专利名称：一种谷维素固体分散体组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种谷维素的固体分散体组合物，包含谷维素、聚维酮，属于医药领 域。
背景技术：
谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和留醇类的阿魏酸酯所组成的一种 天然混合物，外观为白色或淡黄色晶体粉末。在米糠油谷维素中，环木菠萝醇类阿魏酸酯含 量约为70-80%。长期研究发现，谷维素具有多种药理活性，包括降低血脂、降低胆固醇的 吸收、防止脂质氧化、预防心血管疾病。除此之外，近年的研究还发现谷维素可以缓和女性 进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能失调。但是，谷维素易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，难于溶于水，口服利用度很低，导致 患者实际服用时需要大量的药物，带来副作用和经济损失。现有技术中，临床上应用的谷维 素制剂有注射液。但是注射液使用时需要在肌肉深部注射，使用不方便，同时肌肉注射容易 结块，给病人带来较大痛苦。在现有的技术方案中，为了改善谷维素的溶解度多采用把谷维素加入植物油作为 注射液、脂质体。如中国专利CN123428、CN2007100156403等均公开了谷维素植物油溶制 剂，提高了生物利用度，临床效果优于一般片剂。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注 射，病人痛苦感比较强，且易导致肌肉结块。同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时 间持续进行肌肉注射，这会严重影响病人的生活和工作。中国专利申请CN2004100945568、 CN100386082C等公开了将谷维素和磷脂等表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方 案。这些技术方案对谷维素溶解度的提高实质上取决于方案中所用的表面活性成分，在提 高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射剂不 如口服制剂方便。已有的口服制剂，如200410012115. 9公开了谷维素的胶囊，其中也含有油性成 分；200610012341. 6公开了一种分散片，但其并不能显著提高难溶性药物的溶出度和生物 利用度。现有技术中尚未公开具有明显改善谷维素溶出度的口服制剂。综合上述情况，在现有技术中依旧需要一种制备工艺简单、使用方便的谷维素制 剂。
发明内容
将难溶性药物做成固体分散体是解决难溶性溶出度和药物生物利用度的一种技 术手段。在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的载体材料中。但 针对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选。现有技术中包括的固体分散体载 体材料可以是纤维素、微晶纤维素、环糊精、α-环糊精、聚乙二醇等多种，然而，以上这 些载体材料用于制备谷维素固体分散体时，其溶出度提高的效果并不十分令人满意。申请 人经大量实验研究，惊讶地发现，针对谷维素这一药物，选用聚维酮作为载体材料，与选用其它固体分散体载体材料相比，所制备谷维素固体分散体具有令人意想不到的、溶出度显 著提高的效果，而且所得到的固体分散体稳定性良好、生物利用度高。基于此发现，发明人 完成了本发明。本发明提供了一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的谷维素固体分散体组 合物，包含谷维素和作为固体分散体载体材料的聚维酮。本发明还进一步提供了含有以上 固体分散体和其它药学可接受辅料的药物制剂。同时，本发明还提供了以上组合物的制备 方法。本发明公开的谷维素固体分散体组合物，包含谷维素和作为固体分散体载体材料 的聚维酮。其中，所述的聚维酮能够分散谷维素使之溶解于水或者其它溶剂中，聚维酮优选 的平均分子量为5000D-50000D，最优选聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90或其混合物。本发明中，谷维素的外形不受限制，可以是其结晶、市售谷维素原料或其他任何现 有技术中可获得的谷维素形式。在本发明中，聚维酮和谷维素的质量比率为1 100-100 1，优选为 2 1-40 1，最优选的为 4 1-20 1。本发明中，为了进一步改善谷维素的溶出度，可以加入协同剂，适合的协同剂可以 是聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188 ；维生素及其衍生物，优选维生素E、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80 ；硬脂酸聚烃氧酯，优选硬脂酸聚烃氧(40)酯；优选的，用于本发明固体分散体组合物的协同剂为多元醇和吐温。在含有协同剂的谷维素固体分散体组合物中，谷维素、聚维酮、协同剂的质量比为 1 2-20 0.2-5。试验表明，本发明谷维素固体分散体组合物具有非常明显的溶出改善效果，其溶 出度至少为85%，最高可达将近100%。另一方面，本发明还提供了谷维素固体分散体的制备方法。本发明的固体分散体组合物可以采用如下方法制备将谷维素、聚维酮溶解于有机溶剂中，将有机溶剂回收并干燥从而得到谷维素固 体分散体。其中，所用有机溶剂可以是任何一种能够溶解谷维素、聚维酮的有机化合物，例 如醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其任意混合物。