一种提高苯酰胺类胃动力药物溶出度的组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种提高苯酰胺类胃动力药物溶出度的组合物，其具体包括：含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物和/或其铵盐、以及至少一种有机酸。本发明所述的组合物自身溶解后产生局部酸性微环境，因此，活性成分溶出受介质pH值的影响较小，实现了非pH依赖性的溶出；因此，在消化管内pH值大幅变化的情况下，其依然能够实现较高的溶出度，因此，降低了饮食或体质差异对药物疗效造成的影响，可以有效地提高活性药物成分的溶出度，并提高生物利用度；且生产成本低廉、易于使用，可实现活性药物成分非pH依赖性释放；本发明所述的组合物的处方中还不包含表面活性剂，适合对表面活性剂敏感的患者使用。
【专利说明】一种提高苯酰胺类胃动力药物溶出度的组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种口服药物组合物，尤其涉及一种可改善药物溶出度对pH值敏感 性、从而提高药物溶出度的口服用药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 胃肠道是消化系统中的重要部位之一，胃肠道可将人体摄入的食物进行消化及吸 收，其中，胃是人体消化道中最重要的部位，也是人体营养吸收的重要的部位，小肠中还会 分泌出各种消化液，可以对经过胃部处理掉的食物进行二次消化吸收，并传输消化后的物 质到大肠中。
[0003] 人体胃中可分泌酸性消化液，帮助对食物的消化吸收，胃液主要包括盐酸、胃蛋白 酶和粘液等，盐酸所造成的酸性环境，可使胃蛋白酶发挥作用；而在小肠中则含有小肠液， 小肠液中含有多种消化酶，可以将糖、脂肪、蛋白质消化和吸收；但是由于摄取食物的多样 化以及现代人饮食习惯的变化，已出现由胃肠动力或功能失调而引起腹胀、消化不良、便秘 等症状。
[0004] 胃肠推动药，又称胃动力药，是能增加胃肠推进蠕动的一类药物。临床可用于胃肠 胀满、食管返流、胃轻瘫、功能性消化不良及放化疗病人恶呕吐的治疗。
[0005] 苯甲酰胺类促胃肠动力药物为一种常用的胃肠推动药，其中，苯甲酰胺类促胃肠 动力药物通过增加肠道内乙酰胆碱的浓度而增加胃肠蠕动，临床用于治疗胃肠动力不足 引起的消化道疾病。如专利CN1262674B中公开的一种胃动力单环苯甲酰胺，具体为3-或 4_取代的4-(氨基甲基）-哌啶衍生物的胃动力单环苯甲酰胺。再如CN1022830C公开的 N-哌啶基苯甲酰胺衍生物。
[0006] 苯甲酰胺类药物结构中一般含有一个苯甲酰胺环及一个弱碱性的胺基，在强酸性 条件下，该类药物结构的溶解度较大，但随pH上升，溶解度下降，在高pH值介质（如pH值 为6. 8)条件下溶解度很小，该类药物制剂在通过胃肠道期间往往经受pH值的大幅改变，例 如从约pH值1. 2 (在禁食期间），在消化食物后上升至4. 0左右，变化到其他部位（胆汁的 pH值：7. 0-7. 4,及肠道的pH值pH :5-7)的7. 4,因此，在经历胃肠道期间或进食的影响，消 化管内pH值的变化会影响药物的溶出。由于苯甲酰胺类促胃肠动力药物及其盐的溶解度 呈现pH值依赖的特点，经常无法按固定的速率释放；因此需要开发该类药物的非pH值依赖 的释放制剂。
[0007] 此外，由于人体体质差异的影响，现有的苯甲酰胺类促胃肠动力药物往往无法达 到该药物溶出度的要求。例如，不同人体内胃肠道pH值具有较大的差异性，如果在体内胃 肠道内的pH值发生较大的变动（如由于年龄，食物等因素改变所引起的），制剂的溶出将发 生很大的变化，从而影响治疗效果。
[0008] 综上所述，现有的苯甲酰胺类促胃肠动力药物无法达到应用的药效，导致其药物 药力作用较差，因此，亟待对提高苯甲酰胺类促胃肠动力药物的溶出度的技术进行进一步 的研究。
【发明内容】
[0009] 本发明旨在为解决现有的苯酰胺类胃动力药物溶出性较差的问题提供一种解决 方案，从而减少药物在介质中溶出时对pH值的敏感性，实现此类药物的非pH值依赖的释 放，改善药物的溶出性。
[0010] 本发明的第一发明提供了一种提高苯酰胺类胃动力药物溶出度的组合物，其具体 包括：
[0011] 含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物和/或其铵盐、以及至少一种有机酸； 其中，所述组合物中羧基摩尔数大于苯酰胺类胃动力药物中未成盐的胺基的摩尔数。
[0012] 在本发明的一种优选实施例中，所述羧基摩尔数大于所述未成盐的胺基的摩尔数 的至少5 %，更优选为至少10 %，至少20 %，并优选为不超过150 %，更优选为不超过100 %， 如 30% -70%，40% -50%。
[0013] 其中，所述的未成盐的胺基可以是伯胺基、仲胺基、叔胺基中的任意一种或几种， 但是不是酰胺中的胺基。
[0014] 其中，所述的含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物和/或其铵盐与所述至 少一种有机酸的混合重量比优选为（3-10) :(5-12)。更优选为（4-8) :(5-10)，更优选为 (4-7) :(6-10)。
