作为EP₄受体激动剂的苯甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：作为EP₄受体激动剂的苯甲酰胺衍生物的制作方法专利说明作为EP4受体激动剂的苯甲酰胺衍生物本发明涉及苯甲酰胺的衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在药物中的用途。本发明的化合物是EP4受体激动剂。许多综述文章描述了前列腺素类受体的特征和治疗相关性以及最通常使用的选择性激动剂和拮抗剂类花生酸；FromBiotechnologytoTherapeuticApplications，Folco，Samuelsson，Maclouf和Veloeds，PlenumPress，NewYork，1996，第14章，137-154和JournalofLipidMediatorsandCellSignalling，1996，14，83-87和ProstanoidReceptors，Structure，PropertiesandFunction，SNarumiya等，PhysiologicalReviews1999，79(4)，1193-126。EP4受体是一种七次跨膜受体，并且它的天然配体是前列腺素PGE2。PGE2还对其它EP受体(EP1、EP2和EP3类型)具有亲和力。前列腺素类EP4受体属于通常与胞内环腺苷酸(cAMP)水平的上升有关的一类受体。EP4受体与平滑肌弛缓、眼内压、疼痛(特别是炎性、神经性和内脏疼痛)、炎症、神经保护、淋巴细胞分化、骨代谢过程、变应性活性、睡眠促进、肾调节、胃或肠粘液分泌和十二指肠碳酸氢盐分泌有关。因此EP4受体激动剂可以用于治疗疼痛、炎症和其他与EP4受体有关的病症。所述的EP4受体在动脉导管闭合、血管减压、炎症和骨再建中起重要作用，如Narumiya在Prostaglandins&OtherLipidMediators2002，68-69557-73中评述。大量出版物已经说明，PGE2通过EP4受体亚型起作用，以及在炎性刺激后，EP4激动剂单独可以调节炎性细胞因子。Takayama等在JournalofBiologicalChemistry2002，277(46)，44147-54中说明，在炎性疾病期间，通过EP4受体抑制巨噬细胞衍生的趋化因子生成，PGE2调节炎症。在Bioorganic&MedicinalChemistry2002，10(7)，2103-2110中，Maruyama等说明，选择性EP4受体激动剂(ONO-AE1-437)在人全血中抑制LPS诱导的TNF-α并同时提高IL-10的水平。来自Anesthesiology，2002，97，170-176中的一篇文章提出，在急性和慢性单关节炎中，选择性EP4受体激动剂(ONO-AE1-329)有效地抑制机械性和热痛觉过敏以及炎性反应。来自Sakuma等在JournalofBoneandMineralResearch2000，15(2)，218-227中和Miyaura等在JournalofBiologicalChemistry2000，275(26)，19819-23中的两篇独立文章报道，在由剔除EP4受体的小鼠培养的细胞中，破骨细胞形成减少。Yoshida等在ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica2002，99(7)，4580-4585中，通过使用缺乏各种PGE2受体EP亚型的小鼠，确定EP4为响应PGE2给药而介导骨形成的受体。他们还说明，在野生型小鼠中，选择性EP4受体激动剂(ONO-4819)始终如一地诱导骨形成。此外，Terai等在Bone2005，37(4)，555-562中说明，选择性EP4受体激动剂(ONO-4819)的存在提高了rhBMP-2的骨诱导能力，rhBMP-2是一种可以诱导骨形成的治疗性细胞因子。Larsen等进一步研究表明，PGE2对人十二指肠第二部分的分泌的作用通过EP4受体介导(Acta.Physiol.Scand.2005，185，133-140)。此外，已经表明，在大鼠中，选择性EP4受体激动剂(ONO-AE1-329)可以预防结肠炎(Nitta等在ScandinavianJournalofImmunology2002，56(1)，66-75中)。Doré等在EuropeanJournalofNeuroscience2005，22(9)，2199-206中说明，通过作用于EP2和EP4受体，PGE2可以保护神经元抗淀粉样β肽毒性。此外，Doré已在BrainResearch2005，1066(1-2)，71-77中说明，EP4受体激动剂(ONO-AE1-329)在脑兴奋性中毒的急性模型中预防神经中毒。Woodward等在JournalofLipidMediators1993，6(1-3)，545-53中发现，使用选择性前列腺素类激动剂可以降低眼内压。在InvestigativeOphthalmology&VisualScience中的两篇论文说明，前列腺素类EP4受体在人晶状体上皮细胞中表达(Mukhopadhyay等1999，40(1)，105-12)，并且提出，在眼的小梁骨架的流动调节中，对前列腺素类EP4受体的生理学作用(Hoyng等1999，40(11)，2622-6)。显示出EP4受体结合活性的化合物例如已经描述在WO98/55468、WO00/18744、WO00/03980、WO00/15608、WO0016760、WO00/21532、EP0855389、EP0985663、WO02/50031、WO02/50032、WO02/50033、WO02/064564、WO03/103604、WO03/077910、WO03/086371、WO04/037813、WO04/067524、WO04/085430、US2004142969、WO05/021508、WO05/105733、WO05/105732、WO05/080367、WO05/037812、WO05/116010和WO06/122403中。吲哚洛芬的衍生物例如[4-(1-氧代-1，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)苯基]-2-丙酸，钠盐由Rufer等人描述在Eur.J.Med.Chem.-ChimicaTherapeutica，1978，13，193中。本发明提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的衍生物，其中，R1代表卤素或C1-4烷基；R2代表C1-4烷基或氯；R3代表H、C1-4烷基或卤素；R4代表H；R5各自独立地代表卤素或C1-4烷基；m代表0或1；n代表0、1或2；和X代表O或NH；条件是当n代表2并且R5代表卤素时，R5基团与同它们相连的苯基一起不形成2，3-二氟苯基。在一个实施方案中R1代表卤素；R2代表C1-4烷基或氯；R3代表H、C1-4烷基或卤素；R4代表H；R5各自独立地代表卤素或C1-4烷基；m代表0或1；n代表0、1或2；和X代表O或NH；条件是当n代表2并且R5代表卤素时，R5基团与同它们相连的苯基一起不形成2，3-二氟苯基。在本发明的一个实施方案中，R1代表卤素，如氯。在本发明的又一个实施方案中，R1连接于苯环的C(2)位，并代表氯。在本发明的又一个实施方案中，R1连接于苯环的C(3)位，并代表氯。在又一个实施方案中，R1代表甲基。在又一个实施方案中，R1为甲基，并且连接于苯环的C(3)位。在又一个实施方案中，R1代表氟。在另一个实施方案中，R1为氟，并且连接于苯环的C(3)位。在一个实施方案中，R2代表氯。在本发明的一个实施方案中，R2代表C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2代表甲基。在本发明的一个实施方案中，R3代表H。在本发明的又一个实施方案中，R3代表氟。在本发明的一个实施方案中，R5代表氯或氟。在本发明的另一个实施方案中，R5代表氯。在本发明的又一个实施方案中，R5代表氟。在本发明的一个实施方案中，R5代表C1-4烷基。在另一个实施方案中，R5代表甲基。在又一个实施方案中，R5在苯环上相对于-CH2COOH的C(3)位。在又一个实施方案中，R5代表在苯环上相对于-CH2COOH的C(3)位上的甲基。在本发明的一个实施方案中，m代表0。在本发明的一个实施方案中，m代表1。在本发明的一个实施方案中，n代表0。在本发明的一个实施方案中，n代表1。在本发明的一个实施方案中，n代表2。在本发明的又一个实施方案中，n代表2并且一个R5为氟另一个为氯或氟。在本发明的一个实施方案中，X代表O。在本发明的又一个实施方案中，X代表NH。在本发明的一个实施方案中R1代表卤素；R2为C1-4烷基；R3为H；R5代表C1-4烷基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本发明的另一个实施方案中R1代表氯；R2为C1-4烷基；R3为H；R5代表C1-4烷基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本发明的又一个实施方案中R1代表卤素；R2为甲基；R3为H；R5代表C1-4烷基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本发明的又一个实施方案中R1代表氯；R2为甲基；R3为H；R5代表C1-4烷基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本发明的又一个实施方案中R1代表氯；R2为甲基；R3为H；R5代表甲基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本发明的又一个实施方案中R1代表在苯环的C(3)位上的氯；R2为甲基；R3为H；R5代表在苯环上相对于-CH2COOH的C(3)位上的甲基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本发明的又一个实施方案中，提供了选自下列的式(I)化合物(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{3-氯-4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2，5-二氟苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(5-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{4-[({2-甲基-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{4-[({6-氯-2-氟-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；{3-氯-4-[({2-甲基-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(3-氯-4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{3-氯-4-[({6-氯-2-氟-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(3-氯-4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氟-4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(3-氟-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3，5-二氟苯基)乙酸；(3-甲基-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3，5-二氟苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；和/或其药学上可接受的衍生物。本发明包括在此所述的实施方案的所有组合。在此所使用的术语‘C1-4烷基’包括含有1-4个碳原子的直链和支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。在此所使用的术语‘卤素’是指氟(或氟代)、氯(或氯代)、溴(或溴代)或碘原子(或碘代)。药学上可接受的衍生物是指任何药学上可接受的式(I)化合物的盐或酯、或该酯的盐，或当给药于接受者时能(直接或间接地)提供式(I)化合物或其活性代谢物或残余物的任何其它化合物。可以理解，对于医药使用，上面提到的盐是药学上可接受的盐，但是发现其它盐可以用于例如式(I)化合物及其药学上可接受的盐的制备。药学上可接受的盐包括由Berge，Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的那些盐。