DP₂受体拮抗剂的眼用医药组合物的制作方法

专利名称：DP₂受体拮抗剂的眼用医药组合物的制作方法
技术领域：
本文所述包括至少ー种DP2受体拮抗剂化合物的眼用医药组合物，及其于治疗或预防眼科疾病、病症或病况中的使用方法。
背景技术：
前列腺素具有广泛的活性范围，且其在发炎作用中所扮演的角色已为熟知。前列腺素D2(PGD2)由肥大細胞、巨噬细胞及Th2淋巴細胞回应于与眼部疾病或病况有关的局部组织损伤及/或发炎及/或感染所产生。POT2结合至多种受体，包括血栓素型前列腺素类(TP)受体、PGD2受体(DP，也称为DP1)及表现于Th2細胞上的趋化因子受体同源分子 (CRTH2 ；也称为DP2)。在Th2淋巴細胞中，刺激IL_4、IL-5及IL-13細胞因子产生。此等細胞因子已牵连于众多生物作用，包括(仅为举例)黏液分泌、发炎及/或嗜酸性細胞募集。投与哺乳动物的任何眼部组织的包含DP2受体拮抗剂的眼用医药组合物用于治疗或预防DP2依赖性或DP2介导的疾病或病况。

发明内容
本文所述包含至少ー种DP2受体拮抗剂的眼用医药组合物。包含至少ー种DP2受体拮抗剂的眼用医药组合物呈投与哺乳动物眼睛的形式。该眼用医药组合物系用于治疗或预防眼科疾病或病况。在一些实施例中，眼科疾病或病况为眼睛及/或相关组织的异常状态。 在一些实施例中，眼科疾病或病况为发炎性眼科疾病或病况。在一些实施例中，眼科疾病或病况为眼睛过敏反应或感染引起。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与眼用医药组合物以治疗或预防眼免疫病症(例如自体免疫病症)；眼增生性病症(例如眼内黑色缩瘤)；眼与过敏原及/或刺激物接触；肥大細胞介导眼科疾病或病况(例如过度产生前列腺素D2)； Th2介导的眼科疾病或病况；或其等組合。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗与年齢相关的黄斑变性，过敏性結膜炎，嗜酸性細胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼睑炎、结膜眼睑炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑色素瘤、結膜炎、与隐形眼镜相关的巨乳头性结膜炎、糖尿病性视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质变性、环状肉芽肿、葛瑞夫兹氏眼病变(Graves，ophthalmopathy)、眼内黑色素瘤、角膜炎、角膜結膜炎、疼痛、睑裂斑、手术后疼痛、增生性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、休格连氏症候群 (Sjogren s syndrome)、葡萄膜炎、春季角膜結膜炎或其等組合。在一些实施例中，在与过敏原及/或刺激物及/或传染物(例如病毒)接触之前或之后向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物。在一些实施例中，在物理创伤(例如手木)之前或之后向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物。在一些实施例中， 向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗与眼外表面有关的病况。在其他的实施例中，本文所述的眼用医药组合物投与至哺乳动物眼睛的外表面，但随后渗入眼睛中以治疗与眼内部有关的疾病或病况。在其他的实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物，以治疗与眼接触或靠近眼的组织；非限制性的实例包括泪管、眼睑、睫毛及/或眼窝。在一些实施例中，提供眼用医药组合物，其包含有效治疗DP2依赖性或DP2介导疾病或病况(例如前列腺素ら依赖性或前列腺素D2-介导疾病或病况)的量的DP2受体拮抗剂化合物，及至少ー种提供溶液、悬浮液、滴剂、乳剤、软膏、凝胶或插入物的医药学上可接受的赋形剂，其中该眼用医药组合物呈投与至哺乳动物眼睛的形式。在一些实施例中，提供眼用医药组合物，其包含有效拮抗哺乳动物眼睛中的DP2受体的量的DP2受体拮抗剂化合物，及至少ー种提供溶液、悬浮液、滴剂、乳剤、软膏、凝胶或插入物的医药学上可接受的赋形剂，其中调配物呈投与至哺乳动物眼睛的形式。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为式⑴、式(II)、式(III)或式(IV)结构的化合物或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物、代谢物或前药。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为式(I)结构的化合物或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物、代谢物或前药。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为本文掲示的DP2受体拮抗剂。在一些实施例中，本文所述的眼用医药组合物，除了含有DP2受体拮抗剂之外，进一歩包含第二治疗剂。在一些实施例中，第二治疗剂为抗生素、抗真菌剂、类固醇消炎剤、 非类固醇消炎剤、抗组织胺、抗病毒剂、α促效剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素、 抗血管生成剂、依碳酸绿替波诺(lot印rednol etabonate)，肥大細胞稳定剂、环胞霉素 (cyclosporine) ,CysLT1R拮抗剂、5-L0抑制剂、BLT1R拮抗剂、LTA4水解酶抑制剂或FLAP抑制剂化合物。本文提供一种治疗DP2依赖性或DP2介导的疾病或病况的方法，其包含向有需要之个体的眼睛投与包含治疗有效量的DP2受体拮抗剂化合物的眼用医药组合物。