取代的吡唑的制作方法

专利名称：：取代的吡唑的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一系列取代的吡唑、含有这些化合物的药用组合物、用于它们的制备的中间体及其使用方法。
背景技术：
：组织蛋白酶S(EC3.4.22.27)为主要发现于溶酶体中的木瓜蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶(Bromme，D.；McGrath，M.E.重组人组织蛋白酶S的高水平表达和结晶.ProteinScience1996，5，789-791).。根据组织蛋白酶的组织分布可以推测组织蛋白酶S在免疫应答中的作用组织蛋白酶S主要发现于淋巴组织、淋巴结、脾、B淋巴细胞和巨噬细胞中(Kirschke，H.Chapter211.组织蛋白酶S.水解蛋白酶教科书.Barrett，A.J.；Rawlings，N.D.；Woessner，J.F.，Eds.SanDiegoAcademicPress，1998.pp.621-624.)。已显示组织蛋白酶S抑制剂在动物模型中可调节抗原呈递，因而在哮喘的动物模型中是有效的(Riese，R.J.；Mitchell，R.N.；Villadangos，J.A.；Shi，G.-P.；Palmer，J.T.；Karp，E.R.；DeSanctis，G.T.；Ploegh，H.L.；Chapman，H.A.组织蛋白酶S活性抗原呈递和免疫.J.Clin.Invest.1998，101，2351-2363和Shi，G.-P.；Villadangos，J.A.；Dranoff，G.；Small，C.；Gu，L.；Haley，K.J.；Riese，R.；Ploegh，H.L.；Chapman，H.A。CathepsinSRequiredforNormalMHCClassIIPeptideLoadingandGerminalCenterDevelopment.Immunity1999，10，197-206.)。其中编码组织蛋白酶S的基因被剔除的小鼠对胶原-诱导的关节炎很不敏感，它们的免疫系统对抗原的反应的能力受到损伤(Nakagawa，T.Y.；Brissette，W.H.；Lira，P.D.；Grriffiths，R.J.；Petrushova，N.；Stoek，J.；McNeish，J.D.；Eastman，S.E.；Howard，E.D.；Clarke，S.R.M.；Rosloniec，E.F.；Elliott，E.A.；Rudensky，A.Y.ImpairedInvariantChainDegradationandAntigenPresentationandDiminishedCollagen-InducedArthritisinCathepsinSNullMice.Immunity1999，10，207-217).这些资料显示，抑制人组织蛋白酶S的蛋白水解活性的化合物被发现可用于治疗慢性自身免疫性疾病，包括(但不限于)狼疮、类风湿性关节炎和哮喘，并在调节对组织移植的免疫应答方面具有潜在的用途。在文献中报道了一些组织蛋白酶S抑制剂。最重要的专利列出如下。Novartis要求保护作为组织蛋白酶S抑制剂的某些二肽基亚硝酸酯见Altmann等，WO-99/24460。Arris(现在为Axys)要求保护作为半胱氨酸蛋白酶(包括组织蛋白酶S)抑制剂的二肽基乙烯基砜Palmer等，美国专利号5,976,858。Arris/Axys要求保护作为半胱氨酸蛋白酶(包括组织蛋白酶S)抑制剂的某些肽基磺酰胺见Palmer等，美国专利号5,776,718(转让给Arris，现在为Axys)和Klaus等，美国专利号6,030,946(转让给Axys)。下列文献描述了与本发明的化合物有些类似的化合物。Winters等(Winters，G.；Sala，A.；Barone，D.；Baldoli，E.J.Med.Chem.1985，28，934-940；Singh，P.；Sharma，R.C.Quant.Struct.-Act.Relat.1990，9，29-32；Winters，G.；Sala，A.；Barone，D.美国专利号4,500,525(1985))描述了以下所示类型的双环吡唑。R决不含杂环，对这些分子未描述蛋白酶抑制剂活性；它们被描述为α1-肾上腺素能受体调节剂。Shutske等要求保护下面的双环吡唑。吡啶环在它们的系统中是芳族的(Shutske，G.M.；Kapples，K.J.；Tomer，J.D.美国专利号5,264,576(1993))。尽管在该文献中指出R为与杂环的之间的连接基团，但是在权利要求书中仅仅指定R＝氢。所述化合物被提及作为5-羟色胺再吸收抑制剂。从EP-382637中得知2-[4-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁基]-1-吡嗪]-嘧啶，该文献描述了具有抗焦虑特性的嘧啶化合物。该化合物和类似物作为心血管和中枢神经系统在EP-502786中有进一步的描述。EP-655248公开了含有这些化合物的药物制剂，它们用于胃分泌的治疗并用作抗溃疡药。WO-9721439描述了含有这些化合物的药物，它们用于治疗强迫性障碍、睡眠性呼吸暂停、性功能障碍、呕吐和晕动病。从WO-9852940和CA122314528得知5-甲基-3-苯基-1-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基]-1H-吲唑和5-溴代-3-(2-氯代苯基)-1-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基]-1H-吲唑，特别是其盐酸盐，其中在前一篇参考文献中将这些化合物和类似的化合物描述为激酶抑制剂，而在后一篇参考文献中这些化合物和类似的化合物被描述为对苯并二氮杂_受体具有亲和力。发明简述本发明涉及可由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，或其立体异构体其中Ar2为任选含有1-5个独立选自O、S、N、SO2和C＝O的环杂原子部分的不饱和的、饱和的或芳族的、任选稠合的单环或双环系；所述Ar2环系任选由1-4个取代基取代；R5和R6独立选自氢和C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环或杂环基；或者，R7和R8可结合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，所述环可以是不饱和的或芳族的，并可任选由1-3个独立选自以下的取代基任选取代卤代基、氰基、氨基、羟基、硝基、R4、R4O-、R4S-、R4O(C1-5亚烷基)-、R4O(C＝O)-、R4(C＝O)-、R4(C＝S)-、R4(C＝O)O-、R4O(C＝O)(C＝O)-、R4SO2、NHR44(C＝NH)-、NHR44SO2-和NHR44(C＝O)-；R4为H、C1-5烷基、C2-5链烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、一-或二(C1-6烷基)N-、(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-，其中R42为氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基和R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；R44除了为R4的值外还可以是H；n为0、1或2；G为C3-6链烯二基或C3-6链烷二基，任选由羟基、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氧代基、肟基、CO2Rk、RkRlN、RkRlNCO2、(L)-C1-4亚烷基-、(L)-C1-5烷氧基、N3或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代；Rk和Rl各自独立为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；或者Rk和Rl，可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；L为氨基、一-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中可利用的环氮可以任选由C1-5烷基、苄基、C2-5酰基、C1-5烷基磺酰基或C1-5烷氧基羰基取代；Ar代表单环、双环芳基或杂芳基环，任选由1-3个独立选自以下的取代基取代卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24S、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；R22为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苯乙基、苄基或C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；R23为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，R22和R23可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R24和R24各自为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；R25和R26独立为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，作为选择，R25和R26可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；W代表O、S、NR27、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR28或共价键；Rz为H或OH且虚线不存在；或当虚线为sp2键时，Rz不存在；R27为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；或者，作为选择，R27和Ar2的部分可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述杂环任选在环上具有选自以下的1-3个另外的杂原子部分O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R9和R10独立选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；R28为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、羟基、苯基、苄基、C1-5杂环基、R29O、R30R31NC＝O、R29S、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；R29为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；R30和R31独立选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C1-5杂芳基；或者，R30和R31可结合在一起形成任选取代的4-至7-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中以上烃基或杂烃基中的每一个，除非另外指明，以及任何指定的取代基外，任选和独立地由1-3个选自以下的取代基取代甲基、卤代甲基、羟基甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物，其中Ar2选自5-7元单环，及[5，6]、[6，6]、[6，5]和[5，5]稠合的双环系，所述环或环系为饱和的、不饱和的或芳族的碳环或杂环，任选由卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、硝基、羟基、氨基、一-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、C2-4烷氧基羰基、C2-6酰基、C2-6酰氧基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷氧基羰基C1-4烷氧基、氰基和一-或二-(C1-6烷基)氨基甲酰基。本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中Ar2选自2，5-二(C1-6烷基)氨基吡咯基和下面6个结构式其中每条虚线可以是sp2键或不存在；Xc为O，S或N；Xd为O或S；R1为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RaRbN、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R11S、R11SO、R11SO2、RcOC＝O、RcRdNC＝O或RcRdNSO2；或R1可以与下面规定的R27结合在一起；R2为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、ReRfN、C1-5杂环基或C2-8酰基；R3为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RgRhN、C2-8酰基、C1-5杂环基、RhOC＝O、RgRhNC＝O或RgRhNSO2；Ra选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、RjOC＝O、RiRjNC＝O、R12SO、R12SO2、R12S和RiRjNSO2；Re选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R32OC＝O、R32R33NC＝O、R13SO、R13SO2、R13S和R32R33NSO2；Rm选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R34OC＝O、R34R35NC＝O、R15SO、R15SO2、R15S和R34R35NSO2；Ro选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R36OC＝O、R36R37NC＝O、R19SO、R19SO2、R19S和R36R37NSO2；Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39和R40中的每一个独立选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；或者，Ra和Rb，Re和Rf，Rm和Rn和Ro和Rp，可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19，R38和R41各自独立地为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；Rc和Rd及Ri和Rj各自独立为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂芳基；或者，Rc和Rd，以及Ri和Rj可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；Rg为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；Rh为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；或者，Rg和Rh可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R17和R18独立为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，R17和R18可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；Ye为氮或R20C；Ze为氮或R21C；R20为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RmRnN、C2-8酰基、RmOC＝O、R14S、R14SO或R14SO2；R21为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RoRpN、C2-8酰基、R16OC＝O、R11S、R11SO或R11SO2；作为选择，R3和R20或R3和R21可结合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中所述环可以任选由卤代基、二(C1-5烷基)氨基、C2-5酰基和C1-5烷氧基取代；R27为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；或者，作为选择，R27和R1可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述杂环任选在环上具有选自以下的1-3个另外的杂原子部分O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R9和R10独立选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；Xf为CHR1f、＝N-、NH、C＝O、SO2、CHSR1f，其中，在式(f)中，R1f为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C3-5链烯基、氰基、硝基、R39R40N、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R41S、R41SO、R41SO2、R39OC＝O、R39R40NC＝O、R39R40NSO2、R41SO3-或R39(C＝O)O-；Yf为CH2、CHR2f、＝CR2f、O或NR2f，其中R2f为H、C1-7烷基、C3-5链烯基、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)-C1-5亚烷基、苯基、(苯基)-C1-5亚烷基、(C3-7环烷基)-C1-5亚烷基、(H2NCO)-C1-5亚烷基、C1-5卤代烷基、C1-5氰基烷基、(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基和(苯基羰基)NH-；m为0或1；p为0或1；其中以上烃基或杂烃基中的每一个，除非另外指明，以及任何指定的取代基外，任选和独立地由1-3个选自以下的取代基取代甲基、卤代甲基、羟基甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基。本发明所公开的化合物为具有蛋白水解活性的人组织蛋白酶S的高亲和力抑制剂。为用作药物，制备式(I)的药学上可接受的盐可能是必需的。本发明的某些化合物可具有一个产生立体构型的原子(stereogenicatom)，因而可作为两种对映体存在。本发明的某些化合物可具有两个或更多个产生立体构型的原子，因而还可作为非对映体存在。本领域的技术人员应该理解，所有这些以任何比例存在的立体异构体及其混合物均包括在本发明范围内。本发明的另一方面提供包含式(I)化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明的另一个实施方案是制备包含如上所述的本发明公开的化合物与合适的药学上可接受的载体混合的药用组合物的方法。本发明也设计包含一种以上的式(I)化合物的药用组合物，以及包含式(I)化合物和另一种药用活性物质的组合物。本发明的特征是在需要治疗的患者中治疗组织蛋白酶S酶介导的紊乱和疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的上述任何化合物或药用组合物。如果给予一种以上活性药物，则所述治疗有效量可以是联合有效量。本文描述的化合物抑制人组织蛋白酶S(一种参与免疫应答的酶)的蛋白酶活性。在优选的实施方案中，组织蛋白酶S的抑制是可选择的。正因为如此，本发明公开的化合物和组合物用于预防、抑制或治疗自身免疫性疾病如狼疮、类风湿性关节炎和哮喘，以及用于预防、抑制或治疗组织移植排斥反应。本发明的另一特征及优点将通过下文的详细描述(包括实施例和所附的权利要求书)显而易见。发明详述本发明的特征是式(I)的吡唑化合物、制备吡唑化合物的方法、包含吡唑化合物的组合物、使用它们治疗疾病和病症，包括由组织蛋白酶S介导的那些疾病的方法。A.术语以下术语在下文中定义并用于本公开的全文中。“烷基”包括至少除去一个氢原子以形成基因的任选取代的直链和支链烃。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp2)的如上所述的任选取代的直链和支链烃基。链烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有混合的双键和三键的烃基，如2-戊烯-4-炔基在此分类为炔基。链烯基包括环烯基。顺式和反式或(E)和(Z)均包括在本发明中。“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键(sp)的如上所述的任选取代的直链和支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有混合的双键和三键的烃基，如2-戊烯-4-炔基在此分类为炔基。炔基不包括环炔基。“烷氧基”包括具有将所述烷基连接于该分子其余部分的末端氧原子的任选取代的直链和支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”类似于烷氧基，但用NH(或NR)、S和SO2分别代替烷氧基的末端氧原子。杂烷基包括烷氧基、氨基烷基、硫代烷基等。“芳基”包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基等，其中的任何一个可以被任选取代。芳基也包括芳基烷基、如苄基、苯乙基和苯基丙基。芳基包括含有任选取代的6-元碳环芳环的环系统，所述系统可以是双环的、桥接的和/或稠合的。所述系统可包括芳族环，或部分饱和的或完全饱和的环。环系统的实例包括茚基、并环戊二烯基、1，4-二氢萘基、茚满基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等。“杂环基”包括在环上具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任选取代的芳族和非芳族环。除非另外指明，杂环基可以具有通过碳原子将其连接于该分子其余部分的价键，如3-呋喃基或2-咪唑基，或通过杂原子将其连接于该分子其余部分的价键，如N-哌啶基或1-吡唑基。优选单环杂环基具有4-7个环原子或5和6个环原子；所述环上可具有1-5个，优选1-3个杂原子或杂原子部分。杂环基可以是饱和的、不饱和的、芳族的(如杂芳基)、非芳族的或稠合的。杂环基也包括稠合的，例如双环、环，如任选与任选取代的碳环或杂环5-或6-元芳环稠合的双环。例如，“杂芳基”包括含有1、2或3个氮原子的、与任选取代的5-或6-元碳环或杂环芳环稠合的任选取代的6-元芳族杂环。与所述5-或6-元芳环稠合的所述5-或6-元芳族杂环，当它为6-元芳环时，可以含有1、2或3个氮原子，或当它为5-元芳环时，可以含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。杂环基的实例包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，优选的杂环基或杂环基团包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、环庚基亚氨基，更优选吡啶基。说明性的杂环基的实例有噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基。“酰基”指连接于氢原子(即甲酸基)或连接于任选取代的烷基或链烯基链上或杂环基上的羰基部分。“卤代基”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代，优选氯代或溴代作为取代基。“链烷二基”或“亚烷基”表示任选取代的二价直链或支链烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。与上述类似，“链烯二基”表示任选取代的二价直链或支链烯基，例如，亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基。在这些基团中，连接氮原子的碳原子优选不是未饱和的。“芳酰基”指连接于任选取代的芳基或杂芳基的羰基部分，其中芳基和杂芳基具有上文给出的定义。尤其是，苯甲酰基是苯基羰基。如在此所定义的，两个基团与它们连接的原子一起可以形成任选取代的4-至7-、5-至7-或5-至6-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。所述环可如上文在本发明的概述部分的定义。这样的环的具体实例在下面的部分中给出。“药学上可接受的盐、酯和酰胺”包括羧酸盐(如C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基)、氨基酸加成盐、酯和酰胺，它们在一个合理的利益/风险比的范围内，即它们在药理学上是有效的且适合与患者的组织接触而无过分的毒性、刺激或过敏反应。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、lactiobionate和月桂基磺酸盐。这些可包括碱金属和碱土金属阳离子如钠、钾、钙和镁，以及非-毒性的铵、季铵和胺阳离子如四甲基铵、甲胺、三甲胺和乙胺。见例如，S.M.Berge等，″PharmaceuticalSalts(药用盐)″J.Pharm.Sci.，1977，661-19，其内容通过引用结合到本文中。本发明的代表性的药学上可接受的酰胺包括那些由氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括含有至少一个氮原子并任何任选的1至2个另外的杂原子的5-或6-元杂环基或杂芳基环部分。优选的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本发明的代表性的药学上可接受的酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。“患者”或“受治疗者”包括需要观察、实验、治疗或预防相关的疾病或病症的哺乳动物如人和动物(狗、猫、马、大鼠、兔、小鼠、非-人灵长目动物)。优选所述患者或受治疗者是人。“组合物”包括含有规定量的特定成分的产物以及由规定量的特定成分的组合直接或间接获得的产物。“治疗有效量”或“有效量”意指活性化合物或药物在组织、动物或人中引起生物学或医学反应的量，而这正是研究者、兽医、医生或临床医师所不断探索的，所述生物学或医学反应包括受治疗的疾病或紊乱的症状的缓解。关于本公开和本权利要求书中的各种基团，有三个主要方面需注意。第一个要点涉及化学价。对于所有的烃基，无论是否为饱和的、不饱和的或是芳族的，无论是否为环状的、直链或支链的，以及类似地对于所有的杂芳基来说，每个基团包括该类型的取代的基团和如权利要求书内容所指出的一价、二价和多价基团。在本文中将指明取代基是至少有2个氢原子被除去的亚烷基或烃基(二价)或更多个氢原子被除去的基团(多价)。连接分子的两个部分的二价基团的实例为连接两个环的式(I)中的G。第二，如在此所定义的基团或结构片段应理解为包括取代的基团或结构片段。烃基包括含有碳和氢的一价基团，如烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基(芳族的或不饱和的)，以及相应的二价基团如亚烷基、亚链烯基、亚苯基等。杂烃基包括含有碳、氢和至少一个杂原子的一价和二价基团。一价杂烃基的实例包括酰基、酰氧基、烷氧基酰基、杂环基、杂芳基、芳酰基、苯甲酰基、二烷基氨基、羟烷基等。用“烷基”作为例子，“烷基”应被理解为包括具有一个或多个取代基，例如1-5个，1-3个或2-4个取代基的取代的烷基。所述取代基可以是相同的(二羟基、二甲基)、类似的(氯代、氟代)或不同的(氯代苄基-或氨基甲基-取代的)。取代的烷基的实例包括卤代烷基(如氟代甲基、氯代甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、全氟甲基和3-碘环戊基)、羟烷基(如羟甲基、羟乙基、2-羟丙基)、氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等。二(C1-6烷基)氨基包括独立选自烷基的基团，以形成如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基，此外，二烷基氨基可具有两个相同的烷基如二甲基氨基或二乙基氨基。第三，只考虑稳定的化合物。例如，当存在NR’R”基团，且R可以是链烯基时，所述双键是指至少有一个碳原子从氮上除去，以避免烯胺形成。类似地，当虚线为任选的sp2键时，如果该虚线不存在，则包括合适的氢原子。对于Ar或Ar1的优选的取代包括甲基、甲氧基、氟代甲基、二氟甲基、全氟甲基(三氟甲基)、1-氟代乙基、2-氟代乙基、乙氧基、氟代、氯代和溴代，特别是甲基、溴代、氯代、全氟甲基、全氟甲氧基、甲氧基和氟代基。对于Ar或Ar1的优选的取代为4-取代的或3，4-二取代的苯基。本发明的化合物在下面的部分中将进一步描述。B.化合物本发明中的式(I)化合物的特征如在简述部分中所述。优选的化合物包括这些化合物，其中(a)Ar2选自式(e)；(b)Ar2选自式(f)；(c)Ar2选自式(a)-(d)；(d)R1为卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基、RaRbN或与R27结合在一起；(e)R1与R27结合在一起；(f)R1与R27结合在一起选自(1)-CH2NR9-(C＝O)-(2)OCH2(C＝O)-(3)-CH2CH2(C＝O)-(4)-CH2-O(C＝O)-(5)-CH2S(C＝O)-(6)-O(C＝O)-(7)-CH2(C＝O)-(8)-NR9(C＝O)-(9)-NR9(SO2)-(10)-CH2NR9SO2-(11)-NR9CH2(C＝O)-和-SCH2(C＝O)-(g)R1与R27结合在一起选自a)-CH2-(C＝O)-b)-O(C＝O)-c)-CH2CH2-d)-S(C＝O)-e)-N＝N-f)-NR9SO2-g)-N＝CR9-h)-NR9(C＝O)-和i)-CH＝CH-；(h)R2为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基或ReRfN，其中Re和Rf为H或C1-5烷基，或者结合在一起形成5-7元杂环；(i)R3为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基或RgRhN，其中Re和Rf为H或C1-5烷基，或者结合在一起形成5-7元杂环；(j)R5和R6独立选自氢和C1-3烷基；(k)R5和R6之一为H；(I)R5和R6各为H；(m)R7和R8之一为H，而另一个为5-7元碳环或杂环；(n)R7和R8结合在一起形成任选取代的5-至7元碳环或杂环；(o)R7和R8结合在一起形成6-元杂环基；(p)R7和R8结合在一起形成吡啶基、嘧啶基或哌嗪基，任选由-(C＝O)R4、-SO2R4或-(C＝O)NHR44在氮上取代；(q)Ra、Re、Rm和Ro各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RSO、RSO2和RRNSO2基团；(r)Ra、Re、Rm、Ro、Rb、Rf、Rn和Rp各自独立选自氢和C1-5烷基；或者Ra和Rb，Re和Rf，Rm和Rn以及Ro和Rp，分别结合在一起，形成任选取代的4-至7元碳环或杂环；(s)(1)Ra和Rb结合在一起独立为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；(2)Re和Rf结合在一起为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；或(3)应用(1)和(2)两者；(t)Rc和Rd，Ri和Rj，Rk和Rl各独立地为氢或C1-5烷基，或者，Rc和Rd，Ri和Rj，Rk和Rl可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；(u)Rc和Rd，Ri和Rj，Rk和Rl独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；(v)Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39和R40各自独立地为H或C1-5烷基；(w)R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R38和R41各自独立为H或C1-5烷基；(x)Rg为C1-5烷基、C2-8酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；和Rh为氢或C1-5烷基；或者，Rg和Rh可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；(y)R17和R18独立为氢或C1-5烷基；(z)n为1；(aa)n为0；(bb)G为C3-4链烷二基，任选由羟基、卤素、(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亚烷基]氨基；(cc)G为C3链烷二基，任选由羟基、(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代；(dd)R20和R21各自独立地分别选自氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基和RmRnN或RoRpN；(ee)R20和R21分别独立选自氢、卤素、C1-3烷基和RmRnN或RoRpN；(ff)Ar代表单环，任选由1-2个选自以下的取代基取代卤素、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、卤代甲基和卤代甲氧基；(gg)Ar为由1和2个独立选自以下的取代基取代的6元环甲基、卤素、CF3和OCF3，所述一个或多个取代基分别在4-位或在3-和4位；(hh)R22、R23和R24各自为氢或C1-5烷基；(ii)R25和R26独立为氢或C1-5烷基；或者，作为选择，R25和R26可结合在一起形成任选取代的4-至7元杂环；(jj)R25和R26各自独立地为氢或C1-5烷基；(kk)W为NR27；(ll)W为CHR28和R28为氢或C1-5烷基；(mm)R29为C1-5烷基；或R30和R31独立选自氢和C1-5烷基或R30和R31结合在一起形成5-6元杂环基；(nn)Ar2为式(e)和R1为卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基和RaRbN，或R1可与如下规定的R27结合在一起；R2为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基或ReRfN；R3为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、RgRhN；R5和R6独立选自氢和C1-3烷基；(oo)R7和R8独立为结合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；(pp)Ra、Re、Rm和Ro各自独立选自氢、C1-5烷基，C2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RS、RSO、RSO2和RRNSO2基团；(qq)Rb、Rf、Rn和Rp各自独立选自氢和C1-5烷基；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19和R38各自独立地为C1-5烷基；Rc和Rd，Ri和Rj，Rk和Rl，R32和R33，R34和R35，R36和R37各自独立为氢或C1-5烷基或结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；(rr)Rg为氢、C1-5烷基、C2-8酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；Rh为氢或C1-5烷基；或者，Rg和Rh可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；R17和R18独立为氢或C1-5烷基；n为0或1；(ss)G为C3-4链烯二基或C3-4链烷二基，任选由羟基、卤素、C1-5烷氧基，(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亚烷基]氨基；L为氨基、一-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中可利用的环氮可以任选由C1-5烷基、苄基、C1-5烷基羰基或C1-5烷氧基羰基取代；(tt)Ye为氮或R20C；Ze为氮或R21C；(uu)R20和R21独立分别选自氢，-卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基和RmRnN或RORPN；或者，R3和R20或R3和R21可结合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环；(vv)Ar代表单环、双环芳基或杂芳基环，任选由1-3个独立选自以下的取代基取代卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24OC＝O、R25R26NC＝O、CF3、OCF3、CF3S和C1-5烷硫基；R22为氢、C1-5烷基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R24OC＝O、R25R26NC＝O、R24SO、R24SO2或R25R26NSO2；R23为氢或C1-5烷基；(ww)或者，R22和R23可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；R24为氢或C1-5烷基；R25和R26独立为氢或C1-5烷基；或者，作为选择，R25和R26可结合在一起形成任选取代的4-至7元杂环基；W为NR27或CHR28；R27为氢、C1-5烷基、R29OC＝O，R30R31NC＝O，R29SO，R29SO2或R30R31NSO2；或者，作为选择，R27和R1可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R28为氢、羟基、C1-5杂环基、苯基或C1-5烷基；R29为C1-5烷基；R30和R31独立选自氢、C1-5烷基；或者，R30和R31可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环基；(xx)R5和R6之一为H；R7和R8结合在一起形成任选取代的6-元碳环或杂环；和Ar代表单环，任选由1-2个选自以下的取代基取代卤素、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N，CF3和OCF3；(yy)R5和R6各为H和Ar为由1和2个独立选自以下的取代基取代的6元环卤素、甲基、CF3和OCF3，所述一个或多个取代基在4-位或在3-和4-位；(zz)R7和R8结合在一起形成四氢吡啶基，任选由-(C＝O)R4，-SO2R4或-(C＝O)NHR44在氮上取代；(aaa)Xf为C＝O，SO2或CHR1f和Yf为O或NR2f，其中R2f为氢、C1-5烷基、C2-5杂环基、C1-5氰基烷基或(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基；(bbb)R2f为氢、C1-3烷基或C2-5杂环基；(ccc)Xf为C＝O和Yf为O、CHR2f或NR2f，其中R2f为氢、C1-5烷基、C2-5杂环基、C1-5氰基烷基或(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基；(ddd)Xf为C＝O和Yf为O；(eee)m为0和p为0；m为0和p为1；或m为1和p为0；(fff)p为0；(ggg)Rz为H；(hhh)Rz为OH；(iii)Rz不存在；(jjj)R20和R3结合在一起为任选由1-3个独立选自以下的取代基取代的6-元碳环或杂环卤代基、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基和C2-5酰基；(kkk)R20和R3各自为H；和(III)以上各项的组合。特别优选的化合物包括在以下实施例中的那些化合物，如1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；6-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈；[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯；5-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-{3-[4-(6-氯代-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；6-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；4-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮；4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮；和1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。此外，优选的化合物包括那些其中Ar或Ar1选自4-三氟甲基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氯代-3-甲基苯基和3，4-二氯苯基的化合物。更优选的化合物包括实施例37和50的那些化合物。相关化合物本发明提供公开的化合物和所公开化合物的密切相关的、药学上可接受的形式，例如其盐、酯、酰胺、酸、水合物或溶剂合物；掩蔽的或保护的形式；和外消旋混合物或对映体纯或光学纯形式。相关化合物也包括被修饰为可用例如18F同位素标记所检测的化合物，以用作位置发射X线断层摄影术(PET)或单-光子发射计算X线断层摄影术(SPECT)的探针。本发明也包括具有一个或多个被保护基团掩蔽的官能团(如，羟基、氨基或羧基)的公开的化合物。见，如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，第三版，(1999)JohnWiley和Sons，NY。这些掩蔽的或保护的化合物中有些是药学上可接受的；其他的将用作中间体。本文公开的合成中间体和方法，及其细微的改变，也包括在本发明范围内。