专利名称：新型五环三萜衍生物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一系列新型五环三萜衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法及其医药用途，尤其是在制备抗糖尿病药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物和抗肿瘤药物等方面的应用。
背景技术：
五环三萜类化合物是一类重要的天然产物，广泛存在于中草药、食物及其它植物中。这类化合物结构数目庞大，结构复杂，多以游离或苷类形式存在。五环三萜类化合物具有广泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗病毒、肝保护、抗氧化、抗肿瘤、抗过敏和免疫调节作用。目前已有多种五环三萜类药物上市。近年来围绕五环三萜类化合物的药物研发日益活跃，已有多种五环三萜类药物已经进入临床研究克罗索酸(corosolic acid)用于抗糖尿病在日本进入临床研究；白桦脂酸(betulinic acid, ΒΑ)用于治疗黑素瘤已经进入二期临床研究；白桦脂酸衍生物Bevirimat (MPC-4326，ΡΑ-457)用于抗艾滋病药物已经进入二期临床研究，另一类似物ΡΑ-1050040用于抗艾滋病药物耶已经进入一期临床研究(结构未公开)；齐墩果酸衍生物⑶DO和⑶DO-Me用于治疗白血病和实体肿瘤已经分别进入一期和二期临床研究；内皮素受体拮抗剂S-0139(SB-737004)用于治疗出血性、缺血性中风已经进入二期临床研究。
发明内容
此前文献报道的五环三萜类化合物多是2位或者3位有含氧官能团(如羟基、羰基、酰氧基等)取代的五环三萜类化合物及其衍生物，本发明首次公开了 2位或者3位有含氮官能团取代的五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及医药用途，尤其是用于治疗糖尿病(特别是2型糖尿病)及其并发症、缺血性心血管疾病(特别是心肌梗死、心绞痛、 心律失常、冠心病等)、脑缺血疾病(特别是中风、脑梗塞和缺血性神经退行性疾病等)、和肿瘤疾病(特别是乳腺癌、肺癌、胃癌、宫颈癌和前列腺癌)等。本发明公开的新化合物包括通式I和通式II所示的五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐或酯
权利要求
1.通式I或II所示的五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐或酯
2.权利要求1的化合物，其特征在于其中 R1 独立代表氢、0R13、NHR13^N(R14)2 ;R2 独立代表氢、0R13、NHR13^N(R14)2 ；其中 R3 独立代表氢、0R13、NHR13、N(R14)2 ；其中 R4 独立代表氢、OR13、NHR13、N(R14)2 ；且礼、1 2、1 3 和 R4 中至少有一个为上述含氮基团氓和&不同时为含氮基团；R3和R4不同时为含氮基团；R5代表氢或甲基，R6代表氢或甲基，并且，当&代表氢时，R6仅代表甲基；当&代表甲基时，&仅代表氢；R7 代表 CH3、CH20R13、COOR14 ；其中&独立代表氢、0R13、NHR13、N(R14)2 独立代表氢、0R13、NHR13、N(R14)2 ；其中R10独立代表氢、0R13、NHR13^N(R14)2 ；其中 R11 独立代表氢、OR13> NHR13、N(R14)2 ；且 R8, R9, R10 和 R11 中至少有一个为上述含氮基团出8和&不同时为上述含氮基团； R10和R11不同时为上述含氮基团； R12 代表 CH3、CH2OR13、COOR14 ； R13 代表氢或队4、R14CO, R14OCO ；R14代表1 10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、NO2, NH2, CF3> SH、OH、OCH3> OC2H5, C00H、C00CH3、COOC2H5,1 10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；但是当&为氢，R6为CH3时，R1或者&若为NH2或者NHCOCH3或者戊二酸单酰胺基团或者取代戊二酸单酰胺基团时，则R7不代表COOH或COOCH3 ；当&为氢，R6为CH3时，R1或者&若为肉桂酰胺基团或者取代肉桂酰胺基团时，则R7不代表COOBn ；当&为CH3, R6为氢时，队或者&若为NH2或者NHCOCH3时， 则R7不代表COOH或COOCH3 ；当&或者&为NH2或者NHCOCH3或者戊二酸单酰胺基团或者取代戊二酸单酰胺基团时，R12不代表COOH或者COOCH3 ；并且通式I或II不代表任何先于本专利申请的所有已知化合物。
3.权利要求2的化合物，为下列任一结构的化合物3β-氨基齐墩果烷-12-烯-28-羧_I苄酯2β-氨基齐墩果烷-12-烯-28-羧_I苄酯3α-氨基齐墩果烷-12-烯-28-羧_I苄酯2 α-氨基齐墩果烷-12-烯-28-羧_I苄酯2β-氨基齐墩果烷-12-烯-28-羧_I2 α-氨基齐墩果烷-12-烯-28-羧_I3β_(苄氧羰基氨基)齐墩果烷-12-■烯- -3β-(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯--28-羧酸苄酉丨3β-(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯--28-羧酸2 α-羟基_3β-氨基齐墩果烷-12-.烯-28--羧·睃苄酯2 α-羟基-3 α-氨基齐墩果烷-12-.烯-28--羧·睃苄酯2 α-羟基_3β-氨基齐墩果烷-12-.烯-28--羧·睃2 α-羟基-3 α-氨基齐墩果烷-12-.烯-28--羧·睃2β-羟基_3β-氨基齐墩果烷-12-.烯-28--羧·睃苄酯2β-羟基-3 α-氨基齐墩果烷-12-.烯-28--羧·睃苄酯2β-羟基_3β-氨基齐墩果烷-12-.烯-28--羧·睃2β-羟基-3 α-氨基齐墩果烷-12-.烯-28--羧·睃2β-胺基_3β-羟基齐墩果烷-12-.烯-28--羧·睃苄酯2β-胺基-3 α-羟基齐墩果烷-12-.烯-28-3-羧·睃苄酯3β-丙酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨3β-丙酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉I3β-丁酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨3β-丁酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉I3 β -苯甲酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯 3 β -苯甲酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸3ο[-乙酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨3ο[-乙酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉I3ο^-丙酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨3ο^-丙酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉I3ο^-丁酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨3ο^-丁酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酉I3 α -苯甲酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯 3 α -苯甲酰胺基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸3β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I苄酯2β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I苄酯3α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I苄酯2 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I苄酯2β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I2 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧_I3β_(苄氧羰基氨基)熊果烷-12--烯fib3 β -(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酸苄酯 3 β -(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酸 2 α -羟基-3 β -氨基熊果烷-12-烯-28-羧酸苄酯 2 α -羟基-3 β -氨基熊果烷-12-烯-28-羧酸苄酯 2β-胺基-3 