一种温度敏感凝胶组合物及制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种含泊洛沙姆407、酸性氨基酸、聚乙二醇和水组成的温度敏感凝胶组合物及其制备方法，外科手术时，注射进入血管形成凝胶栓，达到止血效果。
【专利说明】一种温度敏感凝胶组合物及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医疗【技术领域】，涉及一种静脉注射的温度敏感凝胶，具有无损伤、简单和快速的优点。
【背景技术】
[0002]几乎所有的外科手术都无法避免术中出血，随着科技的发展及一些新型止血材料和设备的出现，外科手术中止血技术也产生了革命性的发展。止血是外科基本操作技术的核心之一，人体任何部位的外科操作几乎无一例外地涉及到出血与止血，止血技术已由过去单纯的器械止血措施发展为现代外科条件下的纷繁复杂的技术体系，主要包括介入性止血措施、理化止血措施和外用止血药物纤维蛋白粘胶几种。
[0003]介入性止血治疗是指在内窥镜、超声、CT或X线监视下将治疗用的导管、注射针、气囊或其他相关器械导入脏器内，并给以局部喷洒或注射止血药物、生物胶、化学胶等进行塞塞治疗，或导入高频电流、激光、微波等理化因素，达到治疗出血灶的目的。
[0004]理化止血理化止血方法由来已久，随着现代科学技术的进步，更多更优越的止血技术应运而生，如高频电凝止血、激光止血、微波止血和热止血等法。
[0005]外用止血药物纤维蛋白粘胶技术体系包括一些微丝纤维胶原止血剂、氧化纤维素和氧化再生纤维素的应用。
[0006]对于手术止血的过程来讲，一种无损伤、简单和快速的止血方法是最大的优点。具有温敏特性的泊洛沙姆P407具有这些潜质。Raymond等首次利用泊洛沙姆P407的温敏性将其应用于冠状动脉搭桥术中暂时性的动脉塞塞。赛诺菲公司最新出的一种产品Legoo?是一种很好的解决方法，它是将泊洛沙姆407温敏凝胶止血技术应用到商业化产品，利用了泊洛沙姆407，在常温和低温 状态是液体，注入到人体血管后温度升上升至37°C左右，就会形成一个凝胶塞，从而阻止血液流动。这种方法具有无痛、快速、随时控制和无毒等优点，市场应用很广。
[0007]LeGoo?临床验证是在不损伤血管的前提下，使流向手术区域的血液量降至最低的效果。而一些常用的止血工具(如止血钳或橡皮圈)则不能保证手术区域无血而且可能会破坏血管。LeGoo?对温度高度敏感，在室温时是液态，而在高温时变为凝胶固态。当注射入血管后，LeGoo?即形成以血管形状为模具的凝胶栓塞，可以止血长达15分钟。当血管缝合后，血管栓塞会在15分钟内自动溶解。如果需使栓塞快速溶解，只需在血管上冷敷或者注射冷的生理盐水，栓塞很快就会消失，手术部位的血流立即恢复正常。
[0008]中国的专利00107386.9提供了一种血管栓塞剂及其制备工艺方法。它是采用泊洛沙姆407和一定量的药物、生理盐水。制备的栓塞剂。具有稳定性较好、能高温消毒、塞塞效果较佳、能携带抗癌药物及其他药物，可广泛地应用于肿瘤的塞塞化疗；消化道炎症、溃瘍等出血。
【发明内容】
[0009]本发明提供了一种凝血时间更为耐久的温度敏感凝胶的组合物及制备方法，具体而言，是采用聚乙二醇、泊洛沙姆407和一种酸性氨基酸组成，这种凝胶采用聚乙二醇调节了温敏凝胶的相变温度，当该液体凝胶进入血管后，迅速地形成一个栓塞，阻止血液的流动；加入了酸性氨基酸改变了泊洛沙姆407的电荷，使形成的凝胶塞在体内的滞留时间更长，达到了 30min以上，手术结束后，只需要采用适当的方式冷却血管栓塞区，血流就会很快恢复正常。
[0010]本发明的温敏凝胶是采用聚乙二醇、泊洛沙姆407、水和酸性氨基酸组成，具体是这种凝胶采用聚乙二醇调节了温敏凝胶的相变温度，通过氨基酸改变了凝胶的电荷，使之更易于形成凝胶塞并在体内的滞留时间更长，从而延长了血管的血流阻滞的时间，为手术的顺利进行提供更好的时间保障，手术接受后，用冰或冷的物件覆在血管区，血流马上就会恢复。
[0011]这种对热敏感的且具有生物相容性无毒的液体凝胶，当它被注入到血管中时，能形成一个凝胶塞，可以暂时阻止血液流动。这种凝胶塞通过冷却或者或在自发状态下几十分钟后能迅速溶解。一旦溶解后，因为泊洛沙姆的浓度太低，凝胶塞就不能恢复。
[0012]泊洛沙姆是一种无毒、无刺激性的辅料已经被广泛应用，由于分子量的不同商品化的辅料有泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388和泊洛沙姆407。泊洛沙姆407(Poloxamer407，P407)为聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，由约70%乙烯氧化物和30%丙烯氧化物组成，分子量为9840?14600，泊洛沙姆407具有特殊的反向热胶凝性质，即低温时为液体，体温下成为凝胶，其毒性低，刺激性小，生物相容性好等优点而备受:关注。
[0013]在本发明中，泊洛沙姆作为温敏凝胶的材料，其用量是在10?35%，进一步优化的用量是在15?35%之间。
[0014]温敏凝胶的相变温度的调节是控制本发明的关键，在本发明中，除了控制泊洛沙姆407的浓度外，另外采用了聚.乙二醇和酸性氨基酸的组合来调节凝胶的电性和相变温度。