羟基保护基团用于羟基的保护基团包括甲醚、取代的甲醚、取代的乙醚、取代的苄醚和甲硅烷基醚取代的甲醚取代的甲醚的实例包括甲基氧基甲基、甲硫基甲基、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔-丁基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、S，S-二氧化(dioxido)4-甲氧基四氢噻喃基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六环-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。取代的乙醚取代的乙醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯代乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基selenyl)乙基、叔-丁基、烯丙基、对-氯代苯基、对-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。取代的苄基醚取代的苄基醚的实例包括对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-oxido、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(氧代戊酰氧基(levulinoyloxy)苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基和苯并异噻唑基S，S-dioxido。甲硅烷基醚甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基。酯除醚外，羟基也可作为酯来保护。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯代乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯代苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、丙酸3-苯基酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、苯甲酸对-苯基酯、苯甲酸2，4，6-三甲基酯(_酮酸酯)。碳酸酯碳酸酯保护基团的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、2-(三苯基磷_基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对-硝基苯基、苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、硫代碳酸S-苄基酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。辅助解离剂辅助解离剂的实例包括2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、戊酸4-硝基-4-甲基酯、邻-(二溴代甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、碳酸2-(甲硫基甲氧基)乙酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。其它酯其它的酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、一琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)，邻-(甲氧羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸酯、氨基甲酸N-苯基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。磺酸酯磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)，磺酸苄基酯和甲苯磺酸酯。氨基保护基团对氨基的保护包括氨基酸酯、酰胺和特定的-NH保护基团。氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基氨基甲酸酯、取代的乙基氨基甲酸酯、辅助解离剂氨基甲酸酯、光解解离的氨基甲酸酯、脲类衍生物和其它的氨基甲酸酯。氨基甲酸酯甲基和乙基氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴代)芴基甲基、2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。取代的乙基取代的氨基甲酸乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰胺基(carboxamido))乙基、叔-丁基、1-金刚烷基，乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫代、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴代苄基、对-氯代苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。辅助解离剂辅助解离剂的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2-磷_基乙基、2-三苯基磷_基异丙基，1，1-二甲基-2-氰基乙基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼烷基)苄基、5-苯并异_唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基。光解解离剂光解解离剂的实例包括间-硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻-硝基苯基)甲基。脲-型衍生物脲-型衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。其它的氨基甲酸酯其它的氨基甲酸酯的实例包括叔-戊基、S-苄硫基氨基甲酸酯、对-氰基苄基、环丁基，环己基、环戊基、环丙基甲基、对-癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧羰基乙烯基、邻-(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙基、异冰片基、异丁基、异烟酰基、p-(p′-甲氧基苯基偶氮基)苄基、1-甲基环丁基，1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对-(苯基偶氮基)苄基、2，4，6-三-叔-丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基和2，4，6-三甲基苄基。酰胺的实例包括酰胺N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯代乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基(picolinoyl)、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-对-苯基苯甲酰基。辅助解离剂N-邻-硝基苯基乙酰基、N-邻-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对-羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻-硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻-硝基苯甲酰基，N-邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-_唑啉-2-酮。环状亚氨衍生物N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基(pyridonyl)。特定的-NH保护基团特定的NH保护基团的实例包括N-烷基和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。亚胺衍生物N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对-甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)_基]亚甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)。羰基的保护无环缩醛和缩酮无环缩醛和缩酮的实例包括二甲基、双(2，2，2-三氯乙基)，二苄基、双(2-硝基苄基)和二乙酰基。环状缩醛和缩酮环状缩醛和缩酮的实例包括1，3-二氧六环、5-亚甲基-1，3-二氧六环、5，5-二溴代-1，3-二氧六环、5-(2-吡啶基)-1，3-二氧六环、1，3-二氧戊环基、4-溴代甲基-1，3-二氧戊环基、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环基、4-苯基-1，3-二氧戊环基、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环基、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环基、O，O′-亚苯基二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧杂庚英(benzodioxepin)。无环二硫代缩醛和缩酮无环二硫代缩醛和缩酮的实例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙基、S，S′-二丙基，S，S′-二丁基，S，S′-二戊基、S，S′-二苯基、S，S′-二苄基和S，S′-二乙酰基。环状二硫代缩醛和缩酮环状二硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊环和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二硫杂庚英(benzodithiepin)。无环一硫代缩醛和缩酮无环一硫代缩醛和缩酮的实例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。环状一硫代缩醛和缩酮环状一硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-氧硫杂环戊烷(oxathiolanes)。其它的衍生物O-取代的羟腈O-取代的羟腈的实例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氢吡喃基。取代的腙取代的腙的实例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。肟衍生物肟衍生物的实例包括O-甲基、O-苄基和O-苯硫基甲基。亚胺取代的亚甲基衍生物、环状衍生物取代的亚甲基和环状衍生物的实例包括_唑烷、1-甲基-2-(1′-羟烷基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、二乙基胺加合物和甲基铝双(2，-二-叔-丁基-4-甲基酚盐)(MAD)复合物。羧基的保护酯取代的甲酯取代的甲酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基，对-溴代苯甲酰甲基，α-甲基苯甲酰甲基，对-甲氧基苯甲酰甲基、甲酰胺基甲基和N-苯二酰亚氨基甲基。2-取代的乙酯2-取代的乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔-丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对-(甲硫基(methylmercapto))苯基和苄基。取代的苄基酯取代的苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基、2，4-6-三甲基苄基、对-溴代苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和p-P-苄基。甲硅烷基酯甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、异-丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二-叔-丁基甲基甲硅烷基。活化的酯活化的酯的实例包括硫醇。其它的衍生物其它的衍生物的实例的实例包括_唑、2-烷基-1，3-_唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-_唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环基、原酸酯、苯基和五氨基钴(III)复合物。甲锡烷基酯甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三-正-丁基甲锡烷基。酰胺和酰肼酰胺酰胺的实例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻-硝基甲酰苯胺(o-nitroanilides)、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和p-P-苯磺酰胺。酰肼酰肼的实例包括N-苯基和N，N′-二异丙基酰肼。C.合成本发明的化合物可以通过常规的有机化学合成方法和根据下文流程1-10和实施例1-31的基本或组合方法制备。本领域的那些普通技术人员将能够改进和修改本文提供的指导原则以制备所公开的化合物。D.制剂和给药本发明化合物抑制人组织蛋白酶S的蛋白水解活性，因而用作特别是治疗患有可通过抑制组织蛋白酶S活性来调节或调理的疾病和病症的患者的方法中的药物。本发明的特征是治疗患有由组织蛋白酶S介导的疾病和病症的患者的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的含有本发明化合物的药用组合物。本发明也提供在患者中抑制组织蛋白酶S活性的方法，其中该方法包括给予患者治疗有效量的含有本发明化合物的药用组合物。第三个方法是在患者中治疗自身免疫性疾病，或抑制自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的含有所公开的化合物的药用组合物。所述自身免疫性疾病可以是例如狼疮、类风湿性关节炎，或优选指哮喘。本发明也提供在患者中治疗或抑制组织移植排斥反应发展的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的含有本发明化合物的药用组合物。给药步骤可以发生在组织移植手术之前、之中和/或之后。鉴于本发明化合物对人组织蛋白酶S的水解蛋白活性的抑制作用，它们可以被配制成各种用于给药目的药物形式。为制备这些药用组合物，可将作为活性成分的有效量的具体化合物以其碱或酸加成盐的形式，与药学上可接受的载体紧密混合。根据给药所需的制剂形式，载体可采取各种各样的形式。这些药用组合物最好为适合于(优选)口服给予或胃肠外注射的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何有用的药用介质。在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下，这些介质包括水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，这些介质包括固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。考虑到片剂和胶囊易于给药，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，通常采用固体药用载体。对于胃肠外组合物，所述载体通常包括至少大部分的无菌水，虽然也可包括其它成分，例如帮助溶解的成分。例如，可以制备注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液。也可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下，可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适合于经皮给药的组合物中，所述载体任选包括渗透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与任何性质的合适的添加剂以极小的比例混合，所述添加剂对皮肤不引起明显的有害作用。这样的添加剂可以促进对皮肤的给药和/或可以有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式，例如作为透皮贴剂，作为spot-on，作为软膏剂给予。由于式I化合物的酸加成盐比相应的碱形式具有增加的水溶性，它们更适于制备含水组合物。配制易于给药和均一剂量的单位剂量形式的上述药用组合物是特别有利的。用于本申请的单位剂量形式指适合作为单位剂量的物理分散单位，各单位含有经计算可产生所需治疗作用的与所需的药学上可接受的载体结合的预定量的活性成分。这样的剂量单位形式的实例有片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂(wafers)、可注射溶液或悬浮液、一茶匙的水剂(teaspoonfuls)、tablespoonfuls等，及其分开的多剂量包装。药学上可接受的酸加成盐包括所公开化合物能够形成的有治疗活性的无毒性的酸加成盐形式。后者可常规地通过用合适的酸处理碱形式而获得。合适的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸(palmoic)等。术语加成盐也包括所公开的化合物及其盐能够形成的溶剂合物。这样的溶剂合物有例如水合物、醇化物等。相反，所述盐形式可通过用碱处理而转化成游离碱形式。立体异构形式限定式(I)化合物可具有的所有可能的异构体形式。除非另外提及或指明，化合物的化学名称指所有可能的立体化学的异构形式，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。更特别的是，产生立体结构的中心可以具有(R)-或(S)-构型；在二价环状饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。本发明包括包含非对映异构体，及其所公开化合物的任何比例的混合物的立体化学异构形式。所公开的化合物也可以其互变异构形式存在。虽然这样的形式没有在上面和下面的结构式中明确地指出，但打算将其包括在本发明范围内。那些治疗由组织蛋白酶S介导的疾病和病症的技术人员，从下文提出的试验结果和其它资料可以容易地确定有效的日剂量。一般来说，设计出有效治疗剂量为0.001mg/kg-5mg/kg体重，优选0.01mg/kg-0.5mg/kg体重。在一天内的适当间隔的时候，分2、3、4或更多次亚剂量给予有效治疗剂量可能是适宜的。所述亚剂量可以被配制为单位剂量形式，例如，每单位剂型含0.05mg-250mg，尤其是0.5mg-50mg活性成分。实例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg的剂型。本发明化合物也可以配制成定时释放或皮下或透皮贴剂的制剂。所公开的化合物也可配制为喷雾剂或其它局部或吸入的制剂。准确的剂量和给药次数取决于所用的具体式(I)化合物、所治疗的具体疾病、特定患者的年龄、体重和一般身体状况，以及患者可能服用的其它药物，这些是本领域技术人员所熟知的。此外，很明显，根据所治疗的患者的反应和/或根据临床医师开出的本发明化合物的处方的评价，所述有效日剂量可以降低或增加。因此，本文提及的有效日剂量的范围仅仅是指导性的。下面的部分包括涉及所公开化合物的制备、特征鉴定及用途的详尽资料。2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氨基)-苄腈A.1-[3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮向搅拌的50g(0.35mol)的N-乙酰基-4-哌啶酮和31g(0.35mol)吗啉的甲苯(350mL)溶液中加入催化量(约0.25g)的对甲苯磺酸。用迪安斯达克榻分水器将该混合物加热至回流10小时。减压除去溶剂，得到棕色油。用二氯甲烷(175mL)稀释粗产物，加入50.0mL(0.35mol)三乙胺。将该混合物冷却至0℃，用1小时通过滴液漏斗缓慢加入45.0mL(0.35mol)的4-氯代苯甲酰氯的二氯甲烷(50mL)溶液。使该混合物温热至室温。然后将该反应物用1NHCI(150mL)稀释并剧烈搅拌3小时。含水层用二氯甲烷(3×250mL)提取，合并的提取物经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得粗品油用EtOH(350mL)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢加入33.0mL(1.06mol)肼，使该混合物温热至室温并搅拌过夜，在此期间形成白色沉淀。将该反应物的体积减少至约150mL，将EtOAc(750mL)加入该混合物中。将该悬浮液剧烈搅拌2小时，然后用EtOAc(2×200mL)过滤真空下干燥得到41.4g(42％，共3步)淡黄色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.3。MS(电喷雾)m/z计算值C14H14ClN3O[M+H]+276.08，实测值276.0。1HNMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体的混合物)7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝9.3Hz，2H)，7.58(d，J＝10.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，4.94(s，2H)，4.78(s，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，2H)，3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，3.02(t，J＝5.8Hz，2H)，2.96(t，J＝5.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)。B.1-[3-(4-氯代-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮向搅拌的1.00g(3.63mmol)的1-[3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮和2.85mL(36.3mmol)表氯醇溶液中加入1.30g(3.99mmol)固体碳酸铯。将该反应物搅拌48小时，减压除去溶剂。然后将残留物用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离各层，有机层用水洗涤(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。经快速层析纯化(硅胶，0-15％丙酮/二氯甲烷)，得到0.72g(60％)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.5。MS(电喷雾)m/z计算值C17H18ClN3O2[M+H]+，332.11，实测值332.0。1HNMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体的混合物)7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80和4.73(AB四重峰的A和B，Jab＝15.8Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.47(dd，J＝15.3，2.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.0，2.7Hz，1H)，4.11(dd，J＝5.3，2.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.73(dt，J＝5.9，1.8Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.87-2.80(m，3H)，2.80-2.69(m，3H)，2.53(dd，J＝4.7，2.5Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6，1H)，2.19(s，3H)，2.15(s，3H)。C.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-羟基-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮向搅拌的3.20g(9.64mmol)的1-[3-(4-氯代-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮和2.07g(14.5mmol)的1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的二氯甲烷(65mL)溶液中加入1.79g(2.89mmol)Yb(OTf)3·H2O。将该反应物搅拌过夜，然后经快速层析直接纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到3.70g(81％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.35。MS(电喷雾)，m/z计算值C24H31ClN4O4[M++H]，475.20，实测值475.1。D.1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-酮，将0.50g(0.96mmol)的1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-羟基-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮在1NHCI(2.0mL)中的悬浮液在密封容器中加热至65℃48小时。使该反应物温热至室温，用氯仿(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)稀释。水相用氯仿提取(2×10mL)经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂。然后，粗品物质用Ac2O(3.0mL)稀释并搅拌48小时。减压除去溶剂，将粗品物质搅拌过夜。使得到的固体溶于MeOH(5.0mL)中，将催化量(0.05g)的碳酸钾溶液加入到该混合物中并继续搅拌过夜。然后将该反应物用水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释，分离有机层。水相用二氯甲烷(2×10mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/二氯甲烷)，得到0.29g(65％，共3步)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.35。MS(电喷雾)；m/z计算值C22H27ClN4O3，[M+H]+，431.18，实测值431.1。1HNMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体的混合物)7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85和4.73(AB四重峰的A和B，Jab＝15.8Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.26-4.12(m，2H)，4.09-3.68(m，4H)，3.49(s，1.5H)，3.28(s，1.5H)。E.2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氨基)-苄腈，向搅拌的50.0mg(116.0μmol)的5-1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-酮和9.6mg(82.5μmol)的2-氨基苄腈的AcOH(0.5mL)溶液中加入130.0mg(917.0μmol)硫酸钠，经该反应物搅拌1小时。向该混合物溶液中加入58.0mg(275.0μmol)NaBH(OAc)3，将该反应物搅拌48小时。该混合物用二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)稀释。水相用二氯甲烷(2×10mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到9.0mg(20％)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.2。MS(电喷雾)m/z计算值C29H33ClN6O2，[M+H]+，533.24，实测值533.3。1HNMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体的混合物)7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.34(m，4H)，6.69(dt，J＝7.6，4.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，4.83和4.73(AB四重峰的A和B，Jab＝15.7Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.44(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33-4.14(m，2H)，4.11-3.84(m，2H)，3.83-3.67(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，3.17-2.94(m，1H)，2.93-2.75(m，2H)，2.74-2.54(m，2H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.23-1.53(m，9H)。1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮.A.1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基1-乙酮将N-乙酰基-4-哌啶酮(2.82g，20mmol)、吗啉(1.93mL，22mmol)和对-甲苯磺酸(5mg)的苯(8.5mL)溶液在迪安.斯达克榻装置中回流8小时。除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(20mL)中。加入三乙胺(3.1mL)，于0℃将p-三氟甲基苯甲酰氯(3.27mL，22mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液滴加到该溶液中。将该混合物于25℃搅拌24小时，用盐酸水溶液(5％，25mL)稀释。再搅拌30分钟后，分离有机层，用水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。使残留物溶于EtOH(95％，18mL)，于0℃用肼处理(2.9mL，60mmol)。将该混合物于25℃搅拌3小时，加入水(4mL)。除去大部分挥发物，用二氯甲烷(50mL)提取残留物。分离有机层，用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)得到5.1g(83％)白色粉末。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.30。MS(电喷雾)m/z332.0([M+Na]+，C15H14F3N3O的计算值(requires)309.1)。1HNMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体的混合物)7.73-7.67(m，4H)，4.85(s，1.2H)，4.68(s，0.8H)，3.96(t，J＝4.5Hz，0.8H)，3.78(t，J＝4.5Hz，1.2H)，2.89(t，J＝4.5Hz，1.2H)，2.83(t，J＝4.5Hz，0.8H)，2.23(s，1.8H)，2.18(s，1.2H)。B.1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮，于25℃，将1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(2.4g，7.77mmol)的DMF(15mL)溶液用碳酸铯(5.05g，15.5mmol)和表氯醇(6.1mL，77.7mmol)处理，搅拌24小时，然后用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，10％丙酮/CH2CI2)得到2.30g(81％)白色粉末。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.35。MS(电喷雾)m/z388.0([M+Na]+，C18H18F3N3O2的计算值365.1)。1HNMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体的混合物)7.77和7.63(AB型，Jab＝8.2Hz，2H)，7.71和7.67(AB型，Jab＝8.4Hz，2H)，4.82和4.76(AB型，Jab＝15.5Hz，1.2H)，4.58(s，0.8H)，4.45-4.35(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.30(m，1H)，2.80-2.67(m，3H)，2.48-2.42(m，1H)，2.13(s，1.3H)，2.08(s，1.7H)。C.1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮于25℃，将1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(1.17g，3.2mmol)的DMF(10mL)溶液用三氟甲磺酸镱(III)(0.4g，0.64mmol)和4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(1.04g，4.8mmol)，搅拌48小时，然后用二氯甲烷(100mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。快速柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)，得到1.71g(92％)白色粉末。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.25。MS(电喷雾)m/z583.5([M+H]+，C30H33F3N6O3的计算值582.3)。1HNMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体的混合物)9.30(brs，0.5H)，9.25(brs，0.5H)，7.82和7.68(AB型，Jab＝8.2Hz，2H)，7.76和7.72(AB型，Jab＝8.4Hz，2H)，7.25-7.05(m，4H)，4.92和4.80(AB型，Jab＝15.6Hz，1.1H)，4.70(s，0.9H)，4.40-3.70(m，7H)，3.20-2.82(m，4H)，2.60-2.45(m，4H)，2.35-2.25(m，1H)，2.25(s，1.5H)，2.20(s，1.5H)，1.90-1.87(m，2H)。3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3H-苯并_唑-2-酮A.1-[3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮向装配有迪安.斯达克榻分水器的烧瓶中装入N-乙酰基-4-哌啶酮(100.1g，709mmol)、哌啶(68mL，779mmol)、pTsOH(3.7g)和苯(500mL)。将该混合物加热至125℃。17小时后，使该混合物冷却并分成两部分。用15小时将对-溴代苯甲酰氯(70.0g，319mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液滴加到0℃的烯胺(约355mmol)的二氯甲烷(320mL)溶液中。使该混合物温热至23℃，并再搅拌5小时。用1N盐酸(500mL)处理该溶液并剧烈搅拌1.5小时。分离各层，含水层用二氯甲烷(2×300mL)提取。合并的提取物用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)、水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于MeOH(300mL)，用NH2NH2(50.0mL，1.59mol)处理。将该混合物搅拌17小时，然后通过过滤收集形成的固体，风干得到52g(50％)标题化合物，该化合物适于不经进一步纯化而使用。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.3。MS(电喷雾)m/z计算值C14H1579BrN3O[M+H]+320.04，实测值320。1HNMR(CD3OD/CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)7.53和7.35(AA’BB’的A和B，J＝8.5Hz，2H)，7.51和7.39(AA’BB’的A和B，J＝8.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.58(s，2H)，3.85(t，J＝5.9Hz，2H)，3.71(t，J＝5.8Hz，2H)，2.81，(t，J＝5.8Hz，2H)，2.74，(t，J＝5.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)。B.1-[3-(4-溴代-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮将碳酸铯(11.58g，35.5mmol)溶液加入到1-[3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(7.59g，23.7mmol)和表氯醇(20mL，234mmol)的DMF(100mL)溶液中。将该混合物搅拌18小时，然后用EtOAc(800mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将碳酸氢钠层用EtOAc(2×150mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(2×100mL)洗涤。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，10-20％丙酮/二氯甲烷)，得到4.98g(56％)标题化合物。HPLC，tR＝4.90分钟(反相条件HP1100LCMS，Phenomenexluna2.1×150mm柱，60％MeOH/水(0.5％AcOH)至90％MeOH/水(0.5％AcOH)，保持初始的条件2分钟，然后经5分钟缓慢倾斜至最终条件)MS(电喷雾)m/z计算值C17H1979BrN3O2，[M+H]+，376.07，实测值376.0。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)7.47(d具有细的分裂峰，J＝8.5，Hz，2H)，7.44(m，4H)，7.38(d具有细的分裂峰，J＝8.5，Hz，2H)，4.71和4.64(AB四重峰的A和B，Jab＝15.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.39(dd，J＝15.1，2.5Hz，1H)，4.34(dd，J＝15.0，2.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.2，3.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.3，3.7Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.64(m，2H)，3.25(brm，2H)，2.80-2.60(m，6H)，2.46(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.38(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)。C.4-(2-氧代-苯并_唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯于室温、氮气下，向搅拌的1.00g(5.01mmol)的4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯和0.55g(5.01mmol)的2-氨基苯酚的二氯甲烷(15mL)溶液中一次性加入1.62g(7.52mmol)的NaBH(OAc)3。将该混合物搅拌14小时。该混合物用二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠(75mL)稀释，分离各层。含水层用二氯甲烷(2×25mL)提取，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗品固体用二氯甲烷(15mL)稀释，一次性加入0.89g(5.51mmol)的羰基二咪唑溶液，将该混合物搅拌16小时。该混合物用二氯甲烷(50mL)和1N盐酸(50mL)稀释，分离各层。含水层用二氯甲烷(2×25mL)提取，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。快速层析(硅胶，0-5％丙酮/二氯甲烷)，得到1.59g(99％)白色固体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.6。MS(电喷雾)m/z计算值C17H22N2O4，[M+Na]+，341.1，实测值341.1。D.3-哌啶-4-基-3H-苯并_唑-2-酮向搅拌的1.00g(2.87mmol)的4-(2-氧代-苯并_唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入TFA(6.0mL)，将该混合物搅拌12小时。减压除去溶剂，将粗品固体在MeOH(10mL)中稀释，将饱和碳酸氢钠(15mL)溶液一次性加入该混合物中，继续搅拌10分钟。