β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧I酸2β-胺基-3 α-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧I酸2 α-胺基-3 β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧I酸苄酯2 α-胺基-3 α-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧I酸苄酯2 α-胺基-3 β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧I酸2 α-胺基-3 α-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧I酸2 α-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨2 α-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酉I2β-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨2β-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酉I2 α-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨2 α-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酉I2β-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨2β-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-羟基-3 β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-羟基-3 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-羟基-3 β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2β-羟基-3 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2β-羟基-3 β-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-羟基-3 α-氨基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-胺基-3 β-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2β-胺基-3 α-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2β-胺基-3 β-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-胺基-3 α-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-胺基-3 β-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2 α-胺基-3 α-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2 α-胺基-3 β-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-胺基-3 α-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2 α-羟基-3 β-(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2β-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2 α-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2 α-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉I.2β-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.2β-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基)熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3β-丙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.3β-丙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3β-丁酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.3β-丁酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3 β -苯甲酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酸苄酯 3 β -苯甲酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酸.3ο[-乙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.3ο[-乙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3ο^-丙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.3ο^-丙酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3ο^-丁酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉!苄酉丨.3ο^-丁酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3α-苯甲酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉髮苄酉丨.3α-苯甲酰胺基熊果烷-12-烯-28-羧酉I.3β-氨基羽扇豆烷-2(Κ29)_烯-28-羧酉髮苄酉丨.2β-氨基羽扇豆烷-2(Κ29)_烯-28-羧酉髮苄酉丨.3α-氨基羽扇豆烷-2(Κ29)_烯-28-羧酉髮苄酉丨2α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸苄酯 2 β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸2α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸3β -(苄氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸苄酯3β_(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷--2(Κ29)_烯-28-羧酸苄酯3β-(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷--2(Κ29)_ 烯-28-羧酸2α-羟基-3 β-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸苄酯2α-羟基-3 α-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸苄酯2α-羟基-3 β-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2α-羟基-3 α-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2β-羟基-3 β-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸苄酯2β-羟基-3 α-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸苄酯2β-羟基-3 β-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2β-羟基-3 α-氨基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2β-胺基-3 β-羟基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸苄酯2β-胺基-3 α-羟基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸苄酯2β-胺基-3 β-羟基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2β-胺基-3 