结合药物安全 和制剂的实际需要，本发明制备方法优选用的有机溶剂是醇、乙酸乙酯、丙酮和/或其混合 物。当用醇作为有机溶剂时，本发明优选用无水乙醇、乙醇水溶液(30-99%浓度)。上述溶 解过程中，为了加快溶解速度可以加热，加热的温度在50-85°C。在上述制备方法中，所采用的干燥方法不受到特别限制，工业上常用的干燥方法 比如减压干燥、喷雾干燥、常压干燥均可用于本发明的制备方法。例如，可以将所得溶液减 压蒸馏得到膏状的共沉淀物，将其干燥粉碎；可以将所得溶液通过喷雾干燥机器，从而直接收集固体分散体干燥后的粉末；可以在常压下加热烘干有机溶剂然后将所得膏状沉淀物粉 碎即可。本发明固体分散体组合物可以通过任意的合适的给药途径进入人体，通常通过口 服或者非肠道途径。为了进行这类应用，本发明的固体分散体组合物可以通过添加适宜的 药用辅料制备为药剂学上可接受的任何剂型。本发明固体分散体作为活性成分用于治疗 时，可以直接给与患者单纯的谷维素固体分散体组合物粉末或者直接灌装空胶囊口服。考 虑到药物剂型的多样性和药剂品质的保证，通常本发明谷维素固体分散体组合物实际应用 时都是以含有药用辅料的药剂形式出现，因此本发明提供了谷维素固体分散体组合物的制 剂。通过与药用辅料混合制备的适合口服、非肠道、局部给药的药剂可以是片剂、胶囊 剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、散剂、口服液、可注射或可输注溶液或混悬剂、栓剂等，在实际应 用中优选的剂型是口服剂型，口服剂型更易于患者使用。本发明固体分散体组合物可以与辅料结合制备成各种口服剂型，如片剂、胶囊、颗 粒、滴丸等。所用制剂的方法可以是药物领域的常规方法，例如片剂，可以通过向本发明的 谷维素固体分散体添加适宜的添加剂制成混合物然后压片制的；胶囊，可以通过向本发明 的谷维素固体分散体加入药用辅料加工成粉末或者特定规格的颗粒加入胶囊壳中制成。优 选的剂型是片剂和胶囊剂，这些剂型可以采用常规技术和常规机器来制备。在制剂时，根据药物剂型的不同，可以任选地含有其它适宜的药用辅料。所述‘任 选地含有’是指可以不含有或者是含有一种或一种以上的辅料。可以应用的药学上常见辅 料包括但不限于一种或多种可药用的填充剂，包括但不限于蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉等；一种或多种崩解剂，包括但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素 钠；一种或多种润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、胶态二氧化硅；一种或多种用于改善气味、观感的辅料(调味剂、着色剂)，包括但不限于薄荷、香 精、胡萝卜素；一种或多种稳定剂、抗氧化剂，包括但不限于丁羟甲苯、α -维生素Ε、没食子酸丙 酯、丙二酸、维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠。根据需要，制剂过程中还可以加入其它适宜的辅料。在上述内容中，所述填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等属于药剂学范畴， 是本领域技术人员熟悉或者应当熟悉的。申请人所用的“包括但不限于”是指包括所述的 具体物质中的一种或者几种，但也可以是所述之外的本领域技术人员熟知的、起到同样作 用效果的物质。例如所说的崩解剂除交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠外， 本领域技术人员应该知道如羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素也可以作为崩解剂。本领域技术人员应当理解，将本发明所得到的固体分散体制备为制剂所采用的工 艺方法是可以根据现有技术知道的。例如，根据制剂学的知识，把本发明谷维素固体分散体 和其药用辅料溶解于醇、水溶液等体系中搅拌均勻或充分研磨后出去溶剂并干燥，从而得 到本发明固体分散体的干混悬剂或者粉剂，然后进一步压片或者装胶囊。这种制剂技术是 本技术领域所公知的，本领域技术人员在制剂方法上采用的技术方案并不影响本发明的保护范围。具体制备成什么剂型和采用什么样的制剂工艺根据具体的生产要求决定。对本发明获得的谷维素固体分散体组合物及其制剂进行体外溶出度试验、加速稳 定性试验，结果表明通过本发明公开制备的谷维素固体分散体组合物可以使谷维素在聚维 酮中达到很高的分散状态，大大提高了谷维素的体外溶出度，从而提高了其生物利用度。与 现有技术提供的谷维素相比，本发明固体分散体药物组合物药物溶出效果更好。本发明所 用的制备方法不会改变谷维素成分本身的化学结构，所用的辅料也是无毒的，操作简单，适 宜于大规模工业生产。
附图1为本发明实施例11制备的固体分散体组合物片剂与市售片剂体外溶出度 对比试验图。