在一些实施例中，眼用医药组合物呈溶液、悬浮液、滴剂、乳剤、软膏、凝胶或插入物的形式。在一些实施例中，眼用医药组合物经由植入、插入、注射、喷洒、洗涤或其等組合投与。在一些实施例中，在与刺激物及/或过敏原及/或传染物接触之前投与眼用医药組合物。在一些实施例中，在与刺激物及/或过敏原及/或传染物接触之后投与眼用医药組合物。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与眼用医药组合物以减轻或消除眼睛搔痒 (亦即眼部搔痒)。在一些实施例中，眼部搔痒为接触刺激物及/或过敏原及/或传染物所引起。在一些实施例中，眼部搔痒为任何本文所述的疾病或病况的症状。在一些实施例中， 眼部搔痒为結膜炎的症状。在一些实施例中，眼部搔痒为过敏性結膜炎的症状。在一些实施例中，描述治疗或预防哺乳动物的眼部搔痒的方法，其包含向该哺乳动物投与本文所述的眼用医药组合物。在一些实施例中，眼部搔痒为过敏症的症状。在一些实施例中，眼部搔痒由接触刺激物、过敏原、传染物或其等組合弓I起。在一些实施例中，眼部搔痒为过敏性結膜炎的症状。在一些实施例中，描述治疗或预防哺乳动物的眼部发炎的方法，其包含向该哺乳动物投与本文所述的眼用医药组合物。在一些实施例中，眼部发炎为过敏症的症状。在一些实施例中，眼部发炎为接触刺激物、过敏原、传染物或其等組合引起。在一些实施例中，眼部发炎为过敏性結膜炎的症状。在一些实施例中，描述治疗或预防哺乳动物眼睛的发红、刺激、肿胀、泪腺分泌或其組合的方法，其包含向该哺乳动物投与本文所述的眼用医药组合物。在一些实施例中，发红、刺激、肿胀、泪腺分泌或其組合为过敏症的症状。在一些实施例中，发红、刺激、肿胀、泪腺分泌或其組合由接触刺激物、过敏原、传染物或其等組合引起。在一些实施例中，发红、刺激、肿胀、泪腺分泌或其組合为过敏性結膜炎的症状。在一些实施例中，眼用医药组合物包含选自于PH值调节组分、共溶剂、乳化剂、穿透增强剂、防腐剂系统及润滑剂、或其組合的赋形剂。在一些实施例中，眼用医药组合物进一歩包含张カ调节组分。在一些实施例中，张カ调节组分为硼酸钠、硼酸、氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、右旋糖、甘油、丙ニ醇或其等混合物。 在一些实施例中，眼用医药组合物呈眼用滴剂形式投与。在一些实施例中，眼用医药组合物以眼用软膏形式投与。在一些实施例中，以眼用医药组合物重量计，于眼用医药组合物中DP2受体拮抗剂的浓度为约0. 1至约10%。在一些实施例中，以眼用医药组合物重量计，于眼用医药组合物中DP2受体拮抗剂的浓度为约0. 25至约5%。本文提供一种提高DP2受体拮抗剂于哺乳动物眼睛中的浓度的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与治疗有效量的本文所述的眼用医药组合物。在一些实施例中，哺乳动物患有至少ー种影响眼的前列腺素込依赖性或前列腺素D2-介导疾病或病况的症状。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于制造眼用医药组合物的用途。在一方面为 DP2受体拮抗剂化合物及第ニ治疗剂(例如FLAP抑制剂化合物)的組合用于制造眼用医药組合物的用途。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于制造供治疗眼科疾病或病况的眼用医药组合物的用途。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物及第ニ治疗剂(例如FLAP抑制剂化合物) 的組合用于制造供治疗眼科疾病或病况的眼用医药组合物的用途。在一方面中，DP2受体涉及眼科疾病、病症或病况的致病机制。在一些实施例中，对于哺乳动物的眼科疾病、病症或病况的治疗或预防，包含向哺乳动物眼睛投与包括DP2受体拮抗剂化合物的眼用医药组合物。本文所述的化合物、方法及組合物的其它目的、特徴及优势将藉由以下具体实施方式
而变得显而易见。然而，应了解的是，所述的具体实施方式
及特定实例虽然指明特定实施例，但仅仅是为了提供举例说明之用，因为对于熟习此项技术者而言，依据此具体实施方式
可在本掲示的精神及范围内进行各种改变及润饰系为显而易见。


图1说明DP2受体单独或与FLAP抑制作用組合的拮抗作用对于小鼠亚慢性烟熏模型的BALF中存在的总细胞、嗜中性白細胞及淋巴細胞数目的影响。图2说明DP2受体拮抗剂单独或与FLAP抑制剂组合对BALF中黏蛋白之存在的影响。图3说明表面局部投与DP2受体拮抗剂至眼对过敏性結膜炎天竺鼠模型中过敏性結膜炎的形成的影响。图4说明DP2受体拮抗剂对于眼感染RSV小鼠模型中RSV眼病理学及眼IL4诱导的影响。图5说明表面局部投与DP2受体拮抗剂对于眼过敏症的小鼠模型中的眼睛的影响。
具体实施例方式前列腺素D2(PGD2)为环加氧酶及PGD2合成酶对二十碳四烯酸的代谢作用中所衍生的酸性脂质。PGD2由肥大細胞、巨噬细胞及Th2淋巴細胞回应于局部组织损伤以及回应于过敏性发炎及/或感染而产生。PGD2对眼睛发挥多种生物作用；此等作用包括低眼压及对结膜的发炎作用。DP2的活化与Th2淋巴細胞、嗜酸性細胞及嗜碱性細胞的趋化性及活化有关。PGD2 结合至DP2受体，并且经由Gi依赖性细胞内钙含量的升高及环状AMP的减少来介导许多作用。在Th2淋巴細胞中，DP2受体的活化也刺激IL-4、IL-5及IL-13細胞因子的产生。这些细胞因子涉及许多生物作用，包括(仅作为举例之用)免疫球蛋白E的产生、粘液分泌及嗜酸性細胞募集。慢性过敏性眼疾(诸如春季角膜結膜炎及异位性角膜結膜炎)具有威胁视カ的后遗症。T細胞、嗜酸性細胞及肥大細胞均发现于结膜中，且被认为在疾病致病机制上起作用。