专利名称：五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于PI3K/mT0R双靶点的小分子药物，属于化学医药技术领域，特别涉及五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途。
背景技术：
癌症，是危害人类健康的重大疾病。为当今世界所有国家三大死因之一。根据目前癌症的发病趋势判断，今后数年将是癌症高发年份。据世界卫生组织报道，2004年的癌症死亡人数达740万(约占所有死亡人数的13%)。预计2020年癌症发病率将比现在增加50%，全球每年将新增1500万个癌症病例。2030年估计将有1200万人死于癌症。目前治疗癌症的主要手段有手术治疗、放疗、化疗等等。其中用药物进行化学治疗非常广泛。传统的一线用药普遍存在着副作用大，对于正常细胞和肿瘤细胞没有选择性的问题。近些年来，伴随着药学和生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药，已成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3_kinase，PI3K)是一类特异性催化憐脂酸肌醇 4，5_ 二憐酸(phosphatidylinositol4, 5-bisphosphate, PIP2)憐酸化为憐脂酸肌醇 3，4，5_ 三憐酸(phosphatidylinositol3, 4, 5-trisphosphate, PIP3)的激酶。PIP3进一步激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。实验研究发现，通过抑制PI3K可以达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的，从而达到抑制恶性肿瘤生长的目的。如体外实验发现典型的PI3K抑制剂LY294002对胃癌细胞、胰腺癌细胞、食管癌细胞和肺癌细胞等有抑制生长、促进凋亡的作用。mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。在细胞中，mTOR以mTORCl和mT0RC2的催化亚基形式存在，这两种复合物参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程。mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关。抑制mTOR通路可以有效阻断各种生长因子异常信号的转导，从而抑制癌症的发生、发展。如坦西莫司和依维莫司已被批准用于治疗肾细胞癌。PI3K/mT0R双靶点抑制剂在肿瘤治疗领域已经体现出重要的价值，目前是研究的执占。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:提供一类基于PI3K/mT0R双靶点的新的化合物。本发明的技术方案:本发明要求保护的化合物具有如式I所示的结构:
权利要求
1.具有如式I所示的结构的化合物或其可药用盐:
2.根据权利要求书I所述的化合物或其可药用盐，其特征在于=R3为-H、-CH3、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基； 优选的是，R3为-H或-CH3 ;其中， R3为-H，化合物结构式如式II:
3.根据权利要求书2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于=R1为带有或不带取代基的苯基或萘基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基； 优选的是，R1为带有或不带有取代基的苯基，结构式如式III或式II1-1:
4.根据权利要求书3所述的化合物或其可药用盐，其特征在于: 式III或式II1-1所示的化合物中R4为不取代的苯基； 或 III或式II1-1所示的化合物中R4在对位取代，R4为
5.根据权利要求书I所述的化合物或其可药用盐，其特征在于:上述式1、式II或式I1-1所示的化合物中，R1为带有或不带取代基的芳杂环基，优选的是所述芳杂环基的骨架含有3-6个C原子，含有I或2个杂原子；所述杂原子为N或O。
6.根据权利要求书1-5任一项所述的化合物，其特征在于:上述式1、式I1、式11-1、式III或式II1-1所示的化合物中，R2为卤素、氨基、羟基、磺酸基、磺酰胺基、取代或不取代的苯磺酰基、取代或不取代的苯磺酰胺基；取代或不取代的芳基或取代或不取代的芳杂环基; 进一步优选的是=R2为带有或不带取代基的芳基或芳杂环基，所述芳杂环基具的4 9个碳原子、I 2个杂原子，所述杂原子为N或O ;优选杂原子为N。
7.根据权利要求书6所述的化合物或其可药用盐，其特征在于=R2为-Br、-OH、-NH2,
8.根据权利要求书I所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述化合物结构式如下:
9.权利要求1-8任一项所述的化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的用途；优选的，所述抗肿瘤药物为拮抗肺癌，胃癌，结肠癌，肝癌，食道癌、鼻咽癌，胰腺癌，宫颈癌，前列腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤或白血病的药物。
10.抗肿瘤的药物，其特征在于其活性成分含有权利要求1-9任一项所述的化合物或其可药用盐中的至少一种。
全文摘要
本发明涉及基于PI3K/mTOR双靶点的小分子药物，属于化学医药技术领域，特别涉及五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途。本发明要求保护的化合物具有如式I所示的结构，药理学实验表明，这些化合物在多种肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性。式I。
文档编号A61P35/00GK103254203SQ201310205309
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月29日 优先权日2012年6月1日
发明者李锐, 魏于全 申请人:四川大学