施用脑啡肽酶抑制剂的形式的制作方法与工艺

施用脑啡肽酶抑制剂的形式本发明涉及脑啡肽酶(enkephalinase)抑制剂(例如消旋卡多曲(racecadotril)或右卡多曲(dexecadotril))的新制剂、其制备方法、及其在治疗腹泻中的用途。消旋卡多曲和右卡多曲是具有独特肠抗分泌活性的强效脑啡肽酶抑制剂。消旋卡多曲展现出令人感兴趣的抗腹泻活性，包括在婴儿和儿童中的抗腹泻活性。该化合物不溶于水，并且对于这些年轻的患者而言，所述化合物必须以混悬剂的形式施用，而后者如WO01/97801所述由粒状粉末即时制备；这构成了商业儿科制剂，自从被开发出以后，其已被数百万患者所使用。然而，该商业儿科制剂展现出了一些缺点。首先，当从粉末开始时，不可能容易地遵守最佳要求的与儿童或婴儿之年龄或体重严格成比例的剂量学(posology)。使用粉末来制备混悬剂需要多个单位剂量(unitydosage)，其在商业上存在于含有不同重量消旋卡多曲的小袋(sachet)中并且必须以可变数量用于制备适合年轻患者年龄/体重之强度的混悬剂。这在由家长制备的模式中、在处方医生对剂量的记忆中引入了困难，并且这导致了错误的风险。另外，此类多重制剂(multipleformulation)的价格内在地高于例如糖浆剂(常用于儿科的形式)的价格。此外，由将粉末重悬于水中而制得的混悬剂可需要剧烈混合和快速施用，以确保施用全部的活性成分；否则，消旋卡多曲的颗粒可能沉降，使得未向患者施用全部的剂量。最后，可能没有遵守当前商业儿科制剂的根据患者年龄/体重的严格剂量学。因此，需要提供脑啡肽酶抑制剂(例如消旋卡多曲或右卡多曲)的水性混悬剂(aqueoussuspension)。然而，鉴于其苦味和在水性介质中的降解谱(degredationprofile)，到目前为止对提供消旋卡多曲的水性混悬剂具有偏见。特别是，制备消旋卡多曲的稳定混悬剂的一个困难是该化合物水解的风险，所述化合物具有酯基并且可容易地被水解成容易氧化且活性较低的化合物。镇吐剂(例如5-HT3受体拮抗剂以及特别是昂丹司琼和格拉司琼)已经与脑啡肽酶抑制剂一起用于治疗急性胃肠炎，如PCT/IB2005/000351中公开的。实际上，对于成年人而言以包衣片剂、肠胃外形式或栓剂的形式以及对于婴儿和儿童而言以肠胃外形式或糖浆剂剂的形式来施用昂丹司琼。因此，期望提供单一制剂以同时施用脑啡肽酶抑制剂和5-HT3受体拮抗剂二者。然而，通常难以获得两种活性成分以非常不同的浓度混合的均匀粉末。现在本发明人出乎意料地发现，脑啡肽酶抑制剂(例如消旋卡多曲或右卡多曲)的水性混悬剂出乎意料地可满足上述要求。本发明的制剂包含脑啡肽酶抑制剂的稳定水性混悬剂，其可根据婴儿或儿童的年龄或重量以不同的体积方便地施用。另外，尽管在两种活性成分的浓度上有大的差别，但是可容易地获得均匀的制剂，昂丹司琼溶于混悬剂的水相中。特别是可通过小心地调节混悬剂的pH来制得本发明的稳定水性混悬剂。本发明的水性混悬剂出乎意料地显示出稳定性，与由粉末制成的已知混悬剂相比提高的口服生物利用度，并且在啮齿动物中没有毒性。根据第一目的，本发明因此涉及适于口服施用的脑啡肽酶抑制剂的水性混悬剂，其中所述混悬剂具有3.5至5的pH。所述脑啡肽酶抑制剂可以是消旋卡多曲或右卡多曲。所述pH优选为4至4.5，更优选4至4.2，更特别为约4。可通过存在能够使所述水性混悬剂的pH调节至期望pH范围内的合适的缓冲剂来实现所述pH，所述缓冲剂尤其为柠檬酸钠、乳酸(包括稀乳酸(例如5％乳酸))和/或其混合物。所述缓冲剂通常以足够的浓度存在，从而实现期望的pH。所述混悬剂通常包含至少一种增稠剂和/或助悬剂，优选至少一种增稠剂。所述增稠剂可选自纤维素及其衍生物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素共混物；合成聚合物，例如交联聚丙烯酸类(crosslinkedpolyacrylate)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆(poloxamer)和卡波姆(carbomer)。