专利名称：用于神经保护的nmda受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明属于作为神经保护药物的包括pH敏感性NMDA受体阻断剂的NMDA受体阻断剂领域，且包括用于治疗由NMDA-受体活化引起的神经变性的方法和组合物。
背景技术：
谷氨酸门控离子通道的NMDA亚型介导中枢神经系统中的神经元之间的兴奋性突触传递(Dingledine 等人(1999), PharmacologicalReviews 51 :7_61)。中风和脑外伤的动物模型确认受影响的神经元释放的谷氨酸可过度刺激N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，其反过来引起神经元死亡。因此，阻断NMDA受体的化合物被认为是用于中风和脑损伤的治疗的候选物。NMDA受体由NR1、NR2 (A、B、C和D)和NR3 (A和B)亚单位组成，它们决定天然NMDA受体的功能特性。NRl亚单位的单独表达不会产生功能受体。需要一种或多种NR2亚单位的共同表达以形成功能通道。除了谷氨酸之外，NMDA受体需要结合协同激动剂(co-agonist)甘氨酸，以使得该受体具有功能。甘氨酸结合位点位于NRl和NR3亚单位，而谷氨酸结合位点位于NR2亚单位。在静息膜电位，NMDA受体在很大程度上是无活性的，这是由于镁离子对通道孔的电压依赖性阻断。去极化解除这一通道阻断，并允许钙以及其他离子通过。NMDA受体由许多内源和外源化合物调节，所述化合物包括钠、钾和钙离子，其不仅可通过NMDA受体通道，还调节受体的活性。锌通过含有NR2A和NR2B的受体的非竞争性和电压依赖性的方式阻断该通道。聚胺还可加强或抑制谷氨酸介导的响应。中风是美国的第三主要死因，且为成人伤残的最常见的诱因。缺血性中风是约80 %的中风的诱因，在缺血性中风中，血管变得堵塞，并阻断向大脑的一部分的血液供给。缺血性中风一般分成栓塞性中风、栓子中风、全身性灌注不足(分水岭中风或边缘带中风)或静脉血栓形成。已研究NMDA拮抗剂作为用于急性中风的神经保护剂。然而，这些药剂，包括右啡烷、塞福太和盐酸阿替加奈(Cerestat)，都显示出需要阻止这些药剂的试验的某些毒性特征。早期地临床研究表明甘氨酸位点NMDA拮抗剂较小频率地出现拟精神病副作用，然而，临床研究不支持对这些药剂的保护性作用(http://www. emedicine. com/neuro/topic488. htm, Lutsep&Clark “Neuroprotective Agents in Stroke (中风中的神经保护剂)”，2004年4月30日)。癫痫长期被认为是谷氨酸受体拮抗剂的潜在治疗靶。已知NMDA受体拮抗剂在许多癫痫的实验模型中是抗惊厥剂(Bradford(1995)Progress in Neurobiology 47:477-511 ；Goodman&Gliman Thepharmacological basis of therapeutics (治疗药理学基础)[J. G. Hardman和L. E. Limbird编辑]McGraw Hill,New York中的McNamara, J. 0. (2001)Drugs effective in the therapy of the epilepsies (療痫治疗中的有效药物))。NMDA受体拮抗剂在治疗慢性疼痛中也可能是有益的。慢性疼痛包括神经性疼痛，如由外周神经或中枢神经的损伤引起的神经性疼痛，其经常被证明非常难于治疗。用氯胺酮和金刚烷胺治疗慢性疼痛已证实是有效的，并相信由NMDA受体的阻断来介导氯胺酮和金刚烷胺的镇痛效应。数个病例报告已表明，氯胺酮和金刚烷胺的全身性施用基本上降低创伤诱导的神经性疼痛的强度。小规模的双盲随机临床试验证实，金刚烷胺可明显减轻癌症患者的神经性疼痛(Pud等人(1998)，Pain 75 :349_354)，且氯胺酮可减轻具有外周神经损伤的患者(Felsby等人(1996),Pain 64 :283_291)、外周血管疾病的患者(Perrson等人(1998), Acta Anaesthesiol Scand 42 :750_758)或供肾者(Stubhaug 等人(1997), ActaAnaesthesiol Scand 41 :1124_1132)的疼痛。还显著减轻由重复针刺引起的“上发条样疼痛(Wind-up pain)”。这些发现表明,可通过施用NMDA受体拮抗剂防止由伤害性输入引起的中枢致敏。NMDA受体拮抗剂在治疗帕金森病中也可能是有益的(Blandini和Greenamyre(1998),Fundam Clin Pharmacol 12 :4_12)。抗帕金森病的药金刚烷胺是NMDA受体通道阻断剂(Blanpied等人(1997)，JNeurophys 77 =309-323)。