专利名称：肽化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的肽化合物(peptidic compound)、用于制备它们的方法以及它们作为抗生素和用于HIV感染治疗中的用途。
背景技术：
可用抗生素治疗的细菌和细菌感染包括但不限于以下金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(或葡萄球菌)，是通常在健康人的皮肤上和鼻内发现的细菌，(F)是皮肤感染的最常见原因之一，并且还能引起严重的且有时是致命的感染(例如血流感染，包括中毒性休克综合征、脓疱病、手术伤口感染、塑料植入物的感染、骨髓炎和肺炎)。肠球菌，已知其是感染性心内膜炎的原因已近一个世纪，最近已认识到其是接受抗微生物剂的患者中医院内感染和“重叠感染”的原因。可用抗生素治疗的其它革兰氏阳性菌包括引起心内膜炎的表皮葡萄球菌 (staphylococcus epidermitis)、引起腹湾和假膜性结肠炎的难辨梭菌(clostridium difficile)、炭疽的炭疽芽孢杆菌(bacillus anthracis)和引起肺炎、脑膜炎、败血症和儿童中耳炎(或耳痛)的肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)。链球菌科还可分成A群或化脓链球菌(Pyrogenes),它们与败血症、肾小球肾炎和热病如产褥热、猩红热和风湿热有关。B群或无乳链球菌(streptococcus agalactiae)引起新生儿脑膜炎和肺炎。细菌对抗生素的耐药性细菌感染可在住院时发生(院内感染)，但额外的问题是个体在社区内时获得的感染增加。近来都研究(C)鉴定了从参与近期社区呼吸感染临床治疗试验的成年受试者获得的治疗前MRSA分离株的抗菌剂敏感性曲线和耐药性机理。在465个金黄色葡萄球菌分离株中，有43个被鉴定为MRSA。抗菌剂敏感性测试表明敏感率为万古霉素(100% )、庆大霉素(86% )、克林霉素(39% )、喹诺酮类(49% )和红霉素(12% )。所有环丙沙星耐药性分离株均具有GyrA和GrlA的氨基酸改变。该结果表明，来自具有社区呼吸感染的成年受试者的MRSA具有与院内MRSA类似的抗菌剂敏感性曲线和耐药性机理。金黄色葡萄球菌在院内和社区获得性感染中的致病可能性是公知的。当在20世纪40年代中期引入青霉素时，几乎94%的金黄色葡萄球菌对该药物敏感。在20世纪50年代产生了对青霉素的广泛耐药性，接着在20世纪60年代和20世纪70年代产生了对半合成青霉素的耐药性。从那以后，甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌的菌株在世界范围内传播。甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌的流行随地域而变化。在阿根廷，它达到近50%。葡萄球菌中的甲氧西林耐药性因基因mecA编码的额外青霉素结合蛋白PBP2a而产生，并且对于微生物学家和医师两者都是严重的问题(A)。在许多情况下，甲氧西林耐药性葡萄球菌的高度流行使得不能将半合成青霉素用于临床治疗，因此增加了万古霉素(糖肽)的使用。到1996年为止，糖肽几乎具有抗金黄色葡萄球菌的普遍活性，但是，然后在日本描述和分离了第一个糖肽类中敏金黄色葡萄球菌(GISA)，也称为 VISA(万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌)，接着是在法国和美国。对万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌感染不断被报道，包括由对万古霉素完全耐药的金黄色葡萄球菌分离株引起的2例。(A)还存在万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)。对万古霉素和替考拉宁敏感性下降的金黄色葡萄球菌临床分离株的发生率在世界范围内的增加意味着金黄色葡萄球菌中的糖肽耐药性正成为重要的临床问题。所涉及的确切机理尚未得到阐明，但是VISA与细胞壁合成增加相关。许多VISA 菌株的特征是细胞壁生物合成增加和肽侧链交联减少，导致在自由D-丙氨酰基-D-丙氨酸末端在该肽聚糖内的积累，已经提出其能够充当万古霉素的假靶区。(B)肠球菌中的万古霉素耐药性机理是清楚的，并且似乎不同于VISA的耐药性机理。称为VRE或糖肽耐药性肠球菌(GRE)的肠球菌中的万古霉素耐药性或者作为固有耐药性存在，其中鹁鸡肠球菌(Enterococcus gal I inarum)和铅黄肠球菌 (E. casselifIavus)/黄色肠球菌(E. flavescens)的分离株显示对万古霉素的固有的低水平耐药性，或者是获得性耐药性，其中肠球菌由于自另一种微生物获得遗传信息而变得对万古霉素具有耐药性。最通常地，这种耐药性见于屎肠球菌(E.faecium)和粪肠球菌 (E. faecalis)中，但在棉子糖肠球菌(E. raffinosus)、鸟肠球菌(E. avium)、耐久肠球菌 (E. durans)和几种其它肠球菌种中也确认了这种耐药性。几种基因，包括vanA、vanB、vanC、vanD和vanE有助于肠球菌中对万古霉素的耐药性。屎肠球菌是医院中最常分离出的VRE种，并且通常产生高万古霉素(> 128iig/ ml)和替考拉宁(> 16iig/ml)最小抑制浓度(MIC)。这些分离株通常含有vanA基因。在欧洲，万古霉素耐药性屎肠球菌(VREF)的流行病学特征是巨大的社区储藏所。