专利名称：药物洗脱球囊导管的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种药物洗脱球囊导管。
背景技术：
自上世纪70年代以来，经管腔内球囊成形手术广泛应用于治疗由动脉粥样硬化所导致的血管狭窄。虽然球囊成形术的即刻治疗效果令人满意，但其手术并发症特别是再狭窄的发生率高，限制其在临床的广泛应用。血管内支架成形术是在球囊扩张的同时在狭窄部位植入支架，支架对抗血管分层和弹性回缩所导致的再狭窄，能显著降低介入治疗的急性或亚急性缺血并发症。但是支架的置入，刺激血管平滑肌细胞迁移并大量增殖，引起血管内膜增生，从而导致支架内再狭窄。2001年，雷帕霉素和紫杉醇药物涂层支架成功应用于临床，并在治疗支架内再狭窄方面取得极大的成功，显示了药物涂层支架在治疗再狭窄方面的潜力。但是，多年的临床结果分析发现，药物支架涂层可能产生一些不良效果，如能够导致患者死亡的迟发性血栓和生物惰性聚合物产生的慢性炎症反应。药物涂层球囊是近年来出现的用于腔内治疗的新兴手段，它避免了药物持续接触所造成的内皮化障碍，药物涂层球囊或基于它的药物涂层球囊裸金属支架显示了良好的前
旦
ο自贝朗推出第一代药物洗脱球囊导管(kQuent Please)至今，已开发出了多种药物洗脱球囊导管并在欧洲上市。现有的药物洗脱球囊扩张导管通常在平坦的球囊外表面上涂覆药物涂层(参见专利申请号为200910084768. 0的发明专利申请“一种携载药物的球囊扩张导管”以及专利申请号为200710150413. 8的发明专利“缓解血管再狭窄而涂敷在球囊导管气囊表面的药物涂层”)，并且通常较多关注于在球囊的外表面上涂覆的药物的选择。 在平坦的球囊外表面上所能装载的药量有限，不仅在输送过程中由于与血管壁及血液的接触导致损失较多药量，且药物释放速度慢。虽然也有技术人员出于提高载药量的目的而提出了凹凸非平坦结构的药物洗脱球囊导管(参见专利申请号为201010121627. 4的发明专利申请“药物球囊导管及其制备方法”)，但是，此种凹凸的非平坦结构是刚性的，且较厚，虽然能够通过在凹部保持药物来提高载药量并减少输送过程中的损失量，但是，输送到靶位置后凹部尤其凹部深处留置的药物更不易向外迅速释放，从而不能很好地加速药物释放。因此，需要提供一种药物洗脱球囊导管，其不仅能够提高载药量，减少涂覆药物在导管输送过程中的损失，还能加速药物在靶位置的释放。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种药物洗脱球囊导管，包括球囊导管本体和药物涂层，所述球囊导管本体包括球囊，所述球囊的外表面上设有多个凹槽，且在球囊的外表面的凹槽部分及平坦部分上涂覆所述药物涂层，其特征在于所述凹槽在球囊充盈后转变为反向凸起。
优选地，所述凹槽的形状为圆形和/或椭圆形。其中，所述凹槽可以采取阵列分布。优选地，所述球囊的材料为医用高分子材料。优选地，所述医用高分子材料为聚酰胺类高分子材料、改性聚酰胺高分子材料或高分子复合材料。此外，所述凹槽也可以呈条状。优选地，各个凹槽的体积是均勻的。优选地，所述凹槽可通过改变球囊成型模具的结构，与球囊一体吹塑成型得到。优选地，所述药物涂层包含载药层，所述载药层包含药物载体和活性药物。优选地，所述药物载体主要是亲水性的有机物，它可以促进药物洗脱并促进药物渗透入靶位置的病变血管组织。优选地，本发明所采用的药物载体是指含有羟基、氨基、酰胺基、磺酸基、羧酸基、羧酸类、醚键中的一种或多种官能团的易溶于水的有机物。优选地， 所述药物载体选自脲、葡萄糖酸内酯、山梨醇、二丙醇胺己酞氨酸、葡萄糖、果糖、多糖、低分子量的壳聚糖、分子量为4000-8000的聚乙二醇、含烷氧基亲水单体聚合物中的一种或多种。优选地，所述活性药物选自抗癌药物、抗凝血剂、微生物免疫抑制剂以及其他抗再狭窄药物中的一种或多种。所述抗癌药物选白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素(特别是放线菌素-D)、激素、抗体治癌药物中的一种或多种。优选地，所述植物碱类抗癌药物为紫杉醇。