一种药物组合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：一种药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其是涉及中药枳实和甘草，特别是一种含有甘草提取物和枳实提取物的防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病的药物组合物。
背景技术：
支气管哮喘是世界范围内严重威胁人们健康的常见病、多发病。WHO估计，全球哮喘病患者高达3亿人，而慢性阻塞性肺疾病患者2. 1亿人；从流行病学调查分析，呼吸系统疾病发病率占总人口患病率的16%，占城市总死亡率的第三位，哮喘发病率在工业化国家中约为5%。随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈现逐年上升态势。我国哮喘病发病率约为1%，儿童为2%左右，全球范围内，每年有超过18万人死于哮喘。近10年，哮喘症的发病率和死亡率呈上升势态，哮喘病防治和新药的研究已在世界范围内受到广泛的关注。我国约有2000万哮喘病患者及4300万慢性阻塞性肺疾病(简称C0PD)患者，年死亡人数120万以上，已挤身我国疾病杀手前列。在美国，1994年估计有1600万慢性阻塞性肺疾病病人，比1982年多60%。1993年，慢性阻塞性肺疾病是第4大致死原因，达95910 人，超过1979年的两倍。从1979-1993年，慢性阻塞性肺疾病死亡率增加了几乎50% (从 14% 20% )。而在我国慢性阻塞性肺疾病约占15岁以上人群的3%，而且80%肺动脉高压患者源于慢性阻塞性肺疾病，是常见难治性疾病之一。后期常并发肺心病，严重危害人民健康，其致残率和死亡率都很高，受到了医学界的普遍重视。在2002年11月20日首个世界慢性阻塞性肺疾病日上，国内资深呼吸病专家指出，目前慢性阻塞性肺疾病为世界第四大致死病因，但至2020年可能上升为世界第三大致死病因。环境质量的下降是造成这一疾病高发的最重要原因之一，吸烟、粉尘、化学污染、空气质量下降等都不同程度地损伤肺部， 导致慢性阻塞性肺疾病的发生。因此，如何及早有效地治疗慢阻肺的发病进程有着重大的意义。因而，治疗哮喘病症愈来愈被人们所重视和关注。虽然目前治疗哮喘的药物种类较多，但研究开发高效安全的哮喘药物仍是当务之急。哮喘在祖国医学中属“哮证”、“喘证”、“痰饮”等范畴。经典中医理论认为，哮喘的发生，为宿痰内伏于肺，复加外感、饮食、体虚病后等因素，以致痰阻气道、肺气上逆所致。现代医学认为哮喘是一种以肥大细胞反应、嗜酸细胞浸润为主的气道慢性炎症。对于易感者 (尤其是特应症患者)这种炎症可导致气道反应性增高，并可引起不同程度的、广泛的、可逆性气道通气障碍的临床症状，表现为突然、反复发作的气喘、呼吸困难和咳嗽。哮喘发病过程中，机体产生的全身免疫功能紊乱，大量细胞因子、炎性细胞、炎性介质等释放介质外， 炎细胞中嗜酸细胞还释放晶体碱性蛋白，阳离子蛋白，毒性蛋白，以及过氧化酶等直接损伤气道上皮和肺引起气道高反应性增强，导致气道慢性炎症的形成。慢性阻塞性肺病是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。其确切作用机理目前并不清楚。慢性阻塞性肺疾病属于中医“咳嗽”、“喘证”、“肺胀”等范畴，是在吸烟，反复呼吸道感染，大气污染及遗传等因素影响下，肺系受损，反复发生咳、痰、喘，经久不愈而导致的一种疾病。慢性阻塞性肺疾病发病主要是与外邪反复侵袭，内脏功能(特别是肺脾肾三脏) 失调密切相关。早期多由于肺失宣降，痰湿内生，遇感引触伏痰，痰随气升，气因痰阻，相互搏结，壅塞气道，气机不利，而致咳嗽，咯痰，咳喘气逆，是以标实为主，表现为邪实。肺长期受多种外邪侵袭，宣肃功能失常，痰浊滋生内阻于肺，日久肺气亏虚，气体交换受阻，清气不能运送濡养周身，而浊气难于排出，滞于胸中，则肺膨膨胀满。肺虚日久，子病及母，致脾失健运，水谷不化，水湿内停，加重痰浊，痰浊上乘，蕴贮于肺，壅塞肺气。在哮喘及慢性阻塞性肺疾病的治疗药物中，目前临床一线用药基本以西药为主， 临床上常用的药物治疗首选糖皮质激素全身或局部用药，临床治疗哮喘的药物尚有β2受体兴奋剂、抗白三烯药物、茶碱类药、抗胆碱药、炎症细胞稳定剂、抗感染类药物祛痰药、糖皮质激素及抗氧化剂等。由于长期应用副作用明显，有必要从中医药中寻找专属性强的有效药物。