形成与血细胞生成。C-kit的表达常在急性髓细胞性白血病(AML)中观察到，且有时会于急性淋巴细胞性白血病(ALL)中观察到(关于回顾，请参见Sperling等人，1997，Haemat.，82617-621；Escribano等人，1998，Leuk.Lymph.，30459-466)。虽然c-kit表达于大部分AML细胞中，其表达似乎并不能对疾病进展进行预测(Sperling等人，1997，Haemat.82617-621)。然而，SCF可保护AML细胞不受由化学治疗剂诱导的细胞凋亡(Hassan等人，1996，Acta.Hem.，95257-262)。因此，经由本发明化合物抑制Hsp90活性，而造成c-kit降解，会增进这种药剂的功效，且诱发AML细胞的细胞凋亡。
已发现，得自罹患骨髓增生异常征候群(Sawada等人，1996，血液，88319-327)或慢性髓细胞性白血病(CML)(Sawai等人，1996，Exp.Hem.，2116-122)的患者细胞的集落生长，会显著受SCF与其它细胞因子组合的增强。CML特征为骨髓的费城染色体阳性细胞扩增(Verfaillie等人，1998，Leuk.，12136-138)，其似乎为因抑制细胞凋亡性死亡所造成的主要结果(Jones，1997，Curr.Opin.Onc.，93-7)。费城染色体的产物(p210.sup.BCR-ABL)业经报导可介导细胞凋亡的抑制作用(Bedi等人，1995，Blood，861148-1158)。因为p210.sup.BCR-ABL与c-kit RTK二者皆抑制细胞凋亡，且p62.sup.dok已暗示是作为底物(Carpino等人，1997，Cell，88197-204)，故可能由这种激酶所介导的集落扩展是透过共同的信号转导途径发生。然而，c-kit业经报导可直接与p210.sup.BCR-ABL交互作用(Hallek等人，1996，Brit.JHaem.，945-16)，其暗示c-kit可能在CML病理上扮演较可能治病的角色。因此，通过本发明化合物抑制Hsp90所引起的c-kit降解，将证明可用于CML治疗。
正常的结直肠黏液不会表达c-kit(Bellone等人，1997，J.CellPhysiol.，1721-11)。然而，c-kit常表达于结肠癌(Bellone等人，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)，且已于数种结直肠癌细胞系中观察到SCF及c-kit的自分泌循环(Toyota等人，1993，Turn.Biol.，14295-302；Lahm等人，1995，Cell Growth & Differ.，61111-1118；Bellone等人，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)。而且，通过使用中和抗体破坏自分泌循环(Lahm，etal.，1995，Cell Growth &Differ.，61111-1118)及减量调节c-kit和/或SCF可显著抑制细胞增生(Lahm，et al.，1995，Cell Growth & Differ.，61111-1118；Bellone等人，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)。
已于胃癌细胞系中观察到SCF/c-kit自分泌循环(Turner等人，1992，血液，80374-381；Has san等人，1998，Digest.Dis.Science，438-14)，且组成型c-kit活化作用亦似乎对胃肠基质肿瘤(GIST)很重要。GIST为消化系统最常见的间充质肿瘤。有多于90％的GISTs表达c-kit，其与推测这种肿瘤细胞的系源自Cajal的间质细胞(ICC)相符(Hirota等人，1998，科学，279577-580)。于来自数种不同患者的GIST中的c-kit表达中，观察到在细胞内近膜功能域中具有突变而导致组成型活化(Hirota等人，1998，科学，279577-580)。因此，通过本发明化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，将是一种治疗这种癌症的有效方法。
雄性生殖细胞肿瘤已经由组织学方式，分类为精原细胞瘤(其保有生殖细胞的特征)，与可展现胚胎分化特征的非精原细胞瘤。精原细胞瘤及非精原细胞瘤皆被认为是始于称作原位癌(CIS)的侵略前阶段(Murty等人，1998，Sem.Oncol.，25133-144)。C-kit与SCF均已报导为胚胎发育期间的正常性腺发育所必须(Loveland等人，1997，J.Endocrinol.，153337-344)。丧失受体或配体会导致动物缺乏生殖细胞。于出生后的睾丸中，c-kit已发现表达于睾丸间质细胞及精原细胞中，而SCF则表达于赛尔托利细胞中(Loveland等人，1997，J.Endocrinol.，153337-344)。于表达人类乳头瘤病毒16(HPV 16)E6与E7致癌基因的转殖基因小鼠中，睾丸肿瘤以高频率从睾丸间质细胞发展出(Kondoh等人，1991，J.Virol.，653335-3339；Kondoh等人，1994，J.Urol.，1522151-2154)。这种肿瘤表达c-kit及SCF二者，且自分泌循环可能对伴随细胞丧失功能性p53及与E6及E7相关的成视网膜细胞瘤基因产物(Dyson等人，1989，科学，243934-937；Werness等人，1990，科学，24876-79；Scheffner等人，1990，细胞，631129-1136)的肿瘤发生(Kondoh等人，1995，Oncogene，10341-347)有贡献。SCF(Kondoh等人，1995，致癌基因，10341-347)或c-kit(Li等人，1996，Canc.Res.，594343-4346)的缺陷型发信号突变株，于表达HPV 16 E6与E7的小鼠中，可抑制睾丸肿瘤形成。因为c-kit激酶活化作用对这种动物的肿瘤生成而言很重要，故可抑制Hsp90并藉此造成c-kit降解的本发明化合物，将可用于预防或治疗与人类乳头瘤病毒相关的睾丸肿瘤。
c-kit于生殖细胞肿瘤的表达显示，受体是由大多数原位癌与精原细胞瘤所表达，但是c-kit仅表达于少数非精原细胞瘤中(Strohmeyer等人，1991，Canc.Res.，511811-1816；Rajpert-de Meyts等人，1994，Int.J.Androl.，1785-92；Izquierdo等人，1995，J.Pathol.，177253-258；Strohmeyer等人，1995，J.Urol.，153511-515；Bokenmeyer等人，1996，J.Cance.Res.，Clin.Oncol.，122301-306；Sandlow等人，1996，J.Androl.，17403-408)。因此，通过本发明化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，将是一种治疗这种癌症的有效方法。
SCF与C-kit普遍表达于发育中啮齿类的中枢神经系统，且其表达形式暗示在神经外胚层细胞的生长、迁移及分化具有重要性。SCF与C-kit的表达亦已经报导存在于成体大脑(Hamel等人，1997，J.Neuro-Onc.，35327-333)。亦已在正常人类大脑组织中观察到c-kit的表达(Tada等人，J.Neuro.，801063-1073)。界定大部分颅内肿瘤的成胶质细胞瘤及星状细胞瘤，是发自星状细胞的致瘤性转形(Levin等人，1997，癌症学的原理与实施，2022-2082)。已于成胶质细胞瘤细胞系及组织中观察到c-kit的表达(Berdel等人，1992，Canc.Res.，523498-3502；Tada等人，1994，J.Neuro.，801063-1073；Stanulla等人，1995，Act.Neuropa th.，89158-165)。
c-kit与星状细胞瘤病理的关联性尚不清楚。已有c-kit于正常星状细胞中表达的相关报导(Natali等人，1992，Int.J.Canc.，52197-201)，(Tada等人，1994，J.Neuro.，801063-1073)，而其它则报导其并不表达于该细胞(Kristt等人，1993，Neuro.，33106-115)。于前述情况中，观察到c-kit于高阶段肿瘤中高度表达(Kristt等人，1993，Neuro.，33106-115)，而于后述情况中研究者无法探测到于星状细胞瘤中有任何表达。此外，亦存在有关C-kit及SCF于神经纤维母细胞瘤的表达的对立报导。一项研究发现，神经纤维母细胞瘤细胞系常表达SCF，但鲜少表达c-kit。于原发性肿瘤中，在大约8％的神经纤维母细胞瘤中探测到c-kit，而于18％肿瘤中发现有SCF(Beck等人，1995，血液，863132-3138)。反之，其它研究(Cohen等人，1994，血液，843465-3472)已报导，所有14株受检测的神经纤维母细胞瘤细胞系含有c-kit/SCF自分泌循环，且在45％受检测肿瘤样本中观察到受体与配体的表达。于两种细胞系中，抗-c-kit抗体抑制细胞增生，暗示SCF/c-kit自分泌循环为造成生长的主因(Cohen等人，1994，血液，843465-3472)。因此，通过本发明化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，将是一种治疗某些中枢神经系统癌症的有效方法。
2.有抗性癌症的组合疗法及治疗本发明还提供预防、治疗、控制或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多种病征的方法，该方法包含对有需要的个体给药一或多种本发明化合物及一或多种其它疗法(例如一或多种目前正用于、已经用于、已知可用于、或研发中用以预防、治疗、或改善增生性疾病(例如癌症)，或一或多种与增生性疾病相关的病征的预防性或治疗性药剂)。
本发明组合疗法的预防性或治疗性药剂可依序或同时进行给药。在一项特别实施方案中，本发明的组合疗法包含一或多种化合物，及至少一种与该化合物具有相同作用机制的其它疗法(例如，另一种预防性或治疗性药剂)。于另一项特别实施方案中，本发明的组合疗法包含一或多种本发明化合物，及至少一种与该化合物具有不同作用机制的其它疗法(例如，另一种预防性或治疗性药剂)。在某些实施方案中，本发明的组合疗法通过与对一或多种本发明的化合物具有加成或协同功效的化合物一起作用，而增进本发明化合物的预防性或治疗性功效。在某些实施方案中，本发明的组合疗法是减低与该项疗法(例如预防性或治疗性药剂)相关的副作用。在某些实施方案中，本发明的组合疗法是减少该一或多种疗法的有效剂量。
组合疗法的预防性或治疗性药剂，可存于同一药物组合物中给药予个体(优选地为人类个体)。于另供选择的实施方案中，组合疗法的预防性或治疗性药剂，可存于分别的药物组合物中同时给药予个体。预防性或治疗性药剂可通过相同或不同给药途径给药予个体。
在一项特别实施方案中，是将包含一或多种本发明化合物的药物组合物给药予个体(优选地为人类)，以预防、治疗、控制或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多种病征。根据本发明，本发明的药物组合物亦可包含一或多种其它药剂(例如，目前正用于、已经用于、或已知可用于预防、治疗、或改善增生性疾病或其病征的预防性或治疗性药剂)。
本发明提供用于预防、治疗、控制、或改善在对用于此类增生性疾病的现存药剂疗法具有抗性(完全的或部分的)的个体中的增生性疾病(例如癌症)或其一或多种病征的方法，该方法包含对该个体给药有效量之一或多种本发明化合物的剂量，及有效量之一或多种疗法(例如一或多种可用于预防、治疗、控制、或改善增生性疾病，或其病征的预防性或治疗性药剂)的剂量。本发明还提供用于预防、治疗、控制、或改善增生性疾病或其病征的方法，其是通过将一或多种本发明化合物与任何其它疗法组合给药予，其经证明对其他疗法具有抗性但不再对这种疗法具有抗性的个体。
本发明化合物和/或其它疗法可通过本领域技术人员已知的任何途径给药予个体。给药途径的实例包括但不限定于胃肠外例如静脉内、真皮内、皮下、经口(例如吸入)、鼻内、经皮(局部)、经粘膜的、及直肠给药。
3.可用于与本发明化合物组合的药剂无意受限于任何理论，据信本发明化合物可特别有效用于治疗其癌症已转变成多重药物抗性的患者。虽然化学治疗剂起初造成肿瘤消退，但大多数目前用于治疗癌症的药剂仅靶定一种肿瘤进展的途径。因此，在许多情况中，经以一或多种化学治疗剂处理后，肿瘤发展成多重药物抗性，且不再对治疗产生正面反应。一种抑制Hsp90活性的优点在于其委托蛋白(大部分为涉及信号转导的蛋白质激酶或转录因子)中有数种已显示涉及癌症的进展。因此，Hsp90的抑制提供一种使数种肿瘤进展途径同时短路的方法。因此，以本发明的Hsp90抑制剂治疗肿瘤(单独或与其它化学治疗剂组合)，似乎较其它目前可用的治疗法相比更可能造成肿瘤的消退或排除且较不会发展出更强的多重药物抗性肿瘤。
可与本发明化合物共同进行给药的抗癌剂包括泰索(Taxol)(亦称作“紫杉醇”，为通过增进且稳定微管形成的已熟知抗癌药剂)，及汰癌胜 的类似物例如泰索帝TM(Taxotere)。具有作为共同结构性质的基本紫杉烷(taxane)骨架的化合物，已显示具有因可稳定或抑制微管，而将细胞停止在G2-M期的能力。
其它可用于与本发明化合物组合的抗癌剂包括Avastin、阿霉素、更生霉素、博莱霉素、长春花碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那托唑；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替哌；固氮霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德二甲磺酸盐；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡鲁睪酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡氮芥；盐酸洋红霉素I；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉君宝；克立那托甲磺酸盐；环磷酰胺；阿糖胞苷；甲嗪咪唑胺；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他维酮；哒唑霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普胺酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；依布罗唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌二醇氮芥磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；依托普林；盐酸法倔唑；法扎拉宾；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉宾；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；磷曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组型白介素II或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来托唑；醋酸亮丙里德；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；美托派；美妥替哌；米丁度胺；丝裂霉素(mitocarcin)；丝裂红素；米托吉林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；过磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；光辉霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼氮芥；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；核糖普林(riboprine)；罗谷亚胺；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺铵；螺莫司汀；螺铂；绛色霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫普芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替哌；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托隆；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替哌；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春花碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞宾；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏罗唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
其它可用于与本发明化合物组合的抗癌药物包括20-表-1，25二羟基维生素D3；5-炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿克拉霉素A；酰基富烯；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；菌得清(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗-背化形态发生蛋白质-1；抗雄性激素，前列腺癌；抗雌性激素；抗肿瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素酯；细胞凋亡基因调制剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；阿糖-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱胺酶；脱磺吖啶(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；偶氮毒素；偶氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴梯马斯塔特；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；苯甲酰基星形孢菌素；贝他内酰胺衍生物；贝他-alethine；betaclamycin B；桦酸；bFGF抑制剂；比卡鲁米；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；s-丁基高半胱氨酸亚砜亚胺；卡波三醇；卡佛司丁C(calphostin C)；喜树碱衍生物；canarypox IL-2；卡培他滨；二甲酰胺-氨基-三唑；羧酰氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗籽豆碱；杀菌肽B；西曲瑞克；二氢卟芬(chlorlns)；氯喹噁啉磺酰胺；环前素；顺-啉紫质；克拉君宝；氯米芬类似物；克霉唑；碰撞霉素A(collismycin A)；碰撞霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；甘蓝海绵素816(crambescidin 816)；克利那托；隐藻素8；隐藻素A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；dacliximab；地西他滨；脱氢被囊肽B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；被囊肽B；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞苷；9-dioxamycin；二苯基螺氮芥；二十二烷醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；着洛西芬；屈大麻酚；金霉素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决可单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；依米呋；表柔比星；依普斯特；雌莫司汀类似物；雌激素促动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓司汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素；福芬美克；福麦斯坦；佛司曲辛；福莫司汀；texaphyrin钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲二乙酰胺；金丝桃素；伊班磷酸；伊达比星；碘昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫；免疫刺激肽类；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素促动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司醇；jasplakinolide；kahalalide