具体实施例方式实施例1将5g谷维素、20g聚维酮K30，混合研磨20min，将所得研磨粉末加入到80ml乙醇 中搅拌lOmin，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至IOml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎 过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。实施例2量取IOOml乙酸乙酯，在其中加入7g聚维酮K30充分振荡溶解。然后加入谷维素 lg，65°C下加热搅拌约15分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取出于烘箱中干 燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。实施例3量取50ml 95%乙醇溶液，在其中加入20g聚维酮K30、Ig吐温80、Ig谷维素、0. 2g 蛋黄磷脂，于50°C水浴中加热充分搅拌溶解。所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取 出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。实施例4将IOg谷维素、IOOg聚维酮K90、5g丙三醇溶解于无水乙醇中，再将溶液用喷雾干 燥设备喷雾干燥制得谷维素固体分散体，60°C下进一步干燥2小时，除去残留溶剂。实施例5将谷维素5g、聚维酮K15 IOg溶解于丙酮中，再将溶液用喷雾干燥设备喷雾干燥 制得谷维素固体分散体，60°C下进一步干燥2小时，除去残留溶剂。实施例6量取IOOml 95%的乙醇，加入丙二醇2ml、聚维酮K30 8g充分振荡溶解后加入谷 维素lg，75°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取出于烘箱 中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。实施例7量取IOOml 95%的乙醇，加入3ml丙三醇、28g聚维酮K15充分振荡溶解后加入4g 谷维素，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至18ml时取出于烘箱 中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。
实施例8量取200ml 95%的乙醇，加入3ml吐温80、30g聚维酮K32充分振荡溶解后加入 5g谷维素，70°C下加热搅拌约20分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取出于烘 箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。实施例9量取IOOml 95%的乙醇，加入2ml吐温60、20g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 5g谷维素，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml左右时取出 于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。实施例10量取IOOml 95%的乙醇，加入4ml吐温20、50g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 6g谷维素，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml左右时取出 于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。实施例1权利要求
1.一种谷维素固体分散体组合物，包含谷维素和作为固体分散体载体的聚维酮。
2.根据权利要求1的谷维素固体分散体组合物，所述聚维酮分子量为5000D 50000D。
3.根据权利要求2的固体分散体组合物，所述聚维酮是聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮 K90或一种以上的混合物。
4.根据权利要求1的谷维素固体分散体组合物，聚维酮与谷维素的质量比为2 1 40 1。
5.根据权利要求3的谷维素固体分散体组合物，聚维酮与谷维素的质量比为4 1 20 1。
6.根据上述任一权利要求的谷维素固体分散体组合物，还包含协同剂，所述协同剂选 自多元醇、泊洛沙姆、维生素E、卵磷脂、硬脂酸聚烃氧酯、吐温中的一种或一种以上的混合 物。
7.根据权利要求6的谷维素固体分散体组合物，谷维素、聚维酮、协同剂的质量比为 1 2 20 0. 2 5。
8.根据权利要求6的谷维素固体分散体组合物，所述多元醇是乙二醇、丙二醇、丙三醇 中的一种或一种以上的混合物。
9.根据权利要求6的谷维素固体分散体组合物，所述吐温是吐温40、吐温60、吐温80 中的一种或一种以上的混合物。
10.一种制备上述任一权利要求的谷维素固体分散体组合物的方法，包括把谷维素、聚 维酮溶解于有机溶剂中，回收有机溶剂并干燥的步骤。
11.根据权利要求10的方法，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以 上的混合物。
12.根据权利要求11的方法，所述醇是乙醇或乙醇水溶液。
13.一种药物制剂，含有权利要求1的谷维素固体分散体组合物。
14.根据权利要求13的制剂，其为口服制剂。
15.根据权利要求14的制剂，所述口服剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或滴丸剂。
全文摘要
本发明公开了一种谷维素的固体分散体组合物，包含谷维素和作为载体材料的聚维酮。进一步的本发明公开了该固体分散体的药用制剂和制备方法。实验表明，本发明固体分散体在溶出度、稳定性、水溶性，生物利用度等技术指标上优于现有产品。
文档编号A61K9/20GK102058537SQ200910238090
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月18日 优先权日2009年11月18日
发明者王雷波, 郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司