用二氯甲烷(30mL)稀释该溶液，分离有机层。水相用二氯甲烷(2×20mL)提取，合并有机层，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到1.02g(88％)淡黄色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.1。MS(电喷雾)m/z计算值C12H14N2O2，[M+H]+，219.11，实测值219.1。E.3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3H-苯并_唑-2-酮向搅拌的0.025g(0.066mmol)的3-哌啶-4-基-3H-苯并_唑-2-酮和0.015g(0.066mmol)的1-[3-(4-溴代-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮在EtOH(0.5mL)中的混合物中加入0.01mL(0.066mmol)三乙胺。将该混合物在密封容器中加热至80℃16小时。冷却该反应物，减压除去溶剂。快速层析(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到0.030g(79％)白色泡沫物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.4。MS(电喷雾)m/z计算值C29H32BrN5O4，[M+H]+，594.16，实测值594.2。1HNMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体的混合物)7.60-7.43(m，4H)，7.23-7.06(m，4H)，4.83和4.73(AB四重峰的A和B，Jab＝15.4Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.38-3.66(m，7H)，3.37-3.02(m，2H)，2.99-2.28(m，6H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，1.99-1.83(m，3H)。1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮A.1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮向搅拌的1-乙酰基-4-哌啶酮(3g，0.021mol)和吗啉(1.86g，0.21mol)的苯(21mL)溶液中加入催化量(约0.015g)的对甲苯磺酸。将该混合物在迪安.斯达克榻分水器中加热至回流10小时。减压除去溶剂，得到棕色油。用二氯甲烷(10.5mL)稀释粗产物，加入三乙胺(3.0mL，0.021mol)。将该混合物冷却至0℃，用1小时通过滴液漏斗缓慢加入3-甲基-4-氯代苯甲酰氯(2.7mL，0.021mol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。然后，用1N盐酸(9.0mL)稀释该反应混合物，并剧烈搅拌3小时。含水层用二氯甲烷(3×15mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得粗品油用EtOH(21mL)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢加入肼(2.0mL，0.064mol)，使该混合物温热至室温并搅拌过夜，在此期间形成白色沉淀。将反应混合物的体积减少至约9mL，并加入EtOAc(45mL)。将该悬浮液剧烈搅拌2小时，然后用EtOAc(2×12mL)洗涤，真空下干燥得到4.93g(81％，共3步)淡黄色固体。TLC(硅胶，10％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.2。MS(电喷雾)C15H16ClN3O的精确质谱计算值289.10；m/z实测值290.1[M++H]。B.1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮将碳酸铯(11g，33.8mmol)加入到1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(4.9g，16.9mmol)的DMF(49mL)溶液中，然后将其搅拌15分钟。加入表氯醇(13.2mL，169mmol)，于室温、氮气下，搅拌该混合物16小时。将EtOAc(250mL)加入到该反应混合物中，然后将其搅拌5分钟。生成的溶液用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，10-20％丙酮/二氯甲烷)，得到3.8g(65％)白色固体。TLC(硅胶，10％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.3。MS(电喷雾)C18H20ClN3O2的精确质谱计算值345.12；m/z实测值346.1[M++H]，368.0[M++Na]。C.三氟乙酸4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶_将0.69g(20.0mmol)三苯膦(聚合物负载的，3mmolP/g)的二氯甲烷(4.0mL)中的悬浮液搅拌15分钟，以溶胀该树脂。向该悬浮液中加入0.20g(1.00mmol)的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇、0.16g(1.00mmol)的3，4-二氯苯酚和0.35g(1.50mmol)的偶氮二羧酸二叔丁酯。将该反应物搅拌4小时并过滤，用5％MeOH/二氯甲烷(2×20mL)和乙醚(20mL)洗涤该树脂。合并有机层，除去溶剂，所得粗品油用二氯甲烷(2.0mL)和TFA(2.0mL)稀释，将该混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，得到粗品TFA盐，它无须进一步纯化而使用。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.1。MS(电喷雾)m/z计算值C11H13Cl2NO，[M+H]+，246.04，实测值246.1。D.1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮向搅拌的25.0mg(0.066mmol)的1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮和25.0mg(0.10mmol)三氟乙酸4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶_的EtOH(0.5mL)溶液中加入0.019mL(0.014mmol)三乙胺。将该混合物在密封容器中加热至80℃16小时。冷却该反应物，减压除去溶剂。快速层析(0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到28mg(74％)淡黄色泡沫物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.5。MS(电喷雾)m/z计算值C29H33Cl3N4O3，[M+H]+，591.16，实测值591.2。1HMR(400MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体的混合物)7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.41-7.29(m，3H)，6.99(d，J＝2.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，4.82和4.73(AB四重峰的A和B，Jab＝15.7Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.46-3.93(m，4H)，3.92-3.83(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，3.08-2.51(m，6H)，2.43(s，1.5H)，2.41(s，1.5H)，2.21(s，1.5H)，2.15(s，1.5H)2.00-1.83(m，3H)，1.75-1.39(m，4H)。1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮A.1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚于室温、氮气下，将二氢吲哚(11.0g，92mmol)和N-BOC-4-哌啶酮(18.4g，92mmol)在300mL二氯甲烷中搅拌。然后加入乙酸(5.5mL，96mmol)。1.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.4g，129mmol)，将该混合物搅拌4天。通过缓慢加入饱和碳酸氢钠猝灭该混合物。分离有机物，干燥(硫酸镁)并减压蒸发溶剂，得到28g(100％)澄清深绿色液体。使粗品物质溶于1∶1TFA/二氯甲烷(100mL)中，于室温下搅拌。45分钟后，减压蒸发溶剂，使该油状物溶于EtOAc中，在冰上冷却形成米色沉淀物。过滤该固体，用乙醚洗涤，风干得到22.5g(57％)白色固体，为TFA盐。MS(电喷雾)C13H18N2的精确质谱计算值202.15；m/z实测值203.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.74(brs，1H)，8.46(brs，1H)，7.07(m，2H)，6.63(m，2H)，3.81(brs，1H)，3.46(m，2H)，3.37(m，2H)，3.12(m，2H)，2.95(m，2H)，1.86(m，4H)。B.1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮将1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚(TFA盐)(506mg，1.18mmol)和1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(261mg，0.75mmol)在20mLEtOH中搅拌，加热至80℃。20小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于EtOAc中用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机物并蒸发，得到澄清金色油状物。快速层析(硅胶，100％丙酮)得到260mg(63％)白色固体。TLC(硅胶，100％丙酮)∶Rf＝0.10。MS(电喷雾)C31H28ClN5O2的精确质谱计算值547.27；m/z实测值548.3。1HNMR400MHz，CDCl3)7.64(m，1H)，7.43(m，2H)，7.16(m，2H)，6.72(s，1H)，6.50(m，1H)，4.88(m，1H)，4.73(s，1H)，4.28(m，2H)，4.13(m，2H)，3.92(m，2H)，3.47(m，3H)，30.9(m，6H)，2.55(m，6H)，2.27(m，3H)，1.84(m，4H)。(S)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮A.(R)-1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮将KHMDS(0.5M，8.4mL，4.1mmol)溶液加入到1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(1.01g，3.49mmol)的DMF(8.5mL)溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后加入(2R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油(1.97g，10.5mmol)。将该混合物搅拌17小时，然后分配于EtOAc(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间。EtOAc层用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(2×100mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于MeOH(50mL)，用CSA(171mg)处理。将得到的混合物搅拌24小时，然后浓缩至干。残留物用EtOAc(300mL)稀释，用碳酸氢钠(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。快速层析(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)得到652mg(50％)的非-外消旋体的二醇。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.2。MS(电喷雾)m/z计算值C18H2335ClN3O3([M+H]+，364.14，实测值364.1。B.(R)-1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮将(R)-1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(452mg，1.24mmol)和对甲苯磺酸吡啶_(85mg)在MeC(OMe)3(50mL)混合并经短暂超声振动处理。将该混合物搅拌17小时，浓缩并使残留物溶于二氯甲烷(8mL)中。将该溶液冷却至0℃，用AcBr(0.15mL，2.0mmol)处理。5小时后，使该混合物分配于EtOAc(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)。用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤EtOAc层，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物与碳酸钾(243mg，1.84mmol)在MeOH(50mL)中混合并搅拌3小时，然后如上所述处理。经柱层析纯化(硅胶，10-40％丙酮/二氯甲烷)，得到159mg(37％)标题化合物。手性HPLC(DaicelOD，0.5％Et2NH/MeOH)分析表明＞95％的光学纯度。HPLC(反相条件)，tR＝4.97分钟。MS(电喷雾)C18H20ClN3O2[M++Na]的精确质谱计算值368.11；m/z实测值368.05。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)7.54(brd，J＝6.3Hz，2H)，7.41-7.35(m，3H)，7.29(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.81和4.74(AB四重峰的A和B，Jab＝15.7Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.48(dd，J＝15.2，2.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.4，2.8Hz，1H)，4.13(t，J＝4.7Hz，1H)，4.09(dd，J＝4.6Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.74(t，J＝5.8Hz，1H)，3.73(t，J＝5.8Hz，1H)，3.34(m，2H)，2.85-2.75(m，6H)，2.53(dd，J＝4.6，2.5Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)。C.4(5-氯代-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯于室温下，向2.03g(11.6mmol)的4-氯代-2-氟代-硝基苯的DMF(12.0mL)溶液中加入2.00g(11.6mmol)的4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯。在30分钟内形成黄色沉淀，反应物用DMF(12.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)进一步稀释，于300RPM下振摇过夜。减压除去溶剂，真空干燥产生的固体。粗产物经快速层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到2.83g(81％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.4。MS(电喷雾)m/z计算值C14H18ClN3O4[M++Na]350.09，实测值350.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.13(明显的d，J＝9.1Hz，2H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，4.15(q，J＝14.9，7.3Hz，2H)，4.08(brd，J＝12.4Hz，2H)，3.70-3.58(m，1H)，3.17-3.05(m，2H)，2.07(brdd，J＝13.1，3.1Hz，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。D.4-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸乙酯向搅拌的0.50g(1.52mmol)的4-(5-氯代-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯的EtOH(15.0mL)溶液中加入浓盐酸(3.0mL)，接着加入0.99g(15.2mmol)锌粉。1小时后，加入另外的浓盐酸(1.5mL)，接着加入0.99g(15.2mmol)锌粉，将该反应物搅拌1.5小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用5％MeOH/二氯甲烷洗涤。该混合物用饱和碳酸氢钠稀释，形成沉淀。分离各层，提取水相(3×5％MeOH/二氯甲烷)。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂，得到棕色油。所得粗品油用二氯甲烷(15.0mL)稀释，加入0.64mL(4.56mmol)三乙胺，接着加入0.45g(1.52mmol)三光气。将该反应物搅拌过夜，然后用1NNaOH(20mL)稀释，再搅拌1小时。分离各层，水相用二氯甲烷(3×20mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到0.33g(67％，共2步)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.5。MS(电喷雾)m/z计算值C15H18ClN3O3[M++Na]346.10，实测值346.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)9.41(s，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.48-4.33(m，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.92(t，J＝12.5Hz，2H)，2.30(dq，J＝12.9，4.6Hz，2H)，2.10(d，J＝12.6Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。E.6-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮将0.20g(0.62mmol)的4-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑并-1-基)-哌啶-1-羧酸乙酯在10％NaOH(0.62mL)中的悬浮液加热至105℃6小时，然后冷却。将该溶液调节至pH1(浓盐酸)，然后调节回pH10(NaOH)。然后，将该混合物用5％MeOH/二氯甲烷(约30mL)稀释，直至两层变得澄清。分离各层，水相用5％MeOH/二氯甲烷(2×30mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂，得到0.12g(76％)浅棕色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.1。MS(电喷雾)m/z计算值C12H14ClN3O[M++H]252.08，实测值252.1。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.27(d，J＝1.6Hz，2H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.38(m，1H)，3.30(brd，J＝11.9Hz，2H)，2.82(dt，J＝12.3，2.0Hz，2H)，2.35(dq，J＝12.3，3.5Hz，2H)，1.85(brdd，J＝12.1，2.1Hz，2H)。F.(S)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮将(R)-1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(31mg，0.10mmol)和6-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(36mg，0.17mmol)在EtOH(0.3mL)中混合并加热至70℃。18小时后，使该混合物冷却，用二氯甲烷稀释，经制备性TLC纯化(硅胶，8％MeOH/二氯甲烷)，得到7mg(12％)标题化合物。HPLC(反相条件)，tR＝3.49分钟。MS(电喷雾)m/z计算值C30H3535CI2N6O3[M++H]597.22，实测值597.20。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)9.16(brd，J＝10.1Hz，1H)，7.55(brm，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.18(brs，1H)，7.03和6.98(A和B的ABX(具有细的分裂峰)，Jab＝8.4Hz，2H)，4.85和4.74(A和B的ABX(具有细的分裂峰)，Jab＝15.7Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.29-4.18(m，4H)，4.09-4.00(m，2H)，3.91-3.71(m，2H)，3.16-2.78(m，4H)，2.55-2.50(m，4H)，2.43(s，1.5H)，2.41(s，1.5H)，2.23(m，1H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，1.84(brs，2H)。1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮于25℃，将1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(130mg，0.22mmol)的DMF(1mL)溶液用碳酸铯(146mg，0.45mmol)和4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐(329mg，2.2mmol)处理并搅拌24小时，然后将其用EtOAc(10mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，用水(2×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)，得到124mg(81％)白色粉末。TLC(10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.31。MS(电喷雾)m/z696.3([M+H]+，C36H44F3N7O4的计算值695.3)。1HNMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体的混合物)7.82和7.65(AB型，Jab＝8.2Hz，2H)，7.74和7.68(AB型，Jab＝8.4Hz，2H)，7.23-7.05(m，4H)，4.92和4.80(AB型，Jab＝15.6Hz，1.2H)，4.69(s，0.8H)，4.38-4.00(m，5H)，4.02(t，J＝7.0Hz，2H)，3.92-3.70(m，2H)，3.70(t，J＝4.5Hz，4H)，3.15-2.80(m，4H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.60-2.20(m，9H)，2.24(s，1.6H)，2.18(s，1.4H)，1.85-1.75(m，2H)。1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。A.3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯向搅拌的500.0g(2.51mol)的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮和87.1g(2.76mol)吗啉的甲苯(1.25L)溶液中加入催化量(约0.25g)的p-TsOH。用迪安.斯达克榻分水器将该混合物加热至回流36小时。减压除去溶剂，得到棕色油，该油静置后可固化。分开粗产物，用二氯甲烷(1.25L)和175.0mL(1.25mol)三乙胺稀释335.0g(1.25mol)烯胺。将该混合物冷却至0℃，用1小时通过滴液漏斗缓慢加入275.0g(1.25mol)的4-溴代苯甲酰氯的二氯甲烷(150mL)溶液。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将该反应物用1N盐酸(450mL)稀释并剧烈搅拌3小时。含水层用二氯甲烷(3×500mL)提取，合并的提取物经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得粗品油用EtOH(850mL)稀释，冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢加入120.0g(3.75mol)肼，使该混合物温热至室温并搅拌过夜。在此期间形成白色沉淀。将该反应物的体积减少至约350mL，将EtOAc(1.50L)加入该混合物中。将该悬浮液剧烈搅拌2小时，然后过滤，用EtOAc(2×500mL)洗涤，真空下干燥得到309.0g(62％，共3步)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.3。MS(电喷雾)m/z计算值C17H20BrN3O2[M++H]378.07，实测值378.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.65-7.26(m，4H)，4.64(brs，2H)，3.84-3.68(brm，2H)，2.87-2.74(brm，2H)，1.48(brs，9H)。B.三氟乙酸3-(4-溴代苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶_向搅拌的10.0g(26.4mmol)的3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(26.0mL)溶液中加入26.0mL的TFA。将得到的混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，真空干燥该固体，使干燥的固体悬浮于乙醚中并剧烈搅拌2小时，然后过滤，真空干燥，得到10.1g白色固体。它无须进一步纯化而使用。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.05。MS(电喷雾)m/z计算值C12H12BrN3[M++H]278.02，实测值278.0。C.3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶向搅拌的3.11g(11.1mmol)三氟乙酸3-(4-溴代苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶_和4.71mL(33.5mmol)三乙胺的DMF(55mL)溶液中缓慢加入1.21mL(15.6mmol)甲磺酰氯。2.5小时后，减压除去溶剂，残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)稀释。分离各层，水相用二氯甲烷(2×30mL)。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到2.01g(50％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.3。MS(电喷雾)m/z计算值C13H14BrN3O2S[M++H]356.00，实测值356.0。D.3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶向搅拌的2.50g(7.00mmol)的3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和5.52mL(70.0mmol)表氯醇溶液中加入2.50g(7.72mmol)固体碳酸铯。将该反应物搅拌48小时，减压除去溶剂。然后，用水(150mL)和EtOAc(150mL)稀释残留物。分离各层，有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-20％丙酮/二氯甲烷)，得到1.52g(53％)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.5。MS(电喷雾)m/z计算值C16H18BrN3O3S[M++H]412.03，实测值412.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.54和7.47(AA’BB’的A和B，J＝8.6Hz，4H)，4.56-4.45(m，3H)，4.10(dd，J＝15.1，5.4Hz，1H)，3.73-3.58(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.86(s，3H)，2.83(dd，J＝4.4，4.2Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)。E.1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮将25.0mg(0.061mmol)的3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和19.0mg(0.073mmol)的6-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮的EtOH(0.5mL)的搅拌溶液在密封容器中加热至80℃16小时。冷却该反应物，减压除去溶剂。粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到0.025g(63％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.4。MS(电喷雾)m/z计算值C28H32BrClN6O4S[M++H]663.11，实测值663.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)10.2(s，1H)，7.52和7.46(AA’BB’的A和B，J＝8.6Hz，4H)，7.15(brd，J＝1.5Hz，1H)，7.04-6.95(m，2H)，4.52和4.49(AB四重峰的A和B，Jab＝14.5Hz，2H)，4.33-4.14(m，3H)，4.07-3.97(m，1H)，3.74-3.58(m，2H)，3.17-2.89(m，4H)，2.86(s，3H)，2.57-2.30(m，5H)，2.20(t，J＝11.1Hz，1H)，1.87-1.73(m，2H)。[3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈。A.3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6.7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯向搅拌的500g(2.51mol)的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮和87.1g(2.76mol)吗啉的甲苯(1.25L)溶液中加入催化量(约0.25g)的p-TsOH。用迪安.斯达克榻分水器将该混合物加热至回流36小时。减压除去一半溶剂，使生成的溶液冷却并过滤。然后浓缩滤液，得到630g(94％)橙红色油状物。分开所述烯胺，用二氯甲烷(1.0L)稀释320g(1.19mol)，加入165.0mL(1.19mol)三乙胺。将该混合物冷却至0℃，用1小时通过滴液漏斗缓慢加入225g(1.08mol)的4-三氟甲基苯甲酰氯的二氯甲烷(0.5L)溶液。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将该反应物用1N盐酸(450mL)稀释并剧烈搅拌3小时。含水层用二氯甲烷(3×500mL)提取，合并的提取物经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得粗品油用EtOH(1L)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢加入115g(3.57mol)肼，使该混合物温热至室温并搅拌过夜。在此期间形成白色沉淀。将该反应物的体积减少至约500mL并冷却。收集沉淀物，得到285g(72％得自烯胺)白色固体，1HNMR(400MHz，CDCl3)7.63-7.55(m，4H)，4.58(brs，2H)，3.69-3.62(brm，2H)，2.74-2.68(brm，2H)，1.47(s，9H)。B.1-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯将3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.85g，5.04mmol)和丙烯酸甲酯(0.50mL，5.6mmol)在甲苯(30mL)中混合并加热至75℃。得到的混合物用t-BuONa(100mg)处理，继续加热48小时。使该混合物冷却，将其分配于EtOAc(300mL)和碳酸氢钠(75mL)之间。水相用EtOAc(3×75mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，30-60％EtOAc/己烷)，得到343mg(15％)标题化合物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.4。MS(电喷雾)m/z计算值C22H27F3N3O4[M++H]454.20，实测值454.1。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.75(brd，J＝8.1Hz，2H)，7.64(brs，2H)，4.63(brs，2H)，4.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75(brs，2H)，3.68(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(brt，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。C.1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯将LiBH4(26mg，1.2mmol)的THF(0.5mL)溶液加入到0℃的1-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(317mg，0.70mmol)的THF(4.0mL)。将该混合物搅拌5分钟，然后加入另外的硼氢化锂(15mg)，继续搅拌17小时。将该混合物分配于EtOAc(80mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间。水层用EtOAc(2×20mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，0-8％MeOH/二氯甲烷)，得到268mg(95％)标题化合物。HPLC(反相条件)，tR＝6.82分钟。MS(电喷雾)m/z计算值C21H26F3N3O3[M++Na]448.18，实测值448.10。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.73(brd，J＝8.2Hz，2H)，7.65(brs，2H)，4.64(brs，2H)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76(brs，2H)，3.66(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(brt，J＝5.4Hz，2H)，2.04(q，J＝6.1，2H)，1.48(s，9H)。D.4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(7.24g，34.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.12g，41.0mmol)在DMF(80mL)中混合，在氮气下，将该混合物加热至40℃17小时。使该混合物冷却。用EtOAc(800mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、水(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到12.4g标题化合物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.3。MS(电喷雾)m/z计算值C17H23N3O3[M++Na]340.16，实测值340.1。1HMR(CDCl3，400MHz)10.59(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，4.49(tt，J＝8.4，4.0Hz，1H)，4.32(brs，2H)，2.89(brt，J＝11.6，2H)，2.34(dq，J＝12.6，4.4Hz，2H)，1.83(brd，J＝10.5Hz，2H)1.36(s，9H)。E.(2-氧代-3-哌啶-4-基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙腈将4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.91g，9.16mmol)的THF(10mL)溶液滴加到KHMDS(2.19g，11.0mmol)的THF(20mL)溶液中。将该混合物搅拌10分钟，然后加入溴代乙腈(3.2mL，46mmol)。将得到的混合物搅拌4小时，然后分配于EtOAc(750mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间。EtOAc层用水(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，20-60％EtOAc/己烷)，得到2.20g(67％)的4-(3-氰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将纯化的产物溶于二氯甲烷(40mL)中，用TFA(25mL)稀释。将得到的混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷(250mL)稀释，用1NNaOH(100mL)洗涤。含水层用二氯甲烷(2×100mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩至1.59g(95％)的标题化合物，该物质适于不经纯化而使用。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.1。MS(电喷雾)m/z计算值C14H17N4O[M++H]257.14，实测值257.1。1HNMR(CDCl3，400Hz)733-7.29(m，1H)，7.17-7.02(m，3H)，4.75(s，2H)，4.41(tt，J＝12.2，4.4Hz，1H)，3.28(brd，J＝9.8Hz，2H)，3.11(brs，1H)，2.80(t，J＝10.0Hz，2H)，2.37(dq，J＝12.5，4.2Hz，2H)，1.83(brd，J＝11.8Hz，2H)。F.[3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈。将1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(268mg，0.63mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和TFA(10mL)中。将该混合物搅拌1小时，然后浓缩至干。使残留物溶于二氯甲烷(4.0mL)，冷却至0C，用i-Pr2NEt(0.36mL，2.1mmol)处理，接着用甲磺酰氯(0.16mL，2.1mmol)处理。将该反应混合物搅拌4小时，然后用EtOAc(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤。洗液用EtOAc(2×25mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。将一部分粗品甲磺酸酯(mesylate)(197mg，约0.41mmol)与(2-氧代-3-哌啶-4-基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙腈(321mg，1.25mmol)在二氯甲烷(2.0mL)和DMF(0.5mL)中混合。得到的混合物用i-Pr2NEt(0.22mL，1.3mmol)处理并搅拌60小时。将该反应化合物分配于EtOAc(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)之间。