F；三乙酸lamellarin-N；兰瑞肽；赖那霉素(leinamycin)；来诺拉提；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来托唑；白血病抑制因子；白血球阿伐干扰素；亮丙里德+雌激素+激素酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线形聚胺类似物；亲脂性双糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛巴铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索利滨；勒托替康；texaphyrin镏；lysofylline；溶解肽类；美坦新；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；马索辛(maspin)；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；汞溴红；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双股RNA；米托胍腙；二溴卫茅醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素；纤维母细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单株抗体，人类绒毛膜促性腺激素；单磷酸酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重药物抗性基因抑制剂；多重肿瘤抑制剂1-为主的治疗法；氮芥抗癌剂；菌丝过氧化物B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁抽出物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺类；那法瑞林；那瑞替喷；那洛酮+喷他佐辛；napavin；萘特平；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；萘立膦酸；天然肽内切酶；尼鲁米特；乳链霉素(nisamycin)；氧化氮调制剂；氧化氮抗氧化剂；nitrullyn；06-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那斯酮；昂丹司琼；昂丹司琼；氯化十六烷基吡啶(oracin)；口服细胞因子诱生剂；奥马铂；奥沙孕烯酮；奥沙利铂；氧金霉素(oxaunomycin)；柏拉胺(palauamine)；棕榈基根菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米酸；人参三醇；巴洛米芬(panomifene)；羟酮水杨酸(parabactin)；帕泽尼普定；陪门冬酶；peldesine；木聚硫钠；喷司他丁；戊四硝唑(pentrozole)；十七氟溴辛烷；过磷酰胺；紫苏醇；菲那霉素(phenazinomycin)；苯基乙酸；磷酸酶抑制剂；沙培林(picibanil)；盐酸毛果芸香；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；蛋白质A为主的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；蛋白质激酶C抑制剂，微藻性；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡哆基化血红素聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；羟乙磷酸铼Re 186；根霉素(rhizoxin)；核酶；RII视黄酰胺；吡鲁米特；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；柔红氧基(ruboxyl)；沙芬戈；胞妥平(saintopin)；SarCNU；肌植醇A(sarcophytol A)；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号传递抑制剂；信号传递调节剂；单链抗原-结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼癸酸钠；苯基乙酸钠；solverol；生长素介质结合蛋白；索纳明；斯帕磷酸(sparfosicacid)；螺旋霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；斯耐潘定(splenopentin)；海绵抑制素1(spongistatin 1)；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦豆马碱；合成型糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他札罗汀；太可蓝钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫普芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十烷氧化物；四唑胺(tetrazomine)；thaliblastine；硫珊瑚素(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体促动剂；胸腺曲南；促甲状腺素；乙基初紫红素锡(tinethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；转译抑制剂；维生素A酸(tretinoin)；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；turosteride；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦-衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinB；载体系统，红细胞基因治疗法；维拉雷锁；甲羟胺(veramine)；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏罗唑；扎诺特隆；折尼泊；亚苄维；及净司他丁替马拉美(Zinostatinstimalamer)。优选的抗癌药剂维5-氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸。
其它可用于与本发明化合物组合的抗癌药物包括但不限定于烷化剂、抗代谢物、天然产物、或激素。可用于本发明方法与组合物中，治疗或预防T-细胞恶性肿瘤的烷化剂实例包括但不限定于氮芥(例如恩比兴(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)、或三氮烯类(迪卡巴肼等)。可用于本发明方法与组合物中，治疗或预防T-细胞恶性肿瘤的抗代谢物实例包括但不限定于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。可用于本发明方法与组合物中，治疗或预防T-细胞恶性肿瘤的天然产物实例包括但不限定于长春花生物碱类(例如长春花碱、长春新碱)、鬼臼乙叉苷(epipodophyllotoxins)(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、阿霉素、博莱霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应修饰剂(例如干扰素阿伐)。
可用于与本发明化合物组合的烷化剂包括但不限定于氮芥(例如恩比兴、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、伸乙亚胺与甲基蜜胺(例如六甲蜜胺、塞替哌)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯类(迪卡巴肼等)。可用于本发明方法与组合物中，治疗或预防癌症的抗代谢物实例包括但不限定于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。可用于本发明方法与组合物中，治疗或预防癌症的天然产物实例包括但不限定于长春碱类(例如长春花碱、长春新碱)、鬼臼乙叉苷(例如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、博莱霉素、光辉霉素、丝裂霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应修饰剂(例如干扰素阿伐)。可用于本发明方法与组合物中，治疗或预防癌症的激素及拮抗剂实例包括但不限定于肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、孕酮(例如己酸羟基孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙里德)。其它可用于本发明方法与组合物中，治疗或预防癌症的药剂实例包括铂配位复合物(例如顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨基格鲁米特)。
可通过因稳定或抑制微管而将细胞停止在G2-M期，且可用于与本发明化合物组合的抗癌剂实例包括但不限定于下列已市售药品及研发中的药剂厄布洛唑(亦已知名为R-55104)、多拉司他汀10(亦已知名为DLS-10与NSC-376128)、米伏布林羟乙基磺酸盐(亦已知名为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、Discodermolide(亦已知名为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦已知名为E-7010)、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A与Altorhyrtin C)、海绵抑制素(例如Spongistatin 1、Spongistatin 2、Spongistatin 3、Spongistatin 4、Spongistatin 5、Spongistatin 6、Spongistatin 7、Spongistatin 8与Spongistatin 9)、盐酸西马多丁(亦已知名为LU-103793与NSC-D-669356)、Epothilones(例如Epothilone A、Epothilone B、Epothilone C(亦已知名为desoxyepothilone A或dEpoA)、EpothiloneD(亦已知名为KOS-862、dEpoB与desoxyepothilone B)、EpothiloneE、Epothilone F、Epothilone B N-氧化物、Epothilone A N-氧化物、16-氮-epothilone B、21-氨基epothilone B(亦已知名为BMS-310705)、21-羟基epothilone D(亦已知名为Desoxyepothilone F与dEpoF)、26-fluoroepothilone)、Auristatin PE(亦已知名为NSC-654663)、Soblidotin(亦已知名为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，亦已知名为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦已知名为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦已知名为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademy of Sciences)、BSF-223651(BASF，亦已知名为ILX-651与LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin 52(亦已知名为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦已知名为AVE-8063A与CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦已知名为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl与RPR-258062A)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、Centaureidin(亦已知名为NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦已知名为T-67、TL-138067与TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，亦已知名为DDE-261与WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(亦已知名为BTO-956与DIME)、DDE-313(Parker HughesInstitute)、Fijianolide B、Laulimalide、SPA-2(Parker HughesInstitute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦已知名为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦已知名为MF-569)、那可丁(亦已知名为NSC-5366)、Nascapine、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦已知名为MF-191)、TMPN(Arizona StateUniversity)、Vanadocene乙酰基丙酮，T-138026(Tularik)、Monsatrol、Inanocine(亦已知名为NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，亦已知名为T-900607)、RPR-115781(Ayentis)、Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、IsoeleutherobinA与Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、Halichondrin B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、Diazonamide A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、Taccalonolide A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin(亦已知名为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(AstaMedica)、Myoseverin B、D-43411(Zentaris，亦已知名为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦已知名为SPA-110、三氟醋酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸钠、BPR-OY-007(National HealthResearch Institutes)及SSR-250411(Sanofi)。
E.用于给药治疗剂的组合物与方法本发明提供用于治疗、预防及改善增生性疾病，例如癌症的组合物。在一项特别实施方案中，该组合物包含一或多种本发明的化合物，或其可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物或前药。于另一个实施方案中，本发明的组合物包含一或多种除了本发明化合物、或其可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物或前药以外的预防性或治疗性药剂。于另一个实施方案中，本发明的组合物包含一或多种本发明化合物、或其可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物或前药，以及一或多种其它预防性或治疗性药剂。于另一个实施方案中，该组合物包含一种本发明化合物、或其可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物或前药，以及一种可药用载体、稀释剂、或赋形剂。
在一项优选实施方案中，本发明的组合物为一种药物组合物或一种单一剂量形式。本发明的药物组合物或剂量形式包含一或多种活性成份，其是以相对量存在且经可使所给定的药物组合物或剂量形式可用于治疗或预防增生性疾病，例如癌症的方式调配。优选的药物组合物与剂量形式包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)的化合物、或表1的化合物，或其可药用前药、盐类、溶剂合物、包合物、水合物或前药，任选地与一或多种额外活性剂组合。
本发明的药物组合物是经调配以与其所欲给药途径相容。给药途径的实例包括但不限定于胃肠外例如静脉内、真皮内、皮下、经口(例如吸入)、鼻内、经皮(局部)、经粘膜及直肠给药。在一项特别实施方案中，是根据常规程序将该组合物调制成适于静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部给药予人类的药物组合物。在一项优选实施方案中，根据常规程序调制成用于皮下给药予人类的药物组合物。
本发明的单一单位剂量形式是适用于口服、粘膜(例如鼻部、舌下、阴道、颊部、或直肠)、胃肠外(例如皮下、静脉内、快速注射、肌肉内或动脉内)、或经皮给药予患者。剂量形式的实例包括但不限定于片剂；锭剂(caplet)；胶囊，例如软弹性明胶胶囊；扁形胶囊；糖锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；软膏；泥敷剂；糊剂；粉末；敷料；乳霜；硬膏；溶液；贴片；气雾剂(例如鼻用喷剂或吸入剂)；凝胶；适用于口服或粘膜给药予患者的液态剂量形式，包括悬浮剂(例如水性或非水性液态悬浮剂、水包油乳剂或油包水液态乳剂)、溶液、与酏剂；适用于胃肠外给药予患者的液态剂量形式；及可经重建而提供适用于胃肠外给药予患者的液态剂量形式的灭菌固体(例如结晶或非晶形固体)。
本发明剂量形式的成分、形状及类型，典型地将视其用途而有所变化。例如，适用于粘膜给药的剂量形式可含有与用于治疗相同症状的口服剂量形式相比较少量的活性成份。本发明此方面对本领域技术人员而言应属显而易见。参见例如雷明顿氏制药科学(1990)，第18版，默克出版社，Easton PA。
代表性的药物组合物及剂量形式包含一或多种赋形剂。适宜的赋形剂为本领域技术人员所熟知，且本文中示出了适宜赋形剂的非限制性实例。一特定赋形剂是否适合并入某种药物组合物或剂量形式中，是取决于本领域已熟知的各种因素，包括但不限定于该剂型欲给药予患者所采用的途径。例如，诸如片剂的口服剂型可能含有不适用于胃肠外剂型的赋形剂。
特别赋形剂的适用性亦可能视剂量形式中的特殊活性成份而定。例如，某些活性成份的降解可因某些诸如乳糖等赋形剂，或当暴露至水时而加速。包含伯或仲氨类的活性成份(例如，N-去甲基文拉法新及N，N-二去甲基文拉法新)，尤其容易进行此类加速降解。因此，本发明涵盖其含有少量(若有的话)乳糖的药物组合物及剂量形式。用于本文，术语“不含乳糖”意指乳糖(若有的话)的存在量不足以实质上增加活性成份的降解速率。本发明不含乳糖的组合物可包含本领域中已熟知，及经列于美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂。一般，不含乳糖的组合物包含以医药上可相容且可药用量存在的活性成份、粘着剂/填充剂、及润滑剂。优选不含乳糖的剂量形式包含活性成份、微晶纤维素、预胶化的淀粉、及硬脂酸镁。