术语″药学上可接受的盐″是指由药学上可接受的碱(包括无机碱及有机碱)制得的盐。来源于无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。来源于药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的盐；和环胺的盐。具体的药学上可接受的有机碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三(羟甲基)氨基甲烷等。盐还可以由碱性离子交换树脂如聚胺树脂制备。应当理解，式(I)化合物可以在体内通过合适的药物前体的代谢而得到。这些药物前体可以是例如式(I)化合物的生理学上可接受的代谢不稳定的酯。这些酯可以通过式(I)的母体化合物中的羧酸基团的酯化来形成，如果合适的话，先保护任何其它存在于该分子中的反应基团，接着如果需要的话脱保护基。这些代谢不稳定的酯的实例包括C1-4烷基酯例如甲酯、乙酯或叔丁基酯，C3-6链烯基酯例如烯丙基取代的或未取代的氨基烷基酯(例如氨基乙基酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯或2-(4-吗啉代)乙基酯或酰氧基烷基酯例如，酰氧基甲基酯或1-酰氧基乙基酯例如新戊酰氧基甲基酯，1-新戊酰氧基乙基酯、乙酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基乙基酯、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基碳酰氧基乙基酯、1-苯甲酰氧基乙基酯、异丙氧基碳酰氧基甲基酯、1-异丙氧基碳酰氧基乙基酯、环己基碳酰氧基甲基酯、1-环己基碳酰氧基乙基酯、环己氧基碳酰氧基甲基酯、1-环己氧基碳酰氧基乙基酯、1-(4-四氢吡喃基氧基)碳酰氧基乙基酯或1-(4-四氢吡喃基)碳酰氧基乙基酯。应当理解，本发明包括所有式(I)化合物以及它们药学上可接受的衍生物的异构体，包括所有几何异构体、互变异构体和旋光异构体(opticalform)，及其混合物(例如外消旋混合物)。由于式(I)化合物计划以药物组合物的形式使用，应当理解，它们各自以基本上纯的形式提供，例如至少50％纯度，更合适地为至少75％纯度和优选至少95％纯度(％基于wt/wt)。不纯的式(I)化合物的制品可以用来制备用于药物组合物的更纯形式。虽然本发明中间体化合物的纯度不是很重要的，但是容易理解，对于式(I)化合物来说，基本上纯的形式是优选的。优选地，只要有可能，本发明的化合物以晶体形式获得。当本发明的一些化合物从有机溶剂中结晶或重结晶时，结晶的溶剂可以存在于晶体产物中。本发明在它的范围内包括这些溶剂合物，包括游离酸分子的溶剂合物和衍生自游离酸分子的盐的溶剂合物。类似地，本发明的一些化合物可以从含水溶剂中结晶或重结晶。在这些情况下，可以形成水合的水。本发明在它的范围内包括化学计量水合物以及含有可变量水的化合物，其可以通过如冷冻干燥的方法制备。此外，不同结晶条件可以导致形成晶体产物的不同多晶型物。本发明在它的范围内包括式(I)化合物的所有多晶型物。本发明在它的范围内还包括所有同位素标记的式(I)化合物。这些化合物与上述那些化合物相同，除了其中一个或多个原子被具有不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子置换外。可以结合到式(I)化合物及其药学上可接受的盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、36Cl和18F。同位素标记的式(I)化合物，例如结合有放射性同位素如3H、14C的那些化合物，通常用于药物和/或底物组织分布试验。氚标记的，即，3H，和碳-14，即，14C，同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层照相术)中是特别有用的，并且可用于脑成像。此外，用较重的同位素如氘(即，2H)替换，能够获得某些治疗优点，因为它们有更好的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，且因此在一些情况下较重的同位素是优选的。同位素标记的式(I)化合物可按照下述图解和/或实施例中公开的合成方法，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。式(I)化合物是EP4受体激动剂，并因此可用于治疗EP4受体介导的疾病。这些疾病包括那些通过PGE2对EP4受体的作用或作用降低而介导的疾病。特别地，式(I)化合物可以用于治疗疼痛，例如，慢性关节疼痛(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和少年关节炎)包括疾病性质改变和关节结构保护；肌肉骨胳疼痛；下背和颈疼痛；扭伤和过劳；神经性疼痛；交感神经持续疼痛(sympatheticallymaintainedpain)；肌炎；与癌症和纤维肌痛相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；与流感或其它病毒感染相关的疼痛，例如普通感冒；风湿热；与功能性肠疾病相关的疼痛例如非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛和过敏性肠综合征；与心肌缺血相关的疼痛；术后痛；头痛；牙痛；和痛经。式(I)化合物特别可用于治疗神经性疼痛(neuropathicpain)和与此有关的症状。神经性疼痛综合症包括糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性下背疼痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；与HIV有关的神经病；疱疹后神经痛；三叉神经痛；和由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。神经性疼痛的症状包括自发性射痛(spontaneousshooting)和刀刺样痛，或进行中烧灼痛。此外，包括与通常非疼痛感觉相关的疼痛如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、触摸敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态或热异常性疼痛)、对有害刺激物的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉增敏)、除去刺激后的持续痛觉(痛觉过敏)或选择性感觉途径的缺失或缺乏(痛觉减退)。式(I)化合物还用于治疗炎症，例如治疗皮肤病症(例如晒斑、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼科疾病例如青光眼、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼部组织的急性损伤(例如结膜炎)；肺部疾病(例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、好鸽者病(pigeonfancier’sdisease)、农民肺、COPD；胃肠道疾病(例如口疮溃疡、克罗恩病、特应性胃炎、痘疮状胃炎(gastritisvarialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃肠反流疾病(gastrointestinalrefluxdisease)、腹泻、便秘)；器官移植；具有炎症的其它病症如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金病、硬化病(sclerodoma)、重症肌无力(myaestheniagravis)、多发性硬化、肉样瘤病(sorcoidosis)、肾病综合征、黑奇特综合征、多发性肌炎、龈炎、心肌缺血、发热、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、腱炎、粘液囊炎和斯耶格伦综合征。式(I)化合物还可用于治疗免疫性疾病例如自身免疫疾病、免疫力缺乏疾病或器官移植。式(I)化合物还可有效增加HIV感染的潜伏期。式(I)化合物还可用于治疗过度的或不需要的血小板激活的疾病，例如间歇性跛行、不稳定心绞痛、中风、和急性冠状动脉综合征(例如，闭塞性血管病)。式(I)化合物还可用作利尿药物，或可以用于治疗膀胱活动过度综合征(overactivebladdersyndrome)。式(I)化合物还可用于治疗阳萎或勃起功能障碍。式(I)化合物还可用于治疗特征为异常骨代谢或吸收的骨病例如骨质疏松症(尤其是经绝期后骨质疏松)，高钙血症，甲状旁腺机能亢进，佩吉特氏骨病(Paget’sbonediseases)，骨质溶解，有或者没有骨转移的恶性肿瘤的高钙血症，类风湿性关节炎，牙周炎，骨关节炎，骨痛，骨质减少，结石病，结石形成(尤其是尿石病)，痛风和强直性脊柱炎，腱炎和粘液囊炎。式(I)化合物还可用于骨重建和/或促进骨生成和/或促进骨折愈合。式(I)化合物还可用于减弱NSAIDs和COX-2抑制剂的血液动力学副作用。式(I)化合物还可用于治疗心血管疾病例如高血压或心肌缺血；功能性或器官性静脉机能不全；静脉曲张治疗；痔；以及与动脉压显著下降相关的休克状态(例如脓毒性休克)。式(I)化合物还可用于治疗神经变性疾病和神经退行性变例如痴呆，特别是退化性痴呆(degenerativedementia)(包括老年性痴呆，阿尔茨海默氏病，皮克病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病和克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)，ALS，运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发性脑梗死性痴呆)；以及与颅内占位病变相关的痴呆；创伤；感染及相关病症(包括HIV感染)；代谢；毒素；缺氧症和维生素缺乏症；以及与年龄相关的轻度认知缺损，特别是与年龄相关的记忆缺陷。式(I)化合物还可用于治疗神经障碍并可以用作神经保护剂。本发明的化合物还可用于治疗中风，心脏停搏，肺动脉旁路(pulmonarybypass)，外伤性脑损伤，脊髓损伤等后的神经变性。式(I)化合物还可用于治疗I型糖尿病的并发症(例如糖尿病性微血管病变，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，黄斑变性，青光眼)，肾病综合征，再生障碍性贫血(aplasticanaemia)，葡萄膜炎，川崎氏病和结节病(sarcoidosis)。式(I)化合物还可用于治疗肾功能障碍(肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎，肾炎综合征)，肝功能障碍(肝炎，肝硬化)和胃肠功能失调(腹泻)。应当理解，在此所使用的任何所涉及的治疗包括对确定症状的治疗和预防性治疗。根据本发明的其它实施方案，本发明提供用于人或兽用药物中的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。根据本发明的另一个实施方案，本发明提供用于治疗病症的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中所述的病症是通过PGE2对EP4受体的作用或作用降低介导的。根据本发明的其它实施方案，本发明提供一种治疗患有病症的人或动物患者的方法，所述的病症通过PGE2对EP4受体的作用或作用降低而介导，该方法包括给药所述的患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。根据本发明的其它实施方案，本发明提供一种治疗患有疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、骨病、神经变性疾病或肾疾病的人或动物患者的方法，所述的方法包括给药所述患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。根据本发明的另一个实施方案，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗由PGE2对EP4受体的作用或作用降低介导的病症。根据本发明的另一个实施方案，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防病症例如疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、骨病、神经变性疾病或肾疾病。式(I)化合物和它们的药学上可接受的衍生物方便地以药物组合物的形式给药。