DP2受体为治疗PGD2依赖性或PGD2介导眼科疾病、病症或病况提供标靶，该等疾病、病症或病况包括，例如与年龄相关的黄斑变性、过敏性結膜炎、嗜酸性細胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼睑炎、结膜眼睑炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑色素瘤、結膜炎、与隐形眼镜相关的巨乳头性结膜炎、糖尿病性视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质变性、环状肉芽肿、葛瑞夫兹氏眼病变、眼内黑色素瘤、角膜炎、角膜結膜炎、疼痛、睑裂斑、手术后疼痛、增生性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、休格连氏症候群、 葡萄膜炎、异位性角膜結膜炎或春季角膜結膜炎。本文掲示DP2受体拮抗剂化合物的用途，其用于制造供投与哺乳动物眼睛以治疗或预防DP2依赖性或DP2介导的疾病或病况(例如前列腺素ら依赖性或前列腺素ら介导的眼科疾病或病况)的药物。在某些实施例中，本文描述包括DP2受体拮抗剂化合物的眼用医药组合物，其中投与该眼用医药组合物至哺乳动物眼睛以治疗或预防眼科疾病或病况。在一方面中，眼用医药组合物的眼部投与使DP2受体拮抗剂化合物的全身性吸收减低到最少。在一方面中，DP2 受体拮抗剂化合物的眼部投与提供眼科疾病或病况的局部治疗。在一方面中，以DP2受体拮抗剂化合物局部治疗眼科疾病或病况可减少与全身性投与DP2受体拮抗剂化合物有关的可能副作用。在一方面中，眼科疾病或病况为前列腺素ら活化DP2受体所导致。在一方面中，眼科疾病或病况包括(但不限干)眼科免疫病症、眼科增生性病症、与过敏原及/或刺激物接触所引起的眼科疾病或病况、眼科肥大細胞病症、感染或其等組合眼科免疫病症包括(但不限干)与年龄相关的黄斑变性、过敏性結膜炎、嗜酸性細胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼睑炎、结膜眼睑炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黒色素瘤、結膜炎、与隐形眼镜相关的巨乳头性结膜炎、糖尿病性视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质变性、环状肉芽肿、葛瑞夫兹氏眼病变、眼内黑色素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、睑裂斑、手术后疼痛、增生性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、 休格连氏症候群、葡萄膜炎、春季角膜結膜炎或其等組合。眼科增生性病症包括(但不限于)眼内黑色素瘤及结膜黑色素瘤。眼科感染包括由細菌(例如金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus))、病毒(例如呼吸道融合性病毒 (Respiratory Syntactic Virus (RSV))、披衣菌(chlamydia)或其类似物引起的感染。在某些情形中，前列腺素D2涉及发炎及/或嗜酸性細胞募集。在一方面中，对DP2 受体的拮抗作用可抑制嗜酸性細胞的活性及/或迁移、及/或治疗眼睛发炎。在一方面中，前列腺素D2及/或細胞因子涉及本文所述的眼科疾病或病况的致病机制。在一些情形中，对0ら受体的拮抗作用导致細胞因子分泌的减少(例如自Th2淋巴細胞分泌)。在一些情形中，对DP2受体的拮抗作用可抑制或减轻与该等眼科疾病或病况相关的症状。在一方面中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如白介素4(IL_4)及其类似物)涉及本文所述的眼科疾病或病况的致病机制。在一些情形中，前列腺素ら及/或細胞因子引起眼部组织中黏蛋白的积聚。在一些情形中，对眼部DP2受体的拮抗作用导致IL-4生成的減少。IL-4的减少造成与该等眼科疾病或病况相关的症状的减轻。在一些情形中，减少细胞因子的产生可减少或抑制眼部组织中黏蛋白的积聚。在一些情形中，眼睛发炎引起与本文所述的眼科疾病或病况之致病机制有关的泪腺分泌物的生成(例如黏液、黏蛋白、脓或其类似物)。在一些实施例中，投与本文所述的眼用医药组合物造成泪腺分泌物生成的減少。泪腺分泌物生成(例如黏液的生成)的减少可导致与该等眼科疾病或病况相关症状的减轻。在一些实施例中，本文所述的任何眼用医药组合物包含DP2受体拮抗剂与第二治疗剂的組合，且向眼及/或相关组织投与，且治疗及/或抑制或减轻任何影响眼睛的前列腺素D2介导或前列腺素ら依赖性疾病或病况的症状。如本文所用，眼科疾病或病况或病症包括眼睛或与其相关的组织的任何异常状态。在某些情形中，眼科疾病或病况由以下所引起或导致恶化免疫病症(例如自体免疫病症)；增生性病症；与过敏原及/或刺激物接触；肥大細胞病症(例如过度产生前列腺素D2 及/或細胞因子)；或其等組合。眼科疾病或病况包括(但不限于)与年龄相关的黄斑变性、过敏性結膜炎、嗜酸性細胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼睑炎、结膜眼睑炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑色素瘤、結膜炎、与隐形眼镜相关的巨乳头性结膜炎、糖尿病性视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质变性、环状肉芽肿、葛瑞夫兹氏眼病变、眼内黑色素瘤、角膜炎、角膜結膜炎、疼痛、睑裂斑、手术后疼痛、增生性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、休格连氏症候群、葡萄膜炎、异位性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎。