对哮喘、慢性阻塞性肺疾病，中医强调“发时治标，平时治本”，由于哮喘发病急，如何改善气道的高反应性以及气道重建，给广大医药工作者提出了较高的要求。针对哮喘的发病特点以及现代病理学研究成果，本发明拟从改善气道的高反应以及气道炎症入手，缓解症状，控制疾病进一步恶化，提高病人生活质量。本发明所采用的枳实、甘草两味药早在《神农本草经》中就有记载。方中枳实性微寒，味苦、辛、酸，入脾、胃经。具有化痰散痞，破气消积之功。哮喘发作期的基本病理变化为 “伏痰”遇感引触，痰随气什，气因痰阻，相互博结，雍塞气道，肺管狭窄，通畅不利，肺气宣降失常，引动停积之痰，而致痰鸣如吼，气息喘促。哮证的病理因素以痰为主，发作时的病理环节为痰阻气闭，以邪实为主，故以呼吸困难，自觉呼出为快。此时用枳实破气化痰，改善气道痉挛，从而达到祛痰、平喘之效。现代研究表明，枳实中生物碱类成分如辛弗林具有扩张支气管的作用，能够激活细胞内腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP，细胞内cAMP浓度增加， 进而使支气管平滑肌长时间保持舒张，从而改善气道超高反应，增加通气功能。方中甘草性平，味甘，归十二经。具有补脾益气，滋咳润肺，缓急解毒，调和百药之功。有解毒、祛痰、止痛、解痉以及抗癌等药理作用。现代研究表明甘草具有抗炎、抗菌、抗变态反应、免疫调节、抗病毒活性，同时具有糖皮质激素样作用。甘草次酸钠具有对抗组胺或乙酰胆碱引起的离体豚鼠气管收缩及肺溢流量减少，其抗组胺作用强于抗胆碱作用。甘草还能通过促进咽喉及支气管的分泌，使痰容易咳出，呈现祛痰镇咳作用。甘草酸铵能抑制豚鼠过敏性哮喘时支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的趋化和浸润。甘草酸可降低哮喘组小鼠血清中NO含量及NOS活性，提示甘草酸抑制哮喘小鼠血清中NOS活性，降低NO含量， 对支气管哮喘有一定的治疗作用。

发明内容
本发明人采用枳实和甘草联用，在扩张支气管同时，利用抗炎作用药物，抑制中性粒细胞的聚集和活化，抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒，使炎性介质，如组胺、白三烯、 前列腺素等释放减少，降低血管通透性，减少渗出以减轻气道的肿胀，促进支气管粘液分泌和增加纤毛运动，减少过敏原引起的气道高反应性，改善慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能。 同时二者联用作用于炎症的多个环节，调控靶细胞的基因转录，抑制多种炎性细胞的活化及炎性因子的生成，充分发挥二者联合应用的协同作用，既可以舒张支气管，改善肺功能， 又可以抑制肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应，阻止其病情的进一步发展。本发明的目的就是提供一种用于防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病的药物组合物。所述的药物组合物由甘草、枳实或它们的提取物组成。本发明的目的还在于提供一种用于防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病的药物组合物。 所述的药物组合物包括甘草提取物和枳实提取物，进一步的，所述的甘草提取物中总皂苷和枳实提取物中总生物碱占所述药物组合物的重量百分比在10 80%之间。该药物组合物能产生协同作用，疗效显著提高，克服了单一中药难以满足临床上治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病联合用药的需求的不足，避免药物简单混合使用可能造成的副反应，在控制气道炎症因子的同时，改善气道的高反应性。提供一种临床上疗效更好、更加方便的中药复方组合物及其制剂。与现有技术相比，本发明的有益效果是该药物组合物含有枳实提取物和甘草提取物，能抗炎、平喘产生协同增效作用，比单用同剂量枳实提取物或单用同剂量甘草提取物效果均大大提高，经药效学试验证明其疗效显著。在控制气道炎症因子的同时，改善气道的高反应性，从而达到治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病的目的。