本发明进一步涵括其包含活性成份的无水药物组合物及剂量形式，因为水会利于某些化合物降解。例如，添加水(例如5％)作为模拟长期储放以测定诸如调配物的储放半衰期或随时间的稳定性等特征的方式为制药技艺中广泛被接受。参见例如Jens T.Carstensen(1995)药物稳定性原理与应用，第2版，Marcel Dekker，NY， NY，379-80。实际上，水与热会加速某些化合物降解。因此，水对调配物的影响可能是极重要的，因为在制造、操作、包装、储放、运送、及使用调配物期间，一般会遭遇水分和/或湿度。
本发明的无水药物组合物及剂量形式可使用无水或含低水分的成份，及低水分低湿度条件下制备。若在制造、包装和/或储放期间预期会实质上与水分和/或湿度接触，则包含乳糖与至少一种含有第一级或仲氨类的活性成份的药物组合物及剂量形式优选为无水的。
无水药物组合物应于可使其无水性质得以保持的方式制备及储放。因此，优选地使用已知用于防止暴露至水分的材料包装无水组合物，以使其能包含于适宜制剂盒中。适宜的包装实例包括但不限定于密封铝箔、塑料、单位剂量容器(例如小药瓶)、发泡包装、及条状包装。
本发明进一步涵括其包含一或多种可减低活性成份降解速率的化合物的药物组合物及剂量形式。此类化合物(于本文称作“稳定剂”)包括但不限定于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐类缓冲剂。
1)口服剂量形式本发明适于口服给药的药物组合物可以分开的剂量形式呈现，例如(但不限定于)片剂(如可咀嚼片剂)、锭剂、胶囊及液体(如调味的糖浆)。此类剂量形式含有预定量活性成份，且可通过本领域技术人员已熟知的制药学方法制备。一般参见，雷明顿氏制药科学(1990)，第18版，默克出版社，Easton PA。
本发明代表性的口服剂量形式是通过，将活性成份与至少一种赋形剂，根据常规制药调制技术组合于混合物中而制备。赋形剂可采用各种不同形式，视用于给药的所希望制剂形式而定。例如，适用于口服液体或喷雾剂量形式的赋形剂包括但不限定于水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂与着色剂。适用于固体口服剂量形式(例如粉末、片剂、胶囊、与锭剂)的赋形剂包括但不限定于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘着剂、与崩解剂。
因为片剂与胶囊容易进行给药，它们代表最有利的口服剂量单位形式，其中是使用固体赋形剂。若希望，可通过标准水性或非水性技术将锭剂加以包衣。此类剂量形式可通过任何制药学方法制备。一般，是通过将活性成份与液体载体、经细分的固体载体、或该二者均匀且紧密地混合，然后(若需要)将产物塑造成所希望的外观而制备药物组合物及剂量形式。
例如，片剂可通过压缩或压模而制备。压缩锭剂可通过于适宜机械中，将活性成份(任选地与赋形剂混合)压缩呈不流动形式(例如粉末或颗粒)而制备。压模片剂可通过于适宜机械中，将以惰性液体稀释剂湿润的呈粉末化合物的混合物压模而制备。
可用于本发明口服剂量形式的赋形剂实例，包括但不限定于粘着剂、填充剂、崩解剂与润滑剂。适用于药物组合物及剂量形式的粘着剂，包括但不限定于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然或合成型胶例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉末状特拉卡甘胶、瓜尔胶、纤维素与其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化的淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纤维素、及其混合物。
适宜的微晶纤维素形式包括但不限定于商品名为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可购自FMC公司，美国纤维胶部门，微晶纤维素销售，Marcus Hook，PA)的材料，及其混合物。一种特别的粘着剂为微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物，商品名为AVICEL RC-581。适宜的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103J及Starch 1500 LM。
适用于本文所揭示药物组合物及剂量形式的填充剂实例包括但不限定于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、右旋糖、白陶土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化的淀粉、及其混合物。本发明的医疗组合物中的粘着剂或填充剂，其存在量典型地占药物组合物及剂量形式的约50至约99重量％。
崩解剂是被用于本发明的组合物的中，以提供当暴露至水性环境时会崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在储存期间崩解，而含有太少者则可能不会以所希望速率崩解或不会于所希望条件下崩解。因此，应使用不会过多或太少而不利地改变活性成份释放的足够量崩解剂，以形成本发明的固体口服剂量形式。所使用崩解剂的量是基于调配物类型而变化，且对本领域技术人员来说显而易见。代表性药物组合物包含从约0.5至约15重量％的崩解剂，优选地是从约1至约5重量％的崩解剂。
可用于本发明药物组合物及剂量形式的崩解剂包括但不限定于琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化的淀粉、其它淀粉、黏土、其它藻胶、其它纤维素、胶类、及其混合物。
可用于本发明的药物组合物及剂量形式的润滑剂包括但不限定于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇类、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油与大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、及其混合物。其它的润滑剂包括例如硅酸盐硅胶(AEROSIL 200，由W.R.Grace公司，Baltimore，MD生产)、合成型硅石的凝固气雾剂(由Degussa公司，Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(一种高温制成的二氧化硅产品，由Cabot公司，波士顿，MA销售)、及其混合物。若使用润滑剂，则它们是以少于它们所要并入的药物组合物或剂量形式的约1重量％的量使用。
2)受控释放剂量形式本发明的活性成份可通过受控释放方式，或通过本领域技术人员已熟知的递送装置进行给药。实例包括但不限定于那些经描述于美国专利案3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；与4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566中者，其各以引用方式纳入本文。此类剂量形式可用于提供缓慢或受控释放一或多种活性成份，其使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可通透膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、脂质粒、微球体、或其组合，以提供于不同比例下的所希望的释放特性。可很容易地选择本领域技术人员已知的适宜受控释放调配物，包括这些本文所描述者，与本发明的活性成份共同使用。因此本发明涵括适用于口服给药的单一单位剂量形式，例如(但不限定于)适于受控释放的片剂、胶囊、软凝胶及锭剂。
所有受控-释放医药产品皆具有，欲增进药物治疗超越由它们的非受控相对物所达到的功效的共同目标。理想上，将经最适设计的受控释放制剂于医学治疗的用途的特征在于使被用于以最短时间治愈或控制病况的药物量减至最少。受控释放调配物的优点包括扩展药物的活性、减少剂量频率、及增加患者的依从性。
大多数受控释放调配物是经设计成，起初释放可快速产生所希望治疗功效之一定量药物(活性成份)，再逐渐且持续地释放其余量药物，以在延长的时间期间内保持此治疗或预防功效的程度。为于体内保持此药物的恒定浓度，必须使药物在会替换被代谢及从体内排出的药物量的速率下从该剂量形式释放。可通过各种不同条件，包括但不限定于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物，而刺激活性成份的受控释放。
本发明之一种特别的延长释放调配物包含治疗上或预防上有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1的化合物、或其可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物、或前药，存于进一步包含微晶纤维素与任选地羟丙基甲基纤维素，涂覆以含乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物的球体中。此类延长释放调配物可根据美国专利案6,274,171制备，其完整内容以引用方式纳入本文。
本发明之一种特别受控-释放调配物包含约6％至约40％的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1的化合物，或其可药用盐类、溶剂合物、包合物、水合物或前药(以重量计)、约50％至约94％微晶纤维素(NF)(以重量计)、及任选地从约0.25重量％至约1重量％的羟丙基甲基纤维素(USP)，其中该球体涂覆以由乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素所组成的薄膜包衣组合物。
3)胃肠外剂量形式胃肠外剂量形式可通过各种，包括但不限定于皮下、静脉内(包括快速注射)、肌肉内、及动脉内等途径给药至患者。因为胃肠外剂量形式的给药典型地会绕过患者用以对抗污染物的天然防御机制，故它们优选为灭菌的或能够于给药予患者之前先进行灭菌者。胃肠外剂量形式的实例包括但不限定于即用注射溶液、易于溶解或悬浮于注射用医药上可接受媒介中的干燥产物、即用注射悬浮剂、及乳剂。
可用于提供本发明胃肠外剂量形式的适宜媒介，为本领域技术人员所熟知。实例包括但不限定于注射用水USP；水性媒介如(但不限定于)氯化钠注射液、Ringer氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖与氯化钠注射液、乳酸化Ringer注射液；与水可相混的媒介如(但不限定于)乙醇、聚乙二醇与聚丙二醇；及非水性媒介如(但不限定于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、及苯甲酸苯甲酯。
亦可将其增加一或多种本文中所揭示活性成份的溶解度，的化合物并入本发明的胃肠外剂量形式中。
4)经皮、局部及粘膜剂量形式本发明的经皮、局部及粘膜剂量形式包括但不限定于眼用溶液、喷剂、气雾剂、乳霜、洗剂、软膏、凝胶、溶液、乳剂、悬浮剂、或本领域技术人员已知的其它形式。参见例如雷明顿氏制药科学(1980与1990)，第16及第18版，默克出版社，Easton PA；及医药剂量形式导论(1985)第4版，Lea & Febiger，费城。适于治疗口腔内粘膜组织的剂量形式，可经调制成漱口水或口部凝胶。又，经皮剂量形式包括“储存类型”或“基质类型”贴片，其可敷于皮肤及佩带一段特定时间，以使所希望量的活性成份可渗透皮肤。
可用于提供本发明所涵括的经皮、局部及粘膜剂量形式的适宜赋形剂(例如载体及稀释剂)与其它物质，为制药领域技术人员所熟知，且取决于所给定药物组合物剂量形式欲施用的特别组织而定。事实上，具代表性的赋形剂包括但不限定于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、及其混合物，以形成洗剂、酊剂、乳霜、乳剂、凝胶、或软膏，其为无毒且可药用。若希望，可于药物组合物及剂量形式中添加湿化剂或湿润剂。此类额外成份的实例为本领域所熟知。参见例如雷明顿氏制药科学(1980与1990)，第16及第18版，默克出版社，Easton PA。
视所欲治疗的特别组织而定，额外组成可用于以本发明的活性成份治疗之前、与其结合、或之后使用。例如，渗透增效剂可用于有助于将活性组分递送至组织。适宜的渗透增效剂包括但不限定于丙酮、各种醇类例如乙醇、油醇与四氢呋喃醇；烷基亚砜例如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮例如聚乙烯基吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone、Polyvidone)；脲；及各种水溶性或不溶性糖酯类，例如Tween 80(聚山梨糖醇酯80)与Span 60(去水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
亦可调整药物组合物或剂量形式的pH值，或药物组合物或剂量形式欲施用的组织的pH值，以增进一或多种活性成份的递送。类似地，可调整溶剂载体的极性、其离子强度、或张性以增进递送。亦可将诸如硬脂酸盐等化合物加至药物组合物或剂量形式，以有利地改变一或多种活性成份的亲水性或亲脂性，以增进递送。关于此方面，硬脂酸盐类可作为供调配的脂质媒介、作为乳化剂或界面活性剂、及作为递送增强剂或渗透增强剂。可使用活性成份的不同盐类、水合物或溶剂合物以进一步调整所成化合物的性质。
5)给药的剂量与频率本发明化合物或组合物有效用于预防、治疗、控制、或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多种病征的量将视疾病或病况的性质与严重度，及活性成份所通过其给药的途径而有所变化。次数与剂量亦根据针对各患者的特定因素，视所给药的特别疗法(例如，治疗性或预防性药剂)，失调症、疾病或病况的严重度，给药途径以及患者的年龄、体重、反应与过去医药史而变化。有效剂量可外推自从体外或动物模型试验系统衍生得到的剂量-反应曲线。本领域技术人员可通过考虑这些因素，及通过依循例如于文献中所报导和于医师的案头参考文献(第57版，2003)中所建议的剂量，而选择适宜治疗方案。
小分子的示例性剂量包括毫克或微克量小分子每公斤个体或样本重(例如，约1微克每公斤至约500毫克每公斤，约100微克每公斤至约5毫克每公斤，或约1微克每公斤至约50微克每公斤)。
一般，本发明化合物用于本文所述病况的建议每日剂量范围是介于约0.01毫克至约1000毫克每天，以单一的一天一次给药或优选以一天中分多次给药。在一个实施方案中，每日剂量是以一天两次等分的剂量给药。特别地，每日剂量应为约5毫克至约500毫克每天，更特别地，约10毫克至约200毫克每天。于处理病患时，疗法应开始于较低剂量，可能大约1毫克至约25毫克，且若需要则增加至约200毫克至约1000毫克每天，视患者的整体反应而以单剂或分开剂量给药。在某些情况中，可能需要在使用超出本文所揭示范围的活性成份剂量，此亦为本领域技术人员显而易见的。而且，需注意临床或主治医师会明了如何及何时依各别患者的反应而中断、调整或终止治疗。
对于不同增生性疾病，可施用的治疗有效量不同，此为本领域技术人员所显而易见。类似地，足以预防、控制、治疗、或改善增生性疾病，但不足以引起(或足以减少)与本发明化合物相关的有害影响的量，亦涵括于上述剂量与给药频率计划表中。再者，当患者被给药多次剂量的本发明化合物时，并不需要全部的剂量皆相同。例如，可增加给药予患者的剂量，以增强化合物的预防及治疗功效，或可减少一或多种特定患者所经历的副作用。
在一项特殊实施方案中，本发明组合物或本发明化合物于预防、治疗、控制或改善在患者中增生性疾病(例如癌症)或其一或多种病征的剂量为150μg/kg，优选地为250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、或200mg/kg患者体重或更多。于另一个实施方案中，本发明组合物或本发明化合物于预防、治疗、控制或改善在患者中的增生性疾病(例如癌症)或其一或多种病征的剂量为0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至12mg、0.1mg至10mg、0.1mg至8mg、0.1mg至7mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至12mg、0.25mg至10mg、0.25mg至8mg、0.25mg至7mg、0.25mg至5mg、0.25mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至7mg、1mg至3mg或1mg至2.5mg的单位剂量。
除本发明化合物以外，已经或目前正用于预防、治疗、控制、或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多种病征的预防性或治疗性药剂的剂量可用于本发明组合疗法中。优选地，于本发明组合疗法中是使用较已经或目前正用于预防、治疗、控制或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多种病征更少的剂量。目前用于预防、治疗、控制、或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多种病征的药剂的所建议剂量可得自本领域的任何参考文献，其包括但不限定于Hardman等人编著，1996，Goodman与Gilman’s，疗法基础的药理学基础第9版，Mc-Graw-Hill，纽约；医师的案头参考文献(PDR)第57版，2003，医学经济学股份有限公司，Montvale，NJ，其完整内容以引用方式纳入本文。
在某些实施方案中，当本发明化合物以与另一种疗法的组合进行给药时，这些治疗剂(例如，治疗性或预防性药剂)的给药时间差是少于5分钟、少于30分钟、1小时、约1小时、约1至约2小时、约2至约3小时、约3至约4小时、约4至约5小时、约5至约6小时、约6至约7小时、约7至约8小时、约8至约9小时、约9至约10小时、约10至约11小时、约11至约12小时、约12至约18小时、约18至约24小时、约24至约36小时、约36至约48小时、约48至约52小时、约52至约60小时、约60至约72小时、约72至约84小时、约84至约96小时或约96至约120小时。在一个实施方案中，是将二或多种治疗剂(例如，预防性或治疗性药剂)于同一次患者看诊内进行给药。
在某些实施方案中，是将一或多种本发明化合物与一或多种其它治疗剂(例如，预防性或治疗性药剂)循环给药。循环给药涉及给药第一治疗剂(例如，第一治疗性或预防性药剂)一段时间，接着给药第二治疗剂(例如，第二预防性或治疗性药剂)一段时间，接着给药第三治疗剂(例如，第三预防性或治疗性药剂)一段时间，等等，并重复此顺序给药(亦即循环周期)，以减低发展出对其中一种药剂的抗性、以避免或减少其中一种药剂的副作用、和/或以增强治疗功效。
在某些实施方案中，可重复给药相同的本发明化合物，且这些给药可分隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。于其它实施方案中，可重复给药相同的预防性或治疗性药剂，且这些给药可分隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
在一项特别实施方案中，本发明提供一种预防、治疗、控制、或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多种病征的方法，该方法包括对有需要的个体给药剂量为至少150μg/kg，优选地至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或更多之一或多种本发明化合物每天一次，优选地每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次。
F.其它实施方案本发明化合物可用作为研究工具(例如，用于评估新药剂的作用机制、用于使用亲合色谱术分离新颖药物发现标靶、作为ELISA或类-ELISA分析中的抗原、或作为活体外或活体内分析的标准物)。本发明化合物及组合物的这种及其它用途与实施方案，将对本领域技术人员为显而易见。
本发明进一步通过参照以下详细描述本发明化合物的制备的实施例定义。对本领域技术人员很显然的是，可对物质与方法两者进行许多修饰而不会偏离本发明目的及目标是显而易见的。下述实施例是被提出以有助于了解本发明，而不应理解为用以特别限制本文所提出及所请的发明。本发明的此类变异，包括所有现有或后续研发出的同等物的替换(为本领域技术人员所能理解的范围内)，及调配的改变或实验设计的小的变动，皆应被视为是落入纳入本文中的本发明的范畴内。