在一些实施例中，在与过敏原及/或刺激物及/或传染物(例如病毒)接触之前或之后向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物。在一些实施例中，在物理创伤(例如手木)之前或之后向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物。在一些实施例中， 向眼投与本文所述的眼用医药组合物可减轻或消除与过敏原及/或刺激物及/或传染物接触所引起的眼部搔痒。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗眼科疾病或病况，其中该眼科疾病或病况为结膜炎。在某些情形中，結膜炎由曝路于过敏原所引起。在某些情形中，結膜炎由細菌、病毒或披衣菌感染所引起。在某些情形中，前列腺素D2 及/或細胞因子(例如IL-4)介导与结膜炎相关的ー些或所有的症状。在一方面中，与结膜炎相关的症状包括(但不限干)血管扩张、水肿、充血。在一些实施例中，向眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗过敏性結膜炎。在一些实施例中，向眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗与过敏性結膜炎相关的搔痒。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗或预防眼部搔痒。在一些实施例中，眼部搔痒为过敏症的症状。在一些实施例中，眼部搔痒为过敏性結膜炎的症状。在一些实施例中，眼部搔痒为本文所述的任何疾病或病况的症状。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗或预防眼科疾病或病况，其中该眼科疾病或病况为角膜炎。如本文所用，角膜炎为特徵在于角膜发炎的病症。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介导与角膜炎相关的 ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、充血)。在某些情形中，对DP2受体的拮抗作用可降低与角膜炎相关的細胞因子(例如IL-4)的浓度。在一些实施例中，对眼睛中DP2受体的拮抗作用可治疗角膜炎。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗或预防眼科疾病或病况，其中该眼科疾病或病况为角膜結膜炎(亦即结膜炎及角膜炎(亦即角膜发炎)的組合)。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介导与角膜炎及結膜炎相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、充血)。在某些情形中，对眼睛中 DP2受体的拮抗作用可降低与角膜炎及結膜炎相关的細胞因子的浓度。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可治疗角膜結膜炎。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体的作用可治疗血管扩张、水肿、充血、或其等組合。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可减少与角膜炎及/或結膜炎相关的黏蛋白的积聚。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗或预防眼科疾病或病况，其中该眼科疾病或病况为眼睑炎。如本文所用，眼睑炎为特徴在于眼睑边缘发炎的眼科病症。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介导与眼睑炎相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中DP2 受体可降低与眼睑炎相关的細胞因子的浓度。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可治疗眼睑炎及/或减少与眼睑炎相关的黏蛋白的积聚。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗结膜眼睑炎(亦即结膜炎与眼睑炎(亦即眼睑发炎)的組合)。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子介导与眼睑炎及結膜炎相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、充血)。 在某些情形中，拮抗眼睛中DP2受体降低与眼睑炎及結膜炎相关的細胞因子(IL-4)的浓度。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可治疗结膜眼睑炎。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可治疗与结膜眼睑炎相关的黏蛋白积聚、血管扩张、水肿、充血、或其等組合。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗巩膜炎。如本文所用，巩膜炎为特徵在于巩膜发炎的病症。在某些情形中，前列腺素D2及/或细胞因子(例如IL-4)介导与巩膜炎相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、充血)。 在某些情形中，拮抗眼睛中DP2受体降低与巩膜炎相关的細胞因子的浓度。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可治疗巩膜炎。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗巩膜外层炎。如本文所用，为特徵在于巩膜外层发炎的病症。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介导与巩膜外层炎相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、 充血)。拮抗眼睛中DP2受体可降低与巩膜外层炎相关的細胞因子的浓度。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可治疗巩膜外层炎。