这些组合物可以方便地提供以用于与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合的常规方式使用。因此，在本发明的另一方面中，本发明提供一种适于在人或兽用药物中使用的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物虽然有可能以原料化学品的形式给药，但是它优选以药物制剂的形式提供。本发明的制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及一种或多种可接受的载体或稀释剂和任选其它治疗性组分。所述的载体必须是″可接受的″，其意思是与制剂的其它组分相容并且必须对其接受者是无毒害作用的。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或稀释剂。所述制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下例如通过注射或通过长效片剂(depottablet)，皮内，鞘内，肌内例如通过储库式(depot)和静脉内)，直肠和局部(包括皮肤，口腔和舌下)给药的那些，不过最适合的途径可能取决于例如接受者的病症和疾病。所述制剂可以方便地以单位剂型提供并且可以通过药学领域公知的任何方法制备(例如参见在‘Remington-TheScienceandPracticeofPharmacy’，21stEdition，Lippincott，Williams&Wilkins，USA，2005及其参考文献中公开的方法)。所有方法都包括将式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐(″活性组分″)与选定为一种或多种辅助组分的载体混合在一起的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起，然后如果需要的话，将所述产品成形为所需的制剂，这样制备所述的制剂。适合于口服给药的本发明制剂可以以独立的单元形式提供，例如胶囊、扁囊剂或片剂(例如咀嚼药片，特别是用于儿科给药的咀嚼药片)，其每种含有预定量的活性组分；粉剂或颗粒剂；在含水液体或非含水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述的活性组分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式提供。片剂可以通过任选与一种或多种助剂一起通过压制或模制方式制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分任选与粘合剂、润滑剂(lubricant)、惰性稀释剂、润滑剂(lubricating)、表面活性剂或分散剂混合并进行压制而制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制而制备。所述片剂可以任选进行包衣或压痕，并且可以配制以便提供其中的活性组分的缓释或控释。肠胃外给药制剂包括含水和不含水无菌注射液，该无菌注射液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该制剂与指定接受者的血液等渗的溶质；和可含悬浮剂和增稠剂的含水和不含水无菌混悬液。所述制剂可以在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中提供，并且可以在冻干(冷冻干燥)条件下存储，其仅需要在临用时加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由之前所述类型的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。直肠给药制剂可以以栓剂形式提供，其含有常规的载体例如可可脂、硬脂肪或聚乙二醇。口腔局部给药，例如口含或舌下给药的制剂，包括在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含活性组分的锭剂，和在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含活性组分的软锭剂。式(I)化合物还可以配制成长效制剂(depotpreparation)。这些长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)给药或通过肌内注射给药。因此，例如，式(I)化合物或以其微溶衍生物的形式例如微溶盐的形式可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制。除上面特别记述的组分外，所述制剂可以包括在本领域中常规的有关所述制剂类型的其它辅剂，例如适合于口服给药的那些辅剂可以包括调味剂。式(I)化合物可以与其它治疗药物组合(combination)使用，其它治疗药物例如COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；5-脂氧合酶抑制剂；镇痛药例如对乙酰氨基酚；NSAID′s，例如双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁关酮、萘普生或布洛芬；白细胞三烯受体拮抗剂；DMARD′s例如甲氨蝶呤；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；N型钙通道拮抗剂；NMDA受体调节剂，例如甘氨酸受体拮抗剂；加巴喷丁、普加巴林及相关化合物；三环抗忧郁药例如阿米替林；神经元稳定抗癫痫药；单胺能吸收抑制剂例如文拉法辛；阿片样镇痛剂；局部麻醉剂；5HT1激动剂，例如曲坦类，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、氟伐普坦(frovatriptan)、阿莫曲坦或利扎曲坦(rizatriptan)；EP1受体配体；EP2受体配体；EP3受体配体；EP1拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂；大麻素类受体激动剂；VR1拮抗剂。当本发明的化合物与其它治疗剂组合使用时，所述的化合物可以通过任何方便的途径依次或同时给药。因此，在另一个实施方案中，本发明提供一种组合，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及其它一种或多种治疗药物。在本发明的另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的EP4受体激动剂或其药学上可接受的衍生物与对乙酰氨基酚的组合。关于上面的组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此，包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合的各个组分可以依次或同时以分开的药物制剂或混合(combined)的药物制剂给药。当式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与第二种抗相同疾病的治疗药物组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域熟练技术人员可以很容易地知道适宜的剂量。在本发明的一个实施方案中，本发明提供一种治疗患有病症的人或动物患者的方法，所述的病症由PGE2对EP4受体的作用或作用降低介导，该方法包括给药所述的患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物和对乙酰氨基酚。式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐用于人治疗的建议日剂量以游离酸的形式计算，为每日0.001-30mg/kg体重，更特别是每日0.1-3mg/kg体重，其可以以单一剂量或分份剂量的形式给药，例如每日给药1-4次。成年人的剂量范围以游离酸的形式计算，通常为0.1-1000mg/天，例如10-800mg/天，优选10-200mg/天。对乙酰氨基酚的合适日剂量高达每日4000mg。合适的单位剂量包括200、400、500和1000mg，每日给药一次、两次、三次或四次。式(I)化合物给药宿主特别是人患者的精确剂量将由主治医师来确定。然而，所使用的剂量将取决于许多因素包括患者的年龄和性别、所治疗的准确病症及其严重程度、给药途径、以及任何可能采取的组合治疗。本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物的制备方法。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的制备方法，所述方法包括使式(II)化合物与酸的水溶液反应，以及任选其后制备所生成的化合物的药学上可接受的衍生物，在式(II)中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X如式(I)中所定义并且R代表合适的烷基酯保护基，如甲基、乙基或苄基。合适的酸为2N盐酸。上述涉及式(II)化合物和酸的反应可方便地在例如乙酸的溶剂中，在高温例如90℃下进行。在本发明的又一个实施方案中，提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的方法，所述方法包括使式(II)化合物与碱反应，以及任选其后制备所生成的化合物的药学上可接受的衍生物，在式(II)中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X如式(I)中所定义并且R代表合适的烷基酯保护基，如甲基、乙基或苄基。合适的碱包括氢氧化钠和氢氧化锂。上述涉及化合物(II)和碱的反应可方便地在一种溶剂或溶剂的混合物例如甲醇/水、乙醇/水或1，4-二噁烷/水中进行。该反应可在环境温度或高温下进行。其中X代表O或NH的式(II)化合物可根据下面的方案1制备方案1其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X如式(I)中所定义并且R代表合适的烷基酯保护基，如甲基、乙基或苄基。式(II)化合物可由式(C)和(D)化合物，使用酰胺偶联试剂如二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐制备。该反应方便地在例如二氯甲烷的溶剂中，在有或没有碱如三乙胺的条件下，并在环境温度或高温下进行。用另一种方法，式(II)化合物可由式(C)化合物，通过两步方法，首先将式(C)化合物转化为酰氯而得到。该酰氯可方便地通过将式(C)化合物在环境温度或高温下，并任选在亚化学计量量的二甲基甲酰胺存在下用试剂如亚硫酰氯或草酰氯进行处理而得到。在通过蒸发、并且若必要时用甲苯共沸蒸馏来除去过量的试剂后，将粗的酰氯典型地在溶剂如二氯甲烷中，在碱如吡啶或三乙胺存在下，在环境温度或高温下用式(D)化合物处理。式(D)化合物是市场上可买到的或可以根据本领域已知的方法制备。例如(4-氨基苯基)乙酸乙酯可以购自LancasterSynthesis。式(C)化合物可方便地通过用碱如氢氧化锂处理式(B)化合物而获得。该反应可方便地在溶剂混合物如1，4-二噁烷/水中，在环境温度或高温例如60℃下进行。式(B)化合物可通过用苄基化试剂如苄基卤处理式(A)化合物而获得。该反应可方便地在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，并在环境温度或高温例如60℃下进行。式(A)化合物是市场上可买到的或可以根据本领域已知的方法制备。例如，2-氯-5-羟基苯甲酸可以购自ApinChemicalsLtd.，UK。其中X代表NH的式(II)化合物也可根据下面的方案2制备方案2其中，R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)中所定义并且R代表合适的烷基酯保护基，如甲基、乙基或苄基。式(II)化合物可通过用苄基化试剂如苄基卤处理式(G)化合物而获得。该反应可方便地在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，并在环境温度或高温下进行。用另一种方法，式(II)化合物可通过在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中用醛处理式(G)化合物而获得。该反应典型地在低温或环境温度下，在有或没有催化量的酸如乙酸条件下进行。式(G)化合物可通过使用铁粉和乙酸的混合物在溶剂如乙醇中还原式(F)化合物而获得。该反应典型地在高温如80℃下进行。式(F)化合物可由式(E)化合物，通过两步方法，首先将式(E)化合物转化为酰氯而得到。