专利名称：一种药物组合物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种药物组合物，尤其涉及一种含利血平的药物组合物；本发明还涉及上述药物组合物的制备方法；同时，本发明还涉及上述药物组合物的用途。
背景技术：
利血平为肾上腺素能神经抑制药，可阻止肾上腺素能神经末稍内介质的贮存，将囊泡中具有升压作用的介质耗竭。由于其降压效果温和但药效持久，一般与血管扩张药、利尿药等联合使用。硫酸双胼屈嗪为血管扩张药，可松驰小动脉平滑肌，降低外周阻力。氢氯噻嗪、氨苯蝶林等为利尿降压药。将利血平与血管扩张药、利尿药联合应用有显著的协同作用，促进血压下降，提高了疗效，降低各药的剂量和不良反应；另外氢氯噻嗪能增加利血平和硫酸双胼屈嗪的降压作用，降低水钠潴留的副作用。盐酸异丙嗪为抗组胺药，能竞争性阻断H1受体而产生抗组胺作用，具有中枢镇静作用。有报道，使用复方利血平氨苯蝶啶片治疗老年高血压，结果显示对轻、中度高血压效果确切，副作用少，对血糖、血脂、肝、肾功能无明显影响[张桂云，中国当代医药2010， 17(34) :68 69]；有研究报道了阿替洛尔和利血平治疗老年人单纯收缩性高血压[John B. Kostis et al, American Journal of Hypertension 1995,8(12) :1147 1153]；有石if 究对尼群地平与利血平对高血压疗效进行了对比[唐纯，湖南医学1995，12(1) :22 23]。 将利血平、硫酸双胼屈嗪、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪组成复方制剂疗效可靠，降压副作用小。有报道，使用复方利血平片治疗老年单纯收缩期高血压，安全、有效，与非洛地平片相比，两者无显著性差异[陈丽娟等，中原医刊2005,32(10) 16 17]。但含有利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双胼屈嗪、维生素氏、泛酸钙、维生素 B1、三硅酸镁、氯化钾等药物成分的复方利血平制剂却易受到外界环境的影响(如光线、温度等)，导致片剂外观色泽变化，药物含量下降[刘旻虹等，中国药事2010,24(11) :1115 1118 ；吴艳琳等，中国药师2007，10(6) :559 560]。也有研究人员针对复方利血平制剂药物不稳定性情况开展研究，但结果却差强人意[黄国顺等，现代应用药学1995，12( : 31 ；朱忠等，中国医药工业杂志1995,28(6) :251 252]，特别是其中硫酸双胼屈嗪、维生素 B6、维生素Bl含量在药品储存期间下降严重。另外，复方利血平制剂配方中，包括利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双胼屈嗪、维生素~、泛酸钙、维生素B1等药物含量低，易造成药物含量不均勻，通过适宜的制剂制备方法，得到各药物组分含量均勻度指标良好的复方利血平片。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种药物组合物，可用于治疗早期和中期高血压病。同时，本发明还提供上述药物组合物的制备方法，制得的药物组合物可用于治疗早期和中期高血压病。此外，本发明还提供上述药物组合物的用途，可用于治疗早期和中期高血压病。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案一种药物组合物，其成分包含利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双胼屈嗪、维生素B6、泛酸钙、维生素B1、三硅酸镁、氯化钾、一种或几种酸性物质。优选地，所含的一种或几种酸性物质是磷酸、盐酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种；酸性物质的重量百分比是0. 1 30%，其中优选1 20%。在本发明的一个实施例中，所述酸性物质是磷酸二氢钾。所述磷酸二氢钾重量百分比是5 15%。作为本发明的一种优选方案，其配方组成中还可以含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、 湿润剂、润滑剂中的一种或几种。在本发明的一个实施例中，稀释剂可以是乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、蔗糖中的一种或几种；粘合剂是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糖浆中的一种或几种；有崩解剂是羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；湿润剂是水或乙醇；润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。在本发明的一个实施例中，其药物剂型可以是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。优选地，所述药物组合物是复方利血平片剂。在本发明的一个实施例中，所述药物组合物包括的物质及其重量份为
6利血平0.001-0.32
氢氯噻嗪0.31-31
硫酸双肼屈嗪0.42-42
盐酸异丙嗪0.21-21
维生素B60.1-10
泛酸钙0.1-10
维生素B10.1-10
三硅酸镁3-300
氯化钾3-300
磷酸二氢钾0.73-468
甘露醇0-180
预胶化淀粉0-135
低取代羟丙基纤维素0-40
聚乙烯吡咯烷酮溶液0-1000
硬脂酸镁0-12。在本发明的一个实施例中，本发明单位配方组成如下(mg/片):
利血平0.032
氢氯噻嗪3.1
硫酸双肼屈嗪4.2盐酸异丙嗪2.1
维生素B61
泛酸钙1
维生素B11
三硅酸镁30
氯化钾30
磷酸二氢钾12
甘露醇18
预胶化淀粉13.5