相反，在美国，VREF的特征是院内暴发和感染(没有社区储藏所)。(G)在万古霉素敏感性肠球菌中，D-丙氨酰基-D-丙氨酸(由内源D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶形成)被加至三肽前体，形成五肽前体。D-Ala-D-Ala末端是万古霉素的靶；一旦结合了万古霉素，则阻止将这种五肽前体进一步用于细胞壁合成。在VanA表型中，其合成由细菌细胞接触万古霉素诱导的蛋白质之一称为VanA ；VanA是连接酶，并且类似于来自大肠杆菌(E.coli)和其它微生物(包括万古霉素敏感性肠球菌)的D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶。VanA产生D-Ala-D-X，其中X通常为乳酸酯；形成D-乳酸酯的原因是VanH的存在，其是由vanH编码的脱氢酶。然后酯肽部分D-Ala-D-Lac被加至三肽前体，生成酯五肽 (depsipentapeptide)前体。万古霉素不与D-Ala-D-Lac末端结合，因此这种酯五肽能够用于细胞壁合成的保留步骤中。然而，当以D-Ala-D-Ala为末端的正常五肽前体也存在时，尽管存在包含D-Ala-D-Lac的前体，细胞不是完全万古霉素耐药性的。这一明显的问题的原因在很大程度上是编码二肽酶VanX的vanX，该酶裂解D-Ala-D-Ala，阻止其加至三肽前体。 如果任何D-Ala-D-Ala逃脱裂解并生成正常的五肽前体，vanY就编码辅助或后备功能。也就是说，它编码羧肽酶VanY，该酶分别从D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Lac末端裂解D-丙氨酸和D-乳酸酯，生成万古霉素不与之结合的四肽前体。与VanA耐药性复合物有关的其它基因包括vanR和vanS，它们所编码的蛋白质与感知细胞外万古霉素的存在或其效应以及细
5胞内信号转导以激活vanH、vanA和vanX的转录有关。vanA簇内的最后的基因是编码VanZ 的vanZ,其作用未知。(J)由vanB基因簇中的vanB编码的VanB也是连接酶,它刺激D_Ala_D_Lac的形成。 VanB表型通常与中度至高水平的万古霉素耐药性相关，但没有替考拉宁耐药性。对此的解释是以下观察结果万古霉素而不是替考拉宁能够诱导VanB以及VanHB和VanXB的合成。 然而，由于能够容易地从包含替考拉宁的琼脂上的VanB菌株中选择耐替考拉宁的突变株， 所以如果广泛使用替考拉宁，将可能在VanB菌株中发生临床耐药性。大多数由vanA基因簇编码的蛋白质具有由vanB基因簇编码的同源物，除了 VanZ。vanB基因簇具有额外的基因vanW，其功能未知。在不同的遗传环境中发现了与vanA和vanB相关的获得性基因簇。这些元件又已在转移性和非转移性质粒以及宿主菌株的染色体上都被发现。最初没有发现VanB型耐药性是可转移的，但至少在一些情况下，已在大的(90kb至250kb)染色体定位的可转移元件上发现了 vanB基因簇。最近，已发现vanB是质粒的一部分。(I)除了在不同遗传环境中被发现，vanA和vanB基因簇还在许多不同的细菌种中被发现。已经在多种肠球菌种以及在乳球菌、Orskovia和隐秘杆菌(Arcanobacteria)中发现了 vanA (H)。vanB基因簇的分布似乎稍微更受限制，其主要发现于屎肠球菌和粪肠球菌中，但最近在牛链球菌(Streptococcus bovis)中也已发现了它(H)。VanC表型(低水平万古霉素耐药性，对替考拉宁敏感)是鹑鸡肠球菌和铅黄肠球菌的固有(天然存在但)性质。这种性质是不可转移的，并且分别与种特异性基因vanC-1 和vanC-2的存在有关；第三种可能的种黄色肠球菌及其基因vanC_3与铅黄肠球菌和 vanC-2如此密切相关以至于可能还没有批准不同的名称。这些种似乎具有两种连接酶； 至少在鹑鸡肠球菌中，细胞壁五肽以D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Ser的混合物为末端。基因 vanC-1和vanC-2明显导致含有D-Ala-D-Ser的细胞壁前体形成，而同样存在于这些微生物中的 D-Ala-D-Ala 连接酶生成 D-Ala-D-Ala。D-Ala-D-Ala 和 D-Ala-D-Ser 前体两者的存在可以解释为什么这些种的许多分离株测试对万古霉素是敏感的，以及为什么即使那些敏感性降低的分离株也仅显示低水平的耐药性。(J)近来已经描述了来自美国的屎肠球菌分离株中的VanD型糖肽耐药性(I)。该微生物结构性万古霉素耐药(MIC > 64 u g/ml)和低水平(4ii g/ml)替考拉宁。在用扩增许多D-Ala-D-Ala连接酶的引物聚合酶链反应扩增后，鉴定了 605_bp片段，其推断的氨基酸序列显示与VanA和VanB的69%相同性，和与VanC的43%相同性。细菌对不同种类抗牛素的耐药件象对批准的@ -内酰胺、糖肽抗生素(包括万古霉素，商品名vancocin)和大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素(包括奎奴普丁-达福普丁，商品名synercid)的耐药性一样 (D)，许多近来的发现也强调抗微生物剂耐药性作为临床相关现象的重要性。(D)已经描述了抗微生物剂耐药性微生物在医院中的暴发，并且现在已经阐明了金黄色葡萄球菌中的对季铵化合物(QAC)的耐药性对遗传机理。证实对糖肽具有中度耐药性的一些MRSA菌株对包括三氯生在内的一些抗微生物剂的敏感性降低，三氯生的最小杀菌浓度(MBC)从0. 