该酰氯可方便地通过将式(E)化合物在环境温度或高温下，并在有或没有亚化学计量量的二甲基甲酰胺的条件下用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理而得到。在通过蒸发、并且若必要时用甲苯共沸蒸馏来除去过量的试剂后，将粗的酰氯典型地在溶剂如二氯甲烷中，在碱如吡啶或三乙胺存在下，在环境温度或高温下用式(D)化合物处理。式(E)化合物是市场上可买到的或可以根据本领域已知的方法制备。例如，2-氯-5-硝基苯甲酸可以购自ApolloScientific。其中X代表O的式(II)化合物也可根据下面的方案3制备方案3其中，R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)中所定义并且R代表合适的烷基酯保护基，如甲基、乙基或苄基。式(II)化合物可通过用苄基化试剂如苄基卤处理式(K)化合物而获得。该反应可方便地在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，并在环境温度或高温下进行。式(K)化合物可通过用试剂如三溴化硼，在溶剂如二氯甲烷中，并在低温如-78℃至0℃下处理式(J)化合物而获得。式(J)化合物可由式(I)化合物，通过两步方法，首先将式(I)化合物转化为酰氯而得到。该酰氯可方便地通过将式(I)化合物在环境温度或高温下，在有或没有亚化学计量量的二甲基甲酰胺的条件下用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理而得到。在通过蒸发、并且若必要时用甲苯共沸蒸馏来除去过量的试剂后，将粗的酰氯典型地在溶剂如二氯甲烷中，在碱如吡啶或三乙胺存在下，在环境温度或高温下用式(D)化合物处理。式(I)化合物可通过用有机金属试剂如正丁基锂，随后用固体二氧化碳处理式(H)化合物而获得。该反应可方便地在溶剂如四氢呋喃中，并在低温(如-78℃)至环境温度的范围内进行。式(H)化合物是市场上可买到的或可以根据本领域已知的方法制备。例如，4-氯-2-氟-1-(甲氧基)苯可以购自Sigma-Aldrich。下列实施例说明了式(I)化合物的制备。这些实施例表明了中间体(“中间体”)和式(I)化合物(“实施例”)的制备。除非特别指明，制备中间体的起始物料可不必由所提及的原料制备。除非特别指明，制备实施例的中间体可不必由所提及的原料制备。缩写DCM二氯甲烷DMAP4-(二甲基氨基)吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯HCl盐酸LC/MS液相色谱法/质谱法MeOH甲醇MDAP质谱检测的自动制备色谱法(MassDirectedAutoPreparation)NaOH氢氧化钠分析方法除非另外指明，对于LC/MS数据，使用5分钟方法。LC/MS-5分钟方法硬件Agilent1100梯度泵Agilent1100自动采样器Agilent1100DAD检测器(Dectector)Agilent1100除气器Agilent1100恒温器(Oven)Agilent1100控制器WatersZQ质谱仪或WatersZMD质谱仪SedereSedex75，SedereSedex85或PolymerLabsPL-ELS-2100软件WatersMassLynx版本4.0SP2柱子使用的柱为WatersAtlantis，其尺寸为4.6mmx50mm，固定相粒径为3μm。溶剂A含水溶剂＝水+0.05％甲酸B有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸方法上述方法具有3ml/分钟的流速。一般方法的注射体积为5ul柱温为30度UV检测范围为220-330nm所有的保留时间以分钟测量。LC/MS-2分钟方法硬件WatersAcquityBinarySolventManagerWatersAcquitySampleManagerWatersAcquityPDAWatersZQ质谱仪SedereSedex75，SedereSedex85或PolymerLabsPL-ELS-2100软件WatersMassLynx版本4.1柱子AcquityUPLCBEHC181.7μm2.1mmx50mm柱子恒温器设置为40摄氏度溶剂A含水溶剂＝水0.1％甲酸+10mM乙酸铵B有机溶剂＝MeCN水95∶5+0.05％甲酸弱洗涤溶剂＝MeOH水50∶50强洗涤溶剂＝MeOH仪器设定注射体积0.5μl注射方法Partialloopoverfill弱洗涤溶剂500μl强洗涤溶剂500μlUV检测220-330nmUV取样速率40点/秒MS扫描范围100-1000amuMS扫描速率0.2秒扫描，在中间具有0.1秒的扫描延迟MS扫描功能具有正负离子切换的电喷射循环时间2分钟又30秒梯度NMR1HNMR波谱记录在BrukerAVANCE400核磁共振波谱仪或BrukerDPX250核磁共振波谱仪上。化学位移用百万分之几表示(ppm，δ单位)。偶合常数(J)的单位是赫兹(Hz)。裂解模式描述了明显的多重性并被称为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。提纯方法所述的实施例的提纯可以通过常规方法如色谱和/或重结晶使用合适的溶剂进行。色谱法包括柱色谱法、快速色谱法、HPLC(高效液相色谱法)、SFC(超临界流体色谱法)、SCX(强阳离子交换色谱法)和MDAP(质谱检测的自动制备色谱法)。在此使用的术语″Biotage″是指市场上可买到的预填充的硅胶柱。质谱检测的自动制备色谱法(MDAP)柱子WatersAtlantis19mmx100mm(小型)；和30mmx100mm(大型)。固定相粒径，5μm。溶剂A含水溶剂＝水+0.1％甲酸B有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸补充溶剂＝甲醇∶水80∶20洗针溶剂＝甲醇方法根据所研究化合物的分析保留时间使用5种方法(1)大型/小型1.0-1.5＝5-30％B(2)大型/小型1.5-2.2＝15-55％B(3)大型/小型2.2-2.9＝30-85％B(4)大型/小型2.9-3.6＝50-99％B运行时间，13.5分钟，其包括10-分钟梯度洗脱，接着3.5分钟柱冲洗和再平衡步骤。(5)大型/小型3.6-5.0＝80-99％B运行时间，13.5分钟，其包括6分钟梯度洗脱，接着7.5分钟柱冲洗和再平衡步骤。流速20ml/min(小型)或40ml/min(大型)。实施例中间体12-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯向2-氯-5-羟基苯甲酸(500mg，2.9mmol)在DMF(20ml)中的混合物中加入碳酸钾(1.0g，7.3mmol，2.5eq)和3-氯苄基溴(0.8ml，6.1mmol，2.1eq)。将混合物在60℃下加热2.5小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释并用水(2x100ml)然后用盐水(70ml)洗涤。将有机层干燥，并真空蒸发。将残余物通过柱色谱法(BiotageSP4，100g二氧化硅柱)纯化，使用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到透明油状的标题化合物(1.16g)。MS(ES+)m/z421[M+H]+(C21H1535Cl3O3).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ5.19(2H，s)，5.35(2H，s)，7.26(1H，dd，J8.8，J3.2)，7.40-7.56(10H，m)。中间体22-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸将2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯(970mg，2.3mmol)在二噁烷(30ml)和水(15ml)中的溶液用氢氧化锂(一水合物)(145mg，3.5mmol，1.5eq)处理。将生成的混合物在室温下搅拌2小时。然后真空蒸发溶剂，将残余物溶于水(50ml)中，并用乙醚(100ml)洗涤。然后将水层用2MHCl酸化，用乙醚(2x150ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥并真空蒸发，得到白色固体的标题化合物(600mg)。MS(ES-)m/z295[M-H]-(C14H1035Cl2O3)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ5.17(2H，s)，7.17-7.20(1H，m)，7.38-7.53(6H，m)，13.4(1H，s)。中间体3(4-氨基-3-氯苯基)乙酸乙酯将N-氯琥珀酰亚胺(1eq，7.45g，55.8mmol)加入到4-氨基苯基乙酸乙酯(10g，55.8mmol)的氯仿(200ml)溶液中。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌15分钟。将反应混合物用水(250ml)洗涤，并将有机层使用疏水性玻璃料(hydrophobicfrit)收集。将其蒸发至干，得到暗褐色油状物，9.8g。将其分两批使用BiotageHorizon，反相100gC18柱纯化。将产物使用5-100％梯度的乙腈的水溶液洗脱。每批使用大约1200ml的溶剂。合并得自第一批的清净的级分(fractions)并蒸发至干，得到暗红色/褐色油状的标题化合物，2.28g。MS(ES+)m/z214[M+H]+(C10H1235ClNO2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J11.2)，3.47(2H，s)，4.00(2H，bs)，4.14(2H，t，J12)，6.71(1H，d，J13.2)，6.98(1H，dd，J13.3，J3.2)，7.19(1H，d，J3.2)。中间体4(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯将2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(230mg，0.77mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(178mg，0.93mmol，1.2eq)处理，并在室温下搅拌30分钟。加入(4-氨基-3-氯苯基)乙酸乙酯(198mg，0.93mmol，1.2eq)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将生成的混合物在40℃下加热过夜。由于还存在一些起始物料，加入另外100mg的N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，并将混合物在40℃下再加热2小时。在冷却后，将混合物用二氯甲烷(50ml)和水(30ml)稀释，分离各层，并将水层再次萃取到二氯甲烷(50ml)中。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到黄色油状的标题化合物。真空蒸发含不溶固体的水层，将残余物通过SCX柱纯化，使用甲醇洗脱，得到另一批的黄色油状的标题化合物(总共72mg)。MS(ES+)m/z492[M+H]+(C24H2035Cl3NO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.20(3H，t，J7.2)，3.72(2H，s)，4.10(2H，q，J7.2)，5.20(2H，s)，7.15-7.62(10H，m)。下列的中间体5和6按照类似于(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯的方法制备，不从水相中回收第二批产物，并若合适通过硅胶色谱法(silicachromatography)进行另外纯化中间体7(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸乙基苯基甲基酯将氢化钠(504mg，12.6mmol)分批加入到冰浴冷冻的丙二酸苄基乙基酯(2.9g，12.6mmol)在干燥DMF(20ml)中的溶液中，并搅拌10分钟。在室温下，加入3，4-二氟硝基苯(2g，12.6mmol)，并在氩气下搅拌。在100℃下加热20小时。将反应混合物冷却，并在2N盐酸(75ml)和乙酸乙酯(75ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x75ml)萃取，并将合并的有机物蒸发成黄色的油状物。通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到黄色油状的标题化合物(3.86g，10.6mmol)。