专利名称：：1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物、其制备方法和用途的制作方法1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物、其制备方法和用途本发明属于药物化学领域，涉及1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)及其制备方法、药物组合物和在制备预防或/和治疗前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发或痤疮等症状或疾病的药物中的用途。(式中RpR2，R3，R4表示H、卤素、dC,2垸基、CVC7环垸基、CVd2芳基、QC,2烷氧基、C6Cu芳氧基、dC!2烷硫基、C6C,2芳硫基、硝基、氰基、羧基、羟基、CF3、NR5R6;R5,Re表示H、C广C,2烷基、C6~C12芳基；Rt，R2，R3，R4可在苯环的任意可能位置；Ri,R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)雄激素是睾酮、二氢睾酮、肾上腺雄酮等激素的总称，主要由睾丸的间质细胞分泌，肾上腺皮质和卵巢也能分泌少量的雄激素，它通过与雄激素受体(AndrogenReceptor,AR)结合发挥重要的生理功能。雄激素或其受体的代谢及功能紊乱可诱发多种疾病或加速疾病进程如前列腺增生、前列腺癌、男性不育、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发和痤疮等，这些疾病不仅严重影响了患者的生理和心理健康，而且极大地降低了他们的生活质量。良性前列腺增生是泌尿外科最常见的疾病之一，己经成为威胁男性健康的"隐形杀手"。临床统计表明，40-79岁期间，良性前列腺增生症的发病率约为50%，
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80岁以上的男性发病率则高达80%。随着生活节奏不断加快，良性前列腺增生患者日渐增多，且患者有呈年轻化发展趋势。良性前列腺增生不仅严重影响了患者的生活质量，同时也容易诱发多种潜在并发症如急性尿潴留、泌尿道感染、肉眼血尿、膀胱憩室、结石、肾积水、肾功能衰竭等。研究表明，患者体内的二氢睾酮是良性前列腺增生最主要的诱因。前列腺癌是老年男性发病率较高的另一种疾病，在欧美地区的发病率和死亡率非常高。我国前列腺癌发病率虽低于欧美国家，但近年来随着人口老龄化的迅速增加，传统饮食结构的改变，加上对这类疾病诊断水平的提高，发病率呈显著增长趋势，而且临床调查表明这类患者的年龄出现低龄化倾向。有关前列腺增生/前列腺癌的病因学研究和临床治疗已在全世界范围内受到医学界的广泛关注。由于在前列腺癌前期/中期阶段，80~90%均为雄激素依赖型，因此，其临床治疗主要是降低血清中雄激素水平和抑制雄激素受体的功能。AR拮抗剂是目前临床上治疗前列腺癌的重要手段，它竞争结合前列腺发病部位的雄激素受体，阻滞前列腺细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素对靶器官的效应，从而抑制肿瘤细胞的生长，减小肿瘤体积并延缓疾病进程。相比于其它抑制雄激素的治疗方法，如睾丸切除、服用促黄体素释放激素类似物或睾酮合成酶(如5a-还原酶)抑制剂等，AR拮抗剂还能阻断肾上腺来源的雄激素与其受体的结合，弥补其它治疗方法的不足。此外，AR拮抗剂还能用于治疗前列腺增生、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发(秃顶)、痤疮等常见病症。目前临床上使用的AR拮抗剂种类较少，按化学结构可分为甾体类和非甾体类，甾体类药物有醋酸环丙孕酮(CyproteroneAcetate);非甾体类药物包括氟他胺(Flutamide)、比卡鲁胺(Bicalutamide)等。由于非甾体类抗雄激素药物对AR具有较高选择性，对其它甾体激素受体不会产生激素样或抗激素的作用，因此在临床应用中毒副作用较少。然而，目前上市的抗雄激素药物存在许多有待解决的问题首先，病人服用后会出现各种副作用如胃肠道不适、恶心、呕吐、失眠、乏力、头痛、焦虑、视力模糊、性欲减退和肝脏毒性等；其次，前列腺增生/前列腺癌患者单一服用某种抗雄激素药物后会出现"抗雄激素减退综合症"，表现为用药一段时间后原本被抑制的前列腺特异性抗原水平又迅速上升、肿瘤体积增大，只能停止服药或转用其它抗雄激素药物。"抗雄激素减退综合症"的发生机理尚不清楚，一般认为是由于前列腺细胞的雄激素受体发生基因突变，使得原来起拮抗作用的药物反而产生激活雄激素受体的效应。因此，临床上迫切需要研究开发具有全新化学结构的抗雄激素药物。本发明的目的在于提供一类具有二芳基-3-芳胺基-l-丙酮肟类(I)化学结构的非甾体雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐；本发明的另一目的在于提供1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)的制备方法；本发明的又一目的在于提供包含1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物；本发明的再一目的在于提供1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发或痤疮等症状或疾病的非甾体类药物中的用途。本发明提供的1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类非甾体雄激素受体功能调节剂化合物或其药学上可接受的盐的化学结构如I所示(式中RpR2，R3，R4表示H、卤素、C广C,2烷基、C广C7环烷基、C6Cu芳基、C广Cu垸氧基、C6d2芳氧基、Qd2烷硫基、Ced2芳硫基、硝基、氰基、羧基、羟基、CF3、NR5R6;Rs,R6表示H、dC,2烷基、C6~C12芳基；R,，R2，R3，R4可在苯环的任意可能位置；RbR2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)