EtOAc层用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(3×50mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经制备性TLC纯化(硅胶，1％MeOH/二氯甲烷，然后25％丙酮/二氯甲烷)，得到37mg(14％)标题化合物。HPLC(反相条件)，tR＝2.94分钟。MS(电喷雾)m/z计算值C31H35F3N7O3S[M++H]642.25，实测值642.25。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.73和7.76(AA’BB’的A和BJab＝8.2Hz，4H)，7.26-7.05(m，4H)，4.81(s，2H)，4.56(s，2H)，4.26(m，1H)，4.15(t，J＝6.8Hz，2H)，3.70(t，J＝5.8Hz，2H)，3.03(brd，J＝11.1Hz，2H)，2.95(t，J＝5.7Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.43(m，4H)，2.12(m，4H)，1.82(brd，J＝9.9Hz，2H)。5-氯代-3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮A.1-甲磺酰基-哌啶-4-酮将碳酸钾(324g，2340mmol)溶液加入到4-哌啶酮一水合物盐酸盐(90g，586mmol)的氯仿(300mL)和水(300mL)中。将该浆状物冷却至0℃，再经1小时滴加甲磺酰氯(136mL，1760mmol)进行处理。将该反应化合物振摇72小时，使分配于二氯甲烷(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中。含水层用二氯甲烷(3×200mL)提取。有机层用1％硫酸氢钾(250mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到90.5g(87％)白色固体。HPLC(反相条件)，tR＝2.19分钟。MS(电喷雾)C6H11NO3S的精确质谱计算值177.1；m/z实测值178.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)3.60(t，J＝6.5Hz，4H)，2.89(s，3H)，2.59(t，J＝6.3Hz，4H)。B.5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶将对-甲苯磺酸(1.34g，7.0mmol)和吗啉(25.83mL，296mmol)加入到1-甲磺酰基-哌啶-4-酮(50.0g，282mmol)的苯(282mL)溶液中。将反应混合物在装配有冷凝器和迪安.斯达克榻分水器的烧瓶中回流加热15小时。冷却反应混合物，真空浓缩得到烯胺，它无须进一步纯化而使用。使烯胺溶于二氯甲烷(200mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入三乙胺(47.2mL，339mmol)，接着滴加溶于二氯甲烷(82mL)中的4-三氟甲基苯甲酰氯(42.3mL，285mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌20小时。反应混合物用1N盐酸(250mL)洗涤，分离二氯甲烷层，干燥(硫酸钠)并浓缩。使得到的油溶于乙醇(300mL)中，于0℃用肼(44.3mL，1.41mol)处理。使反应混合物温热至室温并搅拌24小时。浓缩该混合物，用乙醇洗液过滤得到的固体，真空干燥得到70g(72％)的5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，为白色固体。HPLC(反相条件)，tR＝6.33分钟。MS(电喷雾)C14H14F3N3O2S的精确质谱计算值345.0；m/z实测值346.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.72(s，4H)，4.58(s，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.99(t，J＝5.7Hz，2H)，2.92(s，3H)。C.3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇将碳酸铯(33.74g，103.5mmol)溶液中加入到5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(29.8g，86.3mmol)的无水DMF(70mL)溶液中并搅拌25分钟。加入3-溴代-1-丙醇(8.6mL，13.2g，94.9mmol)，于室温及氮气下搅拌18小时。将水(500mL)加入到反应物中并搅拌5分钟。滤出沉淀的物质，用水(4×100mL)洗涤，在冻干系统中干燥。使粗品物质(31.0g)溶于无水DMF(65mL)中，加入碳酸铯(33.74g，103.5mmol)并搅拌10分钟。加入3-溴代-1-丙醇(8.6mL，13.2g，94.9mmol)和MeOH(6.0mL，4.75g，148mmol)，于室温及氮气下继续搅拌15小时。将水(500mL)溶液加入到反应物中并搅拌10分钟。过滤沉淀的物质，用水(3×100mL)洗涤。使滤饼溶于二氯甲烷(200mL)中，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。该固体用乙醚(200mL)研磨，过滤，然后用乙醚洗涤，干燥得到16.0g所需化合物。母液经层析(硅胶，0-10％丙酮/EtOAc)，得到另外3.0g标题化合物。合并的收率为54.6％。MS(电喷雾)C17H20F3N3O3S的精确质谱计算值403.12；m/z实测值404.0[M+H]+，426.0[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.23(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70-3.63(m，4H)，2.90(s，3H)，2.90(t，J＝5.1Hz，2H)，2.62(t，J＝5.9Hz，1H)，2.06(q，J＝6.1Hz，2H)。D.5-氯代-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮向搅拌的0.97g(2.99mmol)的4-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸乙酯在THF(30mL)中的悬浮液中加入0.5MKHMDS的甲苯溶液。将该混合物搅拌1小时，一次性加入0.25mL(3.89mmol)的Mel溶液。1.5小时后，用1N盐酸(75mL)和EtOAc(75mL)稀释反应混合物。分离各层，有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到0.92g(91％)白色固体。将0.92g(2.72mmol)的氨基甲酸乙酯I在1∶1EtOH(7.0mL)和10％NaOH(7.0mL)中的悬浮液加热至110℃36小时，然后冷却。该混合物用EtOAc(30mL)和水洗涤。分离各层，用EtOAc(2×30mL)提取水相。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂，得到0.56g(78％)淡黄色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.1。MS(电喷雾)m/z计算值C13H16ClN3O[M++H]266.10，实测值266.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.28(d，J＝1.8Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，4.41(tt，J＝12.5，4.3Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.30(brd，J＝11.9Hz，2H)，2.82(dt，J＝12.4，2.0Hz，2H)，2.30(dq，J＝12.3，4.3Hz，2H)，1.81(brdd，J＝12.1，2.3Hz，2H)。E.5-氯代-3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮于-78℃、氮气下，向搅拌的0.33mL(3.72mmol)草酰氯的二氯甲烷(10mL)溶液中加入0.36mL(4.96mmol)的DMSO，将该反应物搅拌15分钟。用10分钟向该溶液中加入1.0g(2.48mmol)的3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇的10mL溶液，继续搅拌25分钟。向溶液中加入1.40mL(9.92mmol)三乙胺，于-78℃搅拌该反应物10分钟，然后温热至室温并搅拌1小时。该混合物用EtOAc(75mL)和饱和碳酸氢钠(75mL)稀释，分离有机层。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。真空干燥得到的固体并悬浮于乙醚(20mL)中，剧烈搅拌1小时。过滤该固体，用乙醚(2×10mL)洗涤，得到粗品醛，该物质无须进一步纯化而进行下一步骤。将该粗品醛、5-氯代-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.60g，2.3mmol)和0.20mL(3.72mmol)的AcOH溶于二氯甲烷(15mL)中，接着加入0.69g(3.25mmol)的NaBH(OAc)3，将该反应物搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷(75mL)和饱和碳酸氢钠(75mL)分离有机层。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-4％MeOH/二氯甲烷)，得到1.28g(79％，共2步)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.5。MS(电喷雾)m/z计算值C30H34ClF3N6O3S[M++H]651.21，实测值651.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.71和7.63(AA’BB”的A和B，Jab＝8.17Hz，4H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.23(tt，J＝12.4，4.3Hz，1H)，4.13(t，J＝6.7Hz，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.0(d，J＝11.6Hz，2H)，2.95(t，J＝5.7Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.45-2.32(m，4H)，2.16-2.04(m，4H)，1.76(dd，J＝11.9，2.0Hz，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)171.0，153.7，144.7，137.1，136.8，129.3，129.0，128.7，126.4，125.5(q，J＝3.8Hz)，122.7，120.7，109.8，109.2，108.0，60.3，54.7，53.0，51.3，46.8，43.1，42.4，36.8，29.0，27.2，27.0，22.3，21.0，14.1。1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮A.2-硝基苯基乙酸甲酯将2-硝基苯基乙酸(60g，0.3mol)在250mL甲醇中搅拌。加入硫酸(0.5mL)，将该混合物加热至回流。20小时后，冷却该混合物并减压蒸发，得到澄清的黄色油状物。使该油溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机物并蒸发，得到63g(98％)的酯，为澄清橙色液体。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.36。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.24(m，1H)，7.16(m，1H)，7.60(m，1H)，7.47(m，1H)，4.15(s，2H)，3.83(s，3H)。B.2-氨基苯基乙酸甲酯将在含有221mg的10％Pd/C的125mL甲醇中的2-硝基苯基乙酸甲酯(10.1g，51.2mmol)置于40psi的Parr氢化器中。5小时后，通过硅藻土过滤该混合物，减压蒸发，得到澄清的红色油。减压蒸发溶剂，得到8.5g(100％)的2-氨基苯基乙酸甲酯，为澄清红色油。TLC(硅胶，EtOAc/己烷)∶Rf＝0.24.1HNMR(400MHz，CDCl3)7.21(m，2H)，6.86(m，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，2H)。C.4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气氛下，将2-氨基苯基乙酸甲酯(3.0g，18.2mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(4.5g，22.6mmol)在50mL二氯甲烷中搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.4g，25.5mmol)，接着加入1mL乙酸。20小时后，于室温下通过缓慢加入饱和碳酸氢钠猝灭该混合物。搅拌30分钟后，分离有机物，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到7.5g紫色油状物。经柱层析纯化(硅胶，10-50％EtOAc/己烷)得到3.9g(62％)标题化合物。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.15。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.25(m，2H)，7.01(m，2H)，4.40(m，1H)，3.53(s，2H)，2.83(m，2H)，2.32(m，2H)，1.70(m，2H)，1.51(s，9H)。D.1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮将4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.9g，12.3mmol)在30mL的1∶1TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，减压蒸发溶剂，得到澄清紫色油，使该油溶于乙醚中，在冰上冷却，得到沉淀物。过滤该固体，用乙醚洗涤，风干得到4.0g(100％)标题化合物，为TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.6(brs，1H)，7.27(m，3H)，7.03(m，1H)，4.45(m，1H)，3.56(s，2H)，3.42(m，2H)，3.09(m，2H)，2.53(m，2H)，1.78(m，2H)。E.1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮在氮气下，将3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇(304mg，0.754mmol)在5mL二氯甲烷中搅拌。一次性加入Dess-Martin试剂(394mg，0.929mmol)，搅拌反应混合物。1.5小时后，将该混合物加入到硫代硫酸盐(thiosulphate)(10equiv)的20mL水和5mL饱和碳酸氢钠的搅拌溶液中。2小时后，分离有机层，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到醛，为淡黄色固体。将以上的醛(303mg，0.754mmol)和1-吡啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在含有三乙胺(0.15mL，1.1mmol)的15mL二氯甲烷中搅拌。用10分钟通过导管滴加入Na(AcO)3BH的5mL二氯甲烷溶液，将该混合物搅拌过夜。饱和碳酸氢钠猝灭该混合物，分离有机层。干燥(硫酸镁)有机物并蒸发至澄清紫色油。经柱层析纯化(硅胶，50-100％丙酮/二氯甲烷)得到240mg(53％)淡粉红色固体。TLC(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.17。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.82(m，4H)，7.24(m，2H)，7.11(m，1H)，6.98(m，1H)，4.49(s，2H)，4.12(m，3H)，3.54(s，2H)，3.32(s，4H)，2.95(m，7H)，2.32(m，4H)，1.99(m，4H)，1.55(m，2H)。1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-(3-{4-[3-(4-氯代-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮将1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(0.069g.0.20mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入4-[3-(4-氯代苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]哌啶(0.105g，0.4mmol)。接着加入Yb(OTf)3(0.031g，0.22mmol)。将该混合物于室温下搅拌16小时。制备性TLC(硅胶，7.5％MeOH/二氯甲烷)得到84mg(69％)标题化合物。MS(电喷雾)∶C31H34Cl2N6O3的精确质谱计算值608.21；m/z实测值609.2[M++H]。1HNMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的1∶1混合物)8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.48-7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41-7.30(m，2H)，4.84和4.73(AB四重峰的A和BJ＝15.6Hz，1H)，4.62(brs，1H)，4.25-4.13(m，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.04-2.71(m，5H)，2.51-2.40(m，6H)，2.30-2.15(m，6H)，2.10-1.90(m，2H)。1-[1-{2-羟基-3-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.2-哌啶-4-基-5-三氟甲基-苯并噻唑向搅拌的5g(29.2mmol)的1-乙酰基-哌啶-4-羧酸(carboylicacid)的甲苯(100mL)和催化量的DMF(1mL)溶液中滴加2.4mL草酰氯(33.3mmol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。然后将20mL等份(6mmol)的酰氯溶液置于分开的烧瓶中，用1.4g(6.10mmol)的2-氨基-4-(三氟甲基)噻吩盐酸盐的三乙胺(4mL)溶液处理。然后将反应物加热至80℃30分钟，然后分配于乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间并分离。用EtOAc(2×30mL)进一步提取水层。然后，合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。然后在搅拌下将其在1N盐酸/MeOH溶液中加热至60℃。冷却反应混合物并浓缩至干。然后使该固体再溶于35mLMeOH中，在碳酸氢钠(1g)存在下搅拌1小时，然后过滤和汽提(stripped)，得到1.05g(60％)所需产物，它无须进一步纯化而使用。MS(电喷雾)C13H13F3N2S的精确质谱计算值286.08；m/z实测值287.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz)8.25(s，1H)，7.98(d，J＝8.41Hz，1H)，7.65(d，J＝8.41Hz，1H)，3.38(tt，J＝11.35，4.11Hz，1H)，3.28(ddd，J＝13.69，11.74，2.74Hz，1H)，3.16(ddd，J＝13.89，11.15，2.74Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.25(brm，2H)，1.97(brm，2H)。B.1-[1-{2-羟基-3-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮将63mg(0.22mmol)2-哌啶-4-基-5-三氟甲基-苯并噻唑溶于4mLEtOH中，用40mg(0.11mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到57mg(80％)白色固体。MS(电喷雾)C31H31F6N5O2S的精确质谱计算值651.21；m/z实测值652.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)8.24(s，1H)，7.97(d，J＝8.41Hz，1H)，7.78(d，J＝8.41Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.65(d，J＝8.41Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.41，1.37Hz，1H)，4.88和4.76(AB四重峰的A和B，J＝15.85Hz，1H)，4.66(brs，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.08-3.99(m，1.5H)，3.91-3.83(m，0.5H)，3.82-3.68(m，1H)，3.16(tt，J＝11.35，3.52Hz，1H)，3.12-3.06(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.9-2.87(m，1.4H)，2.87-2.75(m，0.6H)，2.55-2.43(m，3H)，2.27-2.17(m，3H)，2.21(s，1.5H)，2.17(s，1.5H)，2.04-1.87(m，2H)。1-[1-{3-[4-(苯并[d]异_唑-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.4-(苯并[d]异_唑-3-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向搅拌的263mg的4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.3mmol)的5mL的无水DMF溶液中加入在矿物油中的52mg的60％NaH(1.3mmol)。于室温下搅拌10分钟后，加入100mg(0.65mmol)的3-氯代-1，2-苯并异_唑的DMF(1mL)溶液。将该混合物于40℃搅拌过夜，然后分配于EtOAc(50mL)和水(20mL)之间，并分离。水层用EtOAc(2×30mL)进一步处理。然后，合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到粗产物。经层析纯化(硅胶，40％己烷/二氯甲烷至100％二氯甲烷的梯度洗脱液)得到176mg(85％)产物，为淡黄色固体。MS(电喷雾)C17H22N2O4的精确质谱计算值318.16；m/z实测值341.1[M+Na]+。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.64(dt，J＝8.02，1.17Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8.41，7.04，1.17Hz，1H)，7.43(dt，J＝8.41，0.78Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.02，7.04，0.78Hz，1H)，5.07(m，1H)，3.87-3.77(brm，2H)，3.30(m，2H)，2.17-2.10(brm，2H)，1.93-1.84(brm，2H)，1.48(s，9H)。B.1-[1-{3-[4-(苯并[d]异_唑-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮于室温下，将176mg(0.55mmol)的4-(苯并[d]异_唑-3-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理过夜。然后除去溶剂，使粗产物溶于甲醇中，并在100mg碳酸氢钠存在下搅拌1小时，然后滤去该固体，浓缩滤液。然后使粗品哌啶溶于4mLEtOH中，用202mg(0.55mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到220mg(68％)白色固体。MS(电喷雾)C30H32F3N5O4的精确质谱计算值583.24；m/z实测值584.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)7.77(d，J＝8.22Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.41(d，J＝8.41Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，4.93(brm，1H)，4.88和4.75(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.65(brs，1H)，4.24-4.18(m，0.75H)，4.18-4.09(m，1.25H)，4.07-3.98(m，1.5H)，3.91-3.79(m，0.5H)，3.79-3.67(m，1H)，3.02-2.85(m，2.4H)，2.85-2.70(m，1.6H)，2.61-2.52(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，2.39-2.30(m，1H)，2.24-2.12(brm，2H)，2.20(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.02-1.86(m，2H)。1-[1-{3-[4-(5-氯代-苯并_唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.5-氯代-2-哌啶-4-基-苯并_唑向烧瓶中装入1.35mL(10mmol)的isonipicotate甲酯、1.43g(10mmol)的2-氨基-4-氯代苯酚和5g多磷酸。然后将烧瓶加热至180℃5小时。再将反应混合物倾入水中，同时继续温热，用50％KOH溶液处理直至pH为12。然后用二氯甲烷(3×50mL)提取，再用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。得到1.53g(57％)粗产物，它无须进一步纯化而使用。MS(电喷雾)C12H13ClN2O的精确质谱计算值236.07；m/z实测值237.1[M+H]+。B.1-[1-{3-[4-(5-氯代-苯并_唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮将130mg(0.55mmol)的5-氯代-2-哌啶-4-基-苯并_唑溶于4mLEtOH，用100mg(0.27mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到156mg(95％)白色固体。MS(电喷雾)C30H31ClF3N5O3的精确质谱计算值601.21；m/z实测值602.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)7.76(d，J＝8.41Hz，1H)，7.71和7.67(AB四重峰的A和B，J＝8.41Hz，2H)，7.65-7.61(m，2H)，7.38(d，J＝8.61Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.61，1.96，1H)，4.86和4.74(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.64(brs，1H)，4.24-4.10(m，2.3H)，4.07-3.97(m，1.7H)，3.89-3.67(m，2H)，3.06-3.00(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.90-2.74(m，2H)，2.51-2.38(m，3H)，2.25-2.10(m，2.3H)，2.20(s，1.5H)，2.15(s，1.5H)，2.06-1.83(m，2.7H)。1-[1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向搅拌的300mg(1.77mmol)的2-氯代苯并噻唑的无水DMF(3.5mL)溶液中加入2.9g碳酸铯(8.8mmol)和535mg的4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(2.66mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时，然后使其分配于EtOAc(70mL)和水(30mL)之间并分离。水层用EtOAc(2×50mL)进一步处理。合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-15％EtOAc/己烷)，得到220mg(37％)所需产物，为白色固体。MS(电喷雾)C17H23N3O2S的精确质谱计算值333.15；m/z实测值334.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.65(t，J＝7.632H)，7.36(ddd，J＝8.41，7.43，1.37Hz，1H)，7.22(dt，J＝7.63，1.17Hz，1H)，5，36(m，1H)，3.79-3.70(brm，2H)，3.36(m，2H)，2.12-2.04(brm，2H)，1.92-1.82(brm，2H)，1.48(s，9H)。B.1-[1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮于室温下，将220mg(0.66mmol)的4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在二氯甲烷(2mL)中的溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理过夜。然后除去溶剂，使粗产物溶于MeOH中，在100mg碳酸氢钠存在下搅拌1小时。滤去该固体，浓缩滤液。再使粗品哌啶溶于4mLEtOH中，用220mg(0.60mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到240mg(66％)白色固体。MS(电喷雾)C30H33F3N6O2S的精确质谱计算值598.23；m/z实测值599.3[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)7.78(d，J＝8.22Hz，1H)，7.72和7.68(AB四重峰的A和B，J＝8.41Hz，2H)，7.64(d，J＝8.22Hz，1H)，7.56(bd，J＝8.02Hz，1H)，7.51(bd，J＝8.02Hz，1H)，7.29(bd，J＝7.63Hz，1H)，7.08(bt，J＝7.63Hz，1H)，5.29(brs，1H)，4.88和4.75(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.65(brs，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.92-3.65(m，3H)，3.03-2.70(m，4H)，2.52-2.41(m，3H)，2.26-2.18(m，1H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.16-2.08(m，2H)，1.66-1.44(m，2H)。1-[1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向搅拌的828mg(4.12mmol)的4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯的10mL无水DMF溶液中加入在矿物油中的165mg的60％NaH(4.12mmol)。于室温下搅拌10分钟，加入500mg(2.74mmol)的3，4，5-三氯代吡啶。将该混合物于80℃搅拌过夜，然后分配于EtOAc(50mL)和水(20mL)之间并分离。水层用EtOAc(2×30mL)进一步处理。合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。柱层析(硅胶，60-100％二氯甲烷/己烷)得到265mg(28％)所需产物。MS(电喷雾)C15H20Cl2N2O3的精确质谱计算值346.09；m/z实测值369.1[M+Na]+。1HNMR(CDCl3，400MHz)8.45(s，2H)，4.66(m，1H)，3.90-3.80(brm，2H)，3.26(m，2H)，1.96-1.83(brm，4H)，1.47(s，9H)。B.1-[1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮于室温下，将103mg(0.30mmol)的4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理过夜。然后除去溶剂，使粗产物溶于MeOH中，在100mg碳酸氢钠存在下搅拌1小时。滤去该固体，浓缩滤液。然后使粗品哌啶溶于4mLEtOH中，用100mg(0.27mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到90mg(54％)白色固体。MS(电喷雾)C28H30Cl2F3N5O3的精确质谱计算值611.17；m/z实测值612.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)8.44(s，2H)，7.77(d，J＝8.41Hz，1H)，7.72和7.68(AB四重峰的A和B，J＝8.41Hz，2H)，7.65(d，J＝8.41Hz，1H)，4.88和4.76(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.66(brs，1H)，4.55(brs，1H)，4.26-4.08(m，2H)，4.08-3.98(m，2H)，3.91-3.69(m，2H)，3.03-2.92(m，1.6H)，2.91-2.85(m，0.8H)，2.85-2.75(m，1.6H)，2.52-2.40(m，3H)，2.35-2.24(brm，1H)，2.22(s，1.5H)，2.17(s，1.5H)，2.03-1.90(m，4H)。1-[1-{3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮A.2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑向烧瓶中装入1.35mL(10mmol)的isonipicotate甲酯、1.0g(10mmol)的1，2-亚苯基二胺和5g多磷酸。然后将烧瓶加热至180℃5小时。再将反应混合物倾入水中，同时继续加热，用50％KOH溶液处理直至pH为12。然后用二氯甲烷(3×50mL)提取，用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。得到530mg(27％)粗产物，它无须进一步纯化而使用。MS(电喷雾)C12H15N3的精确质谱计算值201.13；m/z实测值202.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)12.1(brs，1H)，7.49(brm，1H)，7.38(brm，1H)，7.09(brm，2H)，3.00(dt，J＝12.13，3.33Hz，2H)，2.88(tt，J＝11.54，3.74Hz，1H)，2.57(dt，J＝12.13，2.35Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.66(m，2H)。B.1-[1-{3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮将83mg(0.41mmol)的2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑溶于4mLEtOH中，用100mg(0.27mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟代甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到55mg(36％)白色固体。MS(电喷雾)C30H33F3N6O2的精确质谱计算值566.26；m/z实测值567.3[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)10.66(brs，0.5H)，10.57(brs，0.5H)，7.73(bd，J＝8.41Hz，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.60(bd，J＝8.41Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，7.02(brs，1)，4.86和4.75(AB四重峰的A和B，J＝15.85Hz，1.25H)，4.64(brs，1H)，4.21-4.06(m，2H)，4.06-3.81(m，2H)，3.80-3.63(m，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.00-2.68(m，5H)，2.44-2.36(m，2H)，2.39-2.23(m，2H)，2.19(s，1.6H)，2.15(s，1.4H)，2.13-2.00(m，4H)，2.00-1.80(m，2H)。6-氯代-4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮A.5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶将5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(10.0g，29.0mmol)和表氯醇(24mL，307mmol)在含有碳酸铯(10.4g，31.9mmol)的DMF(150mL)中搅拌。于室温下搅拌4天，蒸发该混合物，使溶于EtOAc，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到淡黄色固体。柱层析(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)得到4.1g(35％)白色固体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)Rf＝0.28。MS(电喷雾)C17H18F3N3O3S的精确质谱计算值401.10；m/z实测值402.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)；7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，4.70-4.62(m，3H)，4.25(d，J＝5.4Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.47(m，1H)，3.10-2.9(m，6H)，2.65-2.60(m，1H)。B.4-(5-氯代-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将2-氨基-4-氯代-苯酚(30.0g，209mmol)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(46.0g，231mmol)在二氯甲烷(600mL)中搅拌。用10分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(58.0g，274mmol)。然后加入乙酸(12mL，210mmol)，将该混合物搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠，分离有机层。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发得到56g(82％)的浅米色固体。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.66。MS(电喷雾)C16H23ClN2O3的精确质谱计算值326.14；m/z实测值349.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，3.97(d，J＝12.2Hz，2H)，3.55-3.50(m，1H)，2.93(brs，2H)，1.93(d，J＝11.1Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.35(d，J＝11.2Hz，2H)。C.4-[(5-氯代-2-羟基-苯基)-乙氧基羰基甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-(5-氯代-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.6g，47.7mmol)在THF(200mL)中搅拌并冷却至5℃。用10分钟分批加入氢化钠(1.37g，54.2mmol)，搅拌该混合物1小时。加入溴代乙酸乙酯(5.8mL，52.3mmol)，除去冰浴。搅拌20小时后，蒸发该混合物，使溶于EtOAc中，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到22.5g深红色油状物。纯化该油状物(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)，得到12.9g(65％)除去橙色液体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.43。