本发明的目的是提供了一种治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等病症的药物组合物， 该组合物含有由中药枳实提取的枳实提取物和由甘草中提取的甘草提取物作为活性组分。在上述治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等病症的药物组合物中，所述的枳实提取物中总生物碱的含量在50%以上，所述的甘草提取物中总皂苷含量在50%以上。在本发明的上述药物组合物中，二种提取物的质量配比为由枳实提取的枳实提取物1份，由甘草提取的甘草提取物0.1-10份。优选的，本发明药物组合物中二种提取物的重量配比为由枳实提取的提取物1份，由甘草提取的甘草提取物0. 2-8份。更优选的， 本发明药物组合物中二种提取物的重量配比为由枳实提取的枳实提取物1份，由甘草提取的甘草提取物0. 4-5份。该组合物中的活性组分之一甘草提取物用常规方法制备。例如，可采用下述方法制备取甘草药材10Kg，粉碎成粗粉，用10倍量0. 5 %氨水冷浸提取三次，每次池，滤过，合并三次氨水提取液，回收溶剂，浓缩至约20L，加10%硫酸调PH值2-3，静置12h，离心，收集沉淀，用适量水溶解并调PH6-7，上IOL湿的AB-8大孔树脂吸附，先用40L水洗，再用10% 浓度乙醇40L解吸附，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得甘草提取物。所述的甘草提取物也可以按照下述方法制备取甘草药材10Kg，用10倍量水回流提取三次，每次2h，滤过，合并三次水提取液，回收溶剂，浓缩至约10L，加乙醇至含醇量达到约75%，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用IOL湿的HPD-300大孔树脂吸附， 先用90L水洗，再用50%浓度乙醇75L解吸附，收集50%乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥， 即得甘草提取物。上述甘草提取物中总皂苷的含量测定对照品溶液的制备精密称取甘草酸单铵盐对照品适量，用30%乙醇制成每ml含 0. IOmg的溶液。供试品溶液的制备精密称取本品约20mg，置IOOml量瓶中，加30%乙醇溶解并稀释至刻度，摇勻即得。
测定法分别精密吸取对照品及供试品溶液各0. 5ml，分别置于2只带离塞心试管中，70°C水浴挥干，加新鲜配制的5%香草醛-冰醋酸溶液0. anl，高氯酸0. 8ml，于55°C水浴显色15min，置冰水浴冷却2-aiiin，加冰醋酸5ml摇勻，随行试剂(香草醛、冰醋酸)作空白，在595nm处测定吸收度。本发明组合物中的另一活性组分枳实提取物可以采用以下方法从枳实中提取取枳实药材10Kg，用10倍量水回流提取三次，每次lh，滤过，合并三次提取液，回收溶剂，浓缩至相对密度1. 15-1. 20 (600C )，加乙醇至含醇量达到约75%，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用5L湿的D001-CC树脂吸附，先用30L水洗，再用lmol/L氨水解吸附，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得枳实提取物。所述的枳实提取物也可以按照下述方法制备取枳实药材10Kg，粉碎成粗粉，用 0. 5mol/L盐酸浸泡，过夜，第二日渗漉，收集5倍量的渗漉液，上D061阳离子交换树脂柱，待渗漉液面下降到与柱表面相平时，停止，静置2小时，先用30L水洗，再用0. 5mol/L氨水解吸附，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得枳实提取物。上述枳实提取物中总生物碱的测定(紫外-可见分光光度法)对照品溶液的制备精密称取辛弗林对照品适量，用0. Imol/LNaOH溶液制成每ml 含15 μ g的溶液，即得。供试品溶液的制备精密称取上述总生物碱约10mg，置250ml量瓶中，用0. Imol/ LNaOH溶液溶解并稀释至刻度，摇勻，即得。测定法分别取对照品与供试品溶液，以0. Imol/LNaOH溶液为空白，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA))，在波长处测定吸收度，计算，即得。本发明的另一目的是提供了本发明药物组合物制剂的制备方法，该方法可以采用制药领域的常规方法，使用常规的药用载体进行。