α-羟基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2α-胺基-3 β-羟基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸苄酯2α-胺基-3 β-羟基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸苄酯2α-胺基-3 β-羟基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2α-胺基-3 α-羟基羽扇豆烷-2029-烯-28-羧酸2α-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉堯苄酉2β-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉I2β-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉堯苄酉2β-羟基-3 β_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉I2α-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉堯苄酉2α-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉I2β-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉堯苄酉2β-羟基-3 α_(叔丁氧羰基氨基羽扇豆烷-20( )-烯-28-羧酉I3β-丙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉!苄酉丨3β-丙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉I3β-丁酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉!苄酉丨3β-丁酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉I3β -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸苄酯 3 β -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸3α-乙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉髮苄酉丨3α-乙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉I3α-丙酰胺基羽扇豆烷-20(29)-烯-28-羧酉髮苄酉丨.3 α -丙酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸 3 α - 丁酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸苄酯 3 α - 丁酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸 3 α -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸苄酯 3 α -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_羧酸 3 β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇.2β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇.3α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇.2α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇.3β _ (苄氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇.3 β -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 3 β -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-羧酸 2 α -羟基-3 β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 α -羟基-3 α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 β -羟基-3 β -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 2 β -羟基-3 α -氨基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 β -胺基-3 β -羟基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 2 β -胺基-3 α -羟基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 α -胺基-3 β -羟基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 α -胺基-3 α -羟基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 α -羟基-3 β -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 2 β -羟基-3 β -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 2 α -羟基-3 α -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷_20 (29)-烯_28_醇.2β -羟基-3 α -(叔丁氧羰基氨基)羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇.3β -丙酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 3 β - 丁酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇.3 β -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-醇 3 α -乙酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 3 α -丙酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 3 α - 丁酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇 3 α -苯甲酰胺基羽扇豆烷-20 (29)-烯_28_醇。
4.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐为通式I或II所示化合物的钠盐、钾盐、铵盐、有机胺盐或碱性氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)盐。其药学上可接受的盐还包括通式I或II所示化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
5.权利要求1的化合物的制备方法，包括以下步骤 (1)3-肟基五环三萜化合物的制备方法1
6. 一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I或II所示化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于预防和治疗糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和肿瘤疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中糖尿病是2型糖尿病；其中心血管疾病是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、动脉粥样硬化、心衰、高血压或肺动脉高血压；其中脑血管疾病是中风、脑梗死、脑梗塞、脑缺血或缺血性神经退行性疾病。
9.权利要求7的用途，其中肿瘤疾病是乳腺癌、肺癌、胃癌、宫颈癌和前列腺癌。
全文摘要
本发明涉及药物领域，具体涉及一系列通式I或II的五环三萜化合物、其制备方法及其在制备用于预防和治疗糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和肿瘤的药物中的用途。R1-12的定义见说明书。
文档编号A61P3/10GK102399254SQ20101027420
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月7日 优先权日2010年9月7日
发明者孙宏斌, 张璞, 柳军, 魏雪莹 申请人:中国药科大学