专利名称：一种纳米粒子与多巯基共聚物复合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医用纳米粒子复合物及制备方法，尤其涉及一种纳米粒子与多巯基共聚物复合物及其制备方法。
背景技术：
目前，纳米技术越来越广泛的用于生物医学领域，尤其是人类的重大疾病的诊断和治疗。现有的纳米材料如贵金属纳米粒子、无机半导体量子点等在癌症的成像诊断和药物传递、光热治疗等方面具有很大的应用前景。然而人体是一个相当复杂的系统，纳米材料要在人体内发挥其目标功能，必须克服生物体的重重障碍。一般表面未做特别修饰的纳米材料进入人体血液系统后，将不可避免的吸附血浆蛋白，甚至发生团聚，进而被巨噬细胞识别吞噬，从而被人体网状内皮系统捕获，使得纳米材料最终不能到达特定的靶向部位实现其目标功能。而现有的赋 予纳米材料有效逃离免疫系统清除的表面修饰方法主要采用亲水的惰性表面如聚乙二醇高分子(PEG)和两性离子分子，而且经FDA批准为可用于人体的纳米粒子表面修饰材料。聚乙二醇高分子(PEG)和两性离子分子之所以具有这一作用，原因在于其能有效的阻抗蛋白质在纳米粒子表面的非特异性吸附。然而，目前采用PEG或两性离子修饰贵金属或无机半导体纳米粒子时，配体主要通过非共价作用(Langmuir2006, 22, 2-5.)或者单巯基作用(Chem.Commun.，2002，2294 - 2295;Biomaterials2009，30(29), 5617-5621 ;J.Am.Chem.Soc.，2007，129，14530-14531.)结合在纳米粒子表面，配体与纳米粒子表面结合的长期的稳定性有限。人体是一个相当复杂的系统，血液中具有众多成分，长期作用下可与纳米粒子表面配体发生竞争作用，可能使配体脱落并使纳米粒子非特异性吸附蛋白甚至使纳米粒子聚集，进而被巨噬细胞识别吞噬，从而被人体网状内皮系统捕获，使得纳米材料最终不能到达特定的靶向部位实现其目标功能。因此，提高配体与纳米粒子的长期结合稳定性对保证纳米粒子在体内稳定性至关重要。设计多巯基配体使配体与纳米粒子发生多巯基键合作用是提高纳米粒子的长期稳定性的有效手段(J.Am.Chem.Soc.，2010, 132，9804-9813)。但目前极少的多巯基配体不仅设计复杂而且不具备用于纳米粒子修饰的普适性。此外，更少有配体能同时满足既提供多点键合作用又赋予纳米粒子亲水的惰性表面的要求。综上所述，有必要获得通过简单的方法构建一种普适的多巯基配体修饰的纳米粒子的方法，尤其是设计纳米粒子与多巯基共聚物复合物。
发明内容
针对现有技术中纳米材料在人体内易被血浆蛋白吸附，进而被巨噬细胞识别吞噬，从而限制其在生物学上的应用，本发明提供一种分散性及稳定性较好的纳米粒子与多巯基共聚物复合物。一种纳米粒子与多巯基共聚物复合物，包括纳米粒子和包覆在纳米粒子表面的多巯基共聚物，其中，纳米粒子的粒径为I 1000纳米。纳米颗粒(NPs)在诸如核酸、蛋白质等生物大分子存在的条件下很不稳定，容易发生团聚，使其易于被巨噬细胞识别并吞噬，进而被迅速从血液循环中清除，这就使得纳米颗粒在运载药物、诊断试验及生物成像等大多数应用过程中受到了限制。纳米颗粒一旦进入含有蛋白的介质中，颗粒大小会明显改变，因此颗粒尺寸的选择要满足至少能避免人体内毛细血管床的滤过作用，还要保证其靶向性及表面修饰的程度，综合考虑，选择粒径尺寸为Inm IOOOnm的纳米粒子。一般地，纳米颗粒表面亲水性越好则其对血浆蛋白的阻抗能力越强，被巨噬细胞吞噬的可能性也就越小。本发明选用PEG或两性离子分子包覆在纳米粒子表面，通过多巯基配位键牢固地结合到NPs上，使配体与NPs表面发生多点键合作用，大大增强配体与NPs的结合力。