例如采用一般方法将枳实提取物和甘草提取物均勻混合后，与任何一种或一种以上药剂学上常用的载体或辅料混合，然后制成各种所需的剂型。所述的载体例如赋形剂、填料、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂等。具体的，所述载体例如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甘氨酸等。根据需要，本发明的药物组合物可制成适于各种途径用药的制剂，特别是适于口服、外用及注射的剂型。所述适于口服的剂型可以是选自下述的任一剂型片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、缓释片、控释片或口腔速崩片。所述适于外用的剂型可以是软膏剂、橡胶膏剂或巴布剂。所述适于注射的剂型可以是注射液、输液或粉针制剂。当本发明的药物组合物被制成适于注射的剂型如注射剂或粉针剂时，其中枳实提取物中总生物碱含量在80%以上，甘草提取物中甘草总皂苷含量在80%以上。本发明的另一目的是提供了本发明药物组合物在治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸疾病方面的应用，所述的呼吸系统疾病主要包括类慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、 支气管哮喘等。本发明中药组合物原料来源易得，工艺过程易于产业化，可根据需要制成各种剂型，为临床提供更加方便、更加有效、质量更加可控的现代中药，为患者带来更多的利益，从而产生巨大的社会效益。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。实施例1取甘草药材10Kg，用10倍量水回流提取三次，每次2h，滤过，合并三次水提取液， 回收溶剂，浓缩至约10L，加乙醇至含醇量约75%，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用IOL湿的HPD-100大孔树脂吸附，先用水50L洗脱，再用30%浓度乙醇40L解吸附，收集30%乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得甘草提取物。其中甘草总皂苷含量为 73. 02%。另取枳实药材10kg，粉碎成粗粉，用0. 5mol/L的盐酸水浸泡，过夜，第二日渗漉， 收集5倍量的渗漉液，上001 X 7阳离子交换树脂柱(2000ml柱体积)，待渗漉液面下降到与柱表面相平时，停止，静置2小时，用水洗8L，用含0. 5mol氨水30%乙醇溶液6L洗脱，回收溶剂至干，即得枳实提取物。所得提取物中总生物碱的含量为80%。将上述所得提取物粉碎成细粉，加乳糖适量，用75%乙醇约400ml湿法制粒，加硬脂酸镁5g，滑石粉3g，压片，制得含有1份枳实提取物和1份甘草提取物的片剂的药物组合物。实施例2取甘草药材10Kg，用8倍量70%乙醇回流提取三次，每次1.证，滤过，合并三次提取液，回收溶剂，浓缩至无醇味，用水稀释至20L，离心，上清液用8L湿的HPD-300大孔树脂吸附，先用水48L洗脱，再用50%浓度乙醇40L解吸附，收集50%乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得甘草提取物。其中甘草总皂苷含量为78.05%。另取枳实药材^g，用10倍量水回流提取三次，每次lh，滤过，合并三次提取液， 回收溶剂，浓缩至相对密度1. 15，加乙醇使其含醇量达75%，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，加水稀释至10L，用8L湿的D001-CC阳离子树脂吸附，先用水40L洗脱，再用 lmol/L氨水溶液20L解吸附，洗脱液，回收溶剂，减压干燥，即得枳实提取物。其中枳实总生物碱含量为88. 04%。将上述所得提取物粉碎成细粉，PEG6000适量，85°C熔融，以固体分散技术将上述粉末加入熔融的PEG6000中，以5°C液体石蜡为冷却剂，制成滴丸。制得含有1份枳实提取物和2份甘草提取物的滴丸的药物组合物。实施例3取甘草药材10Kg，粉碎成粗粉，用8倍量0. 