[0015] 在本发明一个较为优选的实施例中，所述的含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力 药物和/或其铵盐进一步优选为所述的含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物铵盐。
[0016] 优选地，所述的含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物铵盐可以选自莫 沙必利（mosapride)，西沙必利（cisapride)，甲氧氯普胺（Metoclopramide),伊托 必利（Itopride)，卢卡必利（Prucalopride),雷那必利（Renzapride)，左旋舒必利 (Levosulpiride)及其盐中的任意一种或几种。
[0017] 优选地，所述的含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物铵盐可以选自莫 沙必利（mosapride)，西沙必利（cisapride)，甲氧氯普胺（Metoclopramide),伊托 必利（Itopride)，卢卡必利（Prucalopride),雷那必利（Renzapride)，左旋舒必利 (Levosulpiride)及其药用的酸加成盐中的任意一种或几种。
[0018] 优选地，所述的含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物和/或其铵盐可以选自 莫沙必利、枸橼酸莫沙必利中的一种或几种。
[0019] 在本发明一个较为优选的实施例中，所述的有机酸可以选自含羟基羧酸、氨基酸、 C1-C18脂肪族羧酸，C7-C25芳香族羧酸，和/或其酸酐；所述羧酸选自一元羧酸和/或多 元羧酸，饱和酸和/或不饱和酸，如可以是枸橼酸、二羟基丁二酸、β -羟基丁酸、乳酸、丝氨 酸、苏氨酸、谷氨酸、乙酸、丙酸、丁酸、庚酸、苯甲酸、不饱和脂肪酸等等。
[0020] 优选地，所述的有机酸为药学上可接受的有机酸，包括但不局限于枸橼酸（柠檬 酸）、乳酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、门冬氨酸、山梨酸，苯甲酸以及谷 氨酸；
[0021] 更优选地，所述的有机酸选自柠檬酸、乳酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀 酸、草酸、门冬氨酸、山梨酸，苯甲酸或谷氨酸中的一种或几种。最优选为富马酸。
[0022] 在本发明一个较为优选的实施例中，上述的组合物包括莫沙必利和/或枸橼酸莫 沙必利、以及富马酸。
[0023] 在本发明一个较为优选的实施例中，上述的组合物还包括填料，重量比例如下：
[0024] 含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物和/或其铵盐3-10
[0025] 至少一种有机酸5-12
[0026] 填料 85-95。
[0027] 优选地，所述的组合物，还可为以下重量比例：
[0028] 含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物和/或其铵盐4-8
[0029] 至少一种有机酸5-10
[0030] 填料 90-95。
[0031] 优选地，所述的组合物，以组合物的总重量为基准，重量比例还可以进一步如下：
[0032] 含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物和/或其铵盐4-7
[0033] 至少一种有机酸6-10
[0034] 填料 90-92。
[0035] 优选地，所述的填料为药学上可以接受的填充剂、基料和/或赋形剂，可以选自淀 粉，乳糖，微晶纤维素，糊精，蔗糖，甘露醇，环糊精，β -环糊精等中的一种或几种。
[0036] 在本发明一个较为优选的实施例中，上述的组合物还包括助剂。其中，所述的助剂 可以包括黏合剂、崩解剂、助流剂或润滑剂等中的一种或几种。
[0037] 其中，所述的黏合剂为药学上可以接受的黏合剂，可以选自聚乙烯吡咯酮、聚乙烯 吡咯酮与乙烯醇的共聚物、聚乙烯吡咯酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与氯乙烯 的共聚物、聚乙烯吡咯酮与丁酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与月桂酸乙烯酯的共聚物、 聚乙烯吡咯酮与硬脂酸乙烯酯的共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧烷基纤维 素、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、淀粉以及明胶中的任意一种或几种。 [0038] 所述的崩解剂为药学上可以接受的崩解剂，可以选自淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基 淀粉钠，预交化淀粉，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素等中的一种或几种。
[0039] 所述的助流剂为药学上可以接受的助流剂，可以选自硅态二氧化硅、滑石粉等中 的任意一种。