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗葡萄膜炎。如本文所用，葡萄膜炎为特徵在干葡萄膜发炎的病症。在某些情形中，前列腺素D2及/ 或細胞因子(例如IL-4)介导与葡萄膜炎相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、 充血、黏蛋白积聚)。在某些情形中，拮抗眼睛中DP2受体可降低与葡萄膜炎相关的細胞因子的浓度。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可治疗葡萄膜炎。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可治疗血管扩张、水肿、充血或减少黏蛋白积聚、或其等組合。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗休格连氏症候群。在某些情形中，休格连氏症候群为自体免疫病症，其中免疫細胞攻击且破坏产生泪的外分泌腺。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介导与休格连氏症候群相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中 DP2受体受体可降低与休格连氏症候群相关的細胞因子的浓度。在一些实施例中，拮抗眼睛中DP2受体可治疗休格连氏症候群。在一些情形中，降低DP2受体活性可抑制迁移至泪管中的嗜酸性細胞的趋化性。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗葛瑞夫兹氏眼病变(也称为葛瑞夫兹氏甲状腺相关或甲状腺机能障碍眼窝病变或突眼症)。葛瑞夫兹氏眼病变为影响眼眶的自体免疫发炎病症。在某些情形中，免疫系统识别促甲状腺激素受体(TSH-R)为ー种抗原且对其进行攻击。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子 (例如IL-4)介导与葛瑞夫兹氏眼病变相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、充血)。在某些情形中，抑制前列腺素ら与DP2受体的结合可降低与葛瑞夫兹氏眼病变相关的細胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制DP2受体活性可治疗葛瑞夫兹氏眼病变。在一些情形中，降低DP2受体活性可抑制迁移至眼眶的嗜酸性細胞的趋化性。在一些实施例中， 降低DP2受体活性可治疗血管扩张、水肿、充血、或其等組合。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗大疱性病症。在某些情形中，大疱性病症特徴在于形成水疱(亦即在组织细胞之间聚集体液)。在某些情形中，大疱性病症为自体免疫病症。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介导与大疱性病症相关的ー些或所有的症状(例如诱导血浆自毛細血管滲出至组织)。在某些情形中，抑制前列腺素ら与DP2受体的结合可降低与大疱性病症有关的細胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制DP2受体活性可治疗大疱性病症。在一些情形中，抑制 DP2受体活性会抑制血浆自毛細血管滲出至组织中。在一些情形中，抑制DP2受体活性可抑制与大疱性病症有关的黏蛋白积聚。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗眼睛的瘢痕形成。在某些情形中，瘢痕为过度产生胶原蛋白所引起的纤维组织区域。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介导与瘢痕形成相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、充血)。在某些情形中，抑制前列腺素D2与DP2受体的结合可降低与瘢痕形成有关的細胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制DP2受体活性可治疗瘢痕形成(例如手术之前或之后减轻伤ロ部位的发炎)。在一些实施例中，抑制DP2受体活性可治疗黏蛋白积聚及/或纤维组织积聚。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗眼睛中的黑色素瘤(例如眼内黑色素瘤及/或结膜黑色素瘤)。在某些情形中，黑色素瘤为黑色素细胞增生性病症。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子促进黑色素細胞生长。此外，在某些情形中，发炎促进黑色素瘤的生长。在某些情形中，前列腺素D2介导与黑色素瘤相关的发炎。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介导与黑色素瘤相关的ー些或所有的症状(例如血管扩张、水肿、充血)。在某些情形中，抑制前列腺素D2与 0ち受体的结合降低与黑色素瘤相关的細胞因子浓度，且减缓及/或抑制与眼内黑色素瘤相关的黑色素細胞生长。在一些实施例中，抑制DP2受体活性可治疗眼内黑色素瘤及/或结膜黑色素瘤(例如减少发炎及/或增生)。在一些实施例中，向哺乳动物眼睛投与本文所述的眼用医药组合物以治疗眼感染 (例如細菌、病毒或披衣菌感染)。在某些情形中，感染引起泪腺分泌物(例如黏液、黏蛋白、 脓或其类似物)产生。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介导受感染眼睛中黏液的产生。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与泪腺分泌物有关的細胞因子(例如IL-4)的浓度，且减缓及/或抑制与眼部感染有关的黏液产生。