002升至3. 12mg 1_1。还已证实了肠球菌中的抗微生物剂耐药性，但是在抗微生物剂和抗生素耐药性之间没有清楚的相关性。这些菌株中的耐药性的确切机理仍在研究中，但显然抗微生物剂耐药性是重要的临床现象。万古霉素是环状化合物。WO 03/002545教导由通过杂环或芳环体系以环状形式共价连接的肽链形成的“类肽化合物”具有抗菌活性，该专利的公开引入本文作为参考。WO 03/00254教导了本领域技术人员不同地称为“闭环复分解”、“Grubbs复分解”或“烯烃复分解”的反应，其连接分子末端，因此该分子需要以在所描述的化学过程中反应的烯丙基 (-CH2-CH = CH2)结束。文献(J. Bremner 等人，New J. Chem，2002，26，1549-1551)教导基于在环内通过3，3’ -位连接的1，I-联萘骨架如此制备的环状化合物可具有抗菌活性。而且，该文献还描述了从通过2，2’ -位连接的1，I-联萘制备的环状分子。此外，现有技术(J.Bremner 等人，Tetrahedron，2003，59，8741-8755)教导相关的环状化合物(文中称为“咔唑连接的环状类肽”)可具有抗菌活性。存在对可用于治疗细菌感染，尤其是由万古霉素耐药性微生物引起的感染的新化合物对需求。(A)Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin. Cosgrove, S. E. ； Carro 11, K. C. ；Perl, T. M. Clinical Infectious Diseases (2004)，39 (4)， 539-545。(B)MorphoIogical and genetic differences in two isogenic Staphylococcus aureus strains with decreased susceptibilities to vancomycin. Reipert，A ;Ehlert， Kn ;Kast，T ;Bierbaum，G.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2003)，47 (2)， 568-576.(C)Antimicrobial susceptibility and molecular characterization of community-acquired methici11in-resistant Staphylococcus aureus. Aimer, L. S.； Shortridge，V. D. ;Nilius，A. M. ;Beyer，Jill M. ;Soni，Niru B. ;Bui，Mai H. ;Stone， G. G. ；Flamm, R. K Diagnostic Microbiology and Infectious Disease (2002)，43(3)， 225-232.(D) Methicillin-resistant，quinupristin-dalfbpristin-resistant Staphylococcus aureus with reduced sensitivity to glycopeptides. Werner, G.； Cuny, C. ;Schmitz，F.-J. ；Witte, W. Journal of Clinical Microbiology (2001)，39 (10)， 3586-3590.(E) Susceptibility of antibiotic-resistant cocci to biocides. Fraise, A.P.Society for Applied Microbiology Symposium Series (2002)，31 (Antibiotic and Biocide Resistance in Bacteria).(F) ffffff. CPC. Rov VISA/VRSA Vancomycin-Intermediate/Resistant Stapylococcus aureus(G)Epidemic and nonepidemic multidrug-resistant Enterococcus faecium. Leavis HL, Willems RJL，Top J，Spalburg E，Mascini EM，Fluit AC 等人，Emerg Infect Dis. 2003 Sept.可从 URL http://www. cdc. Rov/ncidod/EID/vol9no9/02-Q383. htm 获得(H) Power EGM, Abdulla YH, Talsania HG, Spice W, Aathithan S, French GLvanA genes in vancomycin-resistant clinical isolates of Oerskovia turbata and Arcanobacterium(Corynebacterium)haemolyticum. J Antimicrob Chemotherl995 ；36 595-606(I)Perichon B，Reynolds P, Courvalin P.VanD-type glycopeptide-resistant Enterococcus faecium BM4339. Antimicrob Agents Chemother 1997 ；41 :2016-8.