LC/MSRt＝3.40，[MH]+362中间体8(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯将(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸乙基苯基甲基酯(3.86g，10.6mmol)溶于乙醇中，用甲酸铵(6.7g，10.6mmol)处理，并在氩气下加入10％钯碳糊(380mg)。将反应混合物回流3小时，冷却并过滤。蒸发并通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到黄色油状的标题化合物(1.26g)。LC/MSRt＝2.10，[MH]+198。下列的中间体9和10按照类似于(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯的方法，使用合适的起始物料制备。除了下面的不同之外，中间体10是根据中间体8的方法(包括中间体7的方法)，使用合适的起始物料制备的与中间体7的方法的区别搅拌30分钟；在100℃下加热5小时并然后过夜；用乙酸乙酯萃取，用水(x2)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后蒸发；以梯度10-20％乙酸乙酯的己烷溶液进行色谱纯化。与中间体8的方法的区别在60℃下加热2小时；以梯度0-50％乙酸乙酯的己烷溶液进行色谱纯化。中间体11(2，5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯在0℃下在氩气下，用20分钟的时间，将粉碎的氢氧化钠片(2.26g，56.5mmol)分批加入到1，2，4-三氟-5-硝基苯(5.0g，28.2mmol)和氯代丙二酸二乙酯(4.57ml，56.5mmol)在干燥的DMF(50ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并用2N盐酸(50ml)酸化，然后用乙酸乙酯(150ml)萃取，并用水(150ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发为橙色油状物。通过硅胶色谱法(BiotageSP4，100g二氧化硅柱)纯化，使用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色油状的标题化合物(4.84g，15.3mmol)。LC/MSRt＝3.07，[MH]-316.下列的中间体12和13按照类似于(2，5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯的方法，使用合适的起始物料制备。中间体14(4-氨基-2，5-二氟苯基)丙二酸二乙酯将10％Pd/C(湿糊(wetpaste)，484mg)加入到(2，5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(4.84g，15.3mmol)和甲酸铵(5eq，4.81g，76.34mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中。将反应混合物在氩气下加热回流1小时。将该反应混合物冷却，并然后通过塞力特硅藻土(celite)过滤以除去Pd残余物。将滤液蒸发至干，并然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并然后蒸发至干，得到橙色油状的标题化合物(4.39g)。LC/MSRt＝1.07min，[MH]+288。下列的中间体15和16按照类似于(4-氨基-2，5-二氟苯基)丙二酸二乙酯的方法，使用合适的起始物料，若合适通过硅胶色谱法进行另外的纯化来制备。中间体17(4-氨基-2，5-二氟苯基)乙酸乙酯将氢氧化钠(903mg，22.58mmol)的水(7ml)溶液加入到(4-氨基-2，5-二氟苯基)丙二酸二乙酯(4.32g，15.05mmol)的乙醇(35ml)溶液中。将反应混合物在氩气下于90℃下加热1小时。将反应混合物冷却，并然后蒸发溶剂。将残余物酸化(2MHCl，200ml)，并然后使用乙酸乙酯(200ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法(BiotageSP4，40+M，0→25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(1.3g)。MS(ES+)m/z216[M+H+](C10H11FNO2)。下列的中间体18和19按照类似于(4-氨基-2，5-二氟苯基)丙二酸二乙酯的方法，使用合适的起始物料制备。中间体20(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯将2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(207mg，0.7mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(201mg，1.05mmol，1.5eq)处理，并在室温下搅拌30分钟。加入(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(207mg，1.05mmol，1.5eq)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将生成的混合物在40℃下加热过夜。冷却后，将混合物用甲醇稀释，并通过SCX柱纯化，使用甲醇洗脱，得到黄色油状的标题化合物(110mg)。MS(ES+)m/z476[M+H]+(C24H2035Cl2FNO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.19(3H，t，J7.2)，3.68(2H，s)，4.09(2H，q，J7.2)，5.20(2H，s)，7.15-7.68(10H，m)。下列的中间体21和22按照类似于(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯的方法，加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，若合适加热更长的时间来制备。中间体23(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯将2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(200mg，0.67mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用草酰氯(90ul，1.0mmol)和DMF(1滴)处理。观察到冒泡，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后真空蒸发溶剂，并用甲苯共沸。将生成的固体溶于二氯甲烷(3ml)中，并用三乙胺(140ul，1.0mmol)和(4-氨基-3-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(230mg，1.0mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液处理。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用乙腈稀释，并通过SCX柱纯化，使用乙腈洗脱。将级分合并并蒸发，残余物通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合物(110mg)。MS(ES+)m/z510[M+H]+(C24H1935Cl3FNO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.20(3H，t，J7.2)，3.81(2H，s)，4.12(2H，q，J7.2)，5.20(2H，s)，7.16-7.55(9H，m)。下列的中间体24-27按照类似于(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯的方法，反应更长的时间，用水处理(aqueousworkup)，或若合适不需通过MDAP纯化来制备。实施例1(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸将(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(72mg，0.15mmol)在乙酸(3ml)和2MHCl(3ml)中的溶液在90℃下加热2小时。冷却后，加入水，并将混合物过滤。将生成的固体在真空干燥箱中干燥，然后使用乙醚研磨，得到米色固体的标题化合物(32mg)。MS(ES+)m/z464[M+H]+(C24H2035Cl3NO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ3.63(2H，s)，5.20(2H，s)，7.17(1H，dd，J8.8，J2.8)，7.25-7.60(10H，m)，10.18(1H，s)，12.5(1H，s)。本发明的下列实施例按照类似于实施例1的方法制备，由上述中间体开始，加入另外的试剂或有机溶剂，使用更长的反应时间，并且若合适通过使用MDAP代替研磨来纯化，或者除了使用研磨外还使用MDAP来纯化。中间体28(4-{[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯在60℃下，将2-氯-5-硝基苯甲酸(1.99g，9.87mmol)在亚硫酰氯(10ml)中搅拌18小时。通过蒸发除去过量的亚硫酰氯，并将粗的油状物溶于氯仿(20ml)中。向该溶液中加入(4-氨基苯基)乙酸乙酯(1.18g，6.58mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将该反应混合物用水稀释，并分离各相。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(BiotageSP4，40+M0→50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(2.28g，96％)。MS(ES+)m/z363[M+H+](C17H1535ClN2O5)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J7)，3.62(2H，s)，4.14(2H，q，J7)，7.30(2H，d，J8.5)，7.63(3H，m)，7.93(1H，brs)，8.24(1H，dd，J9，3)，8.58(1H，d，J3)。中间体29(4-{[(5-氨基-2-氯苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯将(4-{[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(2.27g，6.3mmol)的EtOH(20ml)溶液在50℃下加热。加入20％乙酸水溶液(10ml)，随后加入铁(6eq，37.6mmol，2.1g)。将混合物在80℃下加热30分钟。在冷却后，通过塞力特硅藻土过滤混合物，用EtOH洗涤。真空蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc和碳酸氢钠水溶液中。分离两层，水层用EtOAc(x2)萃取。合并有机层，并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法(BiotageSP4，100g二氧化硅柱)纯化，使用25-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物(1.8g)。MS(ES+)m/z333[M+H]+(C17H1735ClN2O3)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.18(3H，m)，3.61(2H，s)，4.05(2H，m)，5.47(2H，s)，6.65(2H，m)，7.12(1H，d，J8.4)，7.22(2H，d，J8.4)，7.64(2H，m)。