实施例以下所使用的试剂与溶剂可购自商业来源，例如Aldrich化学品公司(Milwaukee，威斯康辛，美国)。于Varian 300MHz NMR光谱仪记录1H-NMR及13C-NMR光谱。明显高峰依次列表如下δ(ppm)化学位移，多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，广单峰)，单位计为Hertz(Hz)的偶合常数(s)及质子数。
实施例1化合物76的合成 将肼(M)(1.45g，7.39mmol)与异硫氰酸酯(N)(1.59g，7.39mmol)伴随加热溶于乙醇(20ml)中。当起始物溶解后，使溶液冷却至室温并形成沉淀。将此沉淀过滤然后乙醚冲洗以产生呈白色固体的中间体(P)(2.85g，97％)。将中间体(VII)(1.89g，4.77mmol)于氢氧化钠(0.38g，9.54mmol)于水(20mL)的溶液中于110℃下加热2小时。令溶液冷却至室温然后以浓HCl酸化。将所成的沉淀过滤然后以水(100mL)冲洗并干燥。将粗制产物从乙醇再结晶而制得呈白色固体的化合物76(1.4g，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)9.4 3-9.5 3(bs，2H)，8.11-8.16(m，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.36(m，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.17(s，1H)，3.98(s，3H)，2.17(q，J＝7.5Hz，2H)，0.73(t，J＝7.5 Hz，3H)；对于(C21H19N3O3S)的ESMS计算值393.11；实验值394.1(M+1)+。
实施例2化合物124的合成将3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑(505mg，1.5mmol)，其可于市售购自Scientific Exchange股份有限公司，CenterOssipee，NH 03814，与Et3N(0.84ml，6.0mmol)于15ml CH2Cl2的溶液，于0℃下逐滴以加入异氰酸乙酯(360mg，5.0mmol)处理。然后将混合物加温至室温并搅拌3小时。将反应混合物以CH2Cl2稀释，以H2O及饱和盐水洗涤，以Na2SO4干燥并于真空中浓缩。将残余物进行层析术(己烷/EtOAc 3∶1)而得到呈白色固体的化合物124(480mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3)10.13(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61-7.57(m，3H)，7.49-7.36(m，2H)，7.01(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，4.98-4.96(m，2H)，3.56(q，J＝7.2Hz，J＝12.6Hz，2H)，3.28-3.10(m，4H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(q，J＝15.0Hz，J＝7.2Hz，6H)；对于C27H28N6O5S的ESMS计算值548.18；实验值549.1(M+1)+。
实施例3化合物188的合成
1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚(Q)将NaH(存于油中的60％分散液，1.2当量)加至于冰浴中冷却的7-甲氧基吲哚(1当量)于DMF的溶液中。将反应于室温下搅拌1小时，然后于冰浴中再冷却。将苯磺酰氯(1.1当量)加入，接着将反应于室温下搅拌2小时。将水/乙酸乙酯加入并将乙酸乙酯层以水重复洗涤(3×)。将乙酸乙酯层浓缩并蒸发至干。
1-苯磺酰基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(R)将SiO2-HNO3(2wt当量)以小量逐份加至于冰浴中冷却的1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚(Q)(1当量)于二氯甲烷的溶液中。将反应于室温下搅拌1小时。将活性碳(2wt当量)加入，然后将整个混合物搅拌1小时。然后将混合物过滤并蒸发至干。通过柱层析术将异构体分离。
7-甲氧基-4硝基-1H-吲哚(S)将氢氧化钠(5当量)的水溶液加至1-苯磺酰基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(R)(1当量)于甲醇的溶液中。将溶液加热至回流达3小时。将甲醇于减压下去除，然后将水与乙酸乙酯加入。将乙酸乙酯层分离并以水重复洗涤(3×)。将乙酸乙酯层浓缩并蒸发至干而制得所希望的产物。
1-异丙基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(T)将NaH(存于油中的60％分散液，1.2当量)加至于冰浴中冷却的7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(S)(1当量)于DMF的溶液中。将反应于室温下搅拌1小时，然后于冰浴中再冷却。将2-碘丙烷(1.1当量)加入，接着将反应于室温下搅拌2小时。将水/乙酸乙酯加入。将乙酸乙酯层分离并以水重复洗涤(3×)。将乙酸乙酯层浓缩并蒸发至干。通过柱层析术进一步纯化而制得纯的所希望产物。
1-异丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-4-基胺(U)将1-异丙基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(T)(1当量)与10％活性碳上钯(0.1wt当量)溶于甲醇/乙酸乙酯(1∶1)的溶液置于Parr氢化装置上，于氢气下摇晃1小时。然后将反应通过才力特(Celite)过滤，并蒸发至干而制得所希望的产物。
1-异两基-4-异硫氰基-7-甲氧基-1H-吲哚(V)将1，1’-硫羰基二咪唑(1.2当量)加至1-异丙基-7-甲氧基-1 H-吲哚-4-基胺(U)(1当量)于二氯甲烷的溶液中。将反应于室温下搅拌2小时然后蒸发至干。通过柱层析术进一步纯化而制得纯的所希望产物。
3-(2， 4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑(化合物188)
将5-乙基-2，4-二羟基-苯甲酸酰肼(W)(1当量)与1-异丙基-4-异硫氰基-7-甲氧基-1H-吲哚(V)(1.01当量)于乙醇(0.02M以异硫氰酸酯为主)中于80℃下加热1小时。令溶液冷却至室温过夜。将所成的沉淀过滤，以乙醚洗涤、干燥并未经进一步纯化即用(产率80％)。将沉淀悬浮于NaOH水溶液(2当量NaOH)中，并将氮气充入通过此悬浮液达10分钟。然后将反应于氮大气下加热至110℃达1小时，接着令其冷却至室温。以浓HCl中和产生白色沉淀，将其过滤并以水洗涤。重复从EtOH/水再结晶而制得所希望的产物(纯度＞95％，产率50-70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)，9.52(s，1H)，9.42(s，1H)，7.40(d，J＝3.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.20(s，1H)，6.05(d，J＝3.3Hz，1H)，5.30(qn，J＝6.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.14(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41-1.47(m，6H)，0.68(t，J＝7.5Hz，3H)；对于C22H24N4O3S的ESMS计算值424.16；实验值425.1(M+1)+。
实施例4化合物223的合成 化合物223于室温下，将溶于50mL CH2Cl2的2，4-二甲氧基-5-异丙基苯甲酸(2.24g，10.0mmol，1.00当量)以(COCl)2(1.40g，11.0mmol，1.10当量)及催化量的DMF(0.1mL)处理1小时。将溶剂与过量(COCl)2于真空中去除。将残余物溶于100mL CH2Cl2中，并以1，3-二甲基-5-氨基吲哚(1.60g，10.0mmol，1.00当量)及三乙胺(1.55g，15.0mmol，1.50当量)于0℃下处理一小时。形成水溶液并将溶剂去除而得淡棕色固体，将其以乙醚清洗而产生乳白色固体(2.28g，6.22mmol，62％)。
1H NMR(CDCl3)(ppm)9.78(brs，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.50(s，1H)，4.09(s，3H)，3.92(s，3H)，3.73(s，3H)，3.26(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)。
将前述所得的乳白色固体以Lawesson氏试剂(1.51g，3.74mmol，0.6当量)于50mL甲苯中于110℃下处理三小时。将甲苯于旋转蒸发器及真空泵上去除，并将残余物以肼(无水，3.0g，94mmol，15.0当量)于20mL二噁烷中于80℃下处理30分钟。将反应混合物以乙酸乙酯与水萃取，以去除过量的肼。将有机层通过MgSO4干燥，并过滤以去除干燥剂。将碳化二咪唑(CDI)(3.02g，18.7mmol，3.00当量)加至该溶液中，并将溶液进行回流(65℃)2小时。将溶剂去除，并将残余物以20mL THF与10mL NaOH(2M)处理以破坏过量的CDI。以乙酸乙酯(EtOAc)与水萃取，随后进行层析术纯化而得所希望的产物3-(2，4-甲氧基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑，呈淡棕色固体(2.20g，5.42mmol，87％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)9.63(brs，1H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.19(s，1H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)，3.40(s，3H)，3.15(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)。
将前述所得的3-(2，4-甲氧基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑以盐酸吡啶(12.53g，108.3mmol，20.0当量)、NaI(0.812g，5.42mmol，1.0当量)及0.5mL水，于205C下于氮气保护下处理1小时。将反应混合物以200mL水处理。将固体通过过滤收集，以3×20mL水冲洗，并溶解于50mL 2M NaOH溶液中。将水溶液以100mL EtOAc萃取，并将EtOAc层以2×20mL 0.5M NaOH萃取。将EtOAc层丢弃。将水层组合，以HCl中和至pH值大约为5，并以3×100mL EtOAc萃取。将组合得的EtOAc层以50mL THF稀释，通过MgSO4干燥，并通过硅石凝胶塞过滤。将大部分溶剂去除而形成具有大约2 mL溶剂剩余的浆状物。将固体以过滤法收集，以2mL EtOAc冲洗并干燥。获得呈乳白色固体的所希望产物3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑(化合物223)(1.75g，4.63mmol，85％)。
1H NMR(CD3OD)，δ(ppm)7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.53(s，1H)，6.26(s，1H)，3.74(s，3H)，2.88(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.24(s，3H)，0.62(d，J＝6.9Hz，6H)；对于C21H23N4O3的ESMS计算值378.1；实验值379.1(M+1)+。
下列化合物是如前文标题“制造本发明化合物的方法”中的叙述，及如实施例1至4中所例举的制备。
实施例5化合物1对于C18H13N3OS的ESMS计算值319.1；实验值320.0(M+1)+。
实施例6化合物2对于C21H19N3O4S的ESMS计算值409.11；实验值410.0(M+H)+。
实施例7化合物5对于C19H15N3O2S的ESMS计算值365.08；实验值266.0(M+H)+。
实施例8化合物6对于C20H17N3O2S的ESMS计算值379.10；实验值380.0(M+H)+。
实施例9化合物7对于C21H19N3O2S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+H)+。
实施例10化合物8对于C21H19N3O3S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+H)+。
实施例11化合物9对于C21H19N3O2S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+H)+。
实施例12化合物131H-NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.57(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝3.3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.09-6.11(m，2H)，6.01(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz，1H)，4.13-4.22(m，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)；对于C18H16N4O2S的ESMS计算值352.10；实验值353.1(M+1)+。
实施例13化合物141H NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.67(s，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，6.66-6.63(m，1H)，6.20-6.19(m，2H)，4.22(s，4H)；对于C16H13N3O4S的ESMS计算值343.06；实验值344.0(M+1)+。
实施例14化合物15对于C15H13N3O2S的ESMS计算值299.07；实验值300.0(M+H)+。
实施例15化合物16对于C15H13N3O2S的ESMS计算值299.07；实验值300.0(M+H)+。
实施例16化合物17对于C14H10ClN3O2S的ESMS计算值319.02；实验值320.0(M+H)+。
实施例17化合物18对于C14H10ClN3O2S的ESMS计算值319.02；实验值320.0(M+H)+。
实施例18化合物19对于C14H10ClN3O2S的ESMS计算值319.02；实验值320.1(M+H)+。
实施例19化合物20对于C15H13N3O3S的ESMS计算值315.07；实验值316.0(M+H)+。
实施例20化合物21对于C15H13N3O3S的ESMS计算值315.07；实验值316.0(M+H)+。
实施例21化合物22对于C15H13N3O3S的ESMS计算值315.07；实验值316.0(M+H)+。
实施例22化合物23对于C14H10FN3O2S的ESMS计算值303.05；实验值304.0(M+H)+。
实施例23化合物231H NMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.65(s，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，2H)，6.11-6.16(m，2H)，2.21(s，3H)，1.89(s，3H)；对于C16H15N3O2S的ESMS计算值313.09；实验值314.1(M+1)+。
实施例24化合物24对于C16H15N3O2S的ESMS计算值313.09；实验值314.0(M+H)+。
实施例25化合物251H NMR(DMSO-d6)δ10.44(m，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.55-7.37(m，5H)，6.61(d，J＝7.8和1.8Hz，1H)，6.51(t，J＝8.6Hz，1H)，6.41(d，J＝10.8Hz，1H)；对于C18H12FN3OS的ESMS计算值337.07；实验值338.0(M+1)+。
实施例26化合物261H NMR(DMSO-d6)δ 9.57(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝6.9Hz，1H)，7.55-7.37(m，5H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(d，J＝2.1Hz，1H)，5.73(dd，J＝8.1和1.8Hz，1H)，5.24(s，2H)；对于C18H14N4OS的ESMS计算值334.09；实验值335.0(M+1)+。
实施例27化合物27对于C18H19N3O2S的ESMS计算值341.12；实验值342.0(M+H)+。
实施例28化合物28对于C16H15N3O2S的ESMS计算值313.09；实验值314.0(M+H)+。
实施例29化合物29对于C16H15N3O2S的ESMS计算值313.09；实验值314.0(M+H)+。
实施例30化合物30对于C16H15N3O2S的ESMS计算值313.09；实验值314.0(M+H)+。
实施例31化合物31对于C14H10FN3O2S的ESMS计算值303.05；实验值304.0(M+H)+。
实施例32化合物32对于C15H13N3O2S的ESMS计算值331.04；实验值332.0(M+H)+。
实施例33化合物33对于C18H13N3O2S的ESMS计算值335.07；实验值336.0(M+H)+。
实施例34化合物34对于C16H15N3O2S的ESMS计算值313.09；实验值314.0(M+H)+。
实施例35化合物35对于C15H12FN3O2S的ESMS计算值317.06；实验值317.0(M+H)+。
实施例36化合物36对于C20H15N3O2S的ESMS计算值361.1；实验值362.0(M+1)+。
实施例37化合物371H NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.55-7.37(m，5H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.20(m，2H)，3.57(s，3H)；对于C19H15N3O2S的ESMS计算值349.09；实验值350.0(M+1)+。
实施例38化合物38对于C14H9Cl2N3O2S的ESMS计算值352.98；实验值353.9(M+H)+。
实施例39化合物391H NMR(DMSO-d6)δ 9.74(s，1H)，9.63(s，1H)，8.14(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.96(d，＝8.1Hz，1H)，6.90(d，＝8.4Hz，1H)，6.08(d，＝1.9Hz，1H)，6.01(d，＝8.4Hz，1H)，3.98(s，3H)；对于C19H15N3O3S的ESMS计算值365.08；实验值366.0(M+1)+。
实施例40化合物40对于C25H16N3O2S的ESMS计算值409.09；实验值410.0(M+1)+。
实施例41化合物421H NMR(DMSO-d6)δ 9.75(s，1H)，9.67(s，1H)，7.08(s，2H)，6.9 6-6.94(m，2H)，6.18-6.13(m，2H)，2.72-2.50(m，3H)，2.35-2.28(m，1H)，1.64-1.60(m，4H)；对于C18H17N3O2S的ESMS计算值339.10；实验值340.0(M+1)+。
实施例42化合物43对于C22H15N3O2S的ESMS计算值385.09；实验值386.0(M+1)+。
实施例43化合物44对于C20H15N3O2S的ESMS计算值361.09；实验值362.0(M+1)+。
实施例44化合物45对于C19H15N3O2S的ESMS计算值349.09；实验值350.0(M+1)+。
实施例45化合物46对于C19H21N3O3S的ESMS计算值371.13；实验值372.0(M+1)+.
实施例46化合物47对于C22H27N3O3S的ESMS计算值413.18；实验值414.1(M+1)+。