MS(电喷雾)C20H29ClN2O5的精确质谱计算值412.18；m/z实测值413.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)6.75-6.62(m，3H)，4.71(s，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(brs，2H)，3.55-3.50(m，1H)，3.08(brt，2H)，2.14(m，2H)，1.65-1.45(m，12H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。D.4-(6-氯代-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-[(5-氯代-2-羟基-苯基)-乙氧基羰基甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.9g，31.2mmol)在MeOH(100mL)中搅拌。加入NaOH(2.5g，62.5mmol)的水(100mL)溶液，于室温下搅拌该混合物3小时。将该混合物酸化至pH2，蒸发MeOH。用EtOAc提取水层两次。合并有机物，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到11g的澄清橙色油状物。将该油状物在二氯甲烷(150mL)中搅拌，加入EDC(8.2g，42.8mmol)。1小时后，用1N盐酸(100mL)、水(100mL)洗涤有机物并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到7.2g(63％)的澄清橙色固体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.53。MS(电喷雾)C18H23ClN2O4的精确质谱计算值366.13；m/z实测值389.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.19(s，1H)，7.11-7.00(m，2H)，4.60(s，2H)，4.50-4.30(m，3H)，3.00-2.80(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.86(d，J＝11.4Hz，2H)，1.60(s，9H)。E.6-氯代-4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮.搅拌4-(6-氯代-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.2g，19.6mmol)，加入1∶1TFA/二氯甲烷溶剂混合物。1小时后，减压蒸发该混合物，使得到的红色油溶于乙醚中。过滤形成的固体，风干得到7.2g(96％)的浅米色固体。MS(电喷雾)C13H15ClN2O2的精确质谱计算值266.08；m/z实测值267.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.52(s，1H)，7.20-7.00(m，2H)，4.60(s，2H)，4.50-4.40(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.28(t，J＝13.1Hz，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.15(d，J＝13.9Hz，2H)。F.6-氯代-4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[43-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮于70℃，将6-氯代-4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮(252mg，0.66mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(209mg，0.52mmol)在含有三乙胺(115μL，0.83mmol)的EtOH(10mL)中搅拌。2天后，冷却该混合物，蒸发，使溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到澄清金色油状物。纯化(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)该油状物，得到191mg(55％)白色固体。TLC(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.38。MS(电喷雾)C30H33ClF3N5O5S的精确质谱计算值667.18；m/z实测值668.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.10-7.00(m，2H)，4.68(d，J＝5.1Hz，2H)，4.58(s，2H)，4.40-4.10(m，4H)，3.90-3.70(s，2H)，3.30-3.0(m，4H)，3.00(s，3H)，2.90-2.70(m，2H)，2.65-2.50(m，3H)，2.35-2.20(m，2H)，1.88(d，J＝11.3Hz，2H)。6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮A.3-(2-氨基-5-氯代-苯基)-丙烯酸乙酯2-氨基-5-氯代苯甲醛(7.58g，48.7mmol)和36g(103mmol)的(乙酯基亚甲基)三苯基正膦加入苯(300mL)中并加热至回流20小时。冷却反应混合物并浓缩，得到橙色油。使该油溶于乙醚中，出现沉淀。将其过滤，用乙醚洗涤。蒸发有机物，得到澄清橙色油状物。该油经柱层析纯化(硅胶，10-40％EtOAc/己烷)，得到10.4g(95％)黄色固体。MS(电喷雾)C11H12ClNO2的精确质谱计算值225.06；m/z实测值226.1[M++H]。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.69(d，J＝15.85Hz，1H)，7.30(d，J＝2.54Hz，1H)，7.07(dd，J＝6.26Hz，2.35Hz，1H)，6.60(d，J＝8.61Hz，1H)，6.30(d，J＝15.85Hz，1H)，4.22(dd，J＝7.24Hz，7.24Hz，2H)，3.98(brs，2H)，1.30(t，J＝7.04Hz，3H)。B.4-[4-氯代-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯将3-(2-氨基-5-氯代-苯基)-丙烯酸乙酯(10.4g，46mmol)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.8g，69mmol)在二氯甲烷(230mL)中搅拌。用10分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.6g，69mmol)。然后加入乙酸(1.3mL，25mmol)，搅拌该混合物。18小时后，加入饱和碳酸氢钠，分离有机物。经硫酸钠干燥该有机物并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)，得到12.4g(66％)的浅米色固体。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.5。MS(电喷雾)C21H29ClN2O4的精确质谱计算值408.18；m/z实测值409.1[M++H]。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.64(d，J＝15.65Hz，1H)，7.29(d，J＝2.35Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.26Hz，2.54Hz，1H)，6.59(d，J＝9.00Hz，1H)，6.28(d，J＝15.65Hz，1H)，4.23(dd，J＝7.04Hz，7.04Hz，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.81(brs，1H)，3.46-3.36(m，1H)，2.89(t，J＝11.74Hz，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.44(s，9H)，1.42-1.33(m，2H)，1.30(t，J＝7.24Hz，3H)。C.4-[4-氯代-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯将在含有PtO2(1g)的EtOAc(150mL)中的4-[4-氯代-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.4g，30.4mmol)置于60psiH2的Parr氢化器中。18小时后，通过硅藻土过滤该混合物并蒸发，得到澄清棕色液体。该液体经柱层析纯化(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)，得到5.7g(46％)标题化合物。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.5。MS(电喷雾)C21H31ClN2O4的精确质谱计算值410,2；m/z实测值411.2[M++H]。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.05(dd，J＝6.06Hz，2.54Hz，1H)，6.99(d，J＝2.35Hz，1H)，6.55(d，J＝8.61Hz，1H)，4.13(dd，J＝7.04Hz，3.13Hz，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.81(brs，1H)，3.72(t，J＝6.26Hz，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.75(t，J＝7.43Hz，2H)，2.60(t，J＝7.04，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.46(s，9H)，1.42-1.33(m，2H)，1.26(t，J＝7.24Hz，3H)。D.4-[2-(2-羧基-乙基)-4-氯代-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-[4-氯代-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.7g，13.9mmol)在MeOH(40mL)中搅拌。加入NaOH(1.4g，34.7mmol)的水(10mL)溶液，于室温下搅拌该混合物。3小时后，将该混合物酸化至pH7，蒸发MeOH。含水层用二氯甲烷(3×100mL)提取。合并有机物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到3.9g(73％)所需产物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.4。MS(电喷雾)C19H27ClN2O4的精确质谱计算值382.17；m/z实测值381.1[M--H]。E.4-(6-氯代-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-[2-(2-羧基-乙基)-4-氯代-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.9g，10.1mmol)和EDC(2.9g，15.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中搅拌2小时。使反应混合物溶于二氯甲烷(150mL)中，用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，30-50％EtOAc/己烷)，得到1.9g(52％)所需产物，TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.67。MS(电喷雾)C19H25ClN2O3的精确质谱计算值364.16；m/z实测值365.1[M++H]。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.14-7.08(m，2H)，6.98(d，J＝8.61Hz，1H)，4.33-3.98(m，3H)，2.75(t，J＝7.83Hz，4H)，2.55-2.36(m，4H)，1.70-1.65(m，2H)，1.44(s，9H)。F.6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮将4-(6-氯代-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.28mmol)在1∶1TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，使金色油状物溶于乙醚中。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到1.3g(93％)白色固体。MS(电喷雾)C13H17ClN2O的精确质谱计算值264.10；m/z实测值265.1[M++H]。G.6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮于80℃，将6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(270mg，0.62mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(165mg，0.41mmol)在含有三乙胺(97μL，0.70mmol)的EtOH(10mL)中搅拌。16小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于二氯甲烷中，用水洗涤。有机物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到205mg(75％)白色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.75。MS(电喷雾)C31H35ClF3N5O4S的精确质谱计算值665.21；m/z实测值666.2[M++H]。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.69(d，J＝8.41Hz，2H)，7.62(d，J＝8.41Hz，2H)，7.16-7.08(m，2H)，7.00(d，J＝9.00Hz，1H)，4.52(dd，J＝14.28Hz，5.48Hz，2H)，4.18(dd，J＝10.56Hz，3.13Hz，1H)，4.14-4.04(m，2H)，4.03-3.96(m，1H)，3.72-3.56(m，2H)，3.10-2.96(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.85(s，3H)，2.75(t，J＝6.26Hz，2H)，2.69-2.54(m，2H)，2.53-2.47(m，2H)，2.44-2.31(m，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.71-1.62(m，2H)。6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮A.螺[哌啶-4，2′(1′H)-6′-氯代-3′，4′-二氢-4′-氧代-喹唑啉]-1-羧酸叔丁酯向搅拌的2-氨基-5-氯代苯甲酰胺(5.67g，33.2mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.62g，33.2mmol)的苯(70mL)溶液中加入催化量(约0.3g)的对甲苯磺酸。在迪安.斯达克榻分水器中将该混合物加热至回流20小时。浓缩生成的悬浮液。加入饱和碳酸氢钠(68mL)。用EtOAc提取该混合物，过滤收集在水层中的沉淀的结晶。用水洗涤该固体，干燥得到11.22g(96％)所需产物。MS(电喷雾)C17H22ClN3O3的精确质谱计算值351.13；m/z实测值352.1[M++H]。1HNMR(CD3OD，400MHz)7.50(d，J＝2.54Hz，1H)，7.13(dd，J＝6.06Hz，2.54Hz，1H)，6.65(d，J＝8.61Hz，1H)，3.56-3.47(m，2H)，3.36-3.25(m，2H)，1.79-1.66(m，4H)，1.32(s，9H)。B.4-(2-氨基甲基-4-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将螺[哌啶-4，2′(1′H)-6′-氯代-3′，4′-二氢-4′-氧代-喹唑啉]-1-羧酸叔丁酯(1g，2.8mmol)和硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M，9.9mL，9.9mmol)加入THF(10mL)中，加热至回流6小时。冷却反应混合物并倾入冰水中。用二氯甲烷(2×100mL)提取生成的悬浮液。干燥有机物并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到795mg(79％)产物。MS(电喷雾)C17H26ClN3O2的精确质谱计算值339.17；m/z实测值362.1[M++Na]。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.07(dd，J＝6.06Hz，2.54Hz，1H)，6.97(d，J＝2.54Hz，1H)，6.54(d，J＝8.61Hz，1H)，3.94-3.70(m，4H)，3.48-3.38(m，1H)，3.05(t，J＝11.15Hz，2H)，2.68-2.55(m，1H)，2.02-1.90(m，4H)，1.46(s，9H)。C.4-(6-氯代-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯于50℃，在搅拌下用3小时将1，1′-羰基二咪唑(0.51g，3.15mmol)加入到4-(2-氨基甲基-4-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.79g，2.25mmol)的乙腈(10mL)溶液中。然后将反应混合物冷却至室温，再搅拌2小时。使反应混合物溶于二氯甲烷(100mL)中，用水(2×10mL)，盐水(1×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，30-50％EtOAc/己烷)，得到0.46g(63％)所需产物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.5。MS(电喷雾)C18H24ClN3O3的精确质谱计算值365.15；m/z实测值388.1[M++Na]。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.18(dd，J＝6.26Hz，2.54Hz，1H)，7.05(d，J＝2.15Hz，1H)，6.94(d，J＝9.00Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.32-4.18(m，4H)，4.13-4.02(m，1H)，2.88-2.71(m，2H)，2.64-2.50(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.49(s，9H)。D.6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮将4-(6-氯代-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.52g，1.42mmol)在1∶1TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，使金色油状物溶于乙醚中。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到0.52g(97％)灰白色固体。MS(电喷雾)C13H16ClN3O的精确质谱计算值265.10；m/z实测值266.1[M++H]。E.6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮于80℃，将6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(183mg，0.42mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(112mg，0.28mmol)在含有三乙胺(66μL，0.47mmol)的EtOH(10mL)中搅拌。16小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于二氯甲烷中，用水洗涤。有机物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到141mg(76％)白色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.6。MS(电喷雾)C30H34CIF3N6O4S的精确质谱计算值666.20；m/z实测值667.2[M++H]。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.70(d，J＝7.83Hz，2H)，7.63(d，J＝8.02Hz，2H)，7.12(dd，J＝6.65Hz，2.35Hz，1H)，7.01(brs，1H)，6.92(d，J＝9.00Hz，1H)，5.44(brs，1H)，4.54(dd，J＝14.67Hz，6.46Hz，2H)，4.23-4.08(m，4H)，4.05-3.97(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.74-3.57(m，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.86(s，3H)，2.78-2.57(m，2H)，2.48-2.32(m，3H)，2.10(t，J＝11.50Hz1H)，1.80-1.70(m，2H)。1-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇A.4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-(2-氨基甲基-4-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(678mg，2mmol)和磺酰胺(596mg，6.2mmol)的吡啶(12mL)溶液加热至回流6小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾入冰水(50mL)中。用二氯甲烷(4×100mL)提取该溶液。有机提取物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，30-50％EtOAc/己烷)，得到767mg(96％)所需产物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.75。MS(电喷雾)C17H24ClN3O4S的精确质谱计算值401.12；m/z实测值400.1[M--H]。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.13(dd，J＝6.46Hz，2.15Hz，1H)，7.00(d，J＝1.96Hz，1H)，6.92(d，J＝8.60Hz，1H)，5.54(brs，1H)，4.35(s，2H)，4.11-3.81(m，3H)，2.62(brs，2H)，1.90-1.66(m，4H)，1.34(s，9H)。B.6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物将4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-216-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(767mg，1.91mmol)在1∶1TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，使金色油状物溶于乙醚中。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到730mg(91％)的灰白色固体。MS(电喷雾)C12H16ClN3O2S的精确质谱计算值301.07；m/z实测值302.0[M++H]。C.1-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇于80℃，将6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物(440mg，1.03mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(415mg，1.03mmol)在含有三乙胺(215μL，1.54mmol)的EtOH(20mL)中搅拌。16小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于二氯甲烷中，用水洗涤。有机物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到229mg(32％)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.8。MS(电喷雾)C29H34ClF3N6O5S2的精确质谱计算值702.17；m/z实测值703.2[M++H]。1HNMR(CDCl3，400MHz，两种旋转异构体的混合物)7.66(d，J＝8.61Hz，2H)，7.60(d，J＝8.61Hz，2H)，7.16(dd，J＝6.85Hz，1.96Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.95(d，J＝9.00Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.33(s，2H)，4.16-3.99(m，2H)，3.98-3.90(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.82(s，3H)，2.81-2.76(m，1H)，2.33(d，J＝6.46Hz，2H)，2.25(t，J＝11.24Hz，1H)，2.09-1.90(m，3H)，1.90-1.78(m，2H)。4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-3-酮A.4-(3-羟基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向搅拌的4.7g(0.042mol)的2-氨基-3-羟基吡啶和12.75g(0.064mol)的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷/AcOH(150mL/60mL)溶液中加入10g(0.070mol)硫酸钠。3.5小时后，分3次加入9.9g(0.047)的三乙酰氧基硼氢化钠溶液，将该混合物于室温下搅拌15小时。然后用碳酸氢钠(150mL)猝灭反应，用二氯甲烷(500mL)提取，用碳酸氢钠(2×100mL)洗涤，合并的水层用EtOAc(150mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机层。浓缩并用快速层析纯化(硅胶，3-10％MeOH/二氯甲烷)，得到5.9g(48％)米色粉末状物。MS(电喷雾)C15H23N3O3的精确质谱计算值293.17；m/z实测值294.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.52(dd，J＝5.3Hz，1.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H)，6.40(dd，J＝7.6Hz，5.3Hz，1H)，4.06-3.94(m，3H)，3.02-2.86(m，2H)，2.72(brs，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.42(s，9H)，1.46-1.28(m，2H)。B.4-(3-乙氧基羰基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将1.4g(0.0048mol)4-(3-羟基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的搅拌溶液溶于冷却至0℃的THF(24mL)中，加入0.13g(0.0052mol)NaH。30分钟后，加入0.8g(0.0052mol)溴代乙酸乙酯，将该反应物温热至室温，搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠(20mL)，使该反应化合物分配于EtOAc(200mL)和饱和碳酸氢钠(75mL)之间。有机层用水(50mL)和氯化钠(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.9g(49％)白色粉末。MS(电喷雾)C19H29N3O5的精确质谱计算值379.21；m/z实测值380.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.74(d，J＝5.3Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.8Hz，5.3Hz，1H)，5.05(d，J＝7.33Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.3Hz，2H)，4.18-3.92(m，3H)，2.97(t，J＝11.6Hz，2H)，2.06(d，J＝12.1Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.46-1.34(m，2H)1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。C.4-(3-氧代-2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向搅拌的0.9g(0.0023mol)的4-(3-乙氧基羰基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的水/MeOH(1mL/11mL)溶液中加入0.05g(0.0023mol)的LiOH。6小时后，减压除去溶剂。使残留物溶于DMF(12mL)中，向该搅拌的溶液中加入1.82g(0.0048mol)的HATU。3小时后，使反应物分配于EtOAc(250mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)之间，用水(3×100mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(100mL)提取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.37g(46％)白色固体。MS(电喷雾)C17H23N3O4的精确质谱计算值333.17；m/z实测值356.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.97(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.1Hz，1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1Hz，4.8Hz，1H)，5.03(tt，J＝11.9Hz，4.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.13(d，J＝10.9Hz，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.68(qd，J＝12.4Hz，4.0Hz，2H)，1.65(d，J＝12.1Hz，2H)，1.46(s，9H)。D.4-哌啶-4-基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-3-酮向搅拌的0.37g(0.0011mol)的4-(3-氧代-2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入2.5mL的TFA。2.5小时后，除去溶剂。使残留物分配于EtOAc(200mL)和1NNaOH(150mL)之间。水层用EtOAc(3×100mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到0.24g(94％)的白色/粉红色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.87(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝7.8Hz，4.8Hz，1H)，4.98-4.83(m，1H)，4.45(s，2H)，3.90(s，1H)，3.06d，J＝8.3Hz，2H)，2.65-2.53(m，4H)，1.65-1.53(m，2H)。E.4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-3-酮向搅拌的0.24g(0.001mol)的4-哌啶-4-基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-3-酮的EtOH/二氯乙烷(2mL/2mL)溶液中加入0.27g(0.0007mol)的5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟代-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。然后减压除去溶剂，粗产物经快速层析纯化(30％丙酮/二氯甲烷)，得到0.42g(96％)白色固体。MS(电喷雾)C29H33F3N6O5S的精确质谱计算值634.22；m/z实测值635.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.00(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，7.71和7.67(AA’BB’四重峰的A和B，Jab＝8.4Hz，4H)，7.22(dd，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.9Hz，4.8Hz，1H)，4.94(tt，J＝12.1Hz，4.0Hz，1H)4.57和4.55(AB四重峰的A和B，Jab＝14.5Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.25-4.02(m，3H)，3.78-3.61(m，2H)，3.16-2.90(m，4H)，2.90(s，3H)，2.89-2.76(m，1H)，2.56-2.43(m，3H)2.23(t，J＝11.2Hz，1H)，1.67(d，J＝11.3Hz，2H)。5-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮A.2-(5-氯代-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯将氢化钠(2.94g，123mmol)在DMSO(100mL)中搅拌并加热至100℃。加入在DMSO(30mL)中的丙二酸二乙酯(17.5mL，115mmol)，10分钟后，获得澄清的红色溶液。加入2，4-二氯硝基苯的DMSO(50mL)溶液。1.5小时后，冷却该混合物并加入到水(1000mL)中。用乙醚提取该产物。干燥(硫酸镁)有机物，蒸发至澄清黄色油状物(10g，59％)。TLC(硅胶，20％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.36。MS(电喷雾)C13H14ClNO6的精确质谱计算值315.05；m/z实测值338.0[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.40(m，2H)，5.30(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，4H)，1.31(t，J＝7.1Hz，6H)。B.(5-氯代-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯将在含有LiCl(2.9g，68.4mmol)和水(0.6mL，33.3mmol)的DMSO(200mL)中的2-(5-氯代-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯(10.3g，32.6mmol)搅拌并加热至100℃。5小时后，将该混合物冷却至室温并加入到水(750mL)中。用两份EtOAc提取产物。用水洗涤合并有机物，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到5.9g(75％)的澄清黄色油状物。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.50。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.3Hz，2H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(s，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。C.(2-氨基-5-氯代-苯基)-乙酸乙酯将在含有PtO2(500mg)的苯(125mL)中的(5-氯代-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(5.9g，24.2mmol)置于40psi氢气下的Parr氢化器中。18小时后，通过硅藻土过滤该混合物并蒸发，得到澄清棕色液体。纯化(硅胶，25％EtOAc/己烷)该液体，得到3.3g(64％)的澄清金色液体。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.30。MS(电喷雾)C10H12ClNO2的精确质谱计算值213.06；m/z实测值214.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.20-7.10(m，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。D.4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将(2-氨基-5-氯代-苯基)-乙酸乙酯(3.3g，15.4mmol)、4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.6g，23mmol)在二氯甲烷(50mL)中搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.9g，23.1mmol)，接着加入乙酸(3mL)。5天后，加入饱和碳酸氢钠，分离有机物。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到7.5g的澄清金色油状物。将该油纯化(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到3.4g(63％)白色固体。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.18。MS(电喷雾)C18H23ClN2O3的精确质谱计算值350.14；m/z实测值373.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.40-7.30(m，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55.4.45(m，1H)，4.40(m，2H)，3.63(s，2H)，2.94(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，1.82(m，2H)，1.62(s，9H)。E.5-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮将4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4g，9.7mmol)在1∶1TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，使金色油状物溶于乙醚中。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到3.4g(97％)白色固体。MS(电喷雾)C13H15ClN2O的精确质谱计算值250.09；m/z实测值251.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；7.45(s，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，3.68(s，2H)，3.50(d，J＝12.3，2H)，3.14(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，1.87(d，J＝13.1Hz，2H)。F.5-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮于80℃，将5-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(256mg，0.70mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(255mg，0.64mmol)在含有三乙胺(107L，0.77mmol)的EtOH(15mL)中搅拌。20小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于二氯甲烷中，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到澄清金色油状物。将该油状物纯化(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)，得到225mg(54％)白色固体。