专利名称：：一种治疗乳腺疾病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种治疗乳腺疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：乳腺疾病是女性的常见病、多发病，发病率高达80%。乳腺增生是最常见的乳房疾病，发病率达育龄女性的60%以上，占乳腺疾病总发病率的75%，其癌变率为12.921.9%，已成为严重威胁女性健康的重要因素。乳腺疾病的致病因素复杂，西医学认为该病的发生主要是与卵巢内分泌功能失调有关，临床上还没有行之有效的治疗方法。本病属中医“乳癖”范畴，中医药在治疗乳腺疾病方面具有显著的治疗优势，其疗效在临床治疗中得到了医患的广泛认可，但中药的服用剂量大、服用不便等不足，严重影响了中药的临床应用与药效的发挥。
发明内容本发明的目的在于公开一种治疗乳腺疾病的药物组合物，该药物组合物具有活血化瘀、舒肝解郁、软坚散结、益肾调经之功效。用于行经前期、行经期乳房肿胀疼痛，乳腺结块，乳腺增生。具有疗效好、服用量小及服用方便等优点。本发明目的是通过如下技术方案实现的本发明药物组合物的原料药组成为丹参614重量份当归614重量份莪术412重量份柴胡614重量份淫羊藿614重量份水蛭15重量份本发明药物组合物的原料药组成优选为丹参10重量份当归10重量份莪术8重量份柴胡10重量份淫羊藿10重量份水蛭3重量份本发明药物组合物的原料药组成优选为丹参7重量份当归13重量份莪术11:重量份柴胡7重量份淫羊藿13重量份水蛭2重量份本发明药物组合物的原料药组成优选为丹参13重量份当归7重量份莪术7重量份柴胡13重量份淫羊藿7重量份水蛭4重量份取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂。本发明药物组合物的制备方法包括如下步骤(1)取水蛭，粉碎成细粉，备用；(2)取丹参、莪术、淫羊藿，每次用4-12倍量7095%乙醇回流提取13次，每次13小时，提取液滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60°C)的稠3膏，干燥、粉碎，得细粉备用；药渣挥散乙醇，备用；(3)取柴胡、当归，与上述药渣混合，每次加4-12倍量水，煎煮13次，每次13小时，煎液滤过，合并并浓缩至相对密度为1.30(600C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；(4)取上述细粉，与水蛭细粉混勻，加入常规辅料，按照常规方法制成丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂。本发明药物组合物的制备方法包括如下步骤(1)取水蛭，粉碎成细粉，备用；(2)取丹参、莪术、淫羊藿，每次用8倍量90%乙醇回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60°C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；药渣挥散乙醇，备用；(3)取柴胡、当归，与上述药渣混合，每次加8倍量水，加水煎煮2次，每次2小时，煎液滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.30(600C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；(4)取上述细粉，与水蛭细粉混勻，加入常规辅料，按照常规方法制成丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂。本发明所述的制剂辅料，为常用药用辅料，如蜂蜜、淀粉、蔗糖、糊精、滑石粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、阿司帕坦等。药效学试验研究结果证明，本发明药物组合物对于大鼠乳腺增生模型具有改善组织病理学改变；改善乳房及乳头状态；显著降低大鼠血清中雌二醇和泌乳素含量，升高孕酮含量；明显增加SOD活性、降低MDA含量等作用。下述实验例和实施例进一步证明但不限于本发明。试验例本发明药物组合物对乳腺增生的药效学研究1大鼠乳腺增生模型的建立取SD雌性未孕大鼠60只，随机分为4组正常对照组、模型对照组、本发明药物组合物200mg、400mg、800mg/kg组、他莫昔芬组(12mg/kg)，每组10只。正常对照组动物肌肉注射生理盐水0.ImL/只，每天1次，连续30天，其他各组肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5mg/kg,每天1次，连续25天，随后后肌肉注射黄体酮4mg/kg，每天1次，连续5天。2药物干预及标本采集从造模第1天起，本发明药物组合物和他莫昔芬组灌胃相应浓度药液，10mL/kg，正常对照组和模型对照组灌胃等体积蒸馏水，每天1次，连续给药31天末次给药后1小时，20%乌拉坦10mL/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉采血，37°C恒温水浴2h，3000r/min低温离心15min，分离血清；用精密游标卡尺测量所有大鼠的第二对乳头高度和直径，再取下第二对完整的乳房，用10%福尔马林固定。3指标检测用化学发光法测定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)和泌乳素(PRL)的含量；按SOD、MDA试剂盒说明书操作测定SOD活性和MDA含量。乳腺组织石蜡包埋，切片，HE染色，光学显微镜下观察乳腺组织细胞增生层数、乳腺导管扩张情况、测定乳腺小叶数和腺泡数。4统计学分析运用SPSS12.0统计软件，利用方差分析及t检验的方法，进行数据分析处理，所有数据均以(χ士S)表示。