一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用。本发明公开了式（Ⅶ）所示的化合物；式（Ⅶ）中：L为O或者CH2；R1和R2中，一个为卤族元素，另一个为H。本发明提供的化合物属于喹诺酮类化合物，发明人研究发现其可以抑制疟原虫的NDH-2蛋白的活性，因此该化合物应该既能够在疟原虫生活史的无性生殖阶段减缓临床症状又能够作用于有性生殖阶段来阻断疾病传播，本发明对于疟原虫病的治疗具有重大价值。式（Ⅶ）。
【专利说明】一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用。
【背景技术】
[0002]痕疾是一种由痕原虫(Plasmodium falciparum)造成的,通过痕蚊传播的全球急性传染性疾病，是对人类危害最大的寄生虫病。致病疟原虫主要有间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫，分别引起间日疟，三日疟、卵形疟和恶性疟，前三者又称为良性疟，恶性疟感染最广，症状较重，对人类身体健康危害最大。世界范围内，每年的疟疾患者有3亿之多，造成上百万人死亡。
[0003]现有的抗疟药中尚无一种药能够对疟原虫生活史的各个阶段都有杀灭作用，不同的抗疟药作用于不同的阶段。
[0004]恶性疟原虫II型还原辅酶醌还原氧化酶(PfNDH2)是一种抗疟靶点。PfNDH2为分子量为52kDa的单体酶，位于疟原虫的线粒体中，是电子传递链的重要电子供体。阻断PfNDH2可导致疟原虫线粒体功能紊乱，进而杀死疟原虫。该酶对其抑制剂产生耐受的概率极低而且在人体内尚未发现该酶的存在，这为避免或降低作用于该靶点的药物的副作用提供了有利条件，如此，PfNDH的阻断剂有希望成为新的抗疟疾的药物。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用。
[0006]本发明提供的化合物为式(YD)所示的化合物；
【权利要求】
1.式(νπ)所示的化合物；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述卤族元素为F、Cl、Br或I; 所述化合物优选为式(I )所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物、式(V)所示的化合物或式(VI)所示的化合物；
3.式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤:(1)对溴苯乙酮和对三氟甲氧基苯酹发生Ullamanncoupling反应,得到式①所示化合物； (2)碳酸二甲酯和式①所示化合物发生羰基加成消除反应，得到式②所示化合物； (3)式②所示化合物和间氯苯胺发生羰基加成消除反应，得到式③所示化合物； (4)式③所示化合物发生芳香亲电取代反应，得到式(I)所示化合物；
4.式(II)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤:(1)对溴苯乙酮和对三氟甲氧基苯酹发生Ullamanncoupling反应,得到式①所示化合物； (2)碳酸二甲酯和式①所示化合物发生羰基加成消除反应，得到式②所示化合物；(3)式②所示化合物和间溴苯胺发生羰基加成消除反应，得到式④所示化合物； (4)式④所示化合物发生芳香亲电取代反应，得到式(II)所示化合物；
5.式(III)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤: (1)对甲基苯乙酮和N-溴代丁二酰亚胺发生自由基取代反应，得到式⑤所示化合物； (2)式⑤所示化合物和对三氟甲氧基苯硼酸发生Suzukicross-coupling反应,得到式⑥所示化合物； (3)碳酸二甲酯和式⑥所示化合物发生羰基加成消除反应，得到式⑦所示化合物；(4)式⑦所示化合物和间氯苯胺发生羰基加成消除反应，得到式⑧所示化合物； (5)式⑧所示化合物发生芳香亲电取代反应，得到式(III)所示化合物；
6.式(IV)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤:(1)对甲基苯乙酮和N-溴代丁二酰亚胺发生自由基取代反应，得到式⑤所示化合物； (2)式⑤所示化合物和对三氟甲氧基苯硼酸发生Suzukicross-coupling反应,得到式⑥所示化合物； (3)碳酸二甲酯和式⑥所示化合物发生羰基加成消除反应，得到式⑦所示化合物； (4)式⑦所示化合物和间溴苯胺发生羰基加成消除反应，得到式⑨所示化合物； (5)式⑨所示化合物发生芳香亲电取代反应，得到式(IV)所示化合物；
7.式(V)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤: (1)对甲基苯乙酮和N-溴代丁二酰亚胺发生自由基取代反应，得到式⑤所示化合物； (2)式⑤所示化合物和对三氟甲氧基苯硼酸发生Suzukicross-coupling反应,得到式⑥所示化合物； (3)碳酸二甲酯和式⑥所示化合物发生羰基加成消除反应，得到式⑦所示化合物； (4)式⑦所示化合物和间碘苯胺发生羰基加成消除反应，得到式⑩所示化合物； (5)式⑩所示化合物发生芳香亲电取代反应，得到式(V)所示化合物；
8.式(VI)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤: (I)对甲基苯乙酮和N-溴代丁二酰亚胺发生自由基取代反应，得到式⑤所示化合物；(2)式⑤所示化合物和对三氟甲氧基苯硼酸发生Suzukicross-coupling反应,得到式⑥所示化合物； (3)2，6-二氯苯甲酸甲酯和式⑥所示化合物发生羰基加成消除反应，得到式?所示化合物。 (4)式?所示化合物和液氨发生羰基加成消除反应，得到式?所示化合物； (5)式?所示化合物发生芳香亲核取代反应，得到式(VI)所示化合物；
9.如下(I)至(3)中的至少一种在制备产品中的应用:(I)权利要求1或2所述化合物；(2)权利要求1或2所述化合物药学上可接受的盐；(3)权利要求1或2所述化合物在药学上可接受的前体；所述产品的功能为如下(a)和/或(b): Ca)抑制NDH-2蛋白活性；(b)抗寄生虫病。
10.一种产品，它的活性成分为如下(I)至(3)中的至少一种:(I)权利要求1或2所述化合物；(2)权利要求 1或2所述化合物药学上可接受的盐；(3)权利要求1或2所述化合物在药学上可接受的前体；所述产品的功能为如下(a)和/或(b):(a)抑制NDH-2蛋白活性；(b)抗寄生虫病。
【文档编号】A61P33/06GK103787966SQ201210436007
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年11月5日 优先权日:2012年11月5日
【发明者】饶燏, 杨茂君, 杨毅庆, 冯越 申请人:清华大学