所述抗凝血剂选自肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GP IIb/IIIa受体结抗剂中的一种或多种，所述抗血小板GP Ilb/IIIa受体结抗剂选自替罗非班、阿昔单抗、 依替巴肽中的一种或多种。所述微生物免疫抑制剂选自环孢霉素A、他克莫司及同系物、脱精胍菌素、酶酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、链霉菌种类的菌株FR900520、链霉菌种类的菌株FR900523、达珠单抗、戊酰胺、康乐霉素C、司加林、灵菌红素25c、曲尼司特、多球壳菌素、环孢霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲德菌素A、酮皮质类固醇中的一种或多种。所述其他抗再狭窄药物选自巴马司他、金属蛋白酶抑制剂、17 β-雌二醇、NO供体、2-氯去氧腺苷、2-脱氧助间型霉素、芬戈莫德、麦考酚钠、环孢A衍生物ISA(TX) Μ7、艾赛布可、赛尼哌、巴利昔单抗、抗胸腺球蛋白、依维莫司、甲氨蝶呤、内奥拉尔、环磷酰胺、布喹那钠、来氟米特、咪唑立宾中的一种或多种。优选地，所述药物涂层可通过喷涂或者浸渍的方式涂覆到球囊外表面的凹槽部分和平坦部分上。根据本发明的药物洗脱球囊导管具有以下有益效果1)在球囊的外表面上设有凹槽，不仅可携载更多的药物，同时可减少药物在输送过程中的损失；2)当在靶位置对球囊充盈扩张时，所述凹槽在球囊充盈后转变为反向凸起，由此凹槽中保存的药物在该反向凸起的作用下被直接倾倒抛向靶位置的病变血管组织，加速药物的释放，并且提高了在靶位置的药物浓度，从而能够集中迅速作用于靶位置，更好防止靶位置的血管组织产生增生和再狭窄。
为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的药物洗脱球囊导管的一些具体实施方式
。本发明生物可降解支架的结构包括但不限于以下这些附图。图1是根据本发明实施例的一种药物洗脱球囊导管的局部剖视的结构示意图；图2是根据本发明实施例的一种药物洗脱球囊导管的球囊结构的示意图；图3是根据本发明实施例的另一种药物洗脱球囊导管的球囊在装载药物前的剖视图。图4是根据本发明实施例的另一种药物洗脱球囊导管的球囊在装载药物后的剖视图。图5是根据本发明实施例的另一种药物洗脱球囊导管的球囊在充盈扩张后的剖视图。
具体实施例方式
为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。图1是根据本发明实施例的一种药物洗脱球囊导管的局部剖视的结构示意图。如图1所示，所述药物洗脱球囊导管包括球囊导管本体和药物涂层7，球囊导管本体包括球囊1、内管2、输送杆3和连接头4，其中，内管2置于输送杆3和球囊1的内部，用于穿过导丝(图中未示出)；输送杆3用于顺着导丝向靶位置输送球囊1 ；球囊1连接到输送杆3的远端；连接头4设置在输送杆3的近端，用于穿出导丝和需要时充盈球囊1。虽然图1中示出了一种药物洗脱球囊导管的具体结构，其他由球囊导管本体和药物涂层7构成的结构也是适用的。可以在内管2的表面上设置显影标记5，用于通过放射成像来显影球囊在心血管结构中的位置，以确保球囊在靶位置处定位和充盈。如图2-图3所示，球囊1的外表面上设置有多个凹槽6，凹槽6的形状为圆形和/ 或椭圆形，可以采取阵列分布。虽然图中没有示出，凹槽6也可以呈条状。球囊1外表面上的多个凹槽6的体积均勻。所述凹槽可通过改变球囊成型模具的结构，与球囊一体吹塑成型得到。在球囊外表面的凹槽部分及平坦部分上通过浸渍或喷涂的方式涂覆一层药物涂层 7，如图4所示。药物涂层7包含载药层，所述载药层包含药物载体和活性药物。药物载体主要是易溶于水的有机物，当该球囊充盈扩张与血管组织接触后，所述药物载体在血液中能迅速溶解，从而促进药物快速释放。另外，根据实际情况需要，还可以通过调节活性药物与药物载体的比例关系，来调节药物涂层中的药物在血液中的释放速度。在本发明实施例中，药物载体可以采用含有羟基、氨基、酰胺基、磺酸基、羧酸基、 羧酸类、醚键中的一种或多种官能团的易溶于水的有机物。更优选地，所述药物载体可以选自脲、葡萄糖酸内酯、山梨醇、二丙醇胺己酞氨酸、葡萄糖、果糖、多糖、低分子量的壳聚糖、 分子量为4000-8000的聚乙二醇、含烷氧基亲水单体聚合物中的一种或多种。