5%氨水冷浸提取三次，每次池，滤过， 合并三次提取液，回收溶剂，浓缩至20L，用10%硫酸调PH2-3，放置过夜，离心，沉淀用水使溶解，调PH6-7，用IOL湿的AB-8大孔树脂吸附，依次用水40L、10%乙醇40L洗脱，收集洗脱液，浓缩，减压干燥，即得甘草提取物。其中甘草总皂苷含量为80. 02%。另取枳实药材Mkg，用10倍量水回流提取三次，每次lh，滤过，合并三次提取液， 回收溶剂，浓缩至相对密度1. 15，加乙醇使其含醇量达75%，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，加水稀释至30L，用IOL湿的D380阴离子树脂吸附，先用水40L洗脱，再用 0. 5mol/L盐酸水溶液40L解吸附，收集洗脱液，回收溶剂，减压干燥，即得枳实提取物。其中枳实总生物碱含量为68. 06%。
将上述所得提取物粉碎成细粉，微晶纤维素600g，羟丙纤维素240g，和微粉硅胶 30g混合均勻，压片，即制得含有1份甘草提取物和1. 5份枳实提取物的分散片剂型的药物组合物。实施例4取甘草药材lKg，粉碎成粗粉，用0. 5 %氨水浸泡，过夜，第二日渗漉，收集5倍量的渗漉液，用20%硫酸调PH3-4，放置过夜，离心，沉淀用水使溶解，调PH6-7，用500ml湿的 DM301大孔树脂吸附，依次用水3L、30%乙醇3L洗脱，收集洗脱液，浓缩，减压干燥，即得甘草提取物。其中甘草总皂苷含量为70. 02%。另取枳实药材10kg，粉碎成粗粉，用10倍量0. 5mol/L醋酸溶液冷浸提取三次， 每次10h，滤过，合并三次提取液，回收溶剂，浓缩至相对密度1. 15，加乙醇使其含醇量达 70 %，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，加水稀释至30L，用20L湿的聚酰胺树脂吸附，先用水60L洗脱，再用30%乙醇60L解吸附，收集洗脱液，回收溶剂，减压干燥，即得枳实提取物。其中枳实总生物碱含量为68. 06%。将上述所得提取物粉碎成细粉，糊精200g，羟丙纤维素IOOg制粒，即制得含有1份甘草提取物和10份枳实提取物的颗粒剂型的药物组合物。实施例5取甘草药材10Kg，用8倍量60%乙醇回流提取三次，每次lh，滤过，合并三次提取液，回收溶剂，浓缩至相对密度1. 10-1. 15，加乙醇至含醇量达到约80%，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用水稀释至10L，用20%盐酸调PH2-3，沉淀，过滤，收集沉淀，用水使溶解，调PH7-8，用15L湿的DlOl大孔树脂吸附，先用60L水洗，再用20%乙醇30L解吸附，收集洗脱液，浓缩，减压干燥，即得甘草提取物。其中甘草总皂苷含量为85. 52%。另取枳实药材1kg，用10倍量70%乙醇回流提取三次，每次lh，滤过，合并三次提取液，回收溶剂，浓缩至相对密度1. 15，加水稀释至5L，离心，收集上清液，调PH5-6，用2L湿的D151树脂吸附，先用水IOL洗脱，再用0. 5mol/L盐酸30%乙醇8L解吸附，收集洗脱液， 回收溶剂，喷雾干燥，即得枳实提取物。其中枳实总生物碱含量为75.06%。将上述所得提取物粉碎成细粉，聚乙烯吡咯烷酮300g，HPMC 200g混勻，制粒，过筛，压片，干燥，即制得含有10份甘草提取物和1份枳实提取物的缓释片剂型的药物组合物。实施例6取甘草药材10Kg，粉碎成粗粉，用10倍量0. 5%氨水冷浸提取三次，每次池，滤过， 合并三次氨水提取液，回收溶剂，浓缩至约20L，加10 %硫酸调PH值2-3，静置12h，离心， 收集沉淀，用适量水溶解并调PH6-7，上IOL湿的AB-8大孔树脂吸附，先用40L水洗，再用 10%浓度乙醇40L解吸附，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得甘草提取物。其中甘草总皂苷含量为 80. 42%。另取枳实药材10Kg，用10倍量水回流提取三次，每次lh，滤过，合并三次提取液， 回收溶剂，浓缩至相对密度1. 15-1. 20(60°C )，加乙醇至含醇量达到约75%，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用5L湿的D001-CC树脂吸附，先用30L水洗，再用lmol/L氨水解吸附，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得枳实提取物。其中枳实总生物碱含量为85. 