所述助悬剂可选自蔗糖；或者其他天然聚合物，例如藻酸类(alginate)、树胶，所述树胶包括黄原胶、瓜尔胶、琼脂、刺槐豆胶(beanlocust)、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜胶；粘土，例如硅酸镁铝、氢氧化铝氧化物(aluminiummetahydroxyde)、膨润土、镁锂皂石(magnesiumhectorite)；乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯。优选地，本发明的混悬剂包含至少一种纤维素衍生物和至少一种天然聚合物；优选羟乙基纤维素和黄原胶。本发明的水性混悬剂可额外地包含一种选自包含以下之组的组分：可药用载体(carrier)、稀释剂、辅料(adjuvant)、赋形剂或载剂(vehicle)，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂(flavoringagent)、着色剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂。可通过多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保预防微生物的作用。除了水以外，合适的载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括乙醇、多元醇、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)。通常，本发明的水性混悬剂包含至少一种防腐剂，特别是选自苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸及其盐、更优选苯甲酸钠。通常，本发明的水性混悬剂包含至少一种甜味剂，例如蔗糖。通常，本发明的水性混悬剂包含至少一种矫味剂，例如人造香料(artificialflavour)。本发明还涵盖如上所述的水性混悬剂，其还包含昂丹司琼。本发明的典型水性混悬剂可包含：-至少一种脑啡肽酶抑制剂：2至5g/l混悬剂，优选约4g/l；-至少一种增稠剂和/或助悬剂，优选至少一种增稠剂：4至16g/l混悬剂；-缓冲剂，从而调节至期望的pH。其还可包含以下成分中的一种：-防腐剂：1至6g/l混悬剂；和/或-甜味剂：550至650g/l混悬剂；和/或-矫味剂：0.8至5、优选0.8至1.2g/l混悬剂。本发明的特定水性混悬剂还可包含：-昂丹司琼：0.1至0.8g/l混悬剂，优选0.05至0.5，更优选约0.4g/l。可通过药学领域公知的任何方法来制备所述组合物。这样的方法包括将水性混悬剂的成分混合在一起，并且包括将活性成分与构成一种或更多种辅助成分(accessoryingredient)之载体相联合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或者二者均匀且紧密地相结合然后(必要时)使产品成形来制备所述组合物。本发明的方法包括将缓冲剂添加至脑啡肽酶抑制剂的水性混悬剂从而使pH调节至3.5至5的步骤。所述制备方法还可包括以下准备步骤：-任选地将任选的甜味剂和/或防腐剂添加至水中；-使所述脑啡肽酶抑制剂和至少一种增稠剂和/或助悬剂以及任选的昂丹司琼、矫味剂和/或防腐剂分散至可含有所述任选的甜味剂的水中。或者，所述制备方法还可包括以下准备步骤：-将所述脑啡肽酶抑制剂与任选的甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或昂丹司琼分散到水中，并且-添加至少一种增稠剂和/或助悬剂。可搅拌该分散体以获得最终的混悬剂。可通过使第一缓冲剂与所述脑啡肽酶抑制剂分散体混合然后将第二缓冲剂添加至最终的混悬剂中来调节pH。通常在搅拌下和在室温至70℃的温度下进行所述分散。优选地，在将任何防腐剂溶于水中的步骤之后进行所述分散步骤。所述方法还可包括通过研磨所述混悬剂来使悬浮颗粒之大小均匀化的额外步骤。根据另一个优选的方面，本发明的水性混悬剂允许精确施用1.5mg/kg体重，这允许为儿童或婴儿施用低于6mg的剂量。通常，2.5ml水性混悬剂递送与消旋卡多曲包衣颗粒的可市购小袋相同剂量(10mg)的消旋卡多曲。根据另一个优选的方面，本发明的水性混悬剂允许施用(每剂量单位)成年人1至8mg、优选2至8mg昂丹司琼，儿童或婴儿0.2至4mg。通常，2.5ml水性混悬剂递送0.25mg至2mg昂丹司琼，优选约0.5mg昂丹司琼。