醉茄内酯类化合物在制备治疗或预防肿瘤、神经退行性疾病的药物或保健品中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了醉茄内酯类化合物的新用途——在制备治疗或预防肿瘤、神经退行性疾病的药物或保健品中的应用。醉茄内酯类化合物，具有通式I所示的结构式及其光学异构体。研究表明，醉茄内酯类化合物能够激活Nrf2信号通路，上调Nrf2及其下游抗氧化和II相解毒酶的表达，增强细胞内谷胱甘肽水平，增加细胞内还原能力，促进活性氧的清除，抑制脂质过氧化，并能够降低致癌物砷诱导的细胞毒性，和活性氧H2O2诱导的神经细胞毒性，表现出良好的化学预防作用。因此，醉茄内酯类化合物，以及含有该类化合物的茄科植物提取物具有成为化学预防药物和保健品的潜力，可以以其为主要成分制备相应的口服制剂和注射剂，并用于肿瘤、神经退行性疾病预防和治疗。
【专利说明】醉茄内酯类化合物在制备治疗或预防肿瘤、神经退行性疾病的药物或保健品中的应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及醉爺内酯类(wi thano Iides)化合物的新用途,尤其涉及这类化合物和含有这类化合物的茄科植物提取物在制备治疗或预防肿瘤、神经退行性疾病的药物或保健品中的应用。
【背景技术】
[0002]随着社会的发展，人类生活水平的提高和医疗条件的改善，人类寿命得到了显著的延长，但同时，恶性肿瘤、神经退行性疾病的发病率也逐年提高，并严重威胁人类健康，给国家和社会带来沉重的负担。在尚无有效药物实现对上述疾病有效治疗的前提下，预防疾病的发生成为有效的应对策略。
[0003]化学预防(chemoprevention)是指对无症状的使用药物、营养素(包括无机盐)、生物制剂或其他天然物质作为一级、二级预防为主的措施，提高人群抵抗疾病的能力，以防止某些疾病的发生。研究表明，采用化学预防剂(药物)(chemopreventive agents)能明显的降低某些的疾病的发生率。例如，阿司匹林预防心脏病、脑卒中的发生，他莫昔芬能够降低乳腺癌的发病率。天然来源的化学成分，例如萝卜硫素、白藜芦醇、姜黄素、番茄红素、大蒜素、肉桂醛，已被证实为有效的化学预防剂(药物)，能够增强免疫力并降低某些疾病的发病率(Surh, Nature, 2003, 3, 768-780)。
[0004]研究证实，核转录因子Nrf2 (Nuclear factor-erythroid2-related factor2)信号通路与化学预防密切相关，是化学预防剂(药物)作用的靶点。Nrf2是调节细胞氧化还原平衡的重要转录因子，通过与抗氧化酶和II相解毒酶启动子区域抗氧化反应原件(ARE)结合调控细胞氧化还原平衡，其目标基因包括编码GST、UGT、Y GCS, NQOl的II相解毒酶，及 GCUHO-1等内源性抗氧化蛋白。当机体暴露于亲电性异物、化学致癌物、内源性氧化剂等损伤机体物质下，Nrf2便会激活抗氧化酶和II相解毒酶清除有害物，保护机体机能(Lau etal., Pharmacol.Res., 2008, 58, 262-270)。
[0005]在氧化应激状态下，面对内源性和外源性毒物对机体的侵害，利用外源性Nrf2激动剂上调机体Nrf2水平，能够增强机体自身防御能力，对于预防肿瘤、神经退行性疾病的发生具有重要意义(Magesh et al.，Med.Res.Rev.，2012，32，4，687-726)。激活 Nrf2 信号通路，能够上调II相解毒酶水平，清除致癌物或降低其毒性，抑制致癌物诱导的DNA损伤、基因突变，从而预防肿瘤的发生。上调Nrf2表达，能够增加细胞内谷胱甘肽水平，增强抗氧化酶活性，清除细胞内活性氧，抑制细胞脂质过氧化，降低阿尔茨海默氏症和帕金森氏病等神经退行性疾病的发病率。
[0006]研究证实多种化学预防药物为Nrf2激动剂，通过激活Nrf2信号通路发挥化学预防作用，包括萝卜硫素，白藜芦醇，姜黄素、肉桂醛等化合物。Nrf2被认为是发现化学预防药物的重要靶点，而Nrf2激动剂也是开发研制化学预防药物的重要来源(Jeong etal, Antiox id.Redox Signal., 2006, 8, 99-106)。[0007]醉茄内酯类(withanolides)化合物是一类麦角留烷型留体，特征性结构为其22位碳与26位碳,或23位碳与26位碳形成的δ -或Y-内酯环(如下所示)。这类化合物主要存在于茄科植物中，具有抗肿瘤、抗微生物、抗炎、胆碱酯酶抑制、免疫调节等药理作用(Chen et al，Nat.Prod.Rep.，2011，28，705-740)。
【权利要求】
1.醉茄内酯类化合物在制备治疗或预防肿瘤、神经退行性疾病的药物或保健品中的应用，其中，醉茄内酯类化合物，具有通式I所示的结构式及其光学异构体:
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述通式I所示化合物包括4β-羟基睡爺素 E (4 β -hydroxywithanolide E)>withaferin A、withanolide D、4 β-hydroxy-5 β，6β -epoxy-l-oxo-22R-witha-2, 14，24—trienolide、17 a -hydroxy-27-deoxy-withaferinA-4-acetate、physapulinA、withangulatinl、ajuginC，withacoagulinE,结构式分别如下所示:
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:具体应用时，将醉茄内酯类化合物添加医学上可接受的辅料，制成口服制剂或注射剂。
4.茄科植物提取物在制备治疗或预防肿瘤、神经退行性疾病的药物或保健品中的应用，其特征在于:该茄科植物提取物`中含有如权利要求1或2所述通式I所示的化合物或其光学异构体。
5.权利要求4所述的茄科植物提取物，其特征在于:是通过以下方法制备得到的:将茄科植物粉碎，用O?95%乙醇回流提取I?8次，每次溶剂用量为药材重量的I?20倍，每次提取时间为0.5?10小时，合并提取液，过滤，进行减压浓缩或真空干燥或喷雾干燥或冷冻干燥，即得茄科植物提取物。
6.根据权利要求5所述的茄科植物提取物，其特征在于:所述茄科植物选自毛酸浆(Physialis pubescens L.)、酸衆(Physalis alkekengil var.francheti)、小果酸衆(Physialis peruviana)、睡爺(Withania kansuensis)。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于:具体应用时，将茄科植物提取物添加医学上可接受的辅料，制成口服制剂或注射剂。
【文档编号】A61P25/28GK103432144SQ201310415520
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月12日 优先权日:2013年9月12日
【发明者】沈涛, 张唐娜, 任冬梅 申请人:山东大学