低取代羟丙基纤维素4 水-乙醇(50/50)聚乙烯吡咯烷酮溶液适量
硬脂酸镁1.2一种上述药物组合物的制备方法，包括如下制备步骤步骤1)称取处方量的利血平、维生素 、泛酸钙、维生素B1，加水-乙醇搅拌溶解后，加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌溶解，备用；步骤2)称取处方量氢氯噻嗪、硫酸双胼屈嗪、盐酸异丙嗪，与磷酸二氢钾等量递加混勻，备用；步骤幻将步骤2、得到的混勻物料与三硅酸镁、氯化钾、甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素一起放入一步制粒机中，开风机使物料沸腾干混，开始喷入步骤1)得到的溶液；步骤4)喷浆完毕后，继续使物料干燥，停机出料；步骤幻干颗粒用摇摆颗粒机筛整粒，边整粒边加入硬脂酸镁；步骤6)压片；步骤7)片剂密封、遮光保存。本发明的有益效果在于本发明提出的药物组合物及其制备方法，制得的药物组合物可以用于治疗早期和中期高血压病。通过本发明的研究，在复方利血平制剂的配方中加入某些酸性物质，可以有效的提高复方利血平制剂，特别是其中硫酸双胼屈嗪、维生素 、维生素B1等药物稳定性，我们发现，当配方组分中含有磷酸二氢钾的时候可以大幅度提高硫酸双胼屈嗪、维生素氏、维生素&的药物稳定性，延长产品储存效期。并且通过我们的研究发现，此类酸性物质是磷酸、 盐酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠，如果采用其他酸性物质，则硫酸双胼屈嗪稳定性也不佳。复方利血平片是临床上应用广泛的降压药物制剂，由于其疗效确切，作用温和，价格低廉，深受广大高血压患者青睐，通过本发明的改进，有效提高了配方中药物的稳定性，提高药物制剂质量。
图1为本发明药物组合物制备方法的流程图。
具体实施例方式下面结合附图详细说明本发明的优选实施例。本发明的一种含利血平的药物组合物的含量、溶出度、含量均勻度、颗粒休止角等理化性质测定方法如下含量和含量均勻度测定利血平、氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以60mmol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(90 10) (pH3. 0)为流动相A，乙腈为流动相B，采用如表1的方式梯度洗脱
时间(分钟)流动相A (%)流动相B (%)01000
41000
76535
206535
21100 0 25 1000表1梯度洗脱表检测波长为^8nm。理论板数按利血平峰计算不低于3000，各主峰与其他色谱峰的分离度应符合要求。取本品适量，分别置25ml量瓶中，加稀释剂[醋酸钠溶液(取醋酸钠9. 0g，加水 IOOOml使溶解，加三乙胺3. 0ml，用冰醋酸调节pH值至5.0)-乙腈(55 45)]超声溶解并稀释至刻度，摇勻，滤过，精密量取续滤液20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取利血平、氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪对照品各适量，用稀释剂溶解制成每Iml中含利血平 1.观μ g、氢氯噻嗪1 μ g、盐酸异丙嗪84 μ g的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每样品中利血平、氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪的含量。另取10份样品，同法操作，求出10份样品的平均含量，得到药物含量均勻度值。硫酸双胼屈嗪、维生素B1、维生素
9
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Inertsil C18250X4. 6mm, 5 μ m)；以(0. 11 %的己烷磺酸钠，0. 02%庚烷磺酸钠混合溶液，用冰醋酸调节PH值至为3. 5)-乙腈-甲醇(80 10 10)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按硫酸双胼屈嗪峰计算，不低于3000 ；各色谱峰的分离度应符合要求。取本品适量，用0. 1 %的磷酸溶液30ml研磨转移至IOOml量瓶中，振摇30分钟，用上述溶剂稀释至刻度，摇勻，离心，精密量取上清液20μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图 ’另精密量取硫酸双胼屈嗪、维生素Bl和维生素Β6对照品各适量，用0. 的磷酸溶液制成每 Iml中含硫酸双胼屈嗪42 μ g、维生素μ g、维生素^5IOyg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每样品中硫酸双胼屈嗪、维生素B1、维生素 的含量。另取10份样品， 同法操作，求出10份样品的平均含量，得到药物含量均勻度值。溶出度照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以0. Imol/ L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟后，取溶液约10ml， 用0. 45 μ m孔径的微孔滤膜滤过，作为供试品溶液；另精密称取氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪对照品各适量，用稀释剂溶解制成每Iml含氢氯噻嗪3. 4 μ g、盐酸异丙嗪2. 