[0015]聚乙二醇为高分子材料，通过分子间的氢键和泊洛沙姆407结合可以明显提高了相变温度，使泊洛沙姆在相对低浓度时能够相比单独使用，提高了相变温度。
[0016]在本发明中选用的聚乙二醇为较低分子量的，经过筛选采用的聚乙二醇为聚乙二醇600，聚乙二醇800和聚乙二醇1000调节泊洛沙姆407相变问题最为合适。
[0017]聚乙二醇的加入先后没有要求。为了更好和泊洛沙姆407混合，较好的方式是在水中先加入氨基酸或聚乙二醇，搅拌溶解，然后再加入泊洛沙姆407搅拌溶解。
[0018]温度的控制对于制备过程有着关键的作用，因为温度升高，泊洛沙姆407在水中溶解的会变慢，同时粘度增加，溶液中会产生大量的泡沫，不利于凝胶的制备。在本发明的是将配制过程将溶液的温度控制在10°c以下，这样整个过程为溶液状态，这样会使氨基酸、聚乙二醇和泊洛沙姆407充分混合均匀，有利于胶凝作用的发挥。本发明在配制、搅拌、过滤和灌装过程将设备的温度控制在10°C以下，环境温度控制在20°C左右。
[0019]聚乙二醇600、聚乙二醇800和聚乙二醇1000可以是一种聚乙二醇，也可以是其任意两种或三种的组合，根据分子量不同，用量在2?20% (重量比)能够起到较好调节温敏凝胶的相变温度，通过试验，根据聚乙二醇分子量的不同和所需要调节的温度，聚乙二醇进一步优化的量为3?8% (重量比)。
[0020]酸性氨基酸含通常含有I个氨基和2个羧基，等电点约在2.8?3.2之间，尤其是天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)，这两种氨基酸加入到水溶液中，带有正电荷，在本发明中利用它来改变温敏凝胶的电性，使凝胶系统在形成凝胶塞后，能够在血管准中维持更长的时间。当然，血管局部降温以后，形成的凝胶塞快速变为液体凝胶塞消失，同时血液也立即恢复正常的流动。本发明加入的氨基酸可以是天冬氨酸和谷氨酸的任意一种或两种的任意配比的组合。
[0021]天冬氨酸的用量在I?20% (重量比)温敏凝胶在形成凝胶塞以后有较长的持续时间，优选天冬氨酸的量是在2?7%之间。
[0022]谷氨酸的量在I?15% (重量比)的有较好的持续时间，温敏凝胶在形成凝胶塞以后有较长的持续时间，优选谷氨酸的量为I?5%。
[0023]两种酸性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸两种的也可以任意配比组合使用。优选的用量为1-12% (重量比)。
[0024]本发明的温敏凝胶的最优pH为3?5，可采用本发明涉及的两种酸性氨基酸的水溶液或氢氧化钠溶液来调整达到需要的酸度，进一步优选的pH为3.5?4.5。
[0025]本发明的温敏凝胶在低温时为液体，使用时需要静注到血管中发挥阻塞血流作用，所以需要对其进行无菌和无热原处理，灭菌的方法采用了常规的热压灭菌法，采用温度和条件为:121°C保持15min或115°C保持30分钟，这样的条件能去除温敏凝胶中的细菌，使之适合用于静脉注射。也可采用射线灭菌的方法去除温敏凝胶中的细菌。
[0026]对于温敏凝胶中氨基酸、聚乙二醇、泊洛沙姆407、水以及环境中引入的热原，本发明采用活性炭吸附的方法来去除，具体是将一定量的活性炭加入到制备好的温敏凝胶中，机械搅拌15-30min，过滤后， 将温敏凝胶装入安瓶封口或注射器包装后进行灭菌。
[0027]温敏凝胶中热原的去除也可采用高温加热、超滤等方法，这些方法均为药学工作者熟知。
[0028]本发明制备的温敏凝胶使用时须在冰箱中冷藏室中预降温至10°C以下，这样的温度能够保证温敏凝胶的状态为液体，注入到体内形成凝胶塞从而达到止血作用。
[0029]本发明制备温敏凝胶应用后，当手术完成后可以用冰冷敷注射温敏凝胶的部位使血流恢复，同时也可在注射温敏凝胶部位注射冷的生理盐水使血流快速恢复。
【具体实施方式】
[0030]实施例1
【权利要求】
1.一种温度敏感凝胶组合物，含有泊洛沙姆407，酸性氨基酸及低分子量的聚乙二醇和水。
2.权利要求1所述的温度敏感凝胶，其中采用泊洛沙姆407作为温度敏感材料，优选的用量为15%?35% (重量比)。
3.权利要求2所述温度敏感凝胶，含有谷氨酸，其优选的用量为2?7%(重量比)。
4.权利要求2所述温度敏感凝胶，含有天冬氨酸，其优选的用量为I?5%(重量比)。
5.权利要求2所述温度敏感凝胶，含有酸性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸两种的组合。优选的用量为I?12% (重量比)。
6.权利要求3、4、5所述的温度敏感凝胶，还含有聚乙二醇600，聚乙二醇800和聚乙二醇1000或其任意比例的组合，用量为3%?8% (重量比)。
7.权利要求6所述的温度敏感凝胶，其pH为3?4.5，进(重量比)一步优选的pH为3.5 ?4.5。
8.权利要求7所述的温度敏感凝胶，用于静脉血管注射达到阻塞血管止血的目的，使外科手术顺利进行。`
【文档编号】A61L31/00GK103432632SQ201310419784
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年9月16日
【发明者】姚静 申请人:姚静