5结果5.1本发明药物对乳房直径和乳头高度的影响动物注射雌激素后乳房明显肿大，表现为乳房直径和乳头高度均较正常组显著增加，本发明药物组合物400mg、800mg/kg能抑制雌激素引起的乳房肿大，乳房直径和乳头高度明显减小(P<0.01)，结果见表1。表1对大鼠乳腺增生模型乳头形态的影响(η=10，χ士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>与模型组比较广ρ<0.01。5.2对乳腺组织病理组织学的影响光镜下观察，正常对照组乳腺细胞无增生性病变，腺泡少，导管无分泌，管腔无扩张；模型对照组小叶明显增多、增大，腺泡数增多，细胞增生，层数增多，腺泡腔和腺导管腔扩张，脂肪组织增生；本发明药物组合物各剂量组小叶缩小，腺泡数减少，腺泡腔和腺导管腔扩张不明显，分泌物减少，脂肪组织增生；他莫昔芬组腺泡少、导管无分泌，管腔无明显扩张。结果表明，本发明药物组合物对乳腺组织增生病理改变有明显的改善作用。从表2结果可以看出乳腺增生模型动物乳腺小叶数、腺泡数、细胞增生层数和乳腺导管扩张程度均明显高于正常对照组，本发明药物组合物能使上述各项指标有不同程度的降低。表2对乳腺增生大鼠乳腺小叶、腺泡、细胞增生层数和导管扩张的影响(η=10，χ士S)I-剂量小叶数(个/腺泡数(个/切细胞增生层数乳腺导管组别(mg/kg)切面)面)(层/切面g)扩张情况空白对照一8.54±2.27*44.80±16.8矿2.77±1.2广无模型对照一13.57±2.64320.66±94.254.47±1.43中度本发明药物组20012.30±2.77289.42±78.123.80±1.85中度合物10.79士400244.22±43.22*3.18±1.26*轻度2.25**10.01士800210.22±30.39"2.95±1.56”轻度2.38**他莫昔芬128.03±2.3(Γ60.34±19.22**2.64±1.45**无---—-\与模型组比较:*ρ<0.05；**ρ<0.055.3对血清性激素水平的影响与正常对照组比较，乳腺增生模型组血清雌二醇(Ε2)和泌乳素(PRL)含量显著增力口，孕酮(P)和睾酮(T)含量明显降低。本发明药物组合物400mg、800mg/kg组和他莫昔芬组血清雌二醇和泌乳素含量明显降低、孕酮含量明显升高(P<0.05；ρ<0.01)。结果见表3o表3对乳腺增生大鼠血清性激素水平的影响(η=10，χ士S)组别剂量(mg/kg)E2(pg/mL)PRL(ng/mL)P(ng/rtiL)T(ng/mL)0.101+空白对照一46.78±13.77"2.66±0.55"16.82±5.94"0.048"模型对照一128.62±36.564.35±0.603.07±1.430.045±0.033本发明药物组合200118.06±33.454.08±0.46*·4.02±1.650.048±0.036物40098.65±26.12*2.98±0.39"5.14±1.76w0.68±0.03980088.62±34.2广2.82±0.45"6.80±2.16"0.72±0.045他莫昔芬1287.04±20.52"2.70±0.47w7.24±2.55"0.070±0.047-\与模型组比较:*p<0.05广ρ<0.055.4对血清SOD活性和MDA含量的影响与正常对照组比较，乳腺增生模型组动物血清SOD活性显著降低，MDA含量明显增加；与模型组比较，本发明药物组合物400mg、800mg/kg组和他莫昔芬组血清SOD活性均明显增加，MDA含量均明显降低(ρ<0.01)。结果见表4。表4对乳腺增生大鼠血清SOD活性和MDA含量的影响(η=10，χ士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>与模型组比较*ρ<0.05广ρ<0.056.小结与结论本发明药物组合物能抑制雌激素引起的乳房肿大，乳房直径和乳头高度明显减小；本发明药物组合物组小叶缩小，腺泡数减少，腺泡腔和腺导管腔扩张不明显，分泌物减少，脂肪组织增生；本发明药物组合物可明显降低乳腺增生大鼠血清中雌二醇和泌乳素含量，升高孕酮含量；明显增加SOD活性、降低MDA含量。由此可见本发明药物组合物对实验性大鼠乳腺增生具有较好的防治作用，其机理可能是通过能降低乳腺增生大鼠血清雌二醇含量，升高孕酮含量，调节血液中雌孕激素的相对平衡而实现的。本发明药物组合物对血清SOD活性和MDA含量的影响，可导致机体SOD活性明显增力IMDA含量降低，可见抗氧自由基损伤和抗脂质过氧化损伤可能也是治疗乳腺增生病的机理之一。下述实施例均能实现上述实验例的效果。实施例1本发明药物组合物胶囊剂丹参1000g、柴胡1000g、当归1000g、淫羊藿1000g、莪术800g、水蛭300g。(1)取水蛭，粉碎成细粉，备用；(2)取丹参、莪术、淫羊藿，每次用8倍量90%乙醇回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60°C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；药渣挥散乙醇，备用；(3)取当归、柴胡，与上述药渣混合，每次加8倍量水，煎煮2次，每次2小时，煎液滤过；合并滤液并浓缩至相对密度为1.30(600C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；(4)取上述细粉，与水蛭细粉混勻，加入250g糊精，混勻，制粒，干燥，装胶囊，即得。实施例2本发明药物组合物丸剂丹参700g、柴胡700g、当归1300g、淫羊藿1300g、莪术1100g、水蛭200g。(1)取水蛭，粉碎成细粉，备用；(2)取丹参、莪术、淫羊藿，每次用6倍量85%乙醇回流提取3次，每次1小时，提取液滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60°C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；药渣挥散乙醇，备用；(3)取当归、柴胡，与上述药渣混合，每次加10倍量水煎煮3次，每次1小时，煎液滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.30(700C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；(4)取上述细粉，与水蛭细粉混勻，加水泛丸，干燥，即得。