作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3和A是本文定义的。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物以及这些化合物作为雄激素受体拮抗剂在治疗雄激素受体介导的疾病和病症例如前列腺癌中的用途。
【专利说明】作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物 发明领域
[〇〇〇1] 本发明涉及某些环状尿素衍生物，包含它们的组合物以及这些化合物作为雄激素 受体拮抗剂在治疗雄激素受体介导的疾病和病症例如前列腺癌中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 雄激素受体（AR)，类固醇激素受体，是配体依赖性转录因子，其介导细胞中的雄激 素作用。AR存在于结合热休克蛋白的细胞质中，所述的热休克蛋白稳定受体并且提供雄激 素结合。一旦雄激素结合AR，受体二聚体化并且移至细胞核，其中它诱导参与细胞周期调节 和增殖的靶基因转录。AR存在于人体的多种组织中，包括肌肉、皮肤、头皮和前列腺。
[0004] 雄激素受体是前列腺癌中主要的治疗靶标。原发性前列腺癌的第一期治疗是雄激 素消融治疗（AAT)。AAT包括GnRH激动剂（抑制垂体信号传导）、芳香酶抑制剂（减少雄激 素产生）和竞争性AR拮抗剂例如羟基氟他胺或比卡鲁胺（直接阻断AR)的一种或多种组 合。最初AAT能有效控制疾病，但是随着时间，肿瘤细胞进化出在雄激素耗竭条件下继续生 长的机制，从而癌症变成所谓的复发性或激素难治性前列腺癌（HRPC)。然而，大多数HRPC 的生长取决于AR-介导的信号传导。这种AR信号传导诱导AR蛋白质表达水平上调，获得 AR内突变，其增加对另类（alternative)激素（包括拮抗剂）的应答活性，或上调辅激活 因子蛋白质，其增加AR活性。因此，阻断AR活性的新方法，包括开发更好的竞争性AR拮抗 齐U，能显著延长或增加AAT功效。这表明新的AR拮抗剂在治疗原发性和复发性前列腺癌中 具有很好的功效。
[0005] 雄激素受体还在很多其它男性激素相关疾病中发挥重要作用，包括良性前列腺肥 大、男性脱发、肌肉损耗和多毛症。因此，雄激素受体拮抗剂可用于治疗病症和疾病包括但 不限于男性避孕、多种男性激素相关的病症例如性欲亢进和性欲错乱、良性前列腺增生、寻 常痤疮、雄激素性脱发和多毛症。雄激素受体拮抗剂还可以用于预防与降低的睾酮相关的 症状，例如去势后热潮红，以及在异性转化妇女经历性别重建治疗情况下有目的地呈现出 或抵抗男性化。
[0006] 因此，更好的雄激素受体拮抗剂是一个重要的医学需求。
[〇〇〇7] 发明概述
[0008] 本发明涉及式（I)化合物。本发明还提供了包含式（I)化合物的药物组合物以及 这类组合物作为雄激素受体拮抗剂在治疗雄激素受体介导的疾病和病症例如前列腺癌中 的用途。
[〇〇〇9] 发明详述
[0010] 本发明涉及式⑴化合物：
[0011]
【权利要求】
1. 式⑴化合物：
其中： R1是Ci_3烷基或任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的2, 3-二氢苯并呋喃基、 任选取代的5或6元杂芳基或者任选取代的5或6元杂芳基-CH2-，其中每个环任选被1至 3个取代基取代，每个取代基独立地选自：齒素、氰基、羟基、任选被一个羟基取代的(V 3烷 基、Q_3烷氧基、Ci_3卤代烷基、环丙基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吗啉基、四氢呋喃 基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、C (0) Ra、NRaRa、COORa、C (0) NRaRb、C (0) NlfOlT、C (S) NRaRb、 NRaC (0) Ra、NHS02Ra 和 S02NRaRa ; R2是齒素、CV3烧基或(^_3齒代烧基； 环A是环己烷、环庚烷、环己烯、环庚烯或具有一个选自0和S的杂原子的6或7元饱 和的单环杂环； R3是H、羟基、氧代、(V3烷基、(V3烷氧基、任选取代的苯基或者任选取代的5或6元杂 芳基，其中每个环任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、 任选被一个羟基取代的Q_3烷基、Ci_ 3烷氧基、（V3卤代烷基、环丙基、咪唑基、吡唑基、三唑 基、四唑基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、C (0) Ra、NRaRa、C00Ra、C (0) NRaRb、C (0) NRa0Rc、C (S) NRaRb、NRaC (0) Ra、NHS02Ra 和 S02NRaRa ; Ra是H或(V3烷基； Rb是H、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环丁烷基，或者Rb是任选被1或2个取代基 取代的Ci_3烧基，每个取代基独立地选自：轻基和Cg烧氧基； f是任选被1个取代基取代的Ci_4烷基，所述的取代基选自：轻基、N (CH3) 2、N (CH2CH3) 2、 四氢呋喃基、（V4烷氧基和c3_5环烷基，或者IT是四氢呋喃基或哌啶基，所述的哌啶基任选 被1个Ci_ 3烷基取代； 或其可药用盐。
2. 权利要求1的化合物，其中*表示的立体中心是反式构型：
或其可药用盐。
3. 权利要求2的化合物，其具有下式： 或其可药用盐。