发明内容对于本发明的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐，当分子中存在手性碳时，其为消旋体或光学活性体。本发明提供的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)可用下述方法来制备以苯乙酮衍生物(1)、芳香醛(2)和芳香胺(3)为原料，在合适溶剂中经酸催化，发生Mannich縮合反应，得相应Mannich碱盐；用适量碱中和，得Mannich碱(4);所得中间体4在合适溶剂中和碱性条件下与盐酸羟胺縮合，得1，3-二芳基-3-芳胺基-l-丙酮肟类化合物(I);I再与合适的酸成盐，即得1,3-二芳基-3-芳胺基-l-丙酮肟盐。其中，Mannich縮合反应所用溶剂为C,C6脂肪醇、二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃，其优选溶剂为C,Q脂肪醇、四氢呋喃；酸催化剂为质子酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或Lewis酸(如BF3-Et20、TiCl4、SnCl4、A1C13、FeCb等)，其优选酸催化剂为盐酸、氢溴酸、BF3-Et20、TiCl4;酸催化剂与苯乙酮衍生物(1)的摩尔投料比为0細0.5:1.0，优选摩尔投料比为0.010.1:1.0;反应温度为室温150。C，优选反应温度为室温或回流反应；反应时间为1~128小时，优选反应时间为2448小时。Mannich碱(4)与盐酸羟胺縮合反应所用溶剂为水、C广C6脂肪醇、二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚垸、甲苯、乙腈、四氢呋喃，其优选溶剂为水、C广C6脂肪醇、乙腈；所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-Ot-苯乙胺、四丁基氢氧化铵)，优选催化剂为氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺；碱与盐酸羟胺的摩尔投料比为0.5-2.0:1.0，优选摩尔投料比为1.01.5:1.0;Mannich碱(4)与盐酸羟胺的摩尔投料比为1.0:1.0~2.0，优选摩尔投料比为1.0:1.01.5;反应温度为室温150。C，优选反应温度为室温或回流反应；反应时间为0.1~48小时，优选反应时间为212小时。本发明提供的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)可与任何合适的酸通过药学上常规成盐的方法得到其药物学上可接受的盐，所述的酸为无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)；有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等；烷基磺酸，如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸，如苯磺酸、对甲苯磺酸等)均可使用。本发明提供的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%99.5%，其余部分为占总重量比50%以下。本发明的1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐具有AR拮抗活性，因而可用于制备预防或/和治疗前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发或痤疮等症状或疾病的非甾体类药物。具体实施方式通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。实施例1l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟的制备在反应瓶中加入苯甲醛1.06克(0.01mol)、4-氯苯胺1.28克(0,01mol)和无水乙醇18ml，室温搅拌IO分钟后，加入4-硝基苯乙酮1.65克(0.01mol)和催化量浓盐酸，室温搅拌反应；抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于20ml乙醇中，用饱和NaHC03水溶液中和至碱性，抽滤，少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1:1)重结晶，得浅黄色粉末固体3.43克，收率83%。将上述固体1.9克(5mmo1)和乙醇20ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，依次加入盐酸羟胺0.56克(8mmol)、碳酸钾1.1克(8mmol)和去离子水10ml，升温回流搅拌反应5小时，反应结束后，室温静置，过滤析出的固体，用乙醇/水重结晶，得黄色结晶1.41克，收率70.91°/。；'H-画R(400MHz，CDC13)5:8.19(d,2H,J=9.2Hz),7.66(d,2H，J=9.2Hz),7.36~7.21(m,5H)，7.00(d,2H，J=8.8Hz),6.39(d,2H,J=8.8Hz)，4.67(t,1H，J=5.2Hz)，3.673.58(m,IH)，3.08(dd，1H,J「13.2Hz,J2=5.2Hz);ESI-MS附/z:418.8(M十+Na)。实施例2l-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-噻酚甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-甲基苯乙酮替代，得白色结晶，收率85.6%;mpll7119。C;'H-NMR(400MHz，CDC13)S:7.44(d，2H,J=8.4Hz)，7.19(d，2H,J=8Hz),7.16(d,1H,风4Hz)，6.99(m，3H)，6.92(t，1H,J=3.6Hz)，6.39(d,2H，J=8.4Hz),4.89(dd，1H，J=4.4Hz),3.69(dd,1H，Ji=13.6Hz,J2=10Hz),3.11(dd，1H,J尸13.6Hz，J2=4.4Hz)，2.38(s，3H);ESI-MSw々:404.20VT+H+MeOH)。实施例3l-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例1，只是将4-硝基苯乙酮用4-甲基苯乙酮替代，得浅黄色结晶，收率93.4%;mpl56158。