另外，药物涂层7中的活性药物可以选自抗癌药物、抗凝血剂、微生物免疫抑制剂以及其他抗再狭窄药物中的一种或多种。其中，抗癌药物可以选自甲氨蝶呤、嘌呤类、 嘧啶类、植物碱类(特别是紫杉醇)、埃坡霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素(特别是放线菌素-D)、激素、抗体治癌药物中的一种或多种。优选地，所述抗凝血药物选自肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GP Ilb/IIIa受体结抗剂。优选地，所述抗血小板GP Ilb/IIIa受体结抗剂选自替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗、依替巴肽(印tifibatide)中的一种或多种。优选地，所述微生物免疫抑制剂选自环孢霉素AkiclosporinA，CsA)、他克莫司及同系物(Π(506)、脱精胍菌素(15-deoxyspergualin)、酶酚酸脂(MMF)、雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物、链霉菌种类的菌株FR900520、链霉菌种类的菌株FR900523、 达珠单抗(daclizumab)、戊酰胺(cbpsidomycin)、康乐霉素 C(kanglemycin C)、司加林(spergualin)、灵菌红素 25c (prodigiosin25_c)、曲尼司特(tranilast)、多球壳菌素 (myriocin)、环孢霉素C、布雷青霉素(bredinin)、麦考酚酸、布雷菲德菌素A、酮皮质类固醇中的一种或多种。优选地，所述其他抗再狭窄药物可以选自巴马司他(batimastat)、 金属蛋白酶抑制剂、17 β -雌二醇、NO供体、2-氯去氧腺苷Q-chlorodeoxyadenosine)、 2-脱氧助间型霉素O-deoxycoformycin)、芬戈莫德(fingolimod，FTY-720)、麦考酚钠 (Myfortic)、ISA (TX) 247 (环孢 A 衍生物)、艾赛布可(AGI-1096)、赛尼哌(Zenapax)、 巴利昔单抗(Simulect)、抗胸腺球蛋白(Thymoglobulin)、依维莫司(Enverolimus)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、内奥拉尔(Neoral)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、布喹那钠 (Brequinar Sodium)、来氟米特(Leflunomide)、咪唑立宾(Mizoribine)。将球囊输送到靶位置后，充盈扩张球囊以对靶位置的狭窄血管进行扩张，此时，在球囊的内外部压差的作用下，能够导致凹槽的形状由凹形变为反向凸起。优选地，所述球囊的材料为医用高分子材料。优选地，所述医用高分子材料为聚酰胺类高分子材料、改性聚酰胺高分子材料或高分子复合材料。如图5所示，通过凹槽的形变，将原本留置在凹槽中的药物直接倾倒抛向靶位置的病变血管组织，加速药物的释放，并且提高了在靶位置的药物浓度。由以上技术方案可见，根据本发明实施例的药物洗脱球囊导管，通过在球囊表面设有凹槽，可携带更多的药物同时可减少药物在输送过程中的损失，且该凹槽在球囊充盈后转变为反向凸起，还能够将药物集中迅速作用于靶位置，更好防止靶位置的血管组织产生增生和再狭窄。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明的可降解支架进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。
权利要求
1.一种药物洗脱球囊导管，包括球囊导管本体和药物涂层，所述球囊导管本体包括球囊，所述球囊的外表面上设有多个凹槽，且在球囊的外表面的凹槽部分及平坦部分上涂覆所述药物涂层，其特征在于所述凹槽在球囊充盈后转变为反向凸起。
2.如权利要求1的药物洗脱球囊导管，其中，所述凹槽的形状为圆形和/或椭圆形。