TLC(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.32。MS(电喷雾)C30H33CIF3N5O4S的精确质谱计算值651.19；m/z实测值652.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.25(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，4.66(d，J＝4.0Hz，2H)，4.40-4.10(m，4H)，4.05-3.70(m，3H)，3.59(s，2H)，3.30-3.0(m，4H)，2.99(s，3H)，2.70-2.40(m，5H)，2.28(m，2H)。1-[4-(6-氯代-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇A.5-氯代-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯胺向搅拌的10.3g(60mmol)的4-氯代-2-硝基甲苯的无水DMF(120mL)溶液中加入16.45g的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(138mmol)。将该混合物加热至140℃18小时，此后减压除去溶剂，用150mLMeOH和15.2mL氯代三甲基硅烷(120mmol)稀释残留物。然后将反应混合物加热至60℃过夜。再减压除去甲醇，使残留物溶于EtOH中并移入Parr瓶中。加入100mg的10％披铂碳，将反应混合物置于2个大气压氢气的Parr振荡器中振摇8小时。当反应完成时，通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。所得粗品苯胺无须进一步纯化而使用。TLC(硅胶，35％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.4。MS(电喷雾)C10H14ClNO2的精确质谱计算值215.07；m/z实测值216.1[M+H]+。B.4-[5-氯代-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向搅拌的2g的5-氯代-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯胺(9.27mmol)的50mL乙酸溶液中加入3.7g的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.5mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌1小时，然后分批加入5.9g三乙酰氧基硼氢化钠(27.9mmol)。将反应混合物再搅拌5小时，然后减压除去溶剂。使粗产物分配于二氯甲烷(250mL)和水中。水层用二氯甲烷(2×75mL)进一步处理。然后，合并的有机层用1NNaOH(2×50mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经层析纯化(硅胶，10-25％EtOAc/己烷)，得到1.5g(71％)所需产物。TLC(硅胶，35％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.49。MS(电喷雾)C20H31ClN2O4的精确质谱计算值398.20；m/z实测值399.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz)6.94(d，J＝7.83Hz，1H)，6.61(dd，J＝7.83，2.02Hz，1H)，6.57(d，J＝2.02Hz，1H)，4.87(brs，1H)，4.40(t，J＝5.31Hz，1H)，3.97(brm，2H)，3.36(s，6H)，3.02(m，2H)，2.78(d，J＝5.05Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.47(s，9H)，1.37(m，2H)。C.6-氯代-1-哌啶-4-基-1H-吲哚向搅拌的1.03g(2.59mmol)的4-[5-氯代-2-(2，2-二甲氧基乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的15mL甲苯溶液中加入1.0g(5.2mmol)对甲苯磺酸。将反应混合物加热至60℃20分钟，使冷却至室温，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，然后用EtOAc(3×75mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到590mg(98％)所需产物，为粉红色油状物。MS(电喷雾)C13H15ClN2的精确质谱计算值234.09；m/z实测值235.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)7.52(d，J＝8.34Hz，1Hz，7.38(brs，1H)，7.21(d，J＝3.28Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.34，1.77Hz，1H)，6.49(d，J＝3.28Hz，1H)，4.24(m，1H)，3.30(m，2H)，2.85(dt，J＝12.38，2.53Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.94(m，2H)。D.1-[4-(6-氯代-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇向搅拌的86mg(0.21mmol)的5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的4mL的EtOH溶液中加入50mg(0.39mmol)的6-氯代-1-哌啶-4-基-1H-吲哚。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-5％2NNH3/MeOH的二氯甲烷的梯度洗脱液)，得到64mg(48％)白色固体。MS(电喷雾)，C30H33CIF3N5O3S的精确质谱计算值635.19；m/z实测值636.2[M+H]+HPLC(反相条件10-90％)，tR＝4.88分钟。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.72和7.67(AB四重峰的A和B，J＝8.80Hz，4H)，7.52(d，J＝8.41，1H)，7.34(s，1H)，7.18(d，J＝3.33Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.41，1.76Hz，1H)，6.50(d，J＝3.33Hz，1H)，4.59和4.54(AB四重峰的A和B，J＝14.48Hz，2H)，4.24(dd，J＝13.69，2.39Hz，1H)，4.21-4.14(m，2H)，4.05(dd，J＝13.69，6.46Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.15(brd，J＝11.54Hz，1H)，3.11-2.91(m，3H)，2.60-2.48(m，3H)，2.28(dt，J＝11.74，2.15Hz，1H)，2.13-1.93(m，4H)。1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并三唑向搅拌的3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙醛(0.084g，0.21mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中顺序加入1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑盐酸盐(MaybridgeChemicals，0.050g，0.21mmol)、三乙胺(0.1mL)和冰醋酸(12L，0.21mmol)，搅拌20分钟。加入NaBH(OAc)3(0.058g，0.27mmol)，在氮气下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠(1mL)并搅拌30分钟。分离各层，水层用二氯甲烷(3mL)提取。合并的有机提取物用盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗产物经MPLC，得到所需产物，为白色固体(0.098g，80％)。TLC(硅胶，12％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.44。MS(电喷雾)C28H32F3N7O2S的精确质谱计算值587.23；m/z实测值588.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dt，J＝0.9，7.6Hz，1H)，7.30(dt，J＝0.9，7.6Hz，1H)，4.59(brt，J＝11.2Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.10(t，J＝6.7Hz，2H)，3.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.00(brd，J＝12.0Hz，2H)，2.89(t，J＝5.8Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.38-2.27(m，4H)，2.17-1.99(m，6H)。1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸酰胺A.1-(3-氧代-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7，-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯于0℃、氮气下，将Dess-Martinperiodinane(1.43g，3.36mmol)分批加入到搅拌的1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.30g，3.05mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。然后将反应物于0℃搅拌15分钟，使温热至室温。于室温下搅拌1.5小时。用乙醚(50mL)稀释，缓慢加入(小心！有气体发生)饱和碳酸氢钠(15mL)，然后加入Na2S2O3.5H2O(5.31g，21.4mmol)，搅拌30分钟。分离各层，水层用乙醚(2×30mL)提取。合并的提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。MPLC(1-10％MeOH/二氯甲烷)，以79％收率得到所述醛(1.02g)。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.67。MS(电喷雾)计算值C21H24F3N3O3，424.2([M+H]+)，m/z实测值424.2。1HMR(400MHz，CDCl3)9.82(s，1H)，7.65(brd，J＝8.0Hz，2H)，7.54(brs，2H)，4.53(s，2H)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H)，3.68(bts，2H)，3.04(t，J＝6.2Hz，2H)，2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，1.39(s，9H)。B.1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯向搅拌的1-(3-氧代-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.99g，23.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中顺序加入1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.60g，25.9mmol)和冰醋酸(0.13mL，23.6mmol)并搅拌20分钟。加入NaBH(OAc)3(0.65g，30.6mmol)在氮气下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠(20mL)，搅拌30分钟，分离有机层。用盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物经MPLC得到所需产物，为白色固体(1.27g，85％)。TLC(硅胶，7％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.35。MS(电喷雾)C34H41F3N6O3的精确质谱计算值638.32；m/z实测值639.3[M+H]+，661.2[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.81(brd，J＝8.0Hz，2H)，7.68(brs，2H)，7.25(dd，J＝1.6，7.5Hz，1H)，7.15-7.07(m，2H)，7.02(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，4.70(brs，2H)，4.38(tt，J＝4.2，12.4Hz，1H)，4.18(t，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.45(s，3H)，3.07(d，J＝11.6Hz，2H)，2.84(t，J＝5.5Hz，2H)，2.53-2.42(m，2H)，2.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.21-2.03(m，4H)，1.84(d，J＝12.0Hz，2H)，1.52(s，9H)。C.1-甲基-3-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮将1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.19g，1.86mmol)溶于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，于室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到1-甲基-3-(1-{3-[3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.955g，96％)，为白色泡沫物。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.19。MS(电喷雾)计算值C29H33F3N6O539.3([M+H]+)，m/z实测值539.3。D.1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸(N-叔丁氧基羰基)酰胺向氯代磺酰基异氰酸酯(0.018mL，0.209mmol)的二氯甲烷(0.150mL)溶液中加入2-甲基-2-丙醇(0.020mL，0.209mmol)，将该溶液于室温下搅拌15分钟。然后将该溶液滴加到1-甲基-3-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(75mg，0.139mmol)和三乙胺(0.039mL，0.279mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中。用另外0.15mL的二氯甲烷将所有的物质转移至反应混合物中。将反应混合物搅拌过夜。柱层析(硅胶，2-10％MeOH/二氯甲烷)得到93mg(93％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.24。MS(电喷雾)计算值C34H42F3N7O5S718.3([M+H]+)；m/z实测值718.3。E.1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸酰胺将1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸(N-叔丁氧基羰基)酰胺(75mg，0.105mmol)溶于三氟乙酸(0.75mL)和二氯甲烷(0.75mL)中。搅拌反应混合物2小时，浓缩、用二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥。浓缩，经硅胶层析纯化(5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸酰胺(15mg，23％)。MS(电喷雾)计算值C29H34F3N7O3S618.2([M+H]+)，m/z实测值618.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(brs，1H)，7.04-7.11(m，2H)，6.95-7.00(m，1H)，5.02(brs，1H)，4.53(s，1H)，4.08-4.36(m，3H)，3.68(brt，J＝5.9Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.95-3.01(m，2H)，2.41-2.70(m，4H)，2.11-2.34(m，4H)，1.52-1.94(m，6H)。5-氯代-3-(1-(2-羟基-3-[4-吡啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮A.4-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶向4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(0.5g，1.73mmol)和表氯醇(1.35mL，17.3mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(0.676g，2.07mmol)。将反应混合物搅拌24小时，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过流经硅胶柱部分纯化(5％丙酮/二氯甲烷)，得到4-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(0.198g，33％)，为不稳定的油状物。TLC(硅胶，20％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.39。MS(电喷雾)C18H14F3N3O的精确质谱计算值346.1[M+H]+，m/z实测值346.1。B.5-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[4-吡啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮向4-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(68mg，0.197mmol)和5-氯代-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.055g，0.207mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入三乙胺(0.027mL，0.197mmol)。将反应混合物于80℃搅拌过夜，浓缩，经柱层析纯化(硅胶，2-10％MeOH/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.026g，22％)。MS(电喷雾)C31H30ClF3N6O2的精确质谱计算值611.2[M+H]+，m/z实测值611.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.59(brs，2H)，8.20(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝5.9Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(brs，1H)，7.09(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.55-4.60(m，2H)，4.39(d，J＝14.2，4.1Hz，1H)，4.31(d，J＝14.2，6.1Hz，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.37(s，3H)，3.18-3.33(m，2H)，3.02-3.17(m，2H)，2.77-2.95(m，2H)，1.99(t，J＝12.4Hz，2H)。4-(1-{2-羟基-3-[4-哌嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮A.4-(2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯于室温下，将2-氨基苯酚(15.0g，137mmol)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(27.4g，138mmol)在二氯甲烷(200mL)中搅拌。用10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(40.8g，193mmol)，接着加入乙酸(7.8mL，136mmol)。18小时后，加入饱和碳酸氢钠，分离有机物，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到36.4g(91％)米色固体。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.56。MS(电喷雾)C16H24N2O3的精确质谱计算值292.18；m/z实测值315，1[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)9.20(s，1H)，6.80-6.50(m，3H)，6.40(t，J＝6.1Hz，1H)，4.30(d，J＝8.7Hz，1H)，3.88(d，J＝12.6Hz，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.00-2.75(brs，2H)，1.88(d，J＝10.5Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.30-1.20(m，2H)。B.4-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将NaH(1.56g，65mmol)在THF(100mL)中的混合物搅拌，冷却至5℃。用30分钟滴加4-(2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.5g，60mmol)的THF(100mL)溶液。2小时后，加入溴代乙酸乙酯(7.3mL，66mmol)。于室温下搅拌24小时，加入饱和氯化铵(100mL)，蒸发有机物。水层用EtOAc(2×150mL)提取。合并有机物，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到24g的深红色液体。纯化该液体(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)，得到21.4g(94％)澄清橙色液体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.48。MS(电喷雾)C20H30N2O5的精确质谱计算值378.22；m/z实测值379.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO)7.02(m，1H)，6.90-6.70(m，3H)，4.74(s，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(brs，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.08(m，2H)，2.16(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.58(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。C.4-(2-羧基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(21.4g，56.5mmol)在MeOH(150mL)中搅拌。加入NaOH(4.5g，112.5mmol)的水(150mL)溶液。3小时后，用6N盐酸将该混合物酸化至pH4。减压除去MeOH，用EtOAc(2×150mL)提取水层。合并有机物，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到20g(100％)棕色固体。MS(电喷雾)C18H26N2O5的精确质谱计算值350.18；m/z实测值351.2[M+H]+。D.4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-(2-羧基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(22g，63mmol)在二氯甲烷(200mL)中搅拌。一次性加入EDC(13g，68mmol)溶液。30分钟后，加入1N盐酸。分离有机物，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到17g(81％)澄清棕色油。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.45。MS(电喷雾)C18H24N2O4的精确质谱计算值332.17；m/z实测值259.1[M-BOC+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.30-7.20(m，1H)，7.15-7.10(m，3H)，4.61(s，2H)，4.60-4.45(m，1H)，4.45-4.30(brs，2H)，2.88(t，J＝12.5Hz，2H)，2.65(dd，J＝12.6，4.5Hz，2H)，1.87(d，J＝12.4Hz，2H)，1.60(s，9H)。E.4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮将4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g，51mmol)和1∶1TFA/二氯甲烷(40mL)混合并搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，得到澄清棕色油。搅拌该油状物，加入乙醚(300mL)。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到16g(90％)的浅米色固体。MS(电喷雾)C13H16N2O2的精确质谱计算值232.12；m/z实测值233.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.44(dd，J＝6.5，1.4Hz，1H)，7.20-7.7.10(m，3H)，4.58(s，2H)，4.55-4.45(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.27(dt，J＝13.0，2.3Hz，2H)，3.05(dd，J＝12.3，4.1Hz，2H)，2.15(d，J＝13.8Hz，2H)。F.2-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪向2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(200mg，0.69mmol)和表氯醇(0.540mL，6.9mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(450mg，1.38mmol)。将反应混合物搅拌24小时，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯化(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)，得到2-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(141mg，59％)。TLC(硅胶，20％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.38。MS(电喷雾)m/z347.1(C17H13F3N4O的计算值347.1，M++H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(dd，J＝2.8，1.8Hz，1H)，8.45(d，J＝1.5Hz，1H)，8.38(d，J＝12.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，4.57(dd，J＝14.7，3.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝14.7，6.1Hz，1H)，3.44(m，1H)，2.91(t，J＝4.5Hz，1H)，2.62(dd，J＝4.0，2.5Hz，1H)。G.4-(1-{2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮向2-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(76mg，0.220mmol)和4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮(61mg，0.231mmol)的EtOH(1.1mL)溶液中加入三乙胺(0.031mL，0.220mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜，浓缩，经柱层析纯化(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到4-(1-{2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮(27mg，21％)。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.09。MS(电喷雾)m/z579.2(C30H29F3N6O3计算值579.2，M++H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.40(s，1H)，8.11(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝5.4Hz，1H)，7.00-7.03(m，3H)，4.49(s，2H)，4.39(d，J＝10.8Hz，1H)，3.13(d，J＝11.9Hz，1H)，2.96(d，J＝11，9Hz，1H)，2.59-2.80(m，2H)，2.40-2.55(m，3H)，2.17(t，J＝11.9Hz，1H)，1.77(d，J＝11.9Hz，2H)。(S)-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮.A.4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(7.24g，34.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.12g，41.0mmol)在DMF(80mL)中混合，在氮气下，将该混合物加热至40℃17小时。使该混合物冷却。用EtOAc(800mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)、水(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。得到4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.36g，94％)。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶Rf＝0.3。MS(电喷雾)C17H23N3O3的精确质谱计算值340.16；m/z实测值340.1[M+Na]+。1HNMR(CDCl3，400MHz)10.59(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，4.49(tt，J＝8.4，4.0Hz，1H)，4.32(brs，2H)，2.89(brt，J＝11.6，2H)，2.34(dq，J＝12.6，4.4Hz，2H)，1.83(brd，J＝10.5Hz，2H)1.36(s，9H)。B.1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮通过导管将KHMDS(5.07g，25.4mmol)的THF(40mL加10mL洗液)溶液加入到4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.64g，20.2mmol)的THF(20mL)溶液中。将该混合物搅拌25分钟，然后加入碘代甲烷(5.2mL，84mmol)。将得到的混合物搅拌45分钟，然后用EtOAc(700mL)稀释。EtOAc层用水(3×200mL)、饱和碳酸氢钠(150mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗品反应混合物经柱层析纯化(硅胶，15-60％EtOAc/己烷)，得到甲基化加合物(5.21g，78％)。使该纯物质溶于二氯甲烷(40mL)和TFA(35mL)的混合物中。将该混合物搅拌4小时，然后真空浓缩。使残留物溶于二氯甲烷(300mL)，用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤。水层用5％MeOH/二氯甲烷(4×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(3.85g，含有无机盐)，该物质适于直接使用。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶Rf＝0.1。MS(电喷雾)C13H18N3O的精确质谱计算值232.14；m/z实测值232.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400Hz)7.27-7.29(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，6.99(dd，J＝6.1，2.1Hz，1H)，4.45(tt，J＝12.5，4.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.27(dd，J＝10.2，2.1Hz，2H)，2.81(dt，J＝2.4，12.4Hz，2H)，2.35(dq，J＝12.5，4.2Hz，2H)，2.26(brs，1H)，1.83(dd，J＝12.1，2.1Hz，2H)。C.(R)-叔丁基-二甲基-环氧乙烷基甲氧基-硅烷将叔丁基-氯代-二甲基硅烷(12.9g，85.5mmol)和三乙胺(19mL，136mmol)先后加入到0℃的(S)-(+)-缩水甘油(5.0g，67mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。搅拌下，将该溶液温热至23℃17小时。用乙醚(800mL)稀释得到的粉红色溶液，再搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(2×100mL)，盐水(100mL)洗涤乙醚层，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(硅胶，5-10％Et2O/己烷)得到(R)-叔丁基-二甲基-环氧乙烷基甲氧基-硅烷(10.01g，79％)。TLC(硅胶，10％乙醚/己烷)∶Rf＝0.5。1HNMR(CDCl3，400MHz)3.85(dd，J＝11.9，3.2Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.9，4.8Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.77(dd，J＝5.0，4.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝5.2，2.7Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H)。D.(R)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙烷-1，2-二醇将碳酸铯(1.88g，5.77mmol)加入到(R)-叔丁基-二甲基环氧乙烷基甲氧基-硅烷(2.72g，14.4mmol)和5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(1.70g，4.81mmol)的DMF(13mL)溶液中。于室温下搅拌该混合物5天，然后分配于EtOAc(400mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)之间。EtOAc层用水(3×75mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于MeOH(125mL)中，用CSA(800mg)处理。将该混合物搅拌20小时，然后浓缩。使残留物再溶于EtOAc(200mL)中，用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(硅胶，20-60％丙酮/二氯甲烷)，得到相应的二醇(0.78g，40％)。TLC(25％丙酮/二氯甲烷)∶Rf＝0.2。MS(电喷雾)C17H21F3N3O4S的精确质谱计算值420.11；m/z实测值420.1[M+H]+。1HNMR(CD3OD/CDCl3，400MHz)7.74和7.67(AA′BB′的A和B，Jab＝8.3Hz，4H)，4.52(s，2H)，4.23(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，4.04-4.11(m，2H)，3.64(t，J＝5.9Hz，2H)，3.52和3.57(ABX的A和B，Jab＝11.4，Jax＝4.8，Jbx＝4.9Hz，2H)，2.98(m，2H)，2.91(s，3H)。E.(R)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶将PpTs(271mg，1.1mmol)和(R)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙烷-1，2-二醇(317mg，0.756mmol)在原乙酸三甲酯(30mL)中混合。将该混合物搅拌18小时，然后用EtOAc(125mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经层析纯化(硅胶，100％EtOAc)得到相应的原乙酸酯(313mg，0.678mmol)。使纯净的原乙酸酯溶于二氯甲烷(2.25mL)中，冷却至0℃，用MeOH(25μL)和AcBr(110μL，1.48mmol)处理。将该混合物温热3小时，然后分配于EtOAc(50mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)之间。EtOAc层用饱和碳酸氢钠(2×20mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(3×20mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于EtOH(40mL)中，用KOEt(1.0mL，40wt％的EtOH溶液)处理。1小时后，将该混合物浓缩至约20mL，如上进行处理。经柱层析纯化(硅胶，100％EtOAc)，得到所述环氧化物(189mg，62％)。TLC(100％EtOAc)∶Rf＝0.35。MS(电喷雾)C17H19F3N3O3S的精确质谱计算值402.10；m/z实测值402.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.72和7.67(AA’BB’的A和B，Jab＝8.3Hz，4H)，4.57和4.53(AB的A和B，Jab＝12.9Hz，2H)，4.52(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.12(dd，J＝15.2，5.4Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.36(m，1H)，2.92(m，2H)，2.88(s，3H)，2.85(dd，J＝4.4，4.3Hz，1H)，2.49(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)。F.(S)-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮将(R)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(134mg，0.334mmol)和1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(110mg，0.476mmol)的EtOH(0.8mL)和二氯乙烷(0.8mL)溶液加热至80℃18小时。然后浓缩该混合物，残留物经柱层析纯化(硅胶，0-50％丙酮/二氯甲烷)，得到标题化合物(134mg，86％)。TLC(20％丙酮/二氯甲烷)Rf＝0.3。MS(电喷雾)计算值C30H36F3N6O4S，[M+H]+633.24；m/z实测值633.3。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.72和7.66(AA′BB′的A和B，Jab＝8.3Hz，4H)，7.15(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.98(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，4.60和4.55(AB的A和B，Jab＝14.5Hz，2H)，4.34(m，1H)，4.23(dd，J＝13.8，2.8Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.23(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.40(s，3H)，3.08(m，2H)，2.96(m，2H)，2.89(s，3H)，2.56-2.36(m，4H)，2.23(d，J＝11.6Hz，1H)，1.81(m，2H)。