在小型临床试验中，金刚烷胺将运动障碍的严重性减轻了 60%,且没有降低L-DOPA的抗帕金森病的效应(Verhagen Metman等人(1998)，Neurology 50:1323-1326)。相似地，另一种 NMDA 受体拮抗剂 CP_101，606在猴子模型中加强了 L-DOPA对帕金森症状的缓解(Steece-Collier等人，(2000)Exper.Neurol. ，163 :239_243)。NMDA受体拮抗剂在治疗脑癌中也可能是有益的。快速生长的脑神经胶质瘤可通过分泌谷氨酸并过度表达NMDA受体杀死邻接的神经元，以致死亡的神经元为生长肿瘤制造了空间，并可释放刺激肿瘤生长的细胞组分。研究显示NMDA受体拮抗剂可体内以及在一些体外模型中降低肿瘤生长的速率(Takano, T.,等人(2001), Nature Medicine7 1010-1015 ；Rothstein, J. D.和 Bren, Η. (2001)Nature Medicine7 :994_995 ；Rzes ki, ff.，等人(2001)，Proc. Nat' I Acad. Sci 98 6372)。尽管NMDA受体拮抗剂可能用于治疗许多非常具有挑战性的病症，但迄今为止，剂量限制性副作用已阻止了 NMDA受体拮抗剂用于这些疾患的临床用途。因此，尽管谷氨酸拮抗剂具有治疗许多严重疾病的巨大潜力，但副作用的严重性已致使许多拮抗剂被禁止，期望可以开发出良好耐受的NMDA受体拮抗剂(Hoyte L等人(2004) "TheRise and Fallof NMDA Antagonists for Ischemic Stroke CurrentMolecular Medicine (缺血性中风的 NMDA 拮抗剂的沉浮，当今分子医学)”4(2) : 131-136 ；Muir, K. W.和 Lees，K. R. (1995)Stroke26 503-513 ；Herrling,P. L.编(1997)“Excitatory amino acid clinicalresultswith antagonists (拮抗剂的兴奋性氨基酸临床结果)” AcademicPress ；Parsons等人(1998)Drug News Perspective I1:523569)。pH敏感性NMDA受体NMDA受体的最普遍亚型中的两种(包括NR2A和NR2B亚单位或可选地剪接的NR I亚单位)具有在生理pH下被质子正常抑制约50%的稀有特性(Traynelis，S. F.和Cul1-Candy, S. G. (1990) Nature 345 347 ;Traynelis 等人(1995) Science 268 :873_876 ；Traynelis 等人(1998)，JNeurosci 18 :6163_6175)。哺乳动物脑中的细胞外pH是高度动态的，且影响大量生物化学过程和蛋白质的功能，包括谷氨酸受体功能。NMDA受体的pH敏感性已经因至少两个原因而获得日益关注。第一，pH 7. 4的质子抑制的IC5tl值将受体置于生理pH的紧张性抑制下。第二，广泛地证明了突触传递、谷氨酸受体活化、谷氨酸受体摄取期间，以及明显地病理状态，诸如缺血和癫痫发作期间，中枢神经系统中的pH改变(Siesjo, BK(1985), Progr Brain Res 63:121-154 ；Chesler,M(1990) ,Prog Neurobiol34 401-427 ;Chesler 和 Kaila(1992)，TrendsNeurosci 15 :396_402 ；Amato 等人(1994)，J Neurophysiol 72 :1686-1696)。中风期间，短暂性缺血导致梗塞的核心区域的pH明显降低至6. 4-6. 5，且核心周围的区域PH适度降低。在核心周围并延伸出去的半影区遭受明显的神经元损失。这一区域的PH降至约pH 6.9。当存在过量的谷氨酸时，加剧pH诱导的下降，并减弱低血糖症疾患(参见例如· Mutch&Hansen (1984) J Cereb Blood Flow Metab 4:17-27;Smith 等人(1986) J Cereb Blood Flow Metab 6 :574_583 ;Nedergaard 等人(1991)Am JPhysiol 260 (Pt3) :R581_588 ;Katsura 等人(1992a) Euro J Neursci 4:166-176;以及在 pH and Brain function (pH 和脑功能)(Kaila&Ransom 编)Wiley-Liss, New York 中的Katsura&Sies jo (1998) “Acid basemetabolism in ischemia (缺血中的酸喊代谢)”)。除了缺血之外，还有其中pH改变可能与病理过程有关的疾患的多种其他实例，包括神经性疼痛、帕金森病、癫痫和外伤性脑损伤。由脊髓的背角中神经纤维的过度活跃引起的神经性疼痛可与脊髓中pH的改变有关。