4. 权利要求2的化合物，其具有下式： 或其可药用盐。
5. 权利要求2化合物，其具有式（Id)或（Ie):
或其可药用盐。
6. 权利要求2化合物，具有式（If)或（Ig):
或其可药用盐。
7. 权利要求2化合物，其具有下式： 或其可药用盐。
8. 权利要求1-7的任意一项的化合物，其中R2是Ci_3卤代烷基；或其可药用盐。
9. 权利要求8的化合物，其中R2是CF3 ;或其可药用盐。
10. 权利要求9的化合物，其中R3是Η ;或其可药用盐。
11. 权利要求9的化合物，其中R1是任选取代的苯基或者任选取代的5或6元杂芳基； 或其可药用盐。
12. 权利要求11的化合物，其中R1是任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的 呋喃基，任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基；或其可药用盐。
13. 权利要求9的化合物，其中R1是任选取代的苄基或者任选取代的5或6元杂芳 基-CH2- ;或其可药用盐。
14. 权利要求13的化合物，其中R1是任选取代的苄基或任选取代的吡啶基-CH2-;或其 可药用盐。
15. 权利要求9的化合物，其中R1是2, 3-二氢苯并呋喃基；或其可药用盐。
16. 权利要求1-10的任意一项的化合物，其中R1是任选取代的苯基、任选取代的 2, 3-二氢苯并呋喃基或者任选取代的5-6元杂芳基；或其可药用盐。
17. 权利要求16的化合物，其中R1是任选取代的苯基、任选取代的呋喃-3-基、任选取 代的咪唑-1-基、任选取代的噻吩-3-基、任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基 或任选取代的吡啶-4-基；或其可药用盐。
18. 权利要求17的化合物，其中R1是苯基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、噻吩-3-基、批 啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，它们各自任选被一个或两个取代基取代，每个取代基 独立地选自：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、咪唑基、吡唑基、（：(0)ΝΗ0ΙΤ、NH 2、NHCH3、 COOH、C (0) CH3、CH2OH、COOCH2CH3、C (0) NRaRb、S02NH2、NHC (0) CH3、N (CH3) C (0) CH3 和 NHS02CH3、 C(S)NHCH3 ;或其可药用盐。
19. 权利要求18的化合物，其中R1是 其中箭头表示与式（I)的连接 点，并且R4是齒素、氛基、轻基、任选被一个轻基取代的(V3烧基、Ci_3烧氧基、Ci_ 3齒代烧基、 环丙基、咪唑基、C (0) Ra、NRaRa、C00Ra、C (0) NRaRb、C (0) NRa0Re、C (S) NRaRb、NRaC (0) Ra、NHS02Ra 和S02NRaRa ;或其可药用盐。
20. 权利要求19的化合物，其中R4是C (0) NH2、C (0) NHCH3或C (0) NHCH2CH20H ;或其可药 用盐。
21. 权利要求1的化合物，其选自： 反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基]-2-氧代-八氢-1H-1，3-苯并二 唑-1-基}-2_氟-N-甲基苯甲酰胺（±); 4- ((3aS, 7aS) -3- (4-氰基-3-(二氟甲基）苯基）-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪 唑-1-基）-2-氟苯甲酰胺；和 4- ((3aS, 7aS) -3- (4-氰基-3-(二氟甲基）苯基）-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪 唑-1-基）-2-氟-N-(2-羟基乙基）苯甲酰胺； 或其可药用盐。
22. 权利要求1的化合物，其是：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-2-氧代 八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N，2-二甲基苯甲酰胺（±);或其可药用盐。
23. 权利要求1的化合物，其是：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-2-氧代 六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)_基）-2-氟苯甲酰胺（±);或其可药用盐。
24. 药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-23的任意一项的化合物或其可药用盐 以及可药用载体或赋形剂。
25. 治疗前列腺癌的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的权利要 求1-23的任意一项的化合物或其可药用盐。
【文档编号】A61P35/00GK104105690SQ201280069007
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2012年12月3日 优先权日:2011年12月5日
【发明者】M·波克, D·奇卡娜, M·格施帕赫, V·凯尔纳, B·拉古, C·潘迪特 申请人:诺华股份有限公司