实施例47化合物48对于C18H12ClN3O2S的ESMS计算值369.03；实验值370.0(M+H)+。
实施例48化合物491H NMR(DMSO-d6)δ 9.49(s，1H)，9.40(s，1H)，7.94-7.99(m，2H)，7.38-7.56(m，5H)，6.70(s，1H)，6.13(s，1H)，2.12(q，J＝7.2Hz，2H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H)；对于C20H17N3O2S的ESMS计算值363.10，Found 364.1(M+1)+。
实施例49化合物50对于C20H15N3O5S的ESMS计算值409.07；实验值410.0(M+H)+。
实施例50化合物51对于C18H14N4O2S的ESMS计算值350.08；实验值351.0(M+H)+。
实施例51化合物52对于C17H12N4OS的ESMS计算值320.07；实验值320.9(M+H)+。
实施例52化合物531H NMR(CDCl3)δ12.0(br s，1H)，9.87(br s，1H)，9.83(brs，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.56(m，5H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.8Hz，8.1Hz，1H)，1.93(s，3H)；对于C20H17N4O2S的ESMS计算值376.1；实验值377.0(M+1)+。
实施例53化合物56对于C16H15N3O4S的ESMS计算值345.08；实验值346.0(M+1)+。
实施例54化合物57
对于C18H16N4O2S的ESMS计算值352.10；实验值353.0(M+1)+。
实施例55化合物611H NMR(DMSO-d6)δ 9.66(s，1H)，9.60(s，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.12-7-10(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，6.19-6.17(m，2H)，1.18(s，18H)；对于C22H27N3O2S的ESMS计算值397.18；实验值398.1(M+1)+。
实施例56化合物64对于C21H15N3O3S的ESMS计算值389.08；实验值390.0(M+H)+。
实施例57化合物65对于C19H13N3O4S的ESMS计算值379.06；实验值380.0(M+1)+。
实施例58化合物66对于C21H18N4O3S的ESMS计算值406.11；实验值407.0(M+1)+。
实施例59化合物67对于C21H19N3O3S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+1)+。
实施例60化合物68对于C21H19N3O3S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+1)+。
实施例61化合物69对于C21H19N3O3S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+1)+。
实施例62化合物70对于C17H12N4O2S的ESMS计算值336.07；实验值337.0(M+H)+。
实施例63化合物71对于C21H19N3O3S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+1)+。
实施例64化合物721H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，7.95-8.19(m，2H)，7.48-7.72(m，5H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，5.95(d，J＝2.1Hz，1H)，5.73(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，5.47(br s，1H)，3.62(s，3H)；对于C19H17N4O2S2的ESMS计算值412.1；实验值413.0(M+1)+。
实施例65化合物731H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(s，1H)，8.94(s，1H)，7.94-7.98(m，2H)，7.43-7.60(m，5H)，5.97(s，1H)，1.85(s，3H)，1.81(s，3H)；对于C20H18N3O2S的ESMS计算值363.1；实验值364.0(M+1)+。
实施例66化合物74对于C21H19N3O4S的ESMS计算值4 09.11；实验值410.0(M+H)+。
实施例67化合物751H NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.45(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，7.38-7.56(m，5H)，6.65(s，1H)，6.15(s，1H)，2.07-2.14(m，2H)，081-1.18(m，11H)；对于C24H26N3O2S的ESMS计算值419.1；实验值420.1(M+1)+。
实施例68化合物76对于C21H19N3O3S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+H)+。
实施例69化合物77对于C21H19N3O3S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+H)+。
实施例70化合物781H NMR(DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.35(s，1H)，7.98-8.04(m，2H)，7.50-7.62(m，5H)，6.58(s，1H)，2.15(q，J＝7.5Hz，2H)，0.58(t，J＝7.5Hz，3H)；对于C20H17ClN3O2S的ESMS计算值397.0；实验值398.0(M+1)+。
实施例71化合物79对于C19H21N3O3S的ESMS计算值371.13；实验值372.0(M+H)+。
实施例72化合物80对于C21H19N3O2S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+H)+。
实施例73化合物81对于C20H17N3O2S的ESMS计算值379.10；实验值380.0(M+H)+。
实施例74化合物82对于C21H19N3O2S的ESMS计算值393.11；实验值394.0(M+H)+。
实施例75化合物83对于C20H17N3O3S的ESMS计算值379.10；实验值380.0(M+H)+。
实施例76化合物84对于C20H17N3O3S的ESMS计算值379.10；实验值380.0(M+H)+。
实施例77化合物85对于C19H15N3O2S的ESMS计算值365.08；实验值266.0(M+H)+。
实施例78化合物86
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.68(s，1H)，9.58(s，1H)，8.2(dd，J＝7.0和2.4Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.40(tr，J＝8.1Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.89(d，＝8.4Hz，1H)，6.08(d，＝2.1Hz，1H)，6.0(dd，＝7.4和2.1Hz，1H)，3.96(s，3H)；对于C19H15N3O3S的ESMS计算值365.08；实验值366.0(M+1)+。
实施例79化合物871H NMR(MeOH-d4)δ8.25(m，1H)，7.96(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.17(d，J＝2.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝ 8.4和2.4Hz，1H)；对于C18H13N3O3S的ESMS计算值351.07；实验值352.0(M+1)+。
实施例80化合物881H-NMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.59(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.12-6.13(m，2H)，6.02(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.74(qn，J＝6.6Hz，1H)，1.40-1.46(m，6H)；对于C19H18N4O2S的ESMS计算值366.12；实验值367.1(M+1)+。
实施例81化合物89对于C22H21N3O2S的ESMS计算值391.14；实验值392.0(M+H)+。
实施例82化合物901H NMR(DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，9.43(s，1H)，7.94-8.00(m，2 H)，7.39-7.57(m，5H)，6.68(s，1H)，6.15(s，1H)，2.05-2.15(m，2H)，1.05-1.17(m，2H)，0.50(t，J＝7.5 Hz，3H)；
对于C21H20N3O2S的ESMS计算值377.1；实验值378.0(M+1)+。
实施例83化合物911H NMR(DMSO-d6)δ 9.15(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00-8.07(m，2H)，7.47-7.63(m，5H)，6.27(s，1H)，2.06(q，J＝7.5Hz，2H)，1.93(s，3H)，0.45(t，J＝7.5Hz，3H)；对于C21H20N3O2S的ESMS计算值377.1；实验值378.0(M+1)+。
实施例84化合物93对于C16H15N3O4S的ESMS计算值345.08；实验值346.0(M+H)+。
实施例85化合物95对于C16H12N4O2S的ESMS计算值324.07；实验值325.0(M+H)+。
实施例86化合物96对于C19H18N4O3S的ESMS计算值382.11；实验值383.0(M+H)+。
实施例87化合物98对于C17H12N4O2S的ESMS计算值336.07；实验值337.0(M+H)+。
实施例88化合物99对于C19H13N3O4S的ESMS计算值379.06；实验值379.9(M+H)+。
实施例89化合物1001H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.42(s，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝3.3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.21(s，1H)，6.14(dd，J＝3.3Hz，1H)，4.76(qn，J＝6.6Hz，1H)，2.14(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41-1.47(m，6H)，0.66(t，J＝7.5Hz，3H)；
对于C21H22N4O2S的ESMS计算值394.15；实验值395.1(M+1)+。
实施例90化合物101对于C19H17N5O3S的ESMS计算值395.11；实验值396.0(M+H)+。
实施例91化合物102对于C19H20N5O2S的ESMS计算值381.1；实验值382.0(M+1)+。
实施例92化合物1031H NMR(DMSO-d6)δ 9.48(s，1H)，9.38(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85-6.89(m，2H)，6.18(s，1H)，3.61(s，3H)，2.30(s，3H)，2.29(q，J＝7.5Hz，2H)，2.09(s，3H)，0.94(t，J＝7.5 Hz，3H)；对于C21H23N4O2S的ESMS计算值394.1；实验值395.0(M+1)+。
实施例93化合物104对于C19H15N3O3S的ESMS计算值365.08；实验值366.0(M+H)+。
实施例94化合物106对于C20H17N4O2S的ESMS计算值377.1；实验值378.0(M+H)+。
实施例95化合物107对于C18H13ClN3O2S的ESMS计算值369.0；实验值370.0(M+H)+。
实施例96化合物1161H NMR(DMSO-d6)δ7.98-7.56(m，2H)，7.55-7.30(m，6H)，6.43(dd，J＝8.1和1.8Hz，1H)，6.29(m，1H)，3.65(s，3H)，3.16(s，3H)；对于C20H17N3O2S的ESMS计算值363.10；实验值364.0(M+1)+。
实施例97化合物1171H-NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.34(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62-6.58(m，1H)，2.94(s，3H)，2.89(s，3H)，2.84(s，3H)，2.81(s，3H)，2.75-2.69(m，6H)；对于C27H28N6O5S的ESMS计算值548.18；实验值549.2(M+1)+。
实施例98化合物1221H-NMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.60-7.55(m，3H)，7.51-7.45(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，6.98-6.97(m，1H)，6.86(d，J＝9.9Hz，1H)，6.70-6.67(m，1H)，2.86(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)；对于C24H19N3O5S的ESMS计算值461.10；实验值462.0(M+1)+。
实施例99化合物125对于C20H17N3O3S的ESMS计算值379.10；实验值380.0(M+H)+。
实施例100化合物126对于C10H11N3O2S的ESMS计算值237.06；实验值238.0(M+H)+。
实施例101化合物127对于C11H13N3O2S的ESMS计算值251.07；实验值252.0(M+H)+。
实施例102化合物128对于C11H13N3O2S的ESMS计算值251.07；实验值252.0(M+H)+。
实施例103化合物129对于C11H11N3O2S的ESMS计算值249.06；实验值250.0(M+H)+。
实施例104化合物130对于C12H15N3O2S的ESMS计算值265.09；实验值266.0(M+H)+。
实施例105化合物131对于C20H15N3O4S的ESMS计算值393.08；实验值394.1(M+H)+。
实施例106化合物1771H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，9.22(s，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.58-7.44(m，5H)，6.56(s，1H)，6.14(s，1H)，3.29(s，3H)；对于C19H15N3O3S的ESMS计算值365.08；实验值366.0(M+1)+。
实施例107化合物1781H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.49(s，1H)，9.42(s，1H)，8.16(t，J＝ 5.1Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.14(s，1H)，2.12(q，J＝7.5Hz，2H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H)；对于C20H17N3O3S的ESMS计算值379.10；实验值379.9(M+1)+。
实施例108化合物179对于C19H15N3O2S的ESMS计算值349.09；实验值350.0(M+1)+。
实施例109化合物180对于C19H15N3O2S的ESMS计算值349.09；实验值350.0(M+H)+。
实施例110化合物181对于C20H15N3O2S的ESMS计算值361.09；实验值362.0(M+H)+。
实施例111化合物182
对于C16H15N3O3S的ESMS计算值329.08；实验值330.0(M+H)+。
实施例112化合物183对于C20H17N3O2S的ESMS计算值363.10；实验值364.0(M+H)+。
实施例113化合物184对于C18H13N3O3S的ESMS计算值350.38；实验值351.9(M+H)+。
实施例114化合物185对于C20H21N4O2S的ESMS计算值380.1；实验值381.0(M+1)+。
实施例115化合物187对于C19H20N5O2S的ESMS计算值381.1；实验值382.0(M+1)+。
实施例116化合物190对于C21H22N4O2S的ESMS计算值394.15；实验值395.0(M+1)+。
实施例117化合物191对于C22H23N4O4S的ESMS计算值438.1；实验值439.0(M+1)+。
实施例118化合物192对于C20H22N5O2S的ESMS计算值395.1；实验值396.0(M+1)+。
实施例119化合物193对于C20H22N5O2S的ESMS计算值395.1；实验值396.0(M+1)+。
实施例120化合物194对于C23H27N4O2S的ESMS计算值422.1；实验值423.0(M+1)+。
实施例121化合物195对于C23H25N4O2S的ESMS计算值420.1；实验值421.0(M+1)+。
实施例122化合物196对于C25H29N4O2S的ESMS计算值448.1；实验值449.3(M+1)+。
实施例123化合物197对于C22H24N4O2S的ESMS计算值408.16；实验值409.2(M+1)+。
实施例124化合物198对于C23H26N4O2S的ESMS计算值422.18；实验值423.3(M+1)+。
实施例125化合物199对于C24H28N4O2S的ESMS计算值436.19；实验值437.3(M+1)+。
实施例126化合物200对于C22H22N4O2S的ESMS计算值.406.15；实验值407.2(M+1)+。
实施例127化合物201对于C23H24N4O3S的ESMS计算值436.16；实验值437.3(M+1)+。
实施例128化合物202对于C22H23N4O2S的ESMS计算值406.1；实验值407.0(M+H)+。
实施例129化合物204对于C24H28N4O3S的ESMS计算值.452.19；实验值453.2(M+1)+。
实施例130化合物205对于C23H24N4O3S的ESMS计算值436.16；实验值437.1(M+1)+。
实施例131化合物206对于C21H23N4O2S的ESMS计算值394.1；实验值395.1(M+1)+。
实施例132化合物207对于C20H21N4O2S的ESMS计算值380.1；实验值381.1(M+1)+。
实施例133化合物208对于C23H26N4O3S的ESMS计算值438.17；实验值439.1(M+1)+。
实施例134化合物209对于C22H24N4O2S的ESMS计算值408.1；实验值409.1(M+1)+。
实施例135化合物210对于C24H23N4O2S的ESMS计算值430.1；实验值431.1(M+1)+。
实施例136化合物211对于C21H22N4O3S的ESMS计算值410.14；实验值411.1(M+1)+。
实施例137化合物212对于C23H26M4O3S的ESMS计算值438.17；实验值439.1(M+1)+。
实施例138化合物213对于C20H21N4O2S的ESMS计算值380.1；实验值381.1(M+1)+。
实施例139化合物214对于C19H19N4O2S的ESMS计算值366.1；实验值367.1(M+1)+。
实施例140化合物215
对于C20H19N3O4S的ESMS计算值397.1；实验值398.1(M+1)+。