中间体30{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯将(4-{[(5-氨基-2-氯苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(300mg，0.90mmol)的DMF(5ml)溶液用碳酸钾(152mg，1.1mmol，1.2eq)和苄基溴(215ul，1.8mmol，2eq)处理，并在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用水(2x80ml)和盐水(80ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过柱色谱法(BiotageSP4，40g二氧化硅柱)纯化，使用0-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体的标题化合物(90mg)。MS(ES+)m/z423[M+H]+(C24H2335ClN2O3)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.18(3H，t，J7.2)，3.61(2H，s)，4.07(2H，q，J7.2)，4.30(2H，d，J6)，6.62-7.65(13H，m)。下列中间体31和32按照类似于{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯的方法，若合适使用更短的反应时间制备。实施例12{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸将{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯(90mg，0.21mmol)在乙酸(2ml)和2MHCl(2ml)中的溶液在90℃下加热2小时。冷却后，加入水，然后真空蒸发溶剂，并用甲苯共沸。将残余物通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合物(40mg)。MS(ES+)m/z395[M+H]+(C22H1935ClN2O3)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ3.51(2H，s)，4.30(2H，d，J4.4)，6.63-6.73(3H，m)，7.15-7.36(10H，m)，10.3(1H，s)。本发明的下列实施例按照类似于{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸的方法制备。中间体336-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯甲酸在-78℃下，将正丁基锂(11.7ml，18.77mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲醚(2.01g，12.52mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，并将该反应混合物搅拌30分钟。以一批加入粉碎的固体二氧化碳，并然后将该反应混合物温热至室温。蒸发溶剂，并将残余物溶于水中。加入氢氧化钠(2M至pH～14)，并将水层用乙酸乙酯萃取。将水层用盐酸(5M，pH～1)酸化，并收集无色固体的标题化合物(2.25g，88％)。将该化合物在真空下干燥。MS(ES+)m/z205[M+H+](C8H635ClFO3)。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)δ3.87(3H，s)，7.32(2H，m)，14.1(1H，brs)。中间体34[4-({[6-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙酸乙酯将草酰氯(193μl，2.21mmol)滴加到6-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯甲酸(300mg，1.47mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。向该溶液中加入二甲基甲酰胺(1滴)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，得到黄色的半固体。将该半固体溶于二氯甲烷(5ml)中，并加入(4-氨基苯基)乙酸乙酯(316mg，1.76mmol)，随后加入三乙胺(287μl，2.06mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并分离各相。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(BiotageSP4，25+M二氧化硅柱，0→50％乙酸乙酯/石油溶剂油)纯化，得到黄色半固体的标题化合物(506mg，94％)。MS(ES+)m/z366[M+H+](C18H1735ClFNO4)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J7.25)，3.60(2H，s)，3.91(3H，s)，4.13(2H，q，J7)，6.97(1H，t，J9)，7.17(1H，dd，J9，2)，7.29(2H，d，J8.75)，7.45(1H，brs)，7.59(2H，m)。中间体35(4-{[(6-氯-2-氟-3-羟基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯在-78℃下在氩气下，将三溴化硼(393μl，4.16mmol)滴加到[4-({[6-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙酸乙酯(506mg，1.39mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，并将该反应混合物搅拌过夜，同时慢慢温热至0℃。通过小心地加入水来终止该反应，搅拌1小时，再用乙酸乙酯稀释，过滤，分离各相，将有机层干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(BiotageSP4，25+M二氧化硅柱，0→80％乙酸乙酯/石油溶剂油，收集透明的级分)纯化，得到无色泡沫状的标题化合物(157mg，32％)。MS(ES+)m/z352[M+H+](C17H1535ClFNO4)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J7.25)，3.61(3H，s)，4.14(2H，q，J7)，6.99(1H，t，J8.75)，7.10(1H，dd，J8.75，1.5)，7.28(1H，d，J8.75)，7.57(2H，m)。中间体36(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯将3-氯苄基溴(28μl，0.24mmol)加入到(4-{[(6-氯-2-氟-3-羟基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(80mg，0.228mmol)和碳酸钾(38mg，0.273mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的悬浮液中，并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到无色油状的标题化合物(91mg，84％)。MS(ES+)m/z474[M+H+](C24H1835Cl2NO4)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J7.25)，3.60(2H，s)，4.12(2H，q，J7.25)，5.11(2H，s)，6.95(1H，t，J8.75)，7.13(1H，dd，J8.75，1.5)，7.33(6H，m)，7.41(1H，s)，7.61(2H，m)。下列的中间体按照类似于(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯的方法制备。实施例15(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸将氢氧化锂单水合物(12mg，0.281mmol)加入到(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(91mg，0.192mmol)在二噁烷(2ml)和水(1ml)中的溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于水(5ml)中，并酸化(2MHCl，pH～1)。将水层用乙酸乙酯萃取，干燥有机层(Na2SO4)，并蒸发溶剂得到无色固体，将其通过过滤收集。将其通过质谱检测的自动制备色谱法(massdirectedauto-prep)(MDAP)纯化，得到无色固体的标题化合物(28mg，32％)。MS(ES+)m/z414[M+H+](C22H1635Cl2FNO4)。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)δ3.54(2H，s)，5.26(2H，s)，7.23(2H，d，J5.25)，7.33-7.60(7H，m)，7.62(2H，m)。本发明的下列实施例按照类似于(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸的方法，不需进行MDAP纯化来制备。下列的中间体38按照类似于(2，5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸(中间体11)的方法，使用合适的起始物料制备。下列的中间体39按照类似于(4-氨基-2，5-二氟苯基)乙酸二乙酯(中间体14)的方法，使用合适的起始物料制备。下列的中间体40按照类似于(4-氨基-2，5-二氟苯基)乙酸乙酯(中间体17)的方法，使用合适的起始物料制备。中间体416-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸在0℃下，在氩气气氛下，将三溴化硼(1.5ml，15.3mmol)滴加到6-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯甲酸(中间体33，1.04g，5.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水(5ml)，并将生成的固体搅拌5分钟。加入氢氧化钠(2M，4ml)，并使残余的固体溶解。分离各层，并将水层蒸发，得到无色的固体。将其用乙酸乙酯萃取(3×)，并将合并的有机物蒸发，得到黄色固体的标题化合物(831mg)。1H-NMRδ7.02(1H，t，J10)，7.16(1H，dd，J10，3)，10.48(1H，s)，13.96(1H，brs)。下列的中间体42-54由合适取代的5-羟基苯甲酸，通过类似于中间体2中所用的两步方法(烷基化随后进行酯水解)而获得，区别在于下表中所述的步骤。下列的中间体55-83由合适的起始物料，通过类似于(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯(中间体23)的两步方法制备，区别在于下表中所述的步骤。下列的实施例17、18、21-29和40是由合适的起始物料，通过类似于(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸(实施例1)的方法制备，区别在于下表中所述的步骤。下列的实施例19、20、30-39和41-45由合适的起始物料，通过类似于(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸(实施例15)的方法制备，区别在于下表中所述的步骤。上表中实施例24的化合物的制备的详细实验如下中间体845-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯(中间体43，烷基化步骤)向5-羟基-2-甲基苯甲酸(1.0g，6.6mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸钾(1.82g，13.14mmol，2.0eq)和3-氯苄基溴(1.72g，13.14mmol，2.0eq)。将混合物在70℃下搅拌2小时，并然后在室温下搅拌过夜。将温度升至80℃，并继续加热另外6小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水(2x200ml)洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到黄色油状的标题化合物，2.67g(含有24％的单烷基化的酚杂质)。没有进行进一步的纯化。