7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属药物化学【技术领域】，涉及通式Ⅰ的喹唑啉衍生物，其中R1，R2，R3具有在说明书中限定的含义。本发明涉及这些衍生物的制备方法，其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对酪氨酸激酶所引起的信号传导有显著的抑制效果，对预防和治疗恶性肿瘤具有显著效果。本发明还包括其在预防和治疗恶性肿瘤的使用用途。通式（Ⅰ）
【专利说明】7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002]肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，严重威胁人类生命健康，据统计，全球每年肿瘤死亡总数约790多万人，我国每年死于肿瘤患者人数约160多万，并逐渐增加，已成为城市人口第一位死因。近年来，随着分子生物技术的不断发展，医学已经证实，细胞功能活动受到复杂的信号转导通路(signaling pathway)调控,信号转导异常易引起肿瘤细胞的生长、增值，因此，特异性针对细胞信号转导开发抗癌新药已成为生物医学研究领域的重要热点之一。
[0003]酪氨酸激酶是细胞信号转导过程中的调控因子，对细胞的生长、分化、有丝分裂等过程产生重要的影响。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是酪氨酸激酶家族目前研究较多的抗癌靶标，针对EGFR、VEGF为靶标的小分子抑制剂陆续上市，例如吉非替尼、舒尼替尼等，该类抑制剂通过选择性抑制的作用，能显著抑制人荷瘤裸鼠的肿瘤生长，在临床研究中，在非小细胞肺癌、晚期肾癌、晚期肝癌等方面的治疗疗效显著。基于新型靶向抑制剂的成功开发，近年来，探求EGFR、VEGF两种靶标共同抑制的途径治疗肿瘤的方法，已成为分子靶向抗肿瘤药物新的热点研究方向，临床前以及临床研究实验证实，联合抑制EGFR、VEGF具有明显的协同增效作用，相对单靶标的治疗途径，对多种肿瘤表现出更显著的抗肿瘤治疗效果，且无明显的交叉毒性作用。基于目前的研究结果，探寻和研究EGFR、VEGF的双重抑制剂将是未来新药开发的重要策略。
[0004]ZD6474是由阿斯利康公司开发的喹唑啉衍生物，是首个EGFR、VEGF的双重抑制剂，于2011年4月在美国批准上 市。WO 97/30035首次公开了 ZD6474相似衍生物及其抗肿瘤的作用用途，W001/32651公开了 ZD6474及其相似化合物的制备方法及制剂组方。文献数据显示，ZD6474对EGFR、VEGF均具有显著的抑制作用，且对VEGF作用更强，IC50值分别约为170nmol和40nmol ;体内抗肿瘤实验显示ZD6474可以通过抑制血管生成的途径对多种荷瘤裸鼠产生显著的抗肿瘤作用；临床上ZD6474对非小细胞肺癌、甲状腺癌等患者的治疗具有显著的治疗效果。
[0005]ZD6474具有良好的抗肿瘤作用，并成功上市，但是，本品在临床上发现，易引起心脏QT时间延长的现象，该症状随剂量的增加，发生的几率也随之增加，停药后自然恢复。该副作用的产生其主要原因是ZD6474能显著抑制抑制hEGR(the humanether-a-go-go-relatedgene)钾离子通道的活性，IC5tl约0.5umol,易导致心脏的毒副作用。如何，保留化合物对EGFR、VEGF的抑制活性，有效降低化合物对hEGR的抑制活性，对寻找有效、低毒的新药是非常有意义的研究工作。
[0006]本发明专利是在ZD6474的结构基础之上，基于化学结构片段化学结构性质对hEGR离子通道选择性影响因素的考虑，对ZD6474进行有目的的结构改造，通过喹唑啉4位、7位取代基团的改变，我们筛选获得7-取代环己基喹唑啉衍生物能显著抑制EGFR、VEGF，且对hEGR抑制活性较低的新型结构化合物，此类新结构衍生物在肿瘤的治疗中将具有较高的研究与实用价值。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一类7-取代环己基喹唑啉衍生物，以及该类化合物在恶性肿瘤治疗药物中的用途。
[0008]本发明的另一个目的在于，公开了以7-取代环己基喹唑啉衍生物为主要活性成分的药物组合物。
[0009]本发明如通式I所示的7-取代环己基喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐:
[0010]
【权利要求】
1.具有通式I结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的具有通式I结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中带有R1取代的苯基选自2-氟-4-溴苯基，2-氟-3-氯苯基，3-氟苯基，3,4- 二氟苯基，2-氣_3_氣_4_漠苯基,2-氣_3，4- 二氣苯基，3-漠-4-甲基苯基,3- 二氣甲基苯基,3-甲氧基苯基。
3.如权利要求1所述的具有通式I结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢，甲氧基。
4.如权利要求1所述的具有通式I结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3单取代或多取代的环己基选自3，4-二羟基-环己基，4-甲氧基-3-羟基-环己基，4-甲磺酰氧基-3-羟基-环己基，4-氨基-3-羟基-环己基，4-甲氨基-3-羟基-环己基，4-二甲氨基-3-羟基-环己基。
5.如权利要求1所述的一种具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，选自: 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-3-氯苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-氟苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3，4-二氟苯基)-6-甲氧基-7- (3，4-二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-3-氯-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-3，4- 二氯苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-溴-4-甲基苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-7- (3，4-二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-7- (3，4- 二羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-甲氧基-3-羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-甲磺酰氧基-3-羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉；4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-氨基-3-羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-甲氨基-3-羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-二甲氨基-3-羟基-环己基)甲氧基)喹唑啉。
6.如权利要求1所述的具有通式I结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为式I化合物与无机酸、有机酸成盐。
7.如权利要求6所述的具有通式I结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。
8.一种如权利要求1所述的具有通式I结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于: 以(II)和(III)为起始原料，在有机溶煤中，碱性的条件下，于5-100°C，保温反应2-48h，经酯化反应制备获得(IV)； (IV)和(V)在DMF中，碱性的 条件下，于10-100°C反应2_48h，制备获得(VI)； 化合物(VI)在水溶液中，碱性的条件下，pH值为9-12，高锰酸钾为氧化剂，于0-100°C反应2-48h，制备获得(1-1)； 化合物(VI)在双氧水条件下，经环氧化反应，制备获得(VII);化合物(VII)与单取代或双取代的有机胺，经氮烷基化反应，制备获得(1-2-1-10)。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于:所述的碱性条件包括有机碱三乙胺、批啶；无机碱碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠。
10.如权利要求1-7任一项所述的一种具有通式I结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
11.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1所述的通式I结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及适当的载体或赋形剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂。
【文档编号】A61P35/00GK103804308SQ201210436369
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月6日 优先权日:2012年11月6日
【发明者】李祎亮, 石玉, 张士俊, 商倩, 邹美香, 徐为人, 汤立达 申请人:天津药物研究院