实施例141化合物2161H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.56(s，1H)，9.40(s，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.17(s，1H)，2.23(q，J＝7.2Hz，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；对于C18H15N3O3S的ESMS计算值353.08；实验值354.0(M+1)+。
实施例142化合物2171H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.59(s，1H)，9.43(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.18(s，1H)，2.60(s，3H)，2.34(q，J＝7.2Hz，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；对于C18H16N4O3S的ESMS计算值368.09；实验值369.0(M+1)+。
实施例143化合物218对于C21H23N4O2S的ESMS计算值394.1；实验值395.1(M+1)+。
实施例144化合物219对于C21H21N4O2S的ESMS计算值392.1；实验值393.1(M+1)+。
实施例145化合物220对于C20H21N4O3的ESMS计算值364.1；实验值365.1(M+1)+。
实施例146化合物221对于C20H21N4O2S的ESMS计算值379.1；实验值381.1(M+1)+。
实施例147化合物222对于C21H23N4O2S的ESMS计算值394.1；实验值395.1(M+1)+。
实施例148化合物224对于C19H21N4O2S的ESMS计算值368.1；实验值369.1(M+1)+。
实施例149化合物225对于C19H19N4O2S的ESMS计算值366.1；实验值367.1(M+1)+。
实施例150化合物226对于C20H21N4O3的ESMS计算值364.1；实验值365.1(M+1)+。
实施例151化合物227对于C21H22N4O2S的ESMS计算值394.15；实验值395.1(M+1)+。
实施例152化合物228对于C22H24N4O2S的ESMS计算值408.16；实验值409.1(M+1)+。
实施例153化合物229对于C20H18F3N5O2S的ESMS计算值449.11；实验值450.1(M+1)+。
实施例154化合物230对于C19H19N5O2S的ESMS计算值381.13；实验值382.1(M+1)+。
实施例155化合物231对于C19H19N5O2S的ESMS计算值381.13；实验值382.1(M+1)+。
实施例156化合物232对于C22H24N4O3S的ESMS计算值392.18；实验值393.1(M+1)+。
实施例157化合物233对于C18H17N3O4S的ESMS计算值371.09；实验值372.1(M+1)+。
实施例158化合物234对于C20H21N3O2S的ESMS计算值367.14；实验值368.1(M+1)+。
实施例159化合物235对于C19H19N5O2S的ESMS计算值381.13；实验值382.1(M+1)+。
实施例160化合物239对于C19H21N4O2S的ESMS计算值368.1；实验值369.1(M+H)+。
实施例161化合物240对于C18H16N4O3S的ESMS计算值368.09.10；实验值369.1(M+H)+。
实施例162化合物241对于C17H15N5O3S的ESMS计算值369.09；实验值370.1(M+H)+。
实施例163化合物242对于C19H18N4O3S的ESMS计算值382.11；实验值383.1(M+H)+。
实施例164化合物243对于C22H26N4O3S的ESMS计算值426.17；实验值427.1(M+H)+。
实施例165化合物244对于C18H16N4O4S的ESMS计算值384.09；实验值385.1(M+H)+。
实施例166化合物245
对于C18H16N4O3S2的ESMS计算值400.07；实验值401.1(M+H)+。
实施例167化合物245对于C17H14N4O3S2的ESMS计算值386.05；实验值387.0(M+H)+。
实施例168对Hsp90的抑制作用Hsp90蛋白质得自Stressgen(Cat#SPP-770)。分析缓冲液100mMTris-HCl，pH 7.4，20mM KCl，6mM MgCl2。孔雀石绿(0.0812％w/v)(M9636)及聚乙烯醇USP(2.32％w/v)(P1097)是得自Sigma公司。孔雀石绿分析(方法细节参见Methods Mol Med，2003，85149)是用于检测Hsp90蛋白的ATPase活性。简言的，是将存在于分析缓冲液(100mM Tris-HCl，pH 7.4，20mM KCl，6mM MgCl2)中的Hsp90蛋白与ATP单独(阴性对照组)或有格尔德霉素(Geldanamycin，阳性对照组)或化合物108存在下混合于96-孔平板中。将孔雀石绿试剂加至反应中。将混合物于37℃下培育4小时，并将柠檬酸钠缓冲液(34％w/v柠檬酸钠)加至反应中。将平板以ELISA读出器于620nm吸光度下读取吸光值。
如图1所示，以40μM格尔德霉素(一种已知可抑制Hsp90活性的天然产物)处理，Hsp90的ATPase活性仅较背景值稍高。40μM化合物108显示对Hsp90的ATPase活性具有甚至较格尔德霉素更高的抑制作用，且甚至于4μM下，化合物108显示对Hsp90蛋白的ATPase活性具有显著的抑制作用。
实施例169通过对Hsp90活性的抑制作用降解Hsp90委托蛋白质A.细胞及细胞培养物将得自美国模型培养物收藏所，VA，USA的人类高-Her2乳癌BT474(HTB-20)、SK-BR-3(HTB-30)及MCF-7乳癌(HTB-22)生长于含有4mM L-谷氨酸与抗生素(100IU/ml青霉素及100ug/ml链霉素；GibcoBRL)的杜贝可氏经修改的英格氏(Dulbecco′s modified Eagle′s)培养基中。为达到指数细胞生长，将细胞以胰蛋白酶处理，计数并每隔3天规律地以0.5×106细胞/ml的密度接种。所有实验皆于细胞传代培养后第1天进行。
B.经本发明化合物处理后细胞中的Her2降解将BT-474细胞以0.5μM、2μM或5μM的17AAG(阳性对照组)或0.5μM、2μM或5μM的化合物108或化合物49于DMEM培养基中处理过夜。经处理后，通过将1×106细胞培育于细胞溶解缓冲液(#9803，cell Signaling Technology)中于冰上10分钟，而制备各细胞质样本。将所得用作胞质部分的上清液以供SD-PAGE的样本缓冲液溶解，并于SDS-PAGE凝胶上进行电泳，通过使用半干式转移机印迹至硝基纤维素膜上。以5％脱脂牛奶于含0.5％Tween的TBS于室温下处理1小时，而阻断与硝基纤维素的非-特异性结合，然后以抗-Her2/ErB2 mAb(兔IgG，#2242，Cell Signaling)及抗-微管蛋白(T9026，Sigma)作为家务对照组蛋白(housekeeping control protein)进行探测。使用HRP-共轭山羊抗-兔IgG(H+L)与HRP-共轭马抗-小鼠IgG(H+L)作为次级Ab(#7074，#7076，CellSignaling)，并使用LumiGLO试剂，20x过氧化物(#7003，Cell Signaling)呈像。
如图2所示，当细胞以5μM的化合物108处理时，Her2(一种Hsp90委托蛋白)几乎完全被降解，而当细胞以2μM及0.5μM的化合物108处理时，则其部分被降解。化合物49，其甚至较化合物108更具活性，其当细胞以2μM及5μM处理时可造成Her2完全降解，而当细胞以0.5μM 17AAG(一种已知的Hsp90抑制剂，并用作为阳性对照组)处理时则造成部分降解。
C.以本发明化合物处理的细胞表面上的Her2荧光染色经以本发明化合物处理后，将细胞以1×PBS/1％FBS漂洗两次，然后以抗-Her2-FITC(#340553，BD)于4℃下染色30分钟。然后将细胞于FACS缓冲液中漂洗三次，接着于0.5ml 1％多聚甲醛中进行固定。于FACSCalibur系统上取得数据。使用同种型-配合的对照组以确定样本的非-特异性结合，并设定荧光标记物。从各样本总共记录10,000事件。通过使用CellQuest软件(BD Bioscience)分析数据。对于由本发明化合物造成Hsp90抑制的IC50范围列于下表2中。
表2本发明化合物对于Hsp90抑制的IC50范围

D.细胞凋亡分析经以本发明化合物处理后，将细胞以1×PBS/1％FBS漂洗一次，然后置于含FITC-共轭膜联蛋白V与碘化丙锭(PI)(皆购自BD Boisciences)的结合缓冲液中，于4℃进行染色30min。以FACSCalibur(BDBoisciences)进行流式细胞计量分析，并从各样本各总共记录10,000事件。通过使用CellQuest软件(BD Boisciences)分析数据。于扣除对照组荧光量后计算相对荧光量。
E.经本发明化合物处理后细胞中的c-Kit降解使用两种白血病细胞系(HEL92.1.7与Kasumi-1)测试通过本发明Hsp90抑制剂引发的c-kit降解。将细胞(3×105每孔)以17AAG(0.5μM)、化合物188或化合物221处理约18h(浓度参见图3与4)。将细胞收集并于1200rpm下离心(SORVALL RT 6000D)5分钟。将上清液丢弃，并将细胞以1X PBS漂洗一次。经离心后将细胞以FITC共轭的c-kit抗体(MBL International，Cat#K0105-4)于10 ml 1X PBS中于4℃染色1小时。将样本以FACSCalibur流式细胞计量仪(BectonDicknson)读数并分析。
选择c-kit(为一种酪氨酸激酶受体且为一种Hsp90委托蛋白)并用于FACS-为主的降解分析。分析结果显示，化合物188及化合物221于0.5及0.05μM下以剂量-依赖方式诱发c-kit降解。意外地，17AAG(一种有效的Hsp90抑制剂且目前正值第2阶段临床试验)在两种白血病细胞系，HEL92.1.7(参见图3)及Kasumi-1(参见图4)，于0.5μM下不能诱发c-kit降解。因为本发明化合物可较其它Hsp90抑制剂更有效地促使c-kit降解，故本发明化合物预期可更有效用于治疗与c-kit相关的肿瘤，例如白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、某些胃肠道癌症(包括GIST)及某些中枢神经系统癌症。
以Western印迹分析(参见图5)确定FACS分析的结果。于Kasumi-1细胞(髓细胞性白血病)中，化合物221(100nM及400nM)诱发c-kit降解。反之，17-AAG对于c-Kit蛋白质浓度无影响。
F.经本发明化合物处理后细胞中的c-Met降解我们检测本发明Hsp90抑制剂引发c-Met(一种以高水平表达于数种非-小细胞肺癌中的Hsp90委托蛋白)降解的能力。将NCI-H1993(ATCC，cat#CRL-5909)以5×105细胞/孔接种于6-孔平板中。将细胞以17AAG(100nM或400nM)或化合物221(100nM或400nM)处理，并在处理24小时后制备细胞溶解物。等量蛋白质用于Western印迹分析。本发明化合物有效地于此细胞系中由于抑制Hsp90而诱导c-Met降解(参见图6)。
实施例170化合物49于裸鼠异种移植中展现对抗人类肿瘤细胞系MDA-MB-435S的抗-肿瘤活性人类肿瘤细胞系MDA-MB-435S(ATCC#HTB-129；G.Ellison等人，Mol.Pathol.55294-299，2002)是得自美国模型培养物收藏所(Manassus，维吉尼亚，USA)。将细胞培养于由50％杜贝可氏经修改的英格氏(Dulbecco′s modified Eagle′s)培养基(高葡萄糖)、50％RPMI培养基1640、10％胎牛血清(FBS)、1％100X L-谷氨酸、1％100X青霉素-链霉素、1％100X丙酮酸钠及1％100X MEM非-必需氨基酸制备的生长培养基中。FBS是得自Sigma-Aldrich公司(圣路易市，密苏里，USA)，而所有其它试剂是得自Invitrogen公司(Carlsbad，加州，USA)。将大约4-5×106已经低温保存于液态氮中的细胞于37℃下快速融解，并转移至含有50ml生长培养基的175cm2组织培养瓶中，然后置于37℃下于5％CO2培养箱中培养。每2-3天置换生长培养基，直到培养瓶已达90％汇合(典型地在5-7天内)。为传代及扩增细胞系，是将90％汇合的培养瓶以10ml室温磷酸盐缓冲食盐水(PBS)清洗，并通过添加5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)并培育于37℃下，直到细胞与培养瓶表面分离而使细胞脱离。加入5ml生长培养基以使胰蛋白酶灭活，然后将培养瓶内容物离心而使细胞沉淀。将上清液抽出并将细胞沉淀物再悬浮于10ml生长培养基中，并使用血球计数器测定细胞数量。将大约1-3×106个细胞/瓶接种入含有50ml生长培养基的175cm2组织培养瓶中，并于37℃下于5％CO2培养箱中进行培育。当培养瓶达90％汇合时，重复前述传代程序直到已获得足够量供移植入小鼠的细胞。
六至八周龄，雌性CrlCD-1-nuBR(裸)鼠是购自Charles RiverLaboratories(威明顿，麻萨诸塞州，USA)。将动物以4-5只/笼豢养于小分隔室中，施予12小时/12小时光照/黑暗周期，于使用前先适应至少1周并无限制地喂食正常实验室饲料。研究是于移植时年龄介于7至12周的动物上进行。将细胞如前述以胰蛋白酶处理，于PBS中漂洗并以50×106个细胞/ml的浓度再悬浮于PBS中，以将肿瘤细胞植入裸鼠中。使用27号规格针头及1cc注射器，将0.1ml细胞悬浮液注射入裸鼠的体脂肪组织中。体脂肪组织是位于腹部右四分之一髋骨(骨盆骨)与股骨连结处的腹侧腹部内脏的脂肪体。然后令肿瘤于活体内发展，直到它们体积达到约150mm3，其典型地于植入后需要2-3周。以弯脚规测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)及厚度(T)，使用下列公式V＝0.5326×(L×W×T)而计算得肿瘤体积(V)。将动物随机分入处理组，以使各组的平均肿瘤体积在开始给药时相似。
通过置于超音波水浴中进行超音波震荡，使适当量的各化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中，而制备测试化合物的储备溶液。于开始研究时制备储备溶液，贮存于-20℃下并每天新鲜稀释以供给药。亦通过首先将100％Cremophore RH40(聚氧基40氢化蓖麻油；BASF公司，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德国)于50-60℃下加热至液化且澄清，以100％D5W(5％右旋糖溶于水；亚培实验室，北芝加哥，伊利诺伊州，USA)进行1∶5稀释，再加热直到澄清然后混合均匀，而制备20％Cremophore RH40溶于80％D5W的溶液。于使用前将此溶液储放于室温下至多3个月。为制备供每日给药的调配物，遂将DMSO储备溶液以20％Cremophore RH40稀释1∶10。供给药的最终调配物含有10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖与68.4％水及适当量的测试物。将动物以每周5天(周一至周五，周六及周日不给药)的程序表以腹膜内(IP)注射此溶液10ml每kg体重。
如图7所示，以300mg/kg体重的化合物49处理，使MDA-MB-435S细胞于裸鼠中的生长速率减低的程度，较以100mg/kg体重的Hsp90抑制剂17-AAG处理所达到的程度大。此作用与显著毒性并无关连，因为显示其对体重没有影响(图8)。
实施例171化合物188于裸鼠异种移植中展现对抗人类肿瘤细胞的抗-肿瘤活性人类鳞状非-小细胞肺癌细胞系，RBRF-LC-AI(RCB0444；S.Kyoizumi等人，Cancer.Res.453274-3281，1985)，是得自Riken CellBank(Tsukuba，Ibaraki，日本)。将细胞系培养于由50％杜贝可氏经修改的英格氏(Dulbecco′s modified Eagle′s)培养基(高葡萄糖)、50％RPMI培养基1640、10％胎牛血清(FBS)、1％100X L-谷氨酸、1％100X青霉素-链霉素、1％100X丙酮酸钠及1％100X MEM非-必需氨基酸制备的生长培养基中。FBS是得自美国模型培养物收藏所(Manassus，维吉尼亚，USA)，而所有其它试剂是得自Invitrogen公司(Carlsbad，加州，USA)。将大约4-5×106已经低温保存于液态氮中的细胞于37℃下快速融解，并转移至含有50ml生长培养基的175cm2组织培养瓶中，然后置于37℃下于5％CO2培养箱中生长。
每2-3天置换生长培养基，直到培养瓶已达90％汇合(典型地在5-7天内)。为传代及扩增细胞系，是将90％汇合的培养瓶以10ml室温磷酸盐缓冲食盐水(PBS)清洗，并通过添加5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)并培育于37℃下，直到细胞与培养瓶表面分离而使细胞脱离。加入5ml生长培养基以使胰蛋白酶灭活，然后将培养瓶内容物离心而使细胞沉淀。将上清液抽出并将细胞沉淀再悬浮于10ml生长培养基中，并使用血球计数器测定细胞数量。将大约1-3×106个细胞/瓶接种入含有50ml生长培养基的175cm2组织培养瓶中，并于37℃下于5％CO2培养箱中进行培育。当培养瓶达90％汇合时，重复前述传代程序直到已获得足够量供植入小鼠的细胞。
七至八周龄，雌性CrlCD-1-nuBR(裸)鼠是购自Charles RiverLaboratories(威明顿，麻萨诸塞州，USA)。将动物以4-5只/笼豢养于小分隔室中，施予12小时/12小时光照/黑暗周期，于使用前先适应至少1周并无限制地喂食正常实验室饲料。研究是在植入时年龄介于8至12周的动物中进行。将细胞如前述以胰蛋白酶处理，于PBS中漂洗并以50×106个细胞/ml的浓度再悬浮于50％未补充的RPMI培养基1640及50％Matrigel基底膜基质(#354234；BD Bioscience；Bedford，麻萨诸塞州，USA)中，以将RERF-LC-AI肿瘤细胞植入裸鼠中。使用27号规格针头及1cc注射器，将0.1ml细胞悬浮液以皮下注射入各只裸鼠的肋腹中。以弯脚规测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)及厚度(T)，使用下列公式V＝0.5326×(L×W×T)而计算得肿瘤体积(V)。
将经活体内传代的RERF-LC-AI肿瘤细胞(RERF-LC-AIIVP)分离，以增强裸鼠中相对于母株细胞系的肿瘤植入率。令RERF-LC-AI肿瘤于活体内发展，直到它们体积达到约250mm3，其典型地于植入后需要3周。通过CO2窒息将小鼠安乐死，并将其于层流通风橱中以70％酒精进行外部灭菌。使用灭菌技术，将肿瘤切出并于50ml PBS中使用手术刀切成丁。使用55ml Wheaton-Safe Grind组织研磨器(目录#62400-358；；VWR International，West Chester，宾州，USA)，通过将研磨棒上下搅动4-5次而未加以旋转，制备单细胞悬浮液。将悬浮液通过70μM尼龙细胞滤网过滤，然后将其离心使细胞沉淀。将所成的细胞沉淀再悬浮于0.1M NH4Cl中以溶解混杂的红血球，然后立即将其离心使细胞沉淀。将细胞沉淀再悬浮于生长培养基中，并以1-3肿瘤/培养瓶或大约10×106个细胞/培养瓶接种入含有50ml生长培养基的175cm2组织培养瓶中。经于37℃下于5％CO2培养箱中进行培育过夜后，通过以PBS清洗两次而除去未附着的细胞，然后将培养物喂以新鲜生长培养基。当培养瓶达90％汇合时，重复前述传代程序直到已获得足够量供植入小鼠的细胞。
接着将RERF-LC-AIIVP细胞如上所述植入，并令肿瘤于活体内发展，直到大部分平均肿瘤体积达到约100-200mm3，其典型地于植入后需要2-3周。将具有椭圆形或非常小或大的肿瘤的动物排除，仅选择带有呈现一致生长速率的的肿瘤的小鼠供研究用。将动物随机分入处理组，以使各组的平均肿瘤体积在开始剂量时相似。