[0040] 所述的润滑剂为药学上可以接受的润滑剂，可以选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇 类与月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、氢化植物油等中的一种或几种。
[0041] 本发明的第二方面是提供了一种所述提高苯酰胺类胃动力药物溶出度的组合物 的应用，用于制备促进胃肠动力药物；
[0042] 具体可以制成如片剂，颗粒剂，细粒剂，胶囊剂，散剂，丸剂等中的任意一种，其中， 优选为制成片剂，颗粒剂，细粒剂，胶囊剂，散剂或丸剂中的任意一种，更优选为制成片剂， 颗粒剂和胶囊剂。
[0043] 本发明所述的组合物，通过在组合物中加入适量的有机酸，从而能使微观中化合 物附近的pH值降低；所述组合物中的含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物中的胺基 在酸性环境中的溶解度会增加，从而促进了所述组合物中药物的溶出。
[0044] 本发明所述的药物组合物具有如下有益效果：
[0045] 1)本发明药物组合物中，由于有机酸的加入，组合物自身溶解后产生局部酸性微 环境，因此，活性成分溶出受介质pH值的影响较小，实现了非pH依赖性的溶出；因此，在消 化管内pH值大幅变化的情况下，其依然能够实现较高的溶出度；
[0046] 2)本发明药物组合物，在不同离子强度的介质中溶出度高，介质离子强度变化对 本发明所述的组合物的影响较小；
[0047] 3)本发明药物组合物具有良好的稳定性；
[0048] 4)本发明所述的组合物的处方中还不包括表面活性剂，适合对表面活性剂敏感的 患者使用。
[0049] 总之，本发明所述的组合物可实现活性药物成分非pH依赖性释放，降低饮食或体 质差异对药物疗效造成的影响，有效地提高活性药物成分的溶出度，进而提高生物利用度， 改善疗效；并且本发明所述的组合物生产成本低廉、易于使用。
【专利附图】
【附图说明】
[0050] 图1为市售枸橼酸莫沙必利在不同的pH值介质中的溶出度的变化曲线图；
[0051] 图2为本实施例中所述的枸橼酸莫沙必利组合物在不同的pH值介质中的溶出度 的变化曲线图。 具体实施例
[0052] 下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不作为本发明的限定。
[0053] 实施例1
[0054] 制备一种提高苯酰胺类胃动力药物溶出度的组合物胶囊剂，具体为含有枸橼酸莫 沙必利的胶囊剂，所述组合物原料的具体用量如表1中所示：
[0055] 表1，制备枸橼酸莫沙必利胶囊剂的组合物原料列表
[0056]
【权利要求】
1. 一种提高苯酰胺类胃动力药物溶出度的组合物，其特征在于，具体包括： 含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物和/或其铵盐、以及至少一种有机酸； 其中，所述组合物中羧基摩尔数大于苯酰胺类胃动力药物中未成盐的胺基的摩尔数。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的含有至少一个胺基的苯酰胺类 胃动力药物和/或其铵盐选自莫沙必利，西沙必利，甲氧氯普胺，伊托必利，卢卡必利，雷那 必利，左旋舒必利及其盐中的任意一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的含有至少一个胺基的苯酰胺类 胃动力药物为莫沙必利。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的有机酸选自含羟基羧酸、氨基 酸、C1-C18脂肪族羧酸，C7-C25芳香族羧酸，和/或其酸酐。
5. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的有机酸为富马酸。
6. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的含有至少一个胺基的苯酰胺类 胃动力药物与所述至少一种有机酸的混合重量比为选自（3-10) :(5-12)。
7. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，包括填料，重量比例如下： 含有至少一个胺基的苯酰胺类胃动力药物和/或其铵盐3-10 ; 至少一种有机酸5-12 ; 填料 85-95。
8. 根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述的填料选自淀粉，乳糖，微晶纤维 素，糊精，蔗糖，甘露醇，环糊精，β-环糊精中的一种或几种。
9. 一种包括权利要求1中所述组合物的促进肠胃动力药物，其特征在于，所述促进胃 肠动力药物为固体制剂。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，制成片剂，颗粒剂，细粒剂，胶囊剂，散剂 或丸剂中的任意一种。
【文档编号】A61P1/14GK104147602SQ201410367203
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月29日