专利名称：一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及心脑血管病药物领域，具体而言涉及一类含吡唑的嘧啶酮类的衍生物、制备方法、以及含有他们的药物组合物和用途。
背景技术：
脂蛋白相关的磷脂酶A2，又称血小板激活因子乙酰水解酶，是调节低密度脂蛋白的关键酶。它由血小板细胞分泌，并主要和低密度脂蛋白绑定在一起，约占80%。剩下的20%和高密度脂蛋白绑定在一起。低密度脂蛋白(LDL)将Lp-PLA2运送到动脉血管壁上易损伤的部位，在随后的LDL氧化过程中，Lp-PLA2催化水解sn-2位置，打开脂键，生成缩短的磷脂。在此过程中，生成两种具有生化活性的油脂中间体，溶血磷脂酰胆碱(IysoPC)和氧化的游离脂肪酸(NEFA)，这两种物质会导致白细胞聚集，引发炎症，造成血管壁损伤，从而引发动脉血管粥状硬化。此外，在许多心脑血管病人和动物模型试验中，病灶的位置显示了大量的Lp-PLA2的表达。因此，寻求有效地专一性的Lp-PLA2抑制剂成为近些年来科学家研究的热点。目前主要的Lp-PLA2抑制剂结构类别为W02008/140449和US2004097525公开
的结构
权利要求
1.具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的盐，
2.权利要求I所定义的通式I化合物，优选下列化合物 1-(2-((1-(2-( ニこ基氨基)こ基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2- (4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮， 1-(2-((1-(2-( ニこ基氨基)こ基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2- (4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮， 1-(2-((1-(2-( ニこ基氨基)こ基)-3-苯基-5-吡唑基)甲氧基)こ基)-2-(4-氟苯基甲硫基)_5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮， 1-(2-((1-(2-( ニこ基氨基)こ基)-3-(4-氟苯基)-5-吡唑基)甲氧基)こ基)-2- (4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮， 1-(2-((1-(2-( ニこ基氨基)こ基)-3-(4-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)こ基)-2- (4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮， 1-(2-((1-(2-( ニこ基氨基)こ基)-3-(4-溴苯基)-5-吡唑基)甲氧基)こ基)-2- (4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮， 1-(2-((1-(2-( ニこ基氨基)こ基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2- (4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮， 1-(2-((1-(2-( ニこ基氨基)こ基)-3-(3-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)こ基)-2- (4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮 1-(2-((1-(2-( ニこ基氨基)こ基)-3-(2-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)こ基)-2- (4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮
3.权利要求I所定义的通式I化合物，通过以下方法制备 化合物II与草酸ニこ酯在强碱性的醇溶液里反应，完毕后不经分离直接用酸中和后与水合肼作用生成化合物III，酸为有机酸如甲酸、こ酸或无机酸如盐酸、硫酸等，强碱可为醇钠、氢化钠等。化合物III在碱性条件下与二溴烷烃在有机溶剂中反应生成化合物IV，碱性条件如碳酸钾，氢氧化钾等，二溴烷烃包括二溴甲烷，1,2- 二溴乙烷，1,3- 二溴丙烷等，有机溶剂如乙腈，四氢呋喃等。化合物IV与胺在碱性条件下的有机溶剂中以碘化钾作催化剂生成化合物V，碱性条件如碳酸钾，氢氧化钾等，有机溶剂如乙腈，四氢呋喃等，胺为二甲胺，二乙胺等，催化剂为碘化钾，碘化钠等盐。化合物V在有机溶剂中被氢化铝锂等还原剂还原生成化合物VI，有机溶剂为四氢呋喃，乙醚等。化合物VI先在有机溶剂中与叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠等作用，再与卤代乙酸乙酯作用生成化合物VII，有机溶剂为叔丁醇，四氢呋喃等。化合物VII在有机溶剂中被氢化铝锂等还原剂还原生成化合物VIII，有机溶剂为四氢呋喃，乙醚等。化合物VIII与甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯在干燥的二氯甲烷中作用生 成化合物IX。化合物X与尿素或硫脲在碱性条件下如醇钠的作用下于醇溶液中回流生成 XI，醇可为甲醇或乙醇。化合物XI与对位取代的苄氯在碱性的有机溶剂中反应生成化合物XII，碱可为碳酸钾，氢氧化钾，有机溶剂为丙酮，乙腈等。化合物IX和化合物XII在碱性的作用下在有机溶剂中生成化合物I，碱为碳酸钾，碳酸钠等，有机溶剂为DMF，乙腈等。合成路线如下
4.权利要求1-2所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐在制备治疗Lp-磷脂酶A2相关疾病(如动脉粥状硬化)的药物方面的应用。
5.一种药物组合物，含有权利要求1-2之一的通式I化合物，以及适当的载体或赋形剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
全文摘要
本发明涉及心脑血管病的药物领域，具体而言，本发明涉及通式I的新型含吡唑和嘧啶酮结构的化合物及其衍生物和药学上可接受的盐以及制备方法，和具有通式I结构或其药学上可接受的盐在制备治疗Lp-磷脂酶A2相关疾病(如动脉粥状硬化)药物方面的应用。其中，基团定义如说明书所述。
文档编号A61P9/10GK102643269SQ20111004272
公开日2012年8月22日 申请日期2011年2月21日 优先权日2011年2月21日
发明者刘巍, 徐为人, 汤立达, 王建武, 王毅, 王玉丽, 赵桂龙 申请人:天津药物研究院