使用Hsp90抑制剂，17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)作为阳性对照组(Albany Molecular Research，Albany，纽约，USA)。通过置于超音波水浴中进行超音波震荡，使适当量的各化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中，而制备测试化合物的储备溶液。每星期制备储备溶液，贮存于-20℃下并每天新鲜稀释以供给药。亦通过首先将100％Cremophore RH40(聚氧基40氢化蓖麻油；BASF公司，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德国)于50-60℃下加热至液化且澄清，以100％D5W(5％右旋糖溶于水；亚培实验室，北芝加哥，伊利诺伊州，USA)进行1∶5稀释，再加热直到澄清然后混合均匀，而制备Cremophore RH40于80％D5W的溶液。于使用前先将此溶液储放于室温下至多3个月。为制备供每日给药的调配物，遂将DMSO储备溶液以20％Cremophore RH40稀释1∶10。供给药的最终调配物含有10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖与68.4％水及适当量的测试物。将动物以每周5天(周一至周五，周六及周日不给药)的程序表以腹膜内(i.p.)注射此溶液10ml每kg体重，总共15次剂量。
如图9所示，以200mg/kg体重的化合物188处理，可减低RERF-LC-AIIVP人类肺肿瘤细胞于裸鼠中的生长速率，其程度与以剂量为75mg/kg体重的17-AAG(一种不相关的Hsp90抑制剂)处理时相当。此作用与显著毒性并无关连，因为于图10显示其对体重具有最少影响。
所有公开文献、专利申请案、专利案及其它于本文所引用的文件，皆完整地以引用方式纳入本文。在有所抵触时将对照本说明书(包括定义)。此外，材料、方法及实施例仅为例举说明，而非意于限制。
虽然本发明已特别示出了及叙述引用其优选实施方案，本领域技术人员应了解，可在不偏离本发明由申请专利范围所涵括的范围下，于其中进行各种形式与细节的变更。
权利要求
1.一种由下列结构式所代表的化合物 或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药，其中环A为芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基任选地进一步被一或多个除R3以外的取代基取代；R1及R3独立地为-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R5为任选取代的杂芳基或任选取代的8至14员芳基；R7与R8每次出现时，各自独立地为-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；R10与R11每次出现时，各自独立地为-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者R10与R11一起与其所连接的氮形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R26为C1-C6烷基；p每次出现时，各自独立地为0、1或2；且m每次出现时，各自独立地为1、2、3或4；其条件为环A不为取代的[1，2，3]三唑；且其条件为该化合物不为3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巯基-三唑。
2.根据权利要求1的化合物，其中R5是由下式所代表 其中R9各自独立地为选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；或者两个R9一起与其所连接的碳原子形成稠合环；且m为零或1至7的整数。
3.根据权利要求2的化合物，其中R5是由下式其中之一所代表 其中；q为零或1至7的整数；且u为零或1至8的整数。
4.根据权利要求1的化合物，其中R5是由下列结构式所代表 其中R33为卤基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤烷基、低级卤烷氧基及低级烷基硫烷基；R34为H、低级烷基或低级烷羰基；且环B与环C是任选地被一或多个取代基取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中R5选自 其中X6每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少三个X6基团是独立地选自CH及CR9；X7每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少三个X7基团是独立地选自CH及CR9；X8每次出现时，各自独立地为CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7或NR17；X9每次出现时，各自独立地为N或CH；X10每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少一个X10选自CH及CR9；R9每次出现时，各自独立地为选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；或者两个R9一起与其所连接的碳原子形成稠合环；且R17每次出现时，各自独立地为-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7或-C(O)NR10R11。
6.根据权利要求5的化合物，其中R5为任选取代的吲哚基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的吲唑基、任选取代的3H-吲唑基、任选取代的吲嗪基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的苯并噁唑基、任选取代的苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并[d]异噁唑基、任选取代的苯并[d]异噻唑基、任选取代的噻唑并[4，5-c]吡啶基、任选取代的噻唑并[5，4-c]吡啶基、任选取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基、任选取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、任选取代的噁唑并[4，5-c]吡啶基、任选取代的噁唑并[5，4-c]吡啶基、任选取代的噁唑并[4，5-b]吡啶基、任选取代的噁唑并[5，4-b]吡啶基、任选取代的咪唑并吡啶基、任选取代的苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、任选取代的苯并三唑基、任选取代的四氢吲哚基、任选取代的氮杂吲哚基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的嘌呤基、任选取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、任选取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、任选取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、任选取代的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、任选取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、任选取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、任选取代的吡唑并[3，4]嘧啶基、任选取代的环戊咪唑基、任选取代的环戊三唑基、任选取代的吡咯并吡唑基、任选取代的吡咯并咪唑基、任选取代的吡咯并三唑基、或任选取代的苯并(b)噻吩基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R5选自 和 其中X11在每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其条件为至少一个X11为N、N(O)、或N+(R17)，且至少两个X11基团是独立地选自CH及CR9；X12在每次出现时，各自独立地为CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少一个X12基团是独立地选自CH及CR9；X13在每次出现时，各自独立地为O、S、S(O)p、NR7或NR17；R9在每次出现时，各自独立地为选自如下的取代基任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；或者两个R9一起与其所连接的碳原子形成稠合环；且R17在每次出现时，各自独立地为烷基或芳烷基。
8.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是由下列结构式所代表 其中R6在每次出现时，各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基、卤烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且n为零或从1至4的整数。
9.根据权利要求8的化合物，其中R5为部分R2，且其中R2为取代的苯基，其中该苯基是经下列取代i)一个选自硝基、氰基、卤烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；或ii)二至五个选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7的取代基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R5为部分R18，而进一步其中R18为任选取代的环烷基、及任选取代的环烯基或取代的烷基，其中该烷基被一个或多个独立地选自任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基取代；且m在每次出现时，各自独立地为1、2、3或4；其条件为R18不为环己基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R18为任选取代的环烷基或任选取代的环烯基。
12.根据权利要求10的化合物，其中R18为任选取代的烷基。
13.根据权利要求8的化合物，其中该化合物是由下列结构式所代表 其中R25为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基、卤烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；k为1、2、3或4；且r为零或1至3的整数。
14.根据权利要求13的化合物，其中R1、R3及R25各自独立地为-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2。
15.根据权利要求3的化合物，其中R1及R3各自独立地为-OH、-SH或-NHR7。
16.根据权利要求15的化合物，其中该化合物是由下列结构式所代表 其中R6为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、氰基、卤基、硝基、任选取代的环烷基、卤烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
17.根据权利要求16的化合物，其中R1为-SH或-OH；R3及R25为-OH；R6为低级烷基、C3-C6环烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基或-NR10R11；且R9在每次出现时，各自独立地选自-OH、-SH、卤基、低级卤烷基、氰基、低级烷基、低级烷氧基及低级烷基硫烷基。
18.根据权利要求14的化合物，其中该化合物是由下列结构式所代表
19.根据权利要求18的化合物，其中R6为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫烷基或C3-C6环烷基。
20.根据权利要求19的化合物，其中R1及R3各自独立地为-OH、-SH或-NHR7。
21.根据权利要求20的化合物，其中R1为-SH或-OH；R3及R25为-OH；R6为低级烷基、C3-C6环烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基或-NR10R11。
22.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是由下列结构式所代表 其中X3及X4各自独立地为N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；X5为O、S、NR17、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、或N＝N；其中R6在每次出现时，各自独立地为选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；R17在每次出现时，各自独立地为烷基或芳烷基；且n为零或1至4的整数。
23.根据权利要求22的化合物，其中该化合物选自 和 ，其中R25为卤基、卤烷基、卤烷氧基、杂烷基、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或 -S(O)pR7、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且K为1、2、3或4。
24.根据权利要求1的化合物，其选自以下3-(2-羟基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲基-4-溴苯基)-5-巯基-三唑；3-(3，4-二羟基苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(3，4-二羟基苯基)-4-(6-乙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(3，4-二羟基苯基)-4-(6-丙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(3，4-二羟基苯基)-4-(6-异丙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，6-二乙基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲基-6-乙基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，6-二异丙基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-5-基(dioxin-5-yl))-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-甲基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氯苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-氟苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-乙基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2-羟基-4-氟苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2-羟基-4-氨基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲基-4-丁基-苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，4-二甲基-苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，6-二甲基-苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，6-二甲基-苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲基硫烷基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(萘-2-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，3-二甲基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲基-4-氟苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(苊-5-基)-5-巯基-三唑；3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，3-二氯苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(5-甲氧基萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(芘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(喹啉-5-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢萘-5-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(蒽-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(联苯-2-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-6-甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-戊氧基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-辛氧基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-氯萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(7-羧基甲氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲基-喹啉-4-基)-5-巯基-三唑；3-(3-羟基吡啶-4-基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2-羟基-4-乙酰氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-3-丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(4，6-二羟基-1-乙基-吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(4，6-二羟基-1-甲基-吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二-叔-丁基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，6-二羟基-5-氟吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-[2，4-二羟基-苯基]-4-(3-苯甲酰基苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-羧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)-萘-1-基]-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-丙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-异丙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(5-异丙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(异喹啉-5-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(5-丙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2-羟基-4-甲磺酰氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-3，6-二甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[7-