根据另一个主题，本发明还涉及脑啡肽酶抑制剂的水性混悬剂，其用于治疗和/或预防腹泻和/或急性胃肠炎。根据一个优选的方面，当所述水性混悬剂还包含昂丹司琼时，本发明还涉及所述水性混悬剂用于治疗和/或预防与呕吐相关的急性腹泻。根据另一个优选的方面，所述腹泻是成年人、儿童或婴儿中的化学治疗诱导的腹泻，类癌腹泻(carcinoiddiarrhoea)，旅行者腹泻(traveller’sdiarrhoea)，由多种细菌、病毒或寄生虫引起的腹泻。根据另一个优选的方面，所述治疗包括口服施用，优选每天二至四次。图1举例说明了在Swiss雄性小鼠(n＝4)中口服施用消旋卡多曲的水性混悬剂(48mg/kg)后消旋卡多曲之生物活性部分的药物代谢动力学谱(pharmacokineticprofile)。图2举例说明了消旋卡多曲之水性混悬剂(10mg/2.5mL)的稳定性并且显示了消旋卡多曲之水性混悬剂的pH对消旋卡多曲降解产物(苄基塞奥芬二硫化物(benzylthiorphandisulfure))之浓度的作用。图3举例说明了消旋卡多曲和昂丹司琼之水性混悬剂(10mg/1mg/2.5mL)的稳定性并且显示了消旋卡多曲/昂丹司琼之水性混悬剂的pH对贮存后出现的消旋卡多曲降解产物(苄基塞奥芬二硫化物)之浓度的作用。作为本发明的非限制性举例说明而提供了以下实施例。实施例1：消旋卡多曲之水性混悬剂的制备按照500mL口服混悬剂：在175mL纯化水中，在搅拌下缓慢地添加2.500g苯甲酸钠直到完全溶解。在持续搅拌下使溶液加热至约60℃，并添加300.000g蔗糖。持续缓慢地搅拌，之后使溶液冷却至约30℃，接着在高速分散下缓慢地添加以下材料：缓慢搅拌维持约30分钟，之后在缓慢混合下添加3.750g柠檬酸钠。缓慢搅拌持续约20分钟。之后用乳酸溶液5％m/v将如此获得的混悬剂的pH调节至4.0。用纯化水调节该混悬剂的最终体积(500mL)，同时持续缓慢地搅拌。实施例2a：消旋卡多曲/昂丹司琼的水性混悬剂按照500mL口服混悬剂：在175mL纯化水中，在搅拌下缓慢地添加2.500g苯甲酸钠直到完全溶解。在持续搅拌下将溶液加热至约60℃，然后添加300.000g蔗糖。持续缓慢地搅拌，之后使溶液冷却至约30℃，接着在高速分散下缓慢地添加以下材料：缓慢搅拌维持约30分钟，之后在缓慢混合下添加3.750g柠檬酸钠。缓慢搅拌持续约20分钟。之后用乳酸溶液5％(m/v)将如此获得的混悬剂的pH调节至4.0。用纯化水调节该混悬剂的最终体积(500mL)，同时持续缓慢地搅拌。实施例2b：消旋卡多曲/昂丹司琼的水性混悬剂按照2500L口服混悬剂在约315L纯化水中，在搅拌下添加约67％溶液中的1500kg蔗糖。在持续搅拌下引入以下材料直到完全溶解/分散：之后，在搅拌下，用乳酸溶液60％(m/v)将如此获得的混悬剂的pH调节至4.0至4.2以内。用纯化水调节该混悬剂的最终体积(2500L)，同时持续搅拌。通过持续研磨混悬剂8小时来混悬均匀大小的颗粒，之后在缓慢搅拌下使该混悬剂加热至40℃的温度，接着在真空下以使得气泡移出该混悬剂。实施例3：药物代谢动力学谱以在水中重悬之粉末的形式和实施例1的水性混悬剂的形式向24只小鼠(n＝4只/值)口服施用消旋卡多曲(48mg/kg)。测量消旋卡多曲之活性部分(DT326)在血浆中的浓度。结果示于图1。其示出，当以水性混悬剂施用时消旋卡多曲的生物利用度比当以在水中重悬之粉末的形式施用时提高了50％。实施例4：稳定性将实施例1(10mg消旋卡多曲/2.5mL)和2(10mg消旋卡多曲/1mg昂丹司琼/2.5ml)的混悬剂的pH调节至4、4.5和5。在以下加速条件下贮存每种混悬剂的三个样品：在40℃/75％相对湿度下持续6周。贮存后，对于pH的每个值而言，测量消旋卡多曲降解产物(苄基塞奥芬二硫化物)的％。结果示于图2和3。它们示出，随着pH降低，降解出乎意料地降低，而在酸性条件中水解通常升高。鉴于这些结果和消旋卡多曲的规格，可认为pH的最佳范围包括3.5至5。实施例5：混悬剂的粒径分布谱使用激光衍射测量测定了实施例2b中获得的混悬剂中消旋卡多曲的粒径分布谱，其显示出了双峰分布，这相当于按体积计50％颗粒在1μm至约70μm内，并且上限为约750μm。该谱是有利的，因为该混悬剂展现出了提高的生物利用度(具有更小的颗粒)和稳定性(具有更大的颗粒)。