(J)Diversity among Multidrug-Resistant Enterococci Barbara E. Murray, M. D. Emerg Infect Dis. 2003 Sept.可从URL http://www. cdc. gov/ncidod/EID/vol4nol/ murray. htm 获得发明概述在第一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的衍生物其中Ar1和Ar2各自独立地选自芳环或杂环体系或其部分或完全还原的衍生物；Q1和Q2各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C「C12烷氧基、硝基、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺，其中每个C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C6环烷基任选被羟基、氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、 磺酰胺或磷酰胺取代；B 选自-O-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2-、-NH-和-N (C1-C6 烧基)_ ；R1选自氧、C1-C12烧基、C1-C6烧基C3-C6环烧基、C1-C6烧基C6-Cltl芳基、C2-C6稀基、 C2-C6炔基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯，并且当B为-S-、-S (0) -、-S (O)2-,-NH-或-N (C1 -C6烷基)_时，则R1可为羟基；V 为连接基，其选自 _0~、-O-L-C (0)、-O-L-NR6-、-C (0) -、-NR6-、-S (0) -、-S (0) 2_、-0 _L_S (0)_、_S (0) 2_L_C (0)_、_S (0) 2_L_NR6_、P (0) 20~ ；其中L选自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯、C6-Cltl芳基和C1-C6烷基C6-Cltl芳基，且其中R6选自H、C1-C12烷基；A1和A2相同或不同，且为碱性氨基酸残基；S1、S2和S3各自存在或不存在，且独立地选自氨基酸残基；T 存在或不存在，且选自-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-NHR8、NHOR8、-NH-C6 芳基-C0-R8、-NH-C6 芳基-C0-NHR8、-NH-C6 芳基-C0NH0R8、-NH-C6 芳基-C0NH0H、-C(O) NHR8、- (NH) -SO2C6 芳基、-(NH) COR8 ；或者T形成任选被R8取代的羧酸酯电子等排体，其代替T所连接的氨基酸的羧酸
基团；其中R8选自氧、C1-C12烧基、C1-C6烧基C6-Cltl芳基、C1-C6烧基C3-C6环烧基、C2-C6 烯基和C2-C6炔基；且
其中当T连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基。在第二方面，提供了式II的化合物或其药学可接受的衍生物，
权利要求
1.式I的化合物或其药学可接受的衍生物，
2.权利要求I的化合物，其中A1和A2各自独立地选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
3.权利要求2的化合物，其中A1选自赖氨酸和鸟氨酸，且A2选自精氨酸。
4.权利要求I至3之任一项的化合物，其中S1和S2不存在。
5.权利要求I至4之任一项的化合物，其中式I的化合物为式Ia的化合物
6.权利要求I至4之任一项的化合物，其中式I的化合物为式Ib的化合物
7.实施例2 的化合物，其选自 122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、134、 135、136、137、138 和 141。
8.权利要求7的化合物，其中所述实施例2的化合物选自132、134、135、136、137。
9.一种组合物，其包含权利要求I至8之任一项的化合物、其盐或药学可接受的衍生物以及一种或多种药学可接受的载体或辅剂。
10.权利要求I至8之任一项的化合物、其盐或药学可接受的衍生物在制备用于治疗或预防哺乳动物中细菌感染的药物中的用途。
11.权利要求I至8之任一项的化合物、其盐或药学可接受的衍生物在制备用于治疗或预防个体中HIV的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及肽化合物。具体而言，本发明提供如本文定义的式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物及其药学可接受的衍生物。本发明还提供本发明的化合物在治疗细菌感染和治疗HIV感染中的用途。还提供了包含本发明的化合物的药物组合物。
文档编号A61K38/06GK102584939SQ20121002750
公开日2012年7月18日 申请日期2005年9月21日 优先权日2005年1月13日
发明者D·I·罗兹, J·A·V·科茨, J·B·布雷姆纳, J·戴德曼, J·摩根, M·J·罗伯逊, N·K·多尔顿, P·A·凯勒, S·G·派恩, T·P·博伊尔, Z·布里基奇 申请人:卧龙岗大学