C;!H-NMR(400MHz,CDC13)S:7.48(d,2H，J=8.4Hz),7.38(d,2H，J=6.8Hz),7.32(t,2H,J=7.2Hz),7,26~7.20(m,3H),6.93(d,2H,J=8.8Hz),6.28(d,2H,J=9.2Hz),4.55(dd，1H,J尸10.4Hz,J2=4Hz),3.59(dd,1H,J尸13.6Hz,J2=10.4Hz),2.97(dd，1H，J产13.8Hz,J2=4Hz),2.38(s,3H);ESI-MSm/z:365.9(M++H)。实施例4l-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例1,只是将苯甲醛用2-噻酚甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-甲基苯乙酮替代，4-氯苯胺用4-硝基苯胺替代，得黄色结晶，收率88.0%;mpl18120。C;'H-NMR(400MHz，CDC13)S:7.95(d,2H,J=9.2Hz),7.46(d,2H，J=8.4Hz),7.22~6.94(m,5H),6.40(d,2H，J=9.2Hz),5.02(dd,1H，J尸10.2Hz，J产4.4Hz),3.80~3.72(m，1H),3.14(dd,1H,J,=13.6Hz,J2=4Hz);ESI-MS附/z:404.3(M++Na)。实施例5l-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例I，只是将4-硝基苯乙酮用4-氟苯乙酮替代，4-氯苯胺用4-硝基苯胺替代，得黄色结晶，收率90.3%;mpl63164。C;'H-NMR(400MHz，CDC13)S:7.94(d,2H,J=9.2Hz)，7.54(m,2H),7.33(d,4H，J=4.4H),7.28(m,IH),7.08(t,2H,J=8.8Hz),6.35(d，2H，J=9.2Hz)，4.69(dd,IH,J产10.4Hz,J2=4Hz),3.68(dd，IH,J产10.4Hz,J2=13.8Hz),3.01(dd,1H，J产13.8Hz,J2=4Hz);ESI-MSm/z:402.4(M十+Na)。实施例6l-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例1，只是将4-硝基苯乙酮用4-氯苯乙酮替代，4-氯苯胺用4-硝基苯胺替代，得黄色结晶，收率94.5%;mpl82184。C;'H-NMR(400MHz,CDC13)S:7.94(d,2H,J=8.8Hz),7.49(d,2H,J=8.8Hz),7.38~7.26(m，7H),6.35(d,2H,J=8.8Hz)，4.68(dd,IH,J=4.4Hz),3.69~3.64(m,IH),3.00(dd，IH,J尸lOHz,J2=4.4Hz);ESI-MSm/z:418.8(1Vf+Na)。实施例7l-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例1，只是将4-硝基苯乙酮用4-氯苯乙酮替代，得白色结晶，收率84.7%;mpl22124。C;'H-NMR(400MHz,CDC13)5:7.47(d，2H，J=9.2Hz)，7.37~7.22(m,7H),6.96(d，2H,J=8.8Hz),6.32(d,2H,J=8.8Hz),4.57(dd，1H,J尸10Hz，J2=4.4Hz)，3.61~3.55(dd，1H,J产13.6Hz，J2=10Hz),2.97(dd，1H，J产13.6Hz，J2=4.8Hz);ESI-MS附/z:386.3(M++H)。实施例8l-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>操作过程同实施例1，只是将4-硝基苯乙酮用4-氟苯乙酮替代，得白色结晶，收率97.8%;mpll8120。C;^-NMR(400MHz,CDC13)S:7.52(dd，2H，J尸9.2Hz，J产5.6Hz),7.36(d,2H,J=8.4Hz),7.31(t,2H,J=7.2Hz)，7.24(d,2H,J=8.8Hz),7.06(t,2H,J=8.8Hz)，6.96(d,2H,J=8.8Hz),6.31(d,2H,J=8.8Hz),4.56(dd,1H,J产6Hz，J2=8Hz),3.62~3.56(m,1H)，3.59(dd,1H,J尸13.6Hz,J2=9.6Hz),2.97(dd，1H,J尸13.4Hz，J2=4.4Hz);ESI-MSw/z:369.9(M++H)。实施例9l-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例1,只是将苯甲醛用2-噻酚甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-氯苯乙酮替代，得无色油状物，收率36.9%;mpll8120。C;'H-NMR(400MHz，CDC13)S:7.44(d,2H,J=8.4Hz),7.33(d,2H,J=8.4Hz)，7.16(dd，1H,J产4.8Hz，J2=1.2Hz),7.0l(d，2H，J=8.8Hz)，6.96(d,1H,J=3.6Hz)，6.91(m,1H),6.42(d,2H,J=8.8Hz),4.92(dd，1H,J产9.6Hz，J2=5.2Hz),4.68(s,1H),3.66(dd,1H,J尸13.6Hz,J2=9.6Hz),3.10(dd,1H，J尸13.8Hz,J2=5.2Hz);ESI-MSw/z:392.3(N^+H)。实施例10l-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-噻酚甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-氯苯乙酮替代，4-氯苯胺用4-硝基苯胺替代，得黄色结晶，收率79.7%;mpl58160°C;'H-NMR(400MHz,CDC13)S:7.99(d,2H,J=9.2Hz)，7.47(d,2H,J=8.4Hz)，7.35(d,2H,J=8.4Hz),7.21~6.93(m,3H),6.46(d，2H,J=9.2Hz),5.05(dd,1H,J产9.8Hz,J2=4.8Hz):3.77~3.72(m，1H),3.14(dd,1H,J尸13.6Hz,J2=4.8Hz);ESI-MSm/z:402.9(M十+H)。