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-己基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(4-甲氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-3-氯-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-甲氧基-苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(7-异丙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(7-乙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(7-丙氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2-羟基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-[2-羟基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(7-甲氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-羟基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-叔-丁基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-3-甲基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲氧基-苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲氧基-3氯-苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[1-(2-甲氧基乙氧基)-吲哚-4-基]-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(1-氧代-3-羟基-吡啶-4-基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，5-二羟基-4-羧基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-[1-(二甲基氨甲酰基)-吲哚-4-基]-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-三唑；3-(2，5-二羟基-4-羟甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2-羟基-4-氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2-羟基-4-乙酰氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-3-氯-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-3-基)-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-氨基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-5-氨基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-氨基-三唑；3-(2-羟基-5-乙氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羟基-三唑；3-(2-羟基-5-异丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羟基-三唑；3-(2-羟基-苯基)-4-(7-氟-萘-1-基)-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(苯并噻唑-4-基)-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(9H-嘌呤-6-基)-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-{4-[2-(吗啉-1-基)-乙氧基-苯基]-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-环戊基-5-羟基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯基-5-(氨磺酰氨基)-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(异丙基-吲哚-4-基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(喹啉-5-基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-氨甲酰基氧基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-5-氨甲酰基氧基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-4-基)-5-氨甲酰基氧基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(8-甲氧基-喹啉-5-基)-5-氨甲酰基氧基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(3-甲基-喹啉-5-基)-5-氨甲酰基氧基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(1-甲基-2-氯-吲哚-4-基)-5-氨甲酰基氧基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-[3，5-二-(三氟甲基)苯基]-5-氨甲酰基氧基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-5-(氨磺酰氨基)-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1基)-5-(氨磺酰氨基)-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(1-异丙基-苯并咪唑-4-基)-5-(氨磺酰氨基)-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-异丙基苯基)-5-(硫羧基氨基)-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-异丙氧基苯基)-5-(氨磺酰氧基)-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1基)-5-(氨磺酰氧基)-三唑；3-(2，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(5-羟基-萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(萘-1-基甲基)-5-巯基-三唑；3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(联苯-3-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲基-5-羟甲基-苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(1-二甲基氨甲酰基-吲哚-4-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4，5-三羟基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(3-叔-丁基-4-甲氧基-苯基)-5-巯基-三唑；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-1H-苯并咪唑-4-基)-5-巯基-三唑，HCl盐；3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-三唑；及3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巯基-三唑或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药。
25.-种由下列结构式所代表的化合物 或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药，其中X41为O、S或NR42；X42为CR44或N；Y40为N或CR43；Y41为N或CR45；Y42在每次出现时各自独立地为N、C或CR46；Z为OH、SH或NHR7；R41为-H、-OH、-SH、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基或环烷氧基、卤烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42为-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；R43与R44独立地为-H、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、C(O)R7、C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43与R44一起与其所连接的碳原子形成任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、基或任选取代的杂芳基；R45为-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46在每次出现时，各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；R7与R8在每次出现时，各自独立地为-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；R10与R11在每次出现时，各自独立地为-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者R10与R11一起与其所连接的氮形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R26在每次出现时，各自独立地为低级烷基；P在每次出现时，各自独立地为1或2；且m在每次出现时，各自独立地为1、2、3或4。
26.根据权利要求25的化合物，其中X41为NR42而X42为CR44。
27.根据权利要求25的化合物，其中X41为NR42X42为N。
28.根据权利要求25的化合物，其中R41选自-H、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基及低级环烷氧基。
29.根据权利要求25的化合物，其中R41选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
30.根据权利要求25的化合物，其中X41为NR42而R42选自-H、低级烷基、低级环烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH，其中R27为-H或低级烷基。
31.根据权利要求25的化合物，其中X41为NR42而R42选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
32.根据权利要求25的化合物，其中R43及R44是独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
33.根据权利要求25的化合物，其中X42为CR44；Y40为CR43；且R43与R44一起与其所连接的碳原子形成环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基环。
34.根据权利要求33的化合物，其中R43与R44一起与其所连接的碳原子形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
35.根据权利要求33的化合物，其中R45或CR45选自-H、-OH、-SH、NH2、低级烷氧基、低级烷基氨基及低级二烷基氨基。
36.根据权利要求35的化合物，其中R45选自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
37.根据权利要求33的化合物，其中X41为O。
38.根据权利要求37的化合物，其中该化合物选自3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(苯并呋喃-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑。
39.根据权利要求25的化合物，其中Z为-OH或-SH。
40.根据权利要求25的化合物，其是由下列结构式所代表 或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药，其中Z1为-OH或-SH。
41.根据权利要求40的化合物，其中X42为CR44，且R43及R44是独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及环丙氧基。
42.根据权利要求40的化合物，其中X42为CR44，且R43与R44一起与其所连接的碳原子形成环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基环。
43.根据权利要求42的化合物，其中R43与R44一起与其所连接的碳原子形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
44.根据权利要求40的化合物，其中X42为CR44。
45.根据权利要求40的化合物，其中X42为N。
46.根据权利要求40的化合物，其是由下列结构式所代表 或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药，其中X45为CR54或N；Z1为-OH或-SH；R56选自-H、甲基、乙基、异丙基及环丙基；R52选自-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53与R54各自独立地为-H、甲基、乙基或异丙基；或者R53与R54一起与其所连接的碳原子形成苯基、环己烯基或环辛烯基环；且R55选自-H、-OH、OCH3及OCH2CH3。
47.根据权利要求25的化合物，其中该化合物选自以下3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-羟基-[1，2，4]三唑。
48.根据权利要求2 5的化合物，其中该化合物选自以下3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑及3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-6-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑。
49.根据权利要求2 5的化合物，其中该化合物选自以下3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(1-二甲基氨甲酰基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙酰基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氢咔唑-7-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-环壬烷并[a]吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基环丙基)-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑二钠盐、3-(2，4-二羟基-5-叔-丁基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-异丙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-羟基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-异丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-环丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑。
50.根据权利要求25的化合物，其中该化合物选自以下3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑HCl盐、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-3-乙基-苯并咪唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-2-三氟甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑。
51.根据权利要求25的化合物，其中该化合物为3-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巯基-[1，2，4]三唑。
52.一种用于抑制细胞内Hsp90的方法，其包含将有效量的根据权利要求1-51项中任一项的化合物或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药给药予该细胞。
53.治疗或预防哺乳动物的增生性疾病的方法，包括将有效量的根据权利要求1-51项中任一项的化合物或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药给药于所述细胞。
54.治疗哺乳动物癌症的方法，包括将有效量的根据权利要求1-51项中任一项的化合物或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药给药于所述哺乳动物。
55.诱发c-kit蛋白质降解的方法，包括将有效量的根据权利要求1-51项中任一项的化合物或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药给药于所述哺乳动物。
56.治疗c-kit相关的癌症的方法，包括将有效量的根据权利要求1-51项中任一项的化合物或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药给药于所述哺乳动物。
57.诱发c-met蛋白质降解的方法，包括将有效量的根据权利要求1-51项中任一项的化合物或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药给药于所述哺乳动物。
58.治疗c-met相关的癌症方法，包括将有效量的根据权利要求1-51项中任一项的化合物或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药给药于所述哺乳动物。。
59.药物组合物，其包含可药用载体及一或多种根据权利要求1-51项中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及取代的三唑化合物及包含被取代三唑化合物的组合物。本发明进一步涉及抑制有需要个体内Hsp90活性的方法，及用于预防或治疗有需要个体的过度增生性疾病(例如癌症)的方法，其包括将本发明的被取代三唑化合物，或包含此类化合物的组合物给药予该个体。
文档编号A61P35/00GK101072759SQ200580041870
公开日2007年11月14日 申请日期2005年11月17日 优先权日2004年11月18日
发明者英伟文, D·詹姆斯, 章世杰, T·普热沃洛卡, J·蔡, D·U·琴玛纳曼达, C－W·李, E·科斯提克, H·P·恩格, K·弗里, 杜镇建, J·巴尔索姆 申请人:Synta医药公司