对从新生大鼠分离的脊髓的单一电刺激产生O. 05pH单位的碱位移，且在IOHz刺激后产生O.1pH单位位移，然后在刺激停止后，进行酸化。这一酸化在年长动物中较大(Jendelova&Sykova(1991)Glia 4 :56_63)，表明经受刺激时增加的pH差异。相似地，对青蛙的背跟的30-40HZ的刺激产生体内暂时的细胞外酸化，达到较低背角中的O. 25pH单位降低的最大上限。细胞外PH改变随刺激强度和频率增加(Chvatal等人(1988)PhysiolBohemoslov 37:203-212)。此外，成年大鼠脊髓中的体内高频率(ΙΟ-ΙΟΟΗζ)神经刺激产生细胞外pH的三阶段碱-酸-碱位移(Sykova等人(1992) Can J Physiol Pharmaco170 增刊S301-309)。此外，已显示应用于大鼠后爪的急性伤害性刺激(捏、压、热)体内产生在较低背角(II1-VII层)中的O. 01-0. 05pH单位的短暂酸化。化学或热外周损伤产生O. 05-0.1pH单位的间质pH的延长2小时的降低。高频率神经刺激产生碱性pH位移，随后是主要的 O. 2pH 单位的酸位移(Sykova&Svoboda(1990)Brain Res 512:181-189)。因此，疼痛纤维的增加的冲动可引起脊髓的背角的pH的降低(酸化)。丘脑下神经元在帕金森病中过度活跃，其可产生较低的局部pH。在脑区域中，神经元活性和细胞外PH之间具有关联，且活性引起酸化。脑片的高频率刺激提供最初的酸化，随后碱化，随后在缓慢酸化(参见例如Chesler (1990) Prog Neurobiol 34:401-427;Chesler&Kaila (1992) Tr Neurosci 15 :396_402 ;和在 pH and Brain function (KaiIa 和Ransom). ffiley-Liss, New York 中的 Kaila&Chesler (1998) “Activity evokedchanges inextracellular pH(活性诱发的细胞外pH的改变)”)。酸化还发生在癫痫发作期间。已显示大范围的制剂中的电图癫痫发作引起细胞外pH的改变。例如，在电或化学诱发的癫痫发作期间，至多O. 2-0. 36的pH下降可出现在猫的齿状回或大鼠的海马CAl或海马齿状。在缺氧条件下，可出现接近O. 5的更大pH下降(Siesjo 等人(1985) J Cereb Blood Flow Metab 5 :47_57 ；Balestrino&Somjen (1988)JPhysiol 396 :247_266 ;和 Xiong&Stringer(2000)J Neurophysiol 83:3519-3524)。此外，其他类型的脑损伤可引起酸化。“扩散性抑制”是用于描述对脑组织的许多创伤性损伤后出现的电无活性的缓慢行波的术语。扩散性抑制可在脑震荡或偏头痛期间出现。酸性PH改变伴随着扩散性抑制出现。全身性碱中毒可伴随经由例如换气过度的总二氧化碳含量的降低(低碳酸血症)而出现。相反地，全身性酸中毒可伴随着呼吸性窘迫或损伤气体交换或肺功能的疾患期·间的血液二氧化碳的增加(高碳酸血症)而出现。糖尿病酮症酸中毒和乳酸酸中毒代表糖尿病的最严重的急性并发症中的三种，且可产生脑酸化。此夕卜，每1000到期分娩中，有25个出现分娩期间的胎儿窒息。其包括缺氧，和与缺血相似但不同的脑损伤。与病理学状态相关的酸化可部分地抑制NMDA受体，这提供了降低它们引起神经毒性和癫痫发作维持的负反馈(Kaku等人(1993), Science 260 1516-1518 ；Munir和 McGonigle (1995), J Neurosci 15 :7847_7860 ;Vornov 等人(1996), J Neurochem 67 2379-2389 ；Gray 等人(1997), J Neurosurg Anesthesiol 9 180-187 ；0 ' Donnell 和Bickler (1994), Stroke 25 171-177 ;Tombaugh 和 Sapolsky 的综述(1993), JNeurochem61 793-803 ； (Balestrino 和 Somjen (1988)，J Physiol (Lond) 396 :247_266 ;Velisek 等人(1994),Exp Brain Res 101 :44_52)。然而,谷氨酸运载体的pH敏感性增加了酸化期间细胞外谷氨酸水平将变高的可能性(Billups 和 Attwell (1996), Nature (Lond) 379 :171_173),这增加了用NMDA受体拮抗剂损伤后治疗例如中风的机会(Tombaugh和Sapolsky (1993) ,JNeurochem 61 :793_803)。