实施例11l-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-噻酚甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-氟苯乙酮替代，得无色油状物，收率79.3%;^-NMR(400MHz,CDCl3)S:8.40(brs，1H)，7.49(m,2H)，7.15(dd,1H,J「1.2Hz,J2=4.8Hz)，7.05(m,2H),7.02(d，2H,J:8.8Hz)，6.97(d,1H,J=3.2Hz)，6.91(dd,1H,J产3.2Hz,J2=4.8Hz)，6.42(d,2H，J=8.8Hz),4.93(dd，1H，J广9.6Hz，J2=5.2Hz),4.70(brs,1H),3.67(dd，1H,J尸13.4Hz,J2=9.6Hz),3.10(dd,1H,J产10.6Hz,J2=5.2Hz);ESI-MS附/z:375.9(M++H)。实施例12l-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-噻酚甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-氟苯乙酮替代，4-氯苯胺用4-硝基苯胺替代，得黄色结晶，收率77.2%;mpl28130。C;'H-NMR(400MHz，CDC13)3:7.99(d,2H,J=9.2Hz),7.52(dd,2H,Ji=8.8Hz,J2=5.2Hz),7.20(d,IH,J=5.2Hz)，7.07(t，2H，J=8.4Hz),7.01(d,IH,J=3.6Hz),6.94(dd，IH,J一她,J2=3.6Hz),6.46(d，2H,J=9.2Hz),5.05(dd,IH,J产9.8Hz,J2=4.4Hz)，3.76(dd,1H，J产13.6Hz,J2=10Hz),3.15(dd,IH,J产13.6Hz,J2=4.8Hz);ESI-MSw/z:386.4(M++H)。实施例13l-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)小丙酮肟的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-呋喃甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-氟苯乙酮替代，4-氯苯胺用4-硝基苯胺替代，得黄色结晶，收率86.5%;ESI-MSm/z:370.4(M++H)。实施例14l-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-呋喃甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-氯苯乙酮替代，4-氯苯胺用4-硝基苯胺替代，得黄色结晶，收率87.3%;ESI-MSm/z:386.8(M++H)。实施例15l-(4-溴苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-呋喃甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-溴苯乙酮替代，4-氯苯胺用4-硝基苯胺替代，得黄色结晶，收率91.6%;ESI-MSm々:431.3(M++H)。实施例16l-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-呋喃甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-氟苯乙酮替代，4-氯苯胺用3-硝基-4-氯苯胺替代，得黄色结晶，收率78.9%;ESI-MSw/z:404.8(M+十H)。实施例17l-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-呋喃甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-氯苯乙酮替代，4-氯苯胺用3-硝基-4-氯苯胺替代，得黄色结晶，收率82.6%;ESI-MSm/z:421.3(M++H)。实施例18l-(4-溴苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-l-丙酮肟的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>操作过程同实施例1，只是将苯甲醛用2-呋喃甲醛替代，4-硝基苯乙酮用4-溴苯乙酮替代，4-氯苯胺用3-硝基-4-氯苯胺替代，得黄色结晶，收率80.7%;ESI-MSm/z:465.6(M++H)。实施例19受体结合活力测试以DMSO为溶剂，配制DHT和所得各化合物的梯度溶液，DHT浓度依次为0、0.3、1、3、10、30、100nM，各化合物浓度依次为0、0.128、0.64、80、400、2000nM，分别加5pl各梯度DHT或待测化合物溶液至排管各孔中；将雄激素受体蛋白加入预先配有lpgVl抑肽酶(Aprotinin)及亮抑肽酶(Leupeptin)等蛋白酶抑制剂的缓冲液(25mMNa3P04、10%甘油(Glycerol)、10mMNaMo04、10mMKF，pH7.5)中，加入终浓度为5nM的^H]DHT，充分混合后，迅速按每孔195ul的量加入排管中，4'C孵育过夜，孵育完毕后，在排管每孔中加入50)al羟基磷灰石(HA)溶液(25%HA，25mMNa3P04，pH7.4)，震荡均匀，孵育10分钟，其间每三分钟震荡一次，2500rpm离心3分钟，吸走上清液，保留沉淀，每孔加200|al上述缓冲液，尽量避免振动沉淀，再次离心3分钟，吸走上清液，保留沉淀，重复离心一次，吸走上清液，保留沉淀，每孔加入30(^1闪烁液，震荡混匀，用WallacMicroBetaTriLux1450读数，目标物与受体结合活力测试结果见表1表l1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物与AR结合活性结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>上述测试结果表明，oxime-2、oxime-4、oxime-7、oxime-8在雄激素受体竞争性结合活力测试中显示较好的结合活性，具有开发成为新型雄激素受体功能调节剂的潜力，可用于制备预防或/和治疗前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发或痤疮等症状或疾病的非甾体类药物中的用途。