在某些情形中， 抑制前列腺素D2与DP2受体的结合可减少与眼感染有关的黏液产生。在一些实施例中，本文所述的任何眼用医药组合物包含DP2受体拮抗剂以及任何第二治疗剂，且向眼投与以治疗本文所述的任何前列腺素ら介导或前列腺素ら依赖性疾病或病况。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物和第二治疗剂的作用具有加成性，亦即 DP2受体拮抗剂化合物和第二治疗剂的組合投与所得到的治疗益处比単独投与任ー种化合物为大。DP2受体拮抗剂在一方面中，本文掲示的眼用医药组合物包含至少ー种DP2受体拮抗剂化合物。 在一些实施例中，DP2受体拮抗剂系选自下列文献中所掲示的于化合物国际专利申请案第 PCT/US09/35174 号(名称为 Antagonists of Prostaglandin D2 receptors)；国际专利申请案第 PCT/US08/82056 号(名称为 Antagonists of PG D2 receptors)；国际专利申请案第 PCT/USO8/82。82 号(名称为 Antagonists of PG D2 receptors)；国际专利申请案第 PCT/US093M95 号(名称为 N，N-disubstituted aminoalkyl 联苯 antagonists of prostaglandin D2 receptors)；国际专利申请案第 PCT/US09/3M99 号(名称为“N， N-disubstitutea aminoalkyl 联苯 antagonists of prostaglandin l)2 receptors")；国际专利申请案第 PCT/US09/33961 号(名称为“Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors")；国际专利申请案第 PCT/US09/38^1 号 (^ "Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美ISl^j 时申请案第 61/078，311 号(名称为 “Heteroalkyl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/101，074 号(名称为 “Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/0 , 093 号(名称为 “Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/107，638 号 (名禾尔为"Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国时中 i青案第 61/075，242 号(名称为“Cycloaklane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/101，964 号(名称为 “Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/103,872 号(名称为 “Heteroalkyl bipheny丄 antagonists of prostaglandin Do receptors" ) ； S 1( B^T 申请案第 61/115，259 号(名称为"Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/112, 044 号(名称为 “Cycloaklane [B] azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/147，437 号(名禾尔为 ‘‘Indolozine compounds as prostaglandin D2 receptor antagonists')；美国”备时申请案第61/025，597号；美国临时申请案第61/110，496号；美国申请案第12/362，439 号；国际专利申请案第PCT/US09/49621号；国际专利申请案第PCT/US09/49631号；美国申请案第12/497，343号；国际专利申请案第PCT/US09/58655号；国际专利申请案第PCT/ US09/58663号；美国申请案第12/568，571号；国际专利申请案第PCT/US09/44219号；国际专利申请案第PCT/US09/48327号；国际专利申请案第PCT/US09/59256号；国际专利申请案第PCT/US09/59891号；国际专利申请案第PCT/US09/64630号；国际专利申请案第PCT/ US09/63439号；国际专利申请案第PCT/US09/63438号；美国申请案第12/613，似4号；国际专利申请案第PCT/US2010/22145号；或其医药学上可接受的盐；医药学上可接受的溶剂合物；代谢物、前药或N-氧化物，各案针对该等化合物的掲示内容以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为雷马曲班(ramatrcAan)、AMG 009、AMG 853、 WO 09/085177 的化合物 14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、 0DC9101(0C459)、0C499、OCl768、0C2125、0C2184、QAV680、MLN6095、ACT-129968、ADC3680、 SAR398171、S555739、AP768、[2，-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸、{3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- ニ甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、TM27632 及 TM3170、{2，-[ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸、 [2’ -[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’ -(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸、(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸、或{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9_四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸，或其医药学上可接受的盐；医药学上可接受的溶剂合物；代谢物、前药或N-氧化物。