1995年之前，还不了解NMDA受体的质子敏感性特性是否可以开发成为受体的小分子调节的靶，以开发治疗法。Traynelis等人(1995Science 268:873)第一次报道了小分子精胺可通过质子抑制的缓解调节NMDA受体功能。精胺是一种聚胺，其将质子传感器的PKa移动到酸性值，降低生理pH下紧张性抑制的程度，这表现为功能的增强(Traynelis等人(1995), Science 268:873-876 ；Kumamoto, E (1996), Magnes Res 9(4) :317_327)。1998年，确定了苯乙醇胺NMDA拮抗剂的作用机制涉及质子传感器。艾芬地尔和CP-101, 606增加受体对质子的敏感性，由此加强质子抑制。通过将质子阻断NMDA受体的PKa移动至更大的碱性值，艾芬地尔结合在生理pH下引起较大部分的受体被质子化，并因此被抑制。此外，如在大鼠的大脑皮层的原始培养物中的NMDA诱导的兴奋毒性体外模型中所测定，发现艾芬地尔在较低PH (6. 5)下比在较高pH(7.5)下更有效力(Mott等人1998Nature Neuroscience 1:659)。这些化合物已在临床前模型中表现出神经保护特性，并缺少其他类型的NMDA拮抗剂的严重的副作用倾向(例如PCP样精神病症状和心血管作用)。艾芬地尔的其他NMDA受体选择性衍生物被考虑用于临床开发，包括CP101，606 (Menniti 等人(1997)，Eur J Pharmacol 331 :117_126)、Ro25_6981 (Fischer 等人(1997)，J Pharmacol Exp Ther 283 :1285-1292)和 Ro 8-4304 (Kew 等人(1998)，Br JPharmacol 123 =463-472) 0不幸地是，艾芬地尔和几种它的类似物，包括依利罗地和氟哌唳醇(Lynch 和 Gallagher (1996), J Pharmacol Exp Ther 279 :154-161 ;Brimecombe 等人(1998)，J Pharmacol Exp Ther 286(2) :627-634)，阻断除 NMDA 受体之外还有某些血清素受体和钙通道，限制它们的临床应用(Fletcher等人(1995)，Br J Pharmacol 116(7)2791-2800 ；McCool 和 Lovinger(1995), Neuropharmacology 34 :621-629 ；Barann 等人(1998), NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 358:145-152)。埃默里大学的WO 02/072542描述了一类pH依赖性NMDA受体拮抗剂，其表现出pH敏感性，其使用卵母细胞测定或在癫痫的实验模型中体外检测。埃默里大学的WO 06/023957描述了选择可用于治疗缺血性损伤或一种病症的化合物的方法，所述病症以活化NMDA受体拮抗剂的方式降低pH。仍然有对用于治疗已降低毒性的神经病理的改善的神经保护性化合物和方法的需要。特别是，有对用于神经性疼痛、炎性疼痛、中风、外伤性脑损伤、全心缺血、缺氧、脊髓损伤、癫痫和其他神经变性疾病和病症的改善的治疗的需要。因此，本发明的目的是提供用于治疗神经病和神经变性疾病和病症的新化合物、药物组合物和方法。发明概述提供了式1、I1、II1、IV和V的NMDA受体拮抗剂，以及组合物和这些化合物在治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化产生的神经系统事件或神经变性中的使用方法。特别地，本文描述的化合物用作神经保护剂。在一个实施方案中，所述化合物、组合物和方法用于治疗神经性疼痛。本文描述的化合物还用于预防具有帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS和本领域已知的响应使用NMDA受体拮抗剂的治疗的其它神经变性疾患的患者的神经变性。在特别的实施方案中，本文描述的某些NMDA受体拮抗剂已增强了在具有由病理状态引起的低于正常PH的脑组织中的活性。可改变区域pH的疾患包括由中风引起的缺氧、外伤性脑损伤、心脏手术期间可能发生的全心缺血、呼吸停止后可能发生的缺氧、子痫前期、脊髓损伤、癫痫、癫痫持续状态、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、血管性痴呆或神经胶质瘤肿瘤。在一个实施方案中，提供了治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的化合物、药物组合物和方法，包括向需要其的宿主施用化合物，其中所述化合物是式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物
权利要求