权利要求1.一类1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)以及其药学上可接受的盐id="icf0001"file="S2008100445480C00011.gif"wi="49"he="32"top="53"left="80"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(式中R1，R2，R3，R4表示H、卤素、C1～C12烷基、C3～C7环烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羟基、CF3、NR5R6；R5，R6表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯环的任意可能位置；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当分子中存在手性碳时，所述化合物为消旋体或光学活性体。，3.根据权利要求1~2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物为l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、1-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基H-丙酮肟、l-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-溴苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-溴苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-l-丙酮肟、1-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-l-丙酮肟、1-(4-硝基苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-l-丙酮肟、l-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-l-丙酮肟。4.根据权利要求l-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的盐。5.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物的制备方法，包括以苯乙酮衍生物(1)、芳香醛(2)和芳香胺(3)为原料，在合适溶剂中经酸催化，发生Mannich縮合反应，得相应Mannich碱盐；用适量碱中和，得Mannich碱(4)，所得中间体4在合适溶剂中和碱性条件下与盐酸羟胺縮合，得1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I);I再与合适的酸成盐，即得1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟盐，其化学反应式如下6.根据权利要求5所述的1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，Mannich縮合反应所用溶剂为C广CJ旨肪醇、二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃；酸催化剂为质子酸或Lewis酸；酸催化剂与苯乙酮衍生物(1)的摩尔投料比为0.0010.5:1.0;反应温度为室温150。C;反应时间为1~128小时。7.根据权利要求5所述的1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，Mannich碱(4)与盐酸羟胺縮合反应所用溶剂为水、C广C6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚垸、甲苯、乙腈、四氢呋喃；所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类；碱与盐酸羟胺的摩尔投料比为0.52.0:1.0;Mannich碱(4)与盐酸羟胺的摩尔投料比为1.0:1.02.0;反应温度为室温15(TC;反应时间为0.148小时。8.—种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如权利要求l-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%99.5%。10.权利要求1~4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发或痤疮等症状或疾病的非甾体类药物中的用途。全文摘要本发明涉及具有1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)的非甾体雄激素受体调节剂化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法；还涉及包含1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟类化合物(I)或其药学上可接受的盐具有雄激素受体拮抗活性，因而可用于制备预防或/和治疗前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发和痤疮等症状或疾病的非甾体类药物。文档编号A61K31/341GK101250136SQ200810044548公开日2008年8月27日申请日期2008年4月8日优先权日2008年4月8日发明者玲向,周黎丽,怡沈,勇邓申请人:四川大学