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为具有式(I)结构的化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药
权利要求
1.一种眼用医药组合物，其包含DP2受体拮抗剂化合物及至少一种可形成溶液、悬浮液、滴剂、乳剂、软膏、凝胶或插入物的医药学上可接受的赋形剂，其中该眼用医药组合物呈投与哺乳动物眼睛的形式。
2.根据权利要求1所述的的眼用医药组合物，其中该DP2受体拮抗剂为具有式⑴结构的化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药
3.根据权利要求1所述的的眼用医药组合物，其中该DP2受体拮抗剂为雷马曲班 (ramatroban) ,AMG 009,AMG 853,WO 09/085177 的化合物 14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、 ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、0DC9101(0C459)、0C499、0C1768、0C2125、0C2184、QAV680、 MLN6095、ACT-129968、ADC3680、SAR398171、S555739、AP768、[2，-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸、{3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、 TM27632及TM3170、{2，_[(N_环丙烷羰基-N-乙基-氨基)_甲基]_6_甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸、[2’ - [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’ - (6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸、(5- {2- [ (N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)_甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸、或{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸、或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。
4.根据权利要求1所述的的眼用医药组合物，其中该至少一种医药学上可接受的赋形剂系选自PH调节组分、共溶剂、乳化剂、穿透增强剂、防腐剂系统及润滑剂、或其组合。
5.根据权利要求1所述的的眼用医药组合物，其中该眼用医药组合物进一步包含张力调节组分。
6.根据权利要求5所述的的眼用医药组合物，其中该张力调节组分为硼酸钠、硼酸、氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、右旋糖、甘油、丙二醇或其等混合物。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的眼用医药组合物，其中以该眼用医药组合物重量计，该DP2受体拮抗剂于该眼用医药组合物中的浓度为约0. 至约10%。
8.根据权利要求1所述的的眼用医药组合物，其中该眼用医药组合物用于治疗或预防选自以下的眼科疾病或病况；免疫疾病或病况；增生性疾病或病况；与过敏原及/或刺激物接触；肥大细胞介导的疾病或病况；Th2淋巴细胞介导的疾病或病况；感染或其等组合。
9.根据权利要求1所述的的眼用医药组合物，其中该眼用医药组合物用于治疗或预防与年龄相关的黄斑变性、过敏性结膜炎、嗜酸性细胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼睑炎、结膜眼睑炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑色素瘤、结膜炎、与隐形眼镜相关的巨乳头性结膜炎、糖尿病性视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质变性、环状肉芽肿、葛瑞夫兹氏眼病变(Graves’ ophthalmopathy)、眼内黑色素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、睑裂斑、手术后疼痛、增生性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、休格连氏症候群(Sjogren’ s syndrome)、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其等组合。
10.一种DP2受体拮抗剂化合物用于治疗或预防哺乳动物的眼科疾病或病况的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物呈适于投与哺乳动物眼睛的形式。