3.如权利要求1或2的药物洗脱球囊导管，其中，所述凹槽采取阵列分布。
4.如权利要求1的药物洗脱球囊导管，其中，所述球囊的材料为医用高分子材料。
5.如权利要求4的药物洗脱球囊导管，其中，所述医用高分子材料为聚酰胺类高分子材料、改性聚酰胺高分子材料或高分子复合材料。
6.如权利要求1的药物洗脱球囊导管，其中，所述凹槽呈条状。
7.如权利要求1的药物洗脱球囊导管，其中，各个凹槽的体积是均勻的。
8.如权利要求1的药物洗脱球囊导管，其中，所述凹槽与球囊一体吹塑成型得到。
9.如权利要求1的药物洗脱球囊导管，其中，所述药物涂层包含载药层，所述载药层包含药物载体和活性药物。
10.如权利要求9的药物洗脱球囊导管，其中，所述药物载体是亲水性的有机物。
11.如权利要求10的药物洗脱球囊导管，其中，所述药物载体是含有羟基、氨基、酰胺基、磺酸基、羧酸基、羧酸类、醚键中的一种或多种官能团的易溶于水的有机物。
12.如权利要求11所述的药物洗脱球囊导管，其中，所述药物载体选自脲、葡萄糖酸内酯、山梨醇、二丙醇胺己酞氨酸、葡萄糖、果糖、多糖、低分子量的壳聚糖、分子量为 4000-8000的聚乙二醇、含烷氧基亲水单体聚合物中的一种或多种。
13.如权利要求9所述的药物洗脱球囊导管，其中，所述活性药物选自抗癌药物、抗凝血剂、微生物免疫抑制剂以及其他抗再狭窄药物中的一种或多种。
14.如权利要求13所述的药物洗脱球囊导管，其中，所述抗癌药物选白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的药物洗脱球囊导管，其中，所述植物碱类抗癌药物为紫杉醇。
16.如权利要求13所述的药物洗脱球囊导管，其中，所述抗凝血剂选自肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GP Ilb/IIIa受体结抗剂中的一种或多种。
17.如权利要求16所述的药物洗脱球囊导管，其中，所述抗血小板GPIlb/IIIa受体结抗剂选自替罗非班、阿昔单抗、依替巴肽中的一种或多种。
18.如权利要求13所述的药物洗脱球囊导管，其中，所述微生物免疫抑制剂选自环孢霉素A、他克莫司及同系物、脱精胍菌素、酶酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、链霉菌种类的菌株FR900520、链霉菌种类的菌株FR900523、达珠单抗、戊酰胺、康乐霉素C、司加林、灵菌红素25c、曲尼司特、多球壳菌素、环孢霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲德菌素A、酮皮质类固醇中的一种或多种。
19.如权利要求13所述的药物洗脱球囊导管，其中，所述其他抗再狭窄药物选自巴马司他、金属蛋白酶抑制剂、17 β -雌二醇、NO供体、2-氯去氧腺苷、2-脱氧助间型霉素、芬戈莫德、麦考酚钠、环孢A衍生物ISA(TX) Μ7、艾赛布可、赛尼哌、巴利昔单抗、抗胸腺球蛋白、 依维莫司、甲氨蝶呤、内奥拉尔、环磷酰胺、布喹那钠、来氟米特、咪唑立宾中的一种或多种。
20.如权利要求1所述的药物洗脱球囊导管，其中，所述药物涂层通过喷涂或者浸渍的方式涂覆到球囊外表面的凹槽部分和平坦部分上。
全文摘要
本发明提供一种药物洗脱球囊导管，包括球囊导管本体和药物涂层，所述球囊导管本体包括球囊，所述球囊的外表面上设有多个凹槽，且在球囊的外表面的凹槽部分及平坦部分上涂覆所述药物涂层，其特征在于所述凹槽在球囊充盈后转变为反向凸起。本发明的药物洗脱球囊导管不仅可携载更多的药物，减少药物在输送过程中的损失，还能够通过反向凸起的作用将凹槽内留置的药物直接倾倒抛向血液中，加速药物的释放，并且提高了在靶位置的药物浓度，从而能够集中迅速作用于靶位置，更好防止靶位置的血管组织产生增生和再狭窄。
文档编号A61F2/958GK102512747SQ201110445278
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月27日 优先权日2011年12月27日
发明者卢惠娜, 孙芳华, 常孟琪, 张滢涛, 李孝秀, 罗七一, 谢志永, 郭芳 申请人:微创医疗器械(上海)有限公司