实施例3本发明药物组合物颗粒剂丹参1300g、柴胡1300g、当归700g、淫羊藿700g、莪术700g、水蛭400g。(1)取水蛭，粉碎成细粉，备用；(2)取丹参、莪术、淫羊藿，每次用10倍量80%乙醇回流提取3次，每次3小时，提取液滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60°C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；药渣挥散乙醇，备用；(3)取当归、柴胡，与上述药渣混合，每次加12倍量水煎煮3次，每次2小时，煎液滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.30(600C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；(4)取上述细粉，与水蛭细粉混勻，加入蔗糖及糊精，制粒，干燥，即得。实施例4本发明药物组合物片剂丹参1000g、柴胡1000g、当归1000g、淫羊藿1000g、莪术800g、水蛭300g。(1)取水蛭，粉碎成细粉，备用；(2)取丹参、莪术、淫羊藿，用12倍量75%乙醇回流3小时，提取液滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60°C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；药渣挥散乙醇，备用；(3)取当归、柴胡，与上述药渣混合，每次加6倍量水，煎煮2次，每次2小时，煎液滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.30(600C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；(4)取上述细粉，与水蛭细粉混勻，加入糊精，制粒，干燥，加入滑石粉、羧甲基淀粉钠，混勻，压片，包衣，即得。权利要求一种治疗乳腺疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为丹参6～14重量份当归6～14重量份莪术4～12重量份柴胡6～14重量份淫羊藿6～14重量份水蛭1～5重量份2.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为丹参10重量份当归10重量份莪术8重量份柴胡10重量份淫羊藿10重量份水蛭3重量份3.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为丹参7重量份当归13重量份莪术11重量份柴胡7重量份淫羊藿13重量份水蛭2重量份4.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为丹参13重量份当归7重量份莪术7重量份柴胡13重量份淫羊藿7重量份水蛭4重量份5.如权利要求1-4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤(1)取水蛭，粉碎成细粉，备用；(2)取丹参、莪术、淫羊藿，每次用4-12倍量7095%乙醇回流提取13次，每次13小时，提取液滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(600C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；药渣挥散乙醇，备用；(3)取柴胡、当归，与上述药渣混合，每次加4-12倍量水，煎煮13次，每次13小时，煎液滤过，合并并浓缩至相对密度为1.30(600C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；(4)取上述细粉，与水蛭细粉混勻，加入常规辅料，按照常规方法制成丸剂、片剂、颗粒齐U、胶囊剂。6.如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤(1)取水蛭，粉碎成细粉，备用；(2)取丹参、莪术、淫羊藿，每次用8倍量90%乙醇回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60°C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；药渣挥散乙醇，备用；(3)取柴胡、当归，与上述药渣混合，每次加8倍量水，加水煎煮2次，每次2小时，煎液滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.30(600C)的稠膏，干燥、粉碎，得细粉备用；(4)取上述细粉，与水蛭细粉混勻，加入常规辅料，按照常规方法制成丸剂、片剂、颗粒齐U、胶囊剂。全文摘要一种治疗乳腺疾病的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物是由下述重量配比的原料制成的药剂丹参6～14重量份、当归6～14重量份、莪术4～12重量份、柴胡6～14重量份、淫羊藿6～14重量份、水蛭1～5重量份。本发明药物组合物具有活血化瘀、舒肝解郁、软坚散结、益肾调经之功效，用于行经前期、行经期乳房肿胀疼痛，乳腺结块，乳腺增生。具有疗效好、服用量小及服用方便等优点。文档编号A61K36/9066GK101822800SQ200910079510公开日2010年9月8日申请日期2009年3月6日优先权日2009年3月6日发明者王丽娟申请人:天科仁祥技术(北京)有限责任公司