(S)-5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮A.4-(6-氯代-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将20g(0.10mol)的2，6-二氯-3-硝基-吡啶的DMF(245mL)的搅拌溶液冷却至0℃。5分钟后，加入9.87g(0.05mol)的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和6.8g(0.05mol)碳酸钾，得到一种悬浮液。于0℃，将该混合物搅拌5小时，然后分配于水(300mL)和EtOAc(400mL)之间。其后，水层用EtOAc(5×400mL)提取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油。产物用硅胶层析纯化(硅胶，100％二氯甲烷，然后10％EtOAc/己烷)，得到8.99g(51％)所需产物，为亮黄色固体。MS(电喷雾)C15H21ClN4O4的精确质谱计算值356.13；m/z实测值379.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(d，J＝7.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.14-3.96(m，2H)，3.01(t，J＝11.6Hz，2H)，2.05(dd，J＝12.4Hz，3.03Hz，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.47(s，9H)。B.4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向搅拌的6g(0.016mol)的4-(6-氯代-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的MeOH/二氯甲烷(84mL/15mL)溶液中加入2.2g(0.05mol)二甲胺的THF(25mL)溶液。将该混合物于室温下搅拌16小时，浓缩。然后，使粗产物溶于二氯甲烷(400mL)中，用饱和碳酸氢钠(2×200mL)洗涤。合并洗液，用EtOAc(100mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到6.1g(99％)所需产物，为亮黄色固体。MS(电喷雾)C17H27N5O4的精确质谱计算值365.21；m/z实测值388.19[M+Na]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.74(d，J＝7.07Hz，1H)，8.18(d，J＝9.4Hz，1H)，5.97(d，J＝7.3Hz，1H)，4.28-4.16(m，1H)，4.07-3.93(m，2H)，3.17(s，6H)，3.01(t，J＝11.9Hz，2H)，2.05(dd，J＝12.4Hz和3.03Hz，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)。C.4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯将5.3g(0.014mol)的4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的甲醇/EtOAc(73mL/15mL)的搅拌溶液脱气。加入为在EtOH(5mL)中的悬浮液的10％Pd/C(1.17g，0.5mmol)，接着加入甲酸铵(4.5g，0.073mol)。将该混合物于室温搅拌3小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，得到紫色油状物。使残留物溶于THF(73mL)中，加入11.7g(0.073mol)的CDI，将该反应物加热至98℃，搅拌16小时。然后，冷却该混合物并浓缩。然后将粗产物分配于EtOAc(800mL)和碳酸氢钠(100mL)之间，有机层用水(5×100mL)和氯化钠(100mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(150mL)回提。合并得到的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物(2.4g)溶于THF(73mL)中。向该搅拌的溶液中加入KHMDS(3.46g，0.017mol)和碘代甲烷(10.3g，0.072mol)，将该混合物搅拌20分钟。然后浓缩溶剂，使粗产物分配于EtOAc(600mL)和碳酸氢钠(200mL)之间。有机层用碳酸氢钠洗涤(150mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。采用快速层析纯化(硅胶，80％EtOAc/己烷)，得到2.4g(收率67％，3步，以在甲基化阶段采用2/3原料为基础)所需产物，为白色固体。MS(电喷雾)C19H29N5O3的精确质谱计算值375.23；m/z实测值276.17[M+H-100]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.15(d，J＝8.6Hz，1H)，4.46(tt，J＝12.0Hz和4.0Hz，1H)，4.38-4.11(m，2H)，3.33(s，3H)，3.01(s，6H)，2.95-2.73(m，2H)，2.73-2.55(m，2H)，1.77-1.61(m，2H)，1.47(s，9H)。D.5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-13-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮向搅拌的1.07g(0.0028mol)的4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(7mL)溶液中加入7mL的TFA。35分钟后，除去溶剂。使残留物分配于EtOAc(200mL)和1NNaOH(150mL)中。水层用EtOAc(3×100mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到0.74g(96％)的5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，为白色/粉红色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.08(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(tt，J＝12.1Hz，4.0Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.14(d，J＝12.4Hz，2H)2.97(s，6H)，2.66(td，J＝12.9Hz，1.3Hz，2H)，2.53(qd，J＝12.4Hz，4.0Hz，2H)，1.69(d，J＝11.9Hz，2H)。E.(S)-5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮向搅拌的0.24g(0.0009mol)的5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的EtOH/二氯乙烷(1.5mL/1.5mL)溶液中加入0.23g(0.0005mol)的(R)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。将反应混合物加热至80℃，搅拌16小时并浓缩。然后使粗产物溶于二氯甲烷(40mL)中，采用快速层析纯化(0-6％MeOH/二氯甲烷)，得到0.38g(97％)所需产物，为白色固体。MS(电喷雾)C31H39F3N8O4S的精确质谱计算值676.28；m/z实测值677.28[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.71和7.67(AA’BB′四重峰的A和B，Jab＝8.3Hz，4H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，6.16(d，J＝8.6Hz，1H)，4.58和4.56(AB四重峰的A和B，Jab＝14.5Hz，2H)，4.36(tt，J＝12.1Hz，4.04Hz，1H)，4.25-4.01(m，4H)，3.77-3.60(m，2H)，3.33(s，3H)，3.16-3.04(m，2H)，3.03(s，6H)，2.99-2.90(m，2H)，2.88(s，3H)，2.77(qd，J＝12.1Hz，3.54Hz，2H)，2.56-2.42(m，3H)，2.21(t，J＝11.6Hz，1H)，1.75(d，J＝11.6Hz，2H)。1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。6-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈。[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯。5-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。1-{3-[4-(6-氯代-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。6-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮。1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。4-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮。4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮。1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。实施例52组织蛋白酶S抑制分析将重组人组织蛋白酶S(CatS)表达在杆状病毒系统中，用硫代丙基-琼脂糖柱一步纯化。10-L得到约700mg的CatS和N-末端测序证实同一性。该分析法在含有1mMDTT和100mMNaCl的100mM乙酸钠(pH5.0)中进行。用于该分析法的底物是(Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K-酰胺用于底物的Km是约5μM，但是底物抑制作用的存在使动力学分析增加了难度。用20μM底物，该分析率在100μL反应物中在1-8ngCatS范围内呈线性。使用2ng/孔的CatS，产物的产生呈线性，20分钟后产生约7-倍的信号且只有20％底物的丢失。最初分析通过用0.1％SDS猝灭该反应物来进行，然后测定荧光。对于其它分析，每20分钟进行一次测定。由增加的斜率计算所述率，由此计算百分抑制率(见下表1，2和3)。表1表2实施例1011-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮实施例1021-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮实施例103乙酸1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基酯实施例104甲磺酸1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑2-基酯实施例1051-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1061-{3-[4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例1071-{3-[4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲基酰胺实施例108乙酸1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基酯实施例109甲磺酸1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H苯并咪唑-2-基酯实施例1101-[1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮实施例1111-[1-{3-[4-(苯并_唑-2-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例1121-[1-{3-[4-(苯并_唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例1131-(4-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇实施例1141-(4-苯并噻唑-2-基-哌啶-1-基)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇实施例1151-{3-[4-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例116N-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-N-(3-氯代-苯基)-苯甲酰胺实施例1174-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮实施例1184-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮实施例1193-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例1204-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮实施例1214-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮实施例1223-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(6-乙磺酰基-3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例1234-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮实施例1244-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮实施例1251-[1-[3-(4-苯并噻唑-2-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例1261-[1-[3-(4-苯并噻唑-2-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例1271-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1281-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1291-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1301-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮实施例1311-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H喹唑啉-2-酮实施例1321-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ6-2，1，3-苯并噻二嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇实施例1331-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-2，3-二氢-2λ6-2，1，3-苯并噻二唑-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇实施例1341-[1-{3-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-2，3-二氢-2λ6-2，1，3-苯并噻二唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例1354-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例1361-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1371-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1384-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例1394-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例1401-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1411-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1421-{2-羟基-3-[4-(3-氧代-2，3-二氢-1，4-苯并_嗪-4-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1434-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例1444-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例1451-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1461-{3-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1471-{3-[4-(3-氧代-2，3-二氢-1，4-苯并_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1486-氯代-4-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例1494-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例1504-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例1511-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1524-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例1531-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1541-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1551-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1561-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-引哚-2-酮实施例1571-(1-{3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1581-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1591-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1601-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1611-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1626-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1631-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1645-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1651-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1661-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1674-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-_嗪-3-酮实施例1681-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂庚英(benzoxazepin)-2-酮实施例1691-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，4-二氢-3，1-苯并_嗪-2-酮实施例1701-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，4-二氢-3，1-苯并_嗪-2-酮实施例1711-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂庚英-2-酮实施例1721-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，4-二氢-3，1-苯并_嗪-2-酮实施例1731-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，4-二氢-3，1-苯并_嗪-2-酮实施例1741-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮实施例1751-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮实施例1761-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮实施例1771-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮实施例1781-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮实施例1791-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮实施例1801-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮实施例1811-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮实施例1821-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1-(3-氯代-苯基)-3-甲基-脲实施例1831-[3-(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1841-{3-[4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1855-氯代-1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例1861-{3-[4-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1873-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1883-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(6-乙磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1871-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇实施例1905-甲基-4-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮实施例1914-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮实施例1924-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮实施例1931-{3-[4-(6-氯代-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶实施例1943-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1953-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1963-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(3-氧代-2，3-二氢-1，4-苯并_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1971-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例1983-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-氧代-2，3-二氢-1，4-苯并_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例1991-(1-{2-羟基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例2004-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例2011-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例2024-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例2031-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮实施例2044-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例2054-(1-{2-羟基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮实施例2061-(3-(3，4-二氟代-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2071-[1-{3-[4-(5-溴代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮实施例2081-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氟代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮实施例2091-[1-{3-[4-(5-溴代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(3，4-二氟代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例2101-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮实施例2111-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮实施例2121-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮实施例2131-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(3-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例214N-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-N-(3-氯代-苯基)-乙酰胺实施例2151-(4-苯并咪唑-1-基-哌啶-1-基)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇实施例2161-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2171-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-氟代-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2181-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮实施例2191-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(4-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2201-[1-{3-[4-(4-溴代-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例2214-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氨基)-苄腈实施例2221-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-对-甲苯基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮实施例2231-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2241-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2251-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2261-[1-{3-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例2271-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(3-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例228[2-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基氨基)-4-乙磺酰基-苯氧基]-乙酸甲基酯实施例229[2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基氨基)-4-乙磺酰基-苯氧基]-乙酸甲基酯实施例230[2-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基氨基)-4-乙磺酰基-苯氧基]-乙酸甲基酯实施例2313-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(5-乙磺酰基-2-甲氧基羰基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯实施例232[2-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]丙基}-哌啶-4-基氨基)-4-乙磺酰基-苯氧基]-乙酸甲基酯实施例2331-{3-(4-溴代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻-甲苯基氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮实施例2341-{3-(4-溴代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮实施例2351-{3-(4-溴代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-对-甲苯基氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮实施例2361-(3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2371-(3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(4-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2381-(3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2391-(3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2401-{3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮实施例2411-{3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-对-甲苯基氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮实施例2421-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2431-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(4-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2441-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2451-{3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻-甲苯基氧基-哌啶-1-基)丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮实施例2451-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例2462-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氧基)-苄腈实施例2472-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氧基)-苄腈实施例2481-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-[4-(4-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇实施例2491-[1-{3-[4-(4-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例2501-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2511-{1-[3-(5-乙酰基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2521-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟代甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2531-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2541-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2551-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2561-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2571-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲硫基(methylsulfanyl)-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮实施例2581-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2591-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2601-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2611-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2621-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-异丙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2631-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-丁基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2641-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2651-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氟代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2663-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-7-氟代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-甲腈实施例2671-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氟代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2683-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲腈实施例2691-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例2701-(1-{3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2713-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲基酰胺实施例2723-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸乙基酰胺实施例2731-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2741-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2751-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5，6-二氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2761-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2771-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2781-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5，6-二氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2791-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2801-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2811-(1-{3-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2821-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氟代-4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2831-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例284(R)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2851-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2861-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-7-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2873-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例2881-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-7-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例289(R)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2901-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2911-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2921-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例293(S)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例294(R)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例295(R)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2962-{2-[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮实施例2971-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2981-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例2991-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3001-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3011-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3026-氯代-1-(1-{3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3031-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3043-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮实施例305[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯实施例3061-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2，2，2-三氟代-乙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮实施例307[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]乙腈实施例3081-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3091-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3101-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3111-乙基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3121-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3131-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3143-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮实施例315[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈实施例3162-[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺实施例3171-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3181-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3191-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-氧代-丁基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3201-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-二乙基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3211-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-环丙基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3221-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-甲基-烯丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3231-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3245-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3256-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例326N-[4-(5-乙酰基-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-丙基}-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)苯基]-乙酰胺实施例327[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸。实施例3281-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-溴代-4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3293-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3303-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3311-(1-{3-[5-(1H-咪唑-4-羰基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3321-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5羧酸酰胺实施例3331-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸乙基酰胺实施例3341-(1-{3-[5-(异_唑-5-羰基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3351-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸(N-叔丁氧基羰基)酰胺实施例3361-甲基-3-(1-{3-[5-(5-甲基-异_唑-3-羰基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3373-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3383-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3395-二甲基氨基-3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3403-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-乙基-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3411-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3421-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3433-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-乙基-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3443-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3451-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸苄基酯实施例3465-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3471-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-硫代羧酸甲基酰胺实施例3483-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸苯基酰胺实施例3491-(1-{3-[5-苯甲酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3501-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3511-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3523-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3531-{3-[4-(6-氯代-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例3541-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-苯基甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3551-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3563-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例3573-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3583-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3593-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(6-氯代-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例3603-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮实施例3611-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3623-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸叔丁氧基羰基-酰胺实施例3631-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3641-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3653-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸叔丁氧基羰基-酰胺实施例3663-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例367(R)-5-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3681-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3691-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3701-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3713-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3723-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3731-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例3743-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺实施例375[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-乙腈实施例3763-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲基酰胺实施例3773-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3783-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮实施例379[3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯实施例380[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯实施例381[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯实施例3825-氯代-3-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例383(R)-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例3841-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例385(R)-5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3863-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-3H-苯并_唑-2-酮实施例3873-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4-甲基-3H-苯并_唑-2-酮实施例3883-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑基-6-羧酸乙酯实施例3893-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-3H-苯并_唑-2-酮实施例3903-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4-甲基-3H-苯并_唑-2-酮实施例3913-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑基-6-羧酸乙酯实施例3923-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲氧基-3H-苯并_唑-2-酮实施例3933-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-3H-苯并_唑-2-酮实施例3943-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲氧基-3H-苯并_唑-2-酮实施例3953-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3H-苯并_唑-2-酮实施例3963-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-3H-苯并_唑-2-酮实施例3973-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3H-_唑并[4，5-b]吡啶-2-酮实施例3981-[1-[3-(4-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例3991-[1-{2-羟基-3-[4-(6-甲基-苯并_唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例4001-[1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例4011-[1-{2-羟基-3-[4-(5-甲基-苯并_唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例4021-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮实施例4033-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲醛实施例4041-[1-[3-(4-苯并[b]噻吩-2-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮实施例4051-[4-(6-氯代-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇表3F.其他的实施方案本发明的特征和优点对本领域普通技术人员而言是显而易见的。基于本公开，包括概述、详述、背景、实施例和权利要求书，本领域的普通技术人员将能够对各种条件和用法进行改变和修改。这些其他的实施方案也包括在本发明范围内。权利要求1.一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，或它们的立体异构体其中Ar2为任选含有1-5个独立选自O、S、N、SO2和C＝O的环杂原子部分的不饱和的、饱和的或芳族的、任选稠合的单环或双环系；所述Ar2环系任选由1-4个取代基取代；R5和R6独立选自氢和C1-5烷基；R7和R8独立为氢或4-7元杂环基；n为0、1或2；G为C3-6链烯二基或C3-6链烷二基，任选由羟基、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氧代基、肟基、CO2Rk、RkR1N、RkR1NCO2、(L)-C1-4亚烷基-、(L)-C1-5烷氧基、N3或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代；Rk和R1各自独立为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；或者Rk和R1结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；L为氨基、一-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中可利用的环氮可以任选由C1-5烷基、苄基、C2-5酰基、C1-5烷基磺酰基或C1-5烷氧基羰基取代；Ar代表单环、双环芳基或杂芳基环，任选由1-3个独立选自以下的取代基取代卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24S、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；R22为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苯乙基、苄基或C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；R23为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，R22和R23结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R24和R24各自为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；R25和R26独立为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，R25和R26可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；W代表O、S、NR27、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR28或共价键；Rz为H或OH且虚线不存在；或当虚线为sp2键时，Rz不存在；R27为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；或者，R27和Ar2的部分可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述杂环任选在环上具有选自以下的1-3个另外的杂原子部分O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R9和R10独立选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；R28为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、羟基、苯基、苄基、C1-5杂环基、R29O、R30R31NC＝O、R29S、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；R29为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；R30和R31独立选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C1-5杂芳基；或者，R30和R31可结合在一起形成任选取代的4-至7-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中以上烃基或杂烃基中的每一个，除非另外指明以及任何指定的取代基外，任选且独立地由1-3个选自以下的取代基取代甲基、卤代甲基、羟基甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基。2.权利要求1的化合物，其中Ar2选自5-7元单环和[5，6]，[6，6]，[6，5]和[5，5]稠合的双环系，所述环或环系为饱和的、不饱和的或芳族的碳环或杂环，任选由卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、硝基、羟基、氨基、一-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、C2-4烷氧基羰基、C2-6酰基、C2-6酰氧基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷氧基羰基C1-4烷氧基、氰基和一-或二-(C1-6烷基)氨基甲酰基取代。3.权利要求1的化合物，其中Ar2选自2，5-二(C1-6烷基)氨基吡咯基和下面6个结构式其中每条虚线可以是sp2键或不存在；Xc为O、S或N；Xd为O或S；R1为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RaRbN、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R11S、R11SO、R11SO2、RcOC＝O、RcRdNC＝O或RcRdNSO2；或R1可以与下面规定的R27结合在一起；R2为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、ReRfN、C1-5杂环基或C2-8酰基；R3为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RgRhN、C2-8酰基、C1-5杂环基、RhOC＝O、RgRhNC＝O或RgRhNSO2；Ra选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、RjOC＝O、RiRjNC＝O、R12SO、R12SO2、R12S和RiRjNSO2；Re选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R32OC＝O、R32R33NC＝O、R13SO、R13SO2、R13S和R32R33NSO2；Rm选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R34OC＝O、R34R35NC＝O、R15SO、R15SO2、R15S和R34R35NSO2；Ro选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R36OC＝O、R36R37NC＝O、R19SO、R19SO2、R19S和R36R37NSO2；Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39和R40中的每一个独立选自氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；或者，Ra和Rb，Re和Rf，Rm和Rn，Ro和Rp，可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19，R38和R41各自独立地为C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；Rc和Rd及Ri和Rj各自独立为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂芳基；或者，Rc和Rd以及Ri和Rj可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；Rg为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；Rh为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；或者，Rg和Rh可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R17和R18独立为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或者，R17和R18可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；Ye为氮或R20C；Ze为氮或R21C；R20为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RmRnN、C2-8酰基、RmOC＝O、R14S、R14SO或R14SO2；R21为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5链烯基、氰基、硝基、RoRpN、C2-8酰基、R16OC＝O、R11S、R11SO或R11SO2；作为选择，R3和R20或R3和R21可结合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中所述环可以任选由卤代基、二(C1-5烷基)氨基、C2-6酰基和C1-5烷氧基取代；R27为氢、C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；或者，R27和R1可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述杂环任选在环上具有选自以下的1-3个另外的杂原子部分O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R9和R10独立选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；Xf为CHR1f、＝N-、NH、C＝O、SO2、CHSR1f，其中，在式(f)中，R1f为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C3-5链烯基、氰基、硝基、R39R40N、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R41S、R41SO、R41SO2、R39OC＝O、R39R40NC＝O、R39R40NSO2、R41SO3-或R39(C＝O)O-；Yf为CH2、CHR2f、＝CR2f、O或NR2f，其中R2f为H、C1-7烷基、C3-5链烯基、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)-C1-5亚烷基、苯基、(苯基)-C1-5亚烷基、(C3-7环烷基)-C1-5亚烷基、(H2NCO)-C1-5亚烷基、C1-5卤代烷基、C1-5氰基烷基、(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基和(苯基羰基)NH-；m为0或1；p为0或1；其中以上烃基或杂烃基中的每一个，除非另外指明以及任何指定的取代基外，任选且独立地由1-3个选自以下的取代基取代甲基、卤代甲基、羟基甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基。4.权利要求3的化合物，其中Ar2选自式(e)。5.权利要求3的化合物，其中Ar2选自式(f)。6.权利要求3的化合物，其中Ar2选自式(a)-(d)。7.权利要求3的化合物，其中R1为卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基、RaRbN或者与R27结合在一起。8.权利要求7的化合物，其中R1与R27结合在一起。9.权利要求8的化合物，其中R1和R27结合在一起选自a)-CH2NR9-(C＝O)-b)-OCH2(C＝O)-c)-CH2CH2(C＝O)-d)-CH2-O(C＝O)-e)-CH2S(C＝O)-f)-O(C＝O)-g)-CH2(C＝O)-h)-NR9(C＝O)-i)-NR9(SO2)-j)-CH2NR9SO2-k)-NR9CH2(C＝O)-和1)-SCH2(C＝O)-。10.权利要求9的化合物，其中R1和R27结合在一起选自a)-CH2-(C＝O)-b)-O(C＝O)-c)-CH2CH2-d)-S(C＝O)-e)-N＝N-f)-NR9SO2-g)-N＝CR9h)-NR9(C＝O)-和i)-CH＝CH-。11.权利要求3的化合物，其中R2为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基，氰基或ReRfN，其中Re和Rf为H或C1-5烷基，或者结合在一起形成5-7元杂环。12.权利要求3的化合物，其中R3为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基，氰基、硝基或RgRhN，其中Re和Rf为H或C1-5烷基，或者结合在一起形成5-7元杂环。13.权利要求1的化合物，其中R5和R6独立选自氢和C1-3烷基。14.权利要求12的化合物，其中R5和R6之一为H。15.权利要求14的化合物，其中R5和R6各为H。16.权利要求3的化合物，其中Ra、Re、Rm和Ro各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RSO、RSO2和RRNSO2基团。17.权利要求3的化合物，其中Rc和Rd，Ri和Rj，Rk和R1各独立地为氢或C1-5烷基，或者，Rc和Rd，Ri和Rj，Rk和R1可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。18.权利要求17的化合物，其中Rc和Rd，Ri和Rj，Rk和R1独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。19.权利要求3的化合物，其中Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39和R40各自独立地为H或C1-5烷基。20.权利要求3的化合物，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R38和R41各自独立为H或C1-5烷基。21.权利要求3的化合物，其中Rg为C1-5烷基、C2-8酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；和Rh为氢或C1-5烷基；或者，Rg和Rh可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环。22.权利要求3的化合物，其中R17和R18独立为氢或C1-5烷基。23.权利要求1的化合物，其中n为1。24.权利要求1的化合物，其中n为0。25.权利要求1的化合物，其中G为C3-4链烷二基，任选由羟基、卤素、(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代。26.权利要求25的化合物，其中G为C3链烷二基，任选由羟基、(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代。27.权利要求3的化合物，其中R20和R21各自独立地分别选自氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基和RmRnN或RoRpN。28.权利要求27的化合物，其中R20和R21分别独立选自氢、卤素、C1-3烷基和RmRnN或RoRpN。29.权利要求1的化合物，其中Ar代表单环，任选由1-2个选自以下的取代基取代卤素、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、卤代甲基和卤代甲氧基。30.权利要求29的化合物，其中Ar为由1和2独立选自以下的取代基取代的6元环甲基、卤素、CF3和OCF3，所述一个或多个取代基分别在4-位或在3-和4位。31.权利要求1的化合物，其中R22、R23和R24各自为氢或C1-5烷基。32.权利要求1的化合物，其中R25和R26独立为氢或C1-5烷基；或者，R25和R26可结合在一起形成任选取代的4-至7元杂环。33.权利要求32的化合物，其中R25和R26各自独立地为氢或C1-5烷基。34.权利要求1的化合物，其中W为NR27。35.权利要求1的化合物，其中W为CHR28；R28为氢或C1-5烷基。36.权利要求1的化合物，其中R29为C1-5烷基；或R30和R31独立选自氢和C1-5烷基或R30和R31结合在一起形成5-6元杂环基。37.权利要求3的化合物，其中Ar2为式(e)；R1为卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基和RaRbN，或R1可与如下规定的R27结合在一起；R2为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基或ReRfN；R3为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、RgRhN；R5和R6独立选自氢和C1-3烷基；Ra、Re、Rm和Ro各自独立选自氢、C1-5烷基、C2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RS、RSO、RSO2和RRNSO2基团；Rb、Rf、Rn和Rp各自独立选自氢和C1-5烷基；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19和R38各自独立地为C1-5烷基；Rc和Rd，Ri和Rj，Rk和R1，R32和R33，R34和R35，R36和R37各自独立为氢或C1-5烷基，或者结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；Rg为氢、C1-5烷基、C2-8酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；Rh为氢或C1-5烷基；或者，Rg和Rh可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；R17和R18独立为氢或C1-5烷基；n为0或1；G为C3-4链烯；基或C3-4链烷二基，任选由羟基、卤素、C1-5烷氧基、(L)-C1-5烷氧基、N3或[(L)-C1-5亚烷基]氨基取代；L为氨基、一-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中可利用的环氮可以任选由C1-5烷基、苄基、C1-5烷基羰基或C1-5烷氧基羰基取代；Ye为氮或R20C；Ze为氮或R21C；R20和R21独立分别选自氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基和RmRnN或RoRpN；或者，R3和R20或R3和R21可结合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环；Ar代表单环、双环芳基或杂芳基环，任选由1-3个独立选自以下的取代基取代卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24OC＝O、R25R26NC＝O、CF3、OCF3、CF3S和C1-5烷硫基；R22为氢、C1-5烷基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R24OC＝O、R25R26NC＝O、R24SO、R24SO2或R25R26NSO2；R23为氢或C1-5烷基；或者，R22和R23可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；R24为氢或C1-5烷基；R25和R26独立为氢或C1-5烷基；或者，R25和R26可结合在一起形成任选取代的4-至7元杂环基；W为NR27或CHR28；R27为氢、C1-5烷基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；或者，R27和R1可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R28为氢、羟基、C1-5杂环基、苯基或C1-5烷基；R29为C1-5烷基；和R30和R31独立选自氢、C1-5烷基；或者，R30和R31可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环基。38.权利要求36的化合物，其中R1和R27结合在一起选自a)-CH2NR9-(C＝O)-b)-OCH2(C＝O)-c)-CH2CH2(C＝O)-d)-CH2-O(C＝O)-e)-CH2S(C＝O)-f)-O(C＝O)-g)-CH2(C＝O)-h)-NR9(C＝O)-i)-NR9(SO2)-j)-CH2NR9SO2-k)-NR9CH2(C＝O)-和1)-SCH2(C＝O)-。39.权利要求36的化合物，其中R1与R27结合在一起选自a)-CH2-(C＝O)-b)-O(C＝O)-c)-CH2CH2-d)-S(C＝O)-e)-N＝N-f)-NR9SO2-g)-N＝CR9-h)-NR9(C＝O)-和i)-CH＝CH-。40.权利要求1的化合物，其中R5和R6之一为H；Ar代表单环，任选由1-2个选自以下的取代基取代卤素、C1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、CF3和OCF3。41.权利要求40的化合物，其中R5和R6各为H；Ar为由1和2个独立选自以下的取代基取代的6元环卤素、甲基、CF3和OCF3，所述一个或多个取代基在4-位或在3-和4-位。42.权利要求5的化合物，其中Xf为C＝O、SO2或CHR1f和Yf为O或NR2f，其中R2f为氢、C1-5烷基、C2-5杂环基、C1-5氰基烷基或(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基。43.权利要求42的化合物，其中R2f为氢、C1-3烷基或C2-5杂环基。44.权利要求5的化合物，其中Xf为C＝O；Yf为O、CHR2f或NR2f，其中R2f为氢、C1-5烷基、C2-5杂环基、C1-5氰基烷基或(C1-5烷氧基羰基)C1-5亚烷基。45.权利要求44的化合物，其中Xf为C＝O和Yf为O。46.权利要求5的化合物，其中m为0和p为0；m为0和p为1；或m为1和p为0。47.权利要求46的化合物，其中p为0。48.权利要求1的化合物，其中Rz为H。49.权利要求1的化合物，其中Rz为OH。50.权利要求1的化合物，其中Rz不存在。51.权利要求3的化合物，其中R20和R3结合在一起为任选由1-3个独立选自以下的取代基取代的6-元碳环或杂环卤代基、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基和C2-5酰基。52.权利要求3的化合物，其中R20和R3各自为H53.权利要求1的化合物，它选自5-氯-3-(1-{2-羟基-3-[4-吡啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；4-(1-{2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮。54.一种药用组合物，它包括权利要求1、3、5或53的化合物和药学上可接受的载体。55.权利要求1、3、5或53的化合物在制备用于治疗患有由组织蛋白酶S介导的疾病的患者的药物中的应用。56.权利要求1、3、5或53的化合物在制备用于在患者中治疗自身免疫性疾病或抑制自身免疫性疾病发展的药物中的应用。57.权利要求56的应用，其中所述自身免疫性疾病选自狼疮、类风湿性关节炎和哮喘。58.权利要求56的应用，其中所述自身免疫性疾病是哮喘。59.权利要求1、3、5或53的化合物在制备在患者中治疗或抑制组织移植排斥反应发展的药物中的应用。全文摘要描述了取代的吡唑及其制备方法，含有这些化合物的药用组合物，以及使用它们治疗例如由组织蛋白酶S介导的自身免疫疾病的方法。文档编号A61P29/00GK1982308SQ20061014646公开日2007年6月20日申请日期2001年8月10日优先权日2000年8月14日发明者C·R·布特勒,H·蔡,J·P·爱德华兹,C·A·格里斯,D·J·古斯丁,H·哈图亚,S·P·梅杜纳,B·A·皮奥,C·A·塞宏,K·L·泰斯,J·韦申请人:奥索-麦克尼尔药品公司