08%。将上述所得提取物粉碎成细粉，微晶纤维素300g，混勻，用80%乙醇制粒，装入胶囊中，制成胶囊剂。制得含有1份枳实提取物和1份甘草提取物的胶囊。实施例7取甘草药材10Kg，用10倍量水回流提取三次，每次池，滤过，合并三次水提取液， 回收溶剂，浓缩至约10L，加乙醇至含醇量达到约75%，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用IOL湿的HPD-300大孔树脂吸附，先用90L水洗，再用50%浓度乙醇75L解吸附，收集50%乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得甘草提取物。其中甘草总皂苷含量为 76. 92%。另取枳实药材4Kg，粉碎成粗粉，用0. 5mol/L盐酸浸泡，过夜，第二日渗漉，收集5 倍量的渗漉液，上5L湿的D061阳离子交换树脂柱，待渗漉液面下降到与柱表面相平时，停止，静置2小时，先用30L水洗，再用0. 5mol/L氨水解吸附，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得枳实提取物。其中枳实总生物碱含量为78. 05%。将上述所得提取物粉碎成细粉，植物油lOOOg，混勻，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，制得含有ι份枳实提取物和2. 5份甘草提取物的软胶囊。实施例8取甘草药材10Kg，粉碎成粗粉，用10倍量0. 5%氨水冷浸提取三次，每次池，滤过， 合并三次氨水提取液，回收溶剂，浓缩至约20L，加10%硫酸调PH值2-3，静置12h，离心，收集沉淀，用适量水溶解并调PH6-7，上10L湿的AB-8大孔树脂吸附，先用40L水洗，再用10% 浓度乙醇40L解吸附，收集洗脱液，浓缩成相对密度为1. 5(50°C )的稠膏，即得甘草提取物。 其中甘草总皂苷含量为78. 72%。另取枳实药材10Kg，用10倍量水回流提取三次，每次lh，滤过，合并三次提取液， 回收溶剂，浓缩至相对密度1. 15-1. 20(60°C )，加乙醇至含醇量达到约75%，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用5L湿的D001-CC树脂吸附，先用30L水洗，再用lmol/L氨水解吸附，收集洗脱液，浓缩成相对密度为1.4(50°C)的稠膏，即得枳实提取物。其中枳实总生物碱含量为88. 65%。将上述所得提取物合并，氮酮30g，压敏胶500g、醋酸乙酯IOOg混勻，制成涂膏液， 涂于弹力布上，盖衬，分切，制得含有1份枳实提取物和1份甘草提取物的贴膏剂。实施例9本发明药物组合物的药效试验本发明药物的疗效由以下药效学试验证明设计了枳实提取物、甘草提取物及两者的不同配比样品，采用磷酸组胺诱导豚鼠哮喘模型观察枳实提取物与甘草提取物不同配比的平喘作用，确定最佳配比。(一 )实验材料1、药品与试剂(1)枳实提取物棕褐色粉末，批号090301，按照实施例8的方法制备；(2)甘草提取物浅黄色粉末，批号090311，按照实施例8的方法制备；临用前将枳实总提取物与甘草提取物按比例称取不同供试品混合后加入适量的吐温-80充分研磨，用纯化水配制成100mg/kg的混悬液，备用。(3)博利康尼(硫酸特布他林片)，批号0708040，江苏省无锡市阿斯利康制药有限公司生产，临用前用纯化水配成0. 83mg/kg的混悬液，备用。(4)氨茶碱注射液批号0705223，天津市金耀氨基酸有限公司生产，规格
2ml :0. 25g。临用前用纯化水配成200mg/kg的溶液，备用2、动物豚鼠，雌雄兼用，普通级，由北京科宇动物养殖中心提供。合格证号 SCXK (京)2007-0003。( 二 )实验方法与结果取引喘预试验合格的豚鼠96只，随机分成12组，每组8只，雌雄各半，设空白对照组(给予同体积的生理盐水)、阳性对照组(氨茶碱0. 2g/kg)，枳实提取物与甘草提取物按不同比例组合剂量组(分别给予组合物100mg/kg)，市售对照组(博利康尼0. 83mg/kg)，按体重分别灌胃给药(5ml/kg)l次。于给药后1小时，采用与预试验相同的方法，观察和记录给药后豚鼠发生哮喘的潜伏期(哮喘以抽搐跌倒为准，6分钟不跌倒者，潜伏期记为360 秒)，计算引喘潜伏期延长率，与对照组比较并进行统计学处理。表1.不同配比对磷酸组胺诱导豚鼠哮喘的影响
