专利名称：用作加压素受体拮抗剂的苯并氮杂卓类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及含有 治疗有效量的该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其在制备治疗与加压素有 关疾病的药物中的用途。
加压素是主要由垂体后叶腺体分泌的九肽激素，该激素经由血管Vl受体和肾V2 受体亚型实施作用，肾脏中存在的V2受体可以刺激腺苷酸环化酶达到制尿的作用。加压素 受体拮抗剂应用非常广泛，可以用于治疗以下病症高血压、充血性心衰、肝硬化、肾衰竭、 脑水肿等。
苯并氮杂卓是一类小分子加压素V2受体拮抗剂，tolvaptan是第一个上市的此类 化合物，动物实验室中，tolvaptan对大鼠和狗都有利水作用，与呋喃苯氨酸相比，能显著增 加电解质和水的清除，提高钠离子的浓度，另外两项在CHF或肝硬化所致低钠血症病人中 进行的临床试验表明，该化合物的耐受性好，能快速有效地升高血清中钠离子浓度，没有口 干、渴感等副作用，且不必限制水的摄入。
然而tolvaptan分子结构决定其水溶性较差，不易制成注射剂，本发明为了克服 此缺点，发明了一类新型的苯并氮杂卓类化合物。发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1. 一种式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐， 其中A为甘氨酸或缬氨酸。
3.根据权利要求2所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1为H。
4.根据权利要求3所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐， 其中R2为H。
5.根据权利要求4所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐， 其中民为甲基。
6.根据权利要求1所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐， 其中氨基酸片段上的N与酸成盐。
7.根据权利要求6所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述的酸选自无机酸或有机酸，优选盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、富马酸或酒石 酸。
8.一种制备如权利要求1所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物的方法，该方法包 括下列步骤1)式(II)化合物与保护基保护的氨基酸缩合制得式(III)化合物
9.一种用于治疗与加压素有关疾病的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的如 权利要求1-7任意一项所述的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分 和药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-7任意一项所述的式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可 接受的盐，或如权利要求9所述用于治疗与加压素有关疾病的药物组合物在制备治疗与加 压素有关疾病的药物中的用途，这些疾病优选高血压、充血性心衰、肝硬化、肾衰竭或脑水 肿。
全文摘要
本发明涉及用作加压素受体拮抗剂的苯并氮杂卓类化合物。具体而言，本发明涉及一种式(I)所示的苯并氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其在制备治疗与加压素有关疾病的药物中的用途。。
文档编号A61P9/12GK102030709SQ20101029207
公开日2011年4月27日 申请日期2010年9月21日 优先权日2009年9月25日
发明者唐家邓, 岑均达 申请人:江苏豪森医药集团有限公司