包覆在NPs表面的PEG或两性离子分子可以赋予纳米粒子很好的亲水性，使其在纳米粒子的水溶液中以及复杂的生理条件(如高盐浓度)下稳定分散。与此同时，该水合层能有效地阻抗血浆蛋白的非特异性吸附，使纳米粒子有效地逃离巨噬细胞的吞噬作用。通过选择不同分子量的PEG链或不同正负电荷的两性离子组合，得到不同的表面修饰的纳米粒子，极大地丰富了纳米粒子的表面性质。以金为代表的贵金属纳米粒子具有独特的光学性质，表面易于修饰以及良好的生物相容性，特别是其在癌症诊断和治疗等生物医药领域的应用引起了人们广泛关注。以硒化镉/硫化锌纳米粒子为代表的无机半导体纳米粒子由于其独特的荧光特性，在生物分析和生物成像领域具有广阔的应用前景。此外，这些纳米粒子均与巯基有很高的反应活性，具有较强的结合力。因此，本发明所述的纳米粒子选自能与巯基键合的贵金属纳米粒子或无机半导体纳米粒子。所述的贵金属纳米粒子选自金纳米粒子、银纳米粒子或钼纳米粒子。所述的无机半导体纳米粒子选自碲化镉、硫化镉、硒化镉、硫化锌、硒化锌、硫化铅、硒化铅中的一种或几种 组成的复合纳米粒子。
充分考虑到运用简单方法设计修饰纳米粒子的配体并使其同时满足既提供多点键合作用又赋予纳米粒子优异稳定性的要求。进一步优选，所述的多巯基共聚物的结构如式(I) (4)中任一所示:
权利要求
1.一种纳米粒子与多巯基共聚物复合物，其特征在于，包括纳米粒子和包覆在纳米粒子表面的多巯基共聚物，其中，纳米粒子的粒径为I 1000纳米。
2.根据权利要求1所述的纳米粒子与多巯基共聚物复合物，其特征在于，所述的纳米粒子选自能与巯基键合的贵金属纳米粒子或无机半导体纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的纳米粒子与多巯基共聚物复合物，其特征在于，所述的贵金属纳米粒子选自金纳米粒子、银纳米粒子或钼纳米粒子。
4.根据权利要求2所述的纳米粒子与多巯基共聚物复合物，其特征在于，所述的无机半导体纳米粒子选自碲化镉、硫化镉、硒化镉、硫化锌、硒化锌、硫化铅、硒化铅中的一种或几种组成的复合纳米粒子。
5.根据权利要求1所述的纳米粒子与多巯基共聚物复合物，其特征在于，所述的多巯基共聚物的结构如式(I) (4)中任一所示:
6.根据权利要求1 5中任一所述的纳米粒子与多巯基共聚物复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 将多巯基共聚物加入纳米粒子溶液中，得混合溶液，将所述混合溶液搅拌20 30小时，离心分离提纯获得所述的纳米粒子与多巯基共聚物复合物；所述混合溶液中纳米粒子的原子浓度为0.Ι-lOmM，多巯基共聚物的巯基浓度为0.1-lOOmM。
全文摘要
本发明公开一种纳米粒子与多巯基共聚物复合物，由纳米粒子和包覆在纳米粒子表面的多巯基共聚物组成。该纳米粒子与多巯基共聚物复合物由于多巯基与纳米粒子表面多点键合作用具有很强的结合稳定性，在强酸性，高巯基分子竞争条件具有很好的稳定性。该纳米粒子与多巯基共聚物复合物具有很好的生物相容性，能有效的阻抗血浆蛋白吸附，在血浆中具有很好的分散稳定性，进而能有效阻抗巨噬细胞内吞。该纳米粒子与多巯基共聚物复合物在肿瘤部位能有效富集，实现肿瘤的被动靶向，在癌症的诊断和治疗领域具有广阔的应用前景。本发明还公开了该纳米粒子与多巯基共聚物复合物的制备方法，选用简单的共聚合，方法独特，简便易行，适用面广，可实施性强。
文档编号A61K47/02GK103203022SQ20131011815
公开日2013年7月17日 申请日期2013年4月7日 优先权日2013年4月7日
发明者计剑, 汤建国, 刘湘圣, 王海波, 金桥, 陈杨军, 邵瑾燕, 郑怡 申请人:浙江大学