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于由中药枳实、甘草组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的两种药材的重量配比为枳实1-10 份，甘草0. 1-100份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的两种药材的重量配比优选为枳实 5-10份，甘草0. 2-10份。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的两种药材的重量配比更优选为枳实5-8份，甘草0. 4-5份。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，复方经过提取、精制，被制备成为药剂学上认可的一种剂型，可制成适于各种途径用药的制剂。
6.如权利要求5所述的提取、精制，其特征在于，在使用这些方法进行制备时，包括以下一个或几个步骤提取所用溶剂可以是水或任意一种低级醇类，或这些溶剂按一定比例组成的混合溶剂，或由这些溶剂与酸、碱、盐配成的酸性或碱性溶剂；提取方法可以是煎煮、加热回流、超声提取、冷浸、渗漉、微波提取、高压提取、超临界提取等；过滤包括离心、抽滤、压滤、板滤等方法，使用或不使用以下任一种澄清剂或其组合 醇沉剂，酸沉剂，各种树脂，壳聚糖以及天然澄清剂如101果汁澄清剂、ZTA+1天然澄清剂等；浓缩包括常压或减压条件下旋转蒸发及煎煮浓缩、薄膜浓缩等。干燥包括真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等。
7.如权利要求6所述的提取物制备方法，其特征在于当使用大孔吸附树脂时，所用的大孔树脂可以是非极性、弱极性、中等极性、弱碱性或弱酸性以及强酸性或强碱性等任何一种类型，如 D101、HPD100、DM301、HPD300、HPD500、HPD600、NKA-9、NKA-12、001 X 7、001 X 1、 D001-CC、D061、D151、D152、D380、201X7 等，其中优选的为 DM301、HPD100、HPD300、D001-CC 等，所用的洗脱剂为水和含水的乙醇、甲醇、酸水及碱水。
8.如权利要求6所述的提取物制备方法，其特征在于选用AB-8、HPD100、HPD300等非极性或弱极性大孔树脂作为纯化树脂，上样液浓度为0. 02-lg/ml (以生药量计)，吸附流速 1 5BV/h，树脂柱径高比1 6 1 15，上样量为0. 5 10g/ml (以生药量计)，水洗脱 1 4倍树脂体积进行除杂，用30 90%乙醇洗脱3 6倍树脂体积，洗脱流速为2 4% BV/ho
9.如权利要求6所述的提取物制备方法，其特征在于选用001X7，D001-CC等强酸或弱酸性树脂作为纯化用树脂，上样液浓度为0. 05 lg/ml (以生药量计)，吸附流速1 5BV/h，树脂柱径高比1 5 1 10，上样量为0. 5 10g/ml (以生药量计)，水洗脱1 8倍树脂体积进行除杂，用PH1-12水或醇洗脱2 5倍树脂体积，洗脱流速为2 4% BV/ h。
10.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于提取物中含有的甘草总皂苷和枳实总生物碱为总重量的50%以上。
11.根据权利要求1所述的药物组合物在制备预防和治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，可制成口服、外用、注射剂型。
全文摘要
本发明提供一种由中药材枳实、甘草或它们的提取物组成的用于防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，以及获得主要含有枳实提取物和甘草提取物等有效组分的药物组合物的制备工艺及其制剂；本发明还涉及该药物组合物在预防和治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病中的用途。
文档编号A61P11/06GK102233026SQ20101015832
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者夏春英, 孙卫, 廖茂梁, 张铁军, 胡静, 龚苏晓 申请人:天津药物研究院