12.根据权利要求11所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物呈眼用溶液、眼用悬浮液、目艮用滴剂、眼用乳剂、眼用软膏、眼用凝胶或眼用插入物的形式。
13.根据权利要求11所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物经由植入、插入、注射、 喷洒、洗涤或其等组合投与哺乳动物眼睛。
14.根据权利要求10所述的用途，其中该眼科疾病或病况为免疫病况；增生病况；与过敏原及/或刺激物接触；肥大细胞介导的疾病或病况；Th2淋巴细胞介导的疾病或病况；感染或其等组合。
15.根据权利要求10所述的用途，其中该眼科疾病或病况与年龄相关的黄斑变性、过敏性结膜炎、嗜酸性细胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼睑炎、结膜眼睑炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑色素瘤、结膜炎、与隐形眼镜相关的巨乳头性结膜炎、糖尿病性视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质变性、环状肉芽肿、葛瑞夫兹氏眼病变、眼内黑色素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、睑裂斑、手术后疼痛、增生性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、休格连氏症候群、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其等组合。
16.根据权利要求10所述的用途，其中该眼科疾病或病况为眼部搔痒或眼部发炎。
17.根据权利要求10所述的用途，系用于治疗或预防哺乳动物眼睛发红、刺激、肿胀、 泪腺分泌或其组合。
18.根据权利要求10至17中任一权利要求所述的用途，其中该治疗或预防进一步包括使用第二治疗剂。
19.根据权利要求18所述的用途，其中该第二治疗剂为抗生素、抗真菌剂、类固醇消炎剂、非类固醇消炎剂、抗病毒剂、α促效剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素、 抗血管生成剂、依碳酸绿替波诺(lot印rednol etabonate)、肥大细胞稳定剂、环胞霉素 (cyclosporine)或白三烯调节齐[J。
20.根据权利要求18所述的用途，其中该第二治疗剂为选自5-脂肪加氧酶(5-L0)抑制剂、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制剂及白三烯受体拮抗剂的白三烯调节剂。
21.一种具有式(I)结构的化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R4 为 H、F、Cl、Br、-OH、-CH3> -OCH3> -CF3 或-OCF3 ；R11 为-CH3、-CH2CH3> -CF3> -CH2CF3、环丙基、环丁基或环戊基；R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、 或经取代或未经取代的选自下列的基团苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁ニ唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、□啉基、酞嗪基、喹唑啉基及喹噁啉基，其中若R5经取代，则R5经1或2个 R21基团取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R4 为 F、Cl、Br、-CH3> -OCH3> -CF3 或-OCF3 ；R11 为-CH3、-CH2CH3 或-CH2CF3 ；R5为经取代或未经取代的选自下列的基团吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、 异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基及异喹啉基，其中若R5经取代，则R5经1或2个R21基团取代；R20为-CH3、环丙基、-CH20CH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R2°的苯基经取代，则该苯基经1或2个R21基团取代。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中该化合物为[2’-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’ - (6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸、或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中该化合物为[2’-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’ - (6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸钠盐。
全文摘要
本文描述一种眼用医药组合物，其中该等眼用医药组合物呈适于投与哺乳动物眼睛的形式。本文揭示的眼用医药组合物包括至少一种DP2受体拮抗剂化合物，且用于治疗或预防眼科疾病或病况。
文档编号A61K31/4418GK102596199SQ201080034226
公开日2012年7月18日 申请日期2010年7月28日 优先权日2009年7月31日
发明者尼古拉斯·西蒙·斯托克, 托马斯·乔恩·赛德尔斯, 约翰·霍华德·哈钦森 申请人:潘米拉制药公司