1. 一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是NR1。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1和R2连接在一起以形成5-8元环，以致
4.如权利要求3所述的化合物，其中是
5.如权利要求1所述的化合物，其中-
6.如权利要求1所述的化合物，其中W是键。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Y是O。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Z是
9.如权利要求1所述的化合物，其中
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物基本上以单一对映体的形式存在。
11.一种药物组合物，其包括在药学上可接受的载体中的权利要求1所述的化合物。
12.—种治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的方法，包括向需要其的宿主施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1所述的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述施用是用于治疗患有神经性疼痛的宿主。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述施用是用于缓解患有中风或外伤性脑损伤的宿主的神经元损伤。
15.一种式V的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物
16.如权利要求15所述的化合物，其中B’是
17.如权利要求15所述的化合物，其中r’是-CH2或CH(OH) -CH2-0
18.如权利要求15所述的化合物，其中Ar’’是苯基。
19.如权利要求15所述的化合物，其中V是NRC(0)NR2。
20.如权利要求15所述的化合物，其中Z和Ar’’连接到一起，并选自由以下组成的组
21.如权利要求15所述的化合物，其中Ar’由(L’)k,取代，且每个L’独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(ZO)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L’基团可与Ar1连接到一起以形成二氧戊环或环丁基环；且k， = 1、2、3、4 或 5。
22.如权利要求22所述的化合物，其中L’基团是在Ar上的对位。
23.如权利要求23所述的化合物，其中在所述对位上的L’是卤素。
24.如权利要求23所述的化合物，其中在所述对位上的L’是C1-C6烷基。
25.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组
26.—种药物组合物，其包括在药学上可接受的载体中的权利要求15所述的化合物。
27.一种治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的方法，包括向需要其的宿主施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的权利要求15所述的化合物。
全文摘要
本发明提供了治理或预防与NMDA受体活性相关的病症化合物、药物组合物和方法，所述病症包括神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和相关的神经系统事件或神经变性。化合物具有通式I，或提供了其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物式I其中每个(L)k-Ar1是取代的或未取代的单环或双环芳基或杂芳基；W是键、烷基或烯基；X是键、NR1或O，且每个R1和R2独立地是H、烷基、烯基或芳烷基，或R1和R2连到一起形成5-8元环；R3R6选自某些具体的取代基或羰基；Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(烷基)或NHC(＝0)；且Z是OH、NR6R7、NR8SO2(烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(O)O(烷基)、NR8-二氢噻唑或NR8-二氢咪唑，或其中Z可与Ar2稠合以形成所选的杂环。
文档编号A61P25/08GK103058957SQ20121049086
公开日2013年4月24日 申请日期2008年6月30日 优先权日2007年6月29日
发明者D.C.利奥塔, J.P.斯奈德, S.F.特雷内利斯, L.威尔逊, C.莫斯利, R.J.丁莱迪纳, S.迈尔斯, Y.A.塔希罗维克 申请人:埃莫里大学, 纽罗普公司