3μ g的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20 μ 1，照含量测定“利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪”项下方法测定，流动相为[60mmol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(90 10) (PH3.0)]-乙腈(65 35)，按外标法以峰面积计算每片中氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪的溶出 Mo颗粒流动性采用休止角的方法评价。实施例1将利血平(1原药)、氢氯噻嗪O原药)、盐酸异丙嗪(3原药)、硫酸双胼屈嗪G 原药)、维生素 (5原药)、维生素B1 (6原药)与磷酸二氢钾等酸性物质按一定比例分别混勻后制粒，将制得颗粒进行强光(4500Lx)、高温(60°C)和高湿(RH75%)影响因素考察，与 5、10天取样，检测药物含量，将结果与0天比较，结果见表2。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的成分包含利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双胼屈嗪、维生素 、泛酸钙、维生素B1、三硅酸镁、氯化钾、一种或几种酸性物质。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述酸性物质为磷酸、盐酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述酸性物质的重量百分比是 0. 1 30%。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述酸性物质的重量百分比是 1 20%。
5.根据权利要求1至4之一所述的药物组合物，其特征在于所述酸性物质是磷酸二氢钾。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述磷酸二氢钾重量百分比是 5 15%。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述稀释剂是乳糖、微晶纤维素、 淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、蔗糖中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述粘合剂是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糖浆中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂是羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述湿润剂是水或乙醇。
12.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、 聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
13.根据权利要求6至12之一所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物制成散齐 、颗粒剂、片剂、胶囊剂中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括的物质及其重量份为利血平0.001-0.32氢氯噻嗪0.31-31硫酸双肼屈嗪0.42-42盐酸异丙嗪0.21-21维生素B60.1-10泛酸钙0.1-10维生素B10.1-10三硅酸镁3-300氯化钾3-300磷酸二氢钾0.73-468甘露醇0-180预胶化淀粉0-135低取代羟丙基纤维素0-40聚乙烯吡咯烷酮溶液0-1000硬脂酸镁0-12。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括的物质及其重量份为利血平0.032氢氯噻嗪3.1硫酸双肼屈嗪4.2盐酸异丙嗪2.1维生素B61泛酸钙1维生素B11三硅酸镁30氯化钾30磷酸二氢钾12甘露醇18预胶化淀粉13.5低取代羟丙基纤维素4聚乙烯吡咯烷酮溶液1-100硬脂酸镁1.2。
16.一种权利要求1至15之一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于 所述方法包括如下步骤步骤Sl 称取处方量的利血平、维生素 、泛酸钙、维生素B1，加水-乙醇搅拌溶解后， 加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌溶解，备用；步骤S2 称取处方量氢氯噻嗪、硫酸双胼屈嗪、盐酸异丙嗪，与磷酸二氢钾等量递加混勻，备用；步骤S3 将步骤S2得到的混勻物料与三硅酸镁、氯化钾、甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素一起放入一步制粒机中，开风机使物料沸腾干混，预热，开始喷入步骤Sl得到的溶液；步骤S4 喷浆完毕后，继续使物料干燥，停机出料；步骤S5 干颗粒用摇摆颗粒机筛整粒，边整粒边加入硬脂酸镁；步骤S6 压片；步骤S7 片剂密封、遮光保存。
17.—种权利要求1至15之一所述的药物组合物在制备治疗早期和中期高血压病药物中的应用。
全文摘要
本发明揭示了一种药物组合物及其制备方法，所述药物组合物的成分包含利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双肼屈嗪、维生素B6、泛酸钙、维生素B1、三硅酸镁、氯化钾、一种或几种酸性物质。本发明提出的药物组合物及其制备方法，制得的药物组合物可以用于治疗早期和中期高血压病。
文档编号A61K31/4415GK102499923SQ20111036954
公开日2012年6月20日 申请日期2011年11月18日 优先权日2011年11月18日
发明者刘哲鹏, 张秉芬 申请人:上海理工大学