MS(ES-)m/z399[M-H]-(C22H1835Cl2O3)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(3H，s)，5.04(2H，s)，5.29(2H，s)，7.02(1H，dd，J8.4，J2.8)，7.16(1H，d，J8.4)，7.29-7.34(6H，m)，7.43(2H，d，J1.2)，7.54(1H，d，J2.8)。中间体855-{[(3-氯苯基)甲基1氧基}-2-甲基苯甲酸(中间体43，水解步骤)将由上述中间体84的制备中得到的5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯(2.67g，6.66mmol)在1，4-二噁烷(20ml)和水(10ml)中的溶液用氢氧化锂(419mg，9.99mmol，1.5eq)处理。在氩气下在室温下，将生成的混合物搅拌过夜。加入另一批氢氧化锂(419mg，9.99mmol，1.5eq)，并在室温下继续搅拌2小时。在室温下继续搅拌过夜。然后将溶剂蒸发至干，并然后在2MHCl(100ml)和乙醚(100ml)之间分配。分离有机层，并通过疏水性玻璃料以除去水，并蒸发至干，得到白色固体的标题化合物(1.98g)(含有12％杂质)。没有进行进一步的纯化。MS(ES-)m/z275[M-H]-(C15H1335ClO3)。中间体865-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酰氯(中间体62的酰氯的形成)将DMF(1滴)加入到由上述中间体85的制备中得到的5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(200mg，0.72mmol)和草酰氯(95ul，1.08mmol，1.5eq)在DCM(5ml)中的悬浮液中。将生成的混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物蒸发至干，并用甲苯(2x50ml)共沸。分离有机层，干燥并真空蒸发，得到黄色固体的标题化合物，213mg。没有进行进一步的纯化。溶于甲醇中的LCMS样品(MS(ES+)m/z291[M+H]+(C16H1535ClO3))相当于由酰氯生成的甲酯。中间体87(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(中间体62，酰胺偶联)将三乙胺(74ul，0.53mmol，1.5eq)加入到5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酰氯(105mg，0.36mmol)和(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(103mg，0.53mmol，1.5eq)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用乙腈稀释，并通过SCX柱(5g)纯化，使用乙腈洗脱。合并含产物的级分并蒸发，得到黄色树胶状的标题化合物，174mg。MS(ES+)m/z452[M+H]+(C26H2635ClNO4)。实施例46(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸(实施例24)将(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(174mg，0.39mmol)溶解于乙酸(10ml)和2MHCl(10ml)中，并于90℃加热2小时。将反应混合物冷却，并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，使用疏水性玻璃料干燥，并然后蒸发至干，得到黄色固体/树胶状物，155mg。将其通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合物，39mg。MS(ES+)m/z424[M+H]+(C24H2235ClNO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.24(3H，s)，2.34(3H，s)，3.52(2H，s)，5.17(2H，s)，7.02-7.15(4H，m)，7.22(lH，d，J8.4)，7.31(1H，d，J8.0)，7.39-7.44(3H，m)，7.53(1H，s)，9.71(1H，s)，12.33(1H，bs)。实施例24的化合物也可使用下列方法大规模的制备。本发明的其他化合物可使用类似的方法大规模的制备。中间体885-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯在氩气下，在16℃下，用30秒的时间，将氯化铝(97g，731mmol)加入到搅拌下的DCM(3L)中，导致温度升至20℃。当其溶解时(大约5分钟)，将温度冷却至18℃，加入2-丙炔酸乙酯(71.7g，731mmol)。用35分钟的时间，将2-甲基呋喃(60g，731mmol)的DCM(600ml)溶液加入到搅拌下的溶液中，导致适度的放热至20.5℃。该放热通过Huber冷却设备控制，并在加入过程中观察到的温度范围为18℃-20.5℃。加入完成后，将褐色的反应混合物在20℃下搅拌。在20℃下总共50分钟后，在搅拌下将反应混合物倒入到水(3L)和冰(1Kg)中，得到黄色混合物。将其转移到分液漏斗中并剧烈振荡。分离各层，并将水相进一步用DCM(1L)萃取。将合并的有机萃取液使用水(1.5L)再次洗涤，干燥(Na2SO4)并通过Kieselguhr过滤。将滤液真空浓缩为褐色/绿色油状物。将其通过硅胶快速色谱法，在2个Biotage75L柱上以甲苯(700ml)溶液纯化，并将溶液分成2等份，将每份通过75L柱，收集400ml的级分，并使用下列溶剂洗脱液系统进行洗脱第一柱甲苯(3L)丙酮/甲苯(3∶97)(2.5L)丙酮/甲苯(6∶94)(2.5L)丙酮/甲苯(9∶91)(2.5L)获得中等程度的分离。将级分14再循环到第二分离柱中。将级分15-17合并，并且含有产物。第二柱甲苯(3L)丙酮/甲苯(1∶99)(2.5L)丙酮/甲苯(3∶97)(2.5L)丙酮/甲苯(4∶96)(2.5L)丙酮/甲苯(5∶95)(2.5L)获得中等程度的分离。级分17为混合物，并将其再循环(17g)到第三分离柱中。将级分18-23合并，并且含有产物。第三柱将混合物的甲苯(50ml)溶液应用于Biotage75M柱，按照如下进行洗脱，并收集200ml的级分。乙酸乙酯/异己烷(5∶95)(1.5L)乙酸乙酯/异己烷(1∶9)(2.5L)乙酸乙酯/异己烷(15∶85)(.2L)获得适当的分离。将级分19-28合并，并且含有产物。产物级分的合并F15-17(C1)F18-23(C2)F19-28(C3)合并并真空浓缩为黄色的油状物，将其在室温下在真空下干燥固化4小时Wt＝41.7g，(0.231mol，32％)。MS(ES-)[C10H12O3-H]-179。1H-NMR(400MHz)δ1.38(3H，t，J7.2)，2.51(3H，s)，4.35(2H，q，J7.2)，5.36(1H，s)，6.91(1H，dd，J8.4，2.8)，7.10(1H，d，J8.0)，7.43(1H，d，J2.8)。中间体895-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸乙酯将5-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(39.06g，217mmol)、3-氯苄基溴(31.3ml，238mmol)和碳酸钾(44.9g，325mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中的悬浮液在室温下搅拌18小时。然后将该反应混合物过滤，用乙酸乙酯(2L)稀释，用水(2L，然后3x1L)和盐水(1L)洗涤，通过疏水性玻璃料过滤，并浓缩，得到深黄色油状的标题化合物(68.61g)，其不需进一步纯化而使用。MS(ES+)[C17H1735ClO3+H]+305。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.31(3H，t，J7.2)，2.42(3H，s)，4.28(2H，q，J7.2)，5.14(2H，2)，7.13-7.16(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.33-7.45(4H，m)，7.54-7.55(1H，m)。中间体905-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(中间体43)将氢氧化锂(16.3g，389mmol)加入到5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸乙酯(79g，259mmol)在1，4-二噁烷(1L)和水(0.5L)中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌5小时，使其冷却并在室温下放置14小时。将该反应混合物浓缩以除去1，4-二噁烷，并将生成的褐色水溶液用乙醚(3x1L)洗涤。然后将水层用2NHCl(大约200ml)酸化，并过滤生成的沉淀，并用水洗涤，得到黄色固体。将其在40℃在真空干燥箱中干燥过夜，得到黄色固体的标题化合物(66.38g)。MS(ES-)[C15H1335ClO3-H]-275.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.43(3H，s)，5.14(2H，s)，7.10-7.13(1H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.38-7.47(4H，m)，7.52(1H，s)。中间体91(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸乙基苯基甲基酯用30分钟的时间，将氢化钠(19.09g，477mmol)分批加入到冰冷的丙二酸乙基苯基甲基酯(115ml，477mmol)的DMF(500ml)溶液中。在完成加入后，将该反应混合物温热至室温。搅拌30分钟后，加入4-氟-2-甲基-1-硝基苯(30ml，239mmol)的DMF(250ml)溶液，将该反应混合物加热至100℃，并在氩气氛下在此温度下搅拌16小时。然后将该反应混合物在室温下静置72小时。将该反应混合物在搅拌和冷却(冰浴)下使用浓HCl(～100ml)终止，用乙酸乙酯(2L)稀释，用水(3x2L)、盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到深黄色油状物(～150g)。通过硅胶色谱法纯化，(1500g柱，样品以甲苯溶液装填入预处理的柱)。使用梯度为0-5％的丙酮的戊烷溶液洗脱更高流动的成分(higherrunningcomponent)，随后将其使用梯度为5-15％的丙酮的异己烷溶液来洗脱过量的丙二酸苄基乙基酯和所需的产物。浓缩含产物的级分，得到淡黄色油状的标题化合物(71.21g)。MS(ES-)[C19H19NO6-H]-356.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.14(3H，t，J7)，2.50(3H，s)，4.01-4.21(2H，m)，5.14-5.25(2H，m)，5.27(1H，s)，7.28-7.49(7H，m)，8.00(1H，d，J8)。中间体92(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(中间体10)第一批将(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸乙基苯基甲基酯(35g，98mmol)溶于乙醇(500ml)中，并在大气压下使用10％钯碳(3.13g，2.94mmol)氢化。18小时后，取出少量样品进行分析。通过塞力特硅藻土过滤以除去催化剂，并向反应混合物中加入新鲜的催化剂钯碳(3.13g，2.94mmol)。将该反应再进行3小时。继续氢化另外3小时。再次装满氢化容器，并将继续该反应过夜。通过塞力特硅藻土过滤以除去催化剂，并向反应混合物中加入新鲜的催化剂钯碳(3.13g，2.94mmol)。将该反应再进行3小时。在这些条件下搅拌过周末后，将反应混合物加入到得自第二批的相同的反应混合物中。第二批将乙基苯基甲基(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸酯(35g，98mmol)溶于乙醇(500ml)中，并在大气压下使用10％钯碳(3.13g，2.94mmol)氢化。2小时后，取出样品进行分析。使用氢气再次装满该容器，并将该反应继续过夜。通过塞力特硅藻土过滤以除去催化剂，并向反应混合物中加入新鲜的催化剂钯碳(3.13g，2.94mmol)。将该反应再进行3小时。将该反应混合物在这些条件下保持过周末，将其与第一批的反应混合物(相同的反应混合物)合并，并通过塞力特硅藻土过滤，得到无色滤液。将该溶液浓缩为油状固体(wt＝31.9g)。向该混合物中加入甲苯(200ml)，并由不溶的白色胶状物(wt＝0.65g)过滤混合物。将滤液通过硅胶Biotage75L色谱柱，使用下列乙酸乙酯/异己烷梯度混合物洗脱，并收集400ml的级分乙酸乙酯/异己烷440ml2500ml(15％)8332500ml(25％)10001900ml(35％)8001250ml(40％)合并级分13-19并浓缩，得到油状的标题化合物，将其在室温下在真空下干燥固化2小时(wt＝24.5g)。MS(ES+)[C11H15NO2+H]+194。1H-NMR(400MHz，d6-CDCl3)δ1.25(3H，t，J7)，2.15(3H，s)，3.48(s，2H)，3.56(2H，br.s)，4.13(2H，q，J7)，6.63(1H，d，J8)，6.93-6.97(2H，m)。中间体93(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(中间体62)在20℃下在氩气下，用大约1分钟的时间，将草酰氯(15.1ml，173mmol)加入到搅拌下的5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(31.8g，115mmol)在二氯甲烷(1.14L)中的悬浮液中。随后用3分钟的时间加入N，N二甲基甲酰胺(2ml，25.8mmol)，同时伴随有气体放出但没有显著的温度上升。在大约15分钟内，将悬浮液溶解并变为更深的褐色。将混合物在氩气下在20℃下搅拌总共75分钟。75分钟后，将反应混合物真空蒸发为膏状固体，将其在真空下在室温下干燥1小时。然后将该固体再溶于二氯甲烷(900ml)中，并在20℃下在氩气下，用10-15分钟的时间，向该搅拌的溶液中同时加入(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(24.4g，126mmol)的二氯甲烷(240ml)溶液和三乙胺(24ml)。在此期间该反应中的温度从20℃升至30℃，并随后慢慢冷却至环境温度。将该褐色溶液在氩气下在室温下搅拌14小时。搅拌14小时后，将该褐色溶液用水(2x1L)洗涤。将合并的含水洗涤液用二氯甲烷(500ml)再次萃取，并合并所有的有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到褐色油状固体，将其在室温下真空干燥0.5小时(wt＝51.7g)。将该物质溶于二氯甲烷(200ml)中，并将溶液在Biotage75L装置上进行柱色谱，按照如下使用乙酸乙酯/异己烷梯度混合物洗脱，并收集400ml的级分乙酸乙酯/异己烷440ml/2500ml(15％)833ml/2500ml(25％)2016ml/3750ml(35％)合并级分15-20，并浓缩为粉红色固体，在室温下在真空下干燥2小时(Wt＝43.2g)。在室温下将该固体与乙醚(100ml)一起搅拌1小时以除去上清液中的大部分颜色。过滤米色固体，并在40℃下真空干燥4小时。Wt＝40.8g。MS(ES+)[C26H2635ClNO4+H]+452.1H-NMR(400MHz)δ1.26(3H，t，J7.2)，2.26(3H，s)，2.45(3H，s)，3.57(2H，s)，4.15(2H，q，J7.2)，5.06(2H，s)，6.95-7.33(10H，m)，7.94(1H，d，J8)实施例47(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸(实施例24的化合物)方法在氩气下，在环境温度下，向搅拌下的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(39.8g，88mmol)的1，4-二噁烷(700ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(5.5g，131mmol)的水(400ml)溶液，并然后将搅拌的粉红色溶液加热至65℃的装置温度(blocktemperature)。在该反应过程中记录下列内部温度t＝0分钟20℃t＝40分钟47℃t＝60分钟50℃t＝75分钟50℃75分钟后，将反应混合物冷却至40℃，并真空浓缩(浴温40℃)以除去650ml的溶剂，在此时在反应混合物中开始结晶。此时将2M盐酸(150ml)加入到混合物中，引起进一步结晶，并使颜色从粉红色变为黄色。测量上清液的pH为1，并将混合物进一步浓缩以除去另外80ml的溶剂。然后在冰浴中将搅拌的混合物冷却至5℃，并在0.5小时后，将其滤出，用水(3x150ml)洗涤，吸干并然后进一步在40℃下真空干燥20小时(wt＝37.4g)。MS(ES+)[C24H2235ClNO4+H]+424。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，3.53(2H，s)，5.17(2H，s)，7.02-7.53(10H，m)，9.72(1H，s)，12.35(1H，br.s)。生物学数据使用表达重组人前列腺素类EP4受体的HEK-293(T)细胞(HEK-EP4细胞)进行研究。细胞以单层培养物生长在含有glutamaxIITM(L-谷氨酰胺源)(Gibco)并补充有10％胎牛血清(Gibco)和0.4mg.ml-1G418的DMEM-F12/F12中。在实验前，HEK-EP4细胞用10μM吲哚美辛预处理24小时30分钟，接着使用含10μM吲哚美辛的VerseneTM(EDTA)采集。将细胞以1×106细胞/ml再悬浮于试验缓冲液(DMEMF12，10μM吲哚美辛和200μMIBMX)中，接着在37℃下培养20分钟。其后，将50μl细胞加入到50μl测试化合物(式(I)的化合物)中并在37℃培养4分钟，接着用100μl的1％X-100(非离子表面活性剂)终止反应。使用竞争结合试验测定细胞裂解物中的cAMP水平。在此试验中，测定细胞裂解物抑制3H-cAMP(Amersham)结合至蛋白激酶A的结合亚单位的能力，并由标准曲线计算cAMP水平。每一化合物的数据用对标准激动剂PGE2的10nM最大浓度的应答％来表示。对于每一化合物，计算其最大应答和引起50％最大应答的化合物浓度(pEC50)。内在活性相对于对PGE2的最大应答来表示[(对测试化合物的最大应答)*100/(对PGE2的最大应答)]。除非另有说明，试剂购自Sigma。本发明的实施例在上述试验中进行测试，并且显示出6.0或更高的平均pEC50值，和20％或更高的平均内在活性。权利要求1.式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中，R1代表卤素或C1-4烷基；R2代表C1-4烷基或氯；R3代表H、C1-4烷基或卤素；R4代表H；R5各自独立地代表卤素或C1-4烷基；m代表0或1；n代表0、1或2；和X代表O或NH；条件是当n代表2并且R5代表卤素时，R5基团与同它们相连的苯基一起不形成2，3-二氟苯基。2.根据权利要求1的化合物，其中X代表O。3.根据权利要求1的化合物，其中X代表NH。4.根据权利要求1或2的化合物，其中R1代表卤素。5.根据权利要求4的化合物，其中R1代表氯。6.根据权利要求5的化合物，其中R1代表在苯环上相对于-CH2COOH的C(3)位上的氯。7.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为甲基。8.根据权利要求1或2的化合物，其中R3为H。9.根据权利要求1或2的化合物，其中R5代表甲基。10.根据权利要求9的化合物，其中R5代表在苯环上相对于-CH2COOH的C(3)位上的甲基。11.根据权利要求1或2的化合物，其中R1代表卤素；R2为C1-4烷基；R3为H；R5代表C1-4烷基；m代表1；和n代表1。12.根据权利要求11的化合物，其中R1代表氯；R2为甲基；R3为H；R5代表甲基；m代表1；和n代表1。13.根据权利要求12的化合物，其中R1代表在苯环的C(3)位上的氯；R2为甲基；R3为H；R5代表在苯环上相对于-CH2COOH的C(3)位上的甲基；m代表1；和n代表1。14.式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中，R1代表氯；R2代表甲基；R3代表H；R4代表H；R5代表甲基；m代表1；n代表1；和X代表O。15.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的衍生物，所述化合物选自(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{3-氯-4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2，5-二氟苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(5-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{4-[({2-甲基-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{4-[({6-氯-2-氟-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；{3-氯-4-[({2-甲基-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(3-氯-4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{3-氯-4-[({6-氯-2-氟-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(3-氯-4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氟-4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(3-氟-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3，5-二氟苯基)乙酸；(3-甲基-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3，5-二氟苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸。16.根据权利要求1或权利要求14的化合物或其药学上可接受的衍生物，所述化合物为(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸，17.药物组合物，其包含根据权利要求1-16中任一项的化合物及其药学上可接受的载体或稀释剂。18.根据权利要求1-16中任一项的化合物在制备用于治疗由PGE2对EP4受体的作用或作用降低所介导的病症的药物中的用途。19.根据权利要求18的用途，其中所述病症为疼痛。20.根据权利要求19的用途，其中所述疼痛病症选自慢性关节疼痛；肌肉骨胳疼痛；下背和颈疼痛；扭伤和过劳；神经性疼痛；交感神经持续疼痛；肌炎；与癌症和纤维肌痛相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；与流感或其它病毒感染相关的疼痛；风湿热；与功能性肠疾病相关的疼痛；与心肌缺血相关的疼痛；术后痛；头痛；牙痛和痛经。21.治疗患有病症的人或动物患者的方法，所述的病症通过PGE2对EP4受体的作用或作用降低而介导，该方法包括给予所述的患者有效量的权利要求1-16中任一项的化合物。22.根据权利要求21的方法，其中所述病症为疼痛。23.根据权利要求22的方法，其中所述疼痛病症选自慢性关节疼痛；肌肉骨胳疼痛；下背和颈疼痛；扭伤和过劳；神经性疼痛；交感神经持续疼痛；肌炎；与癌症和纤维肌痛相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；与流感或其它病毒感染相关的疼痛；风湿热；与功能性肠疾病相关的疼痛；与心肌缺血相关的疼痛；术后痛；头痛；牙痛和痛经。全文摘要式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X如说明书中所定义；制备该化合物的方法；包含该化合物的药物组合物；和该化合物在药物中的用途。文档编号A61P19/00GK101610764SQ200780051448公开日2009年12月23日申请日期2007年12月12日优先权日2006年12月15日发明者亚历山德拉·盖巴,马克·P·希利,克里斯托弗·N·约翰逊,苏珊·鲁曼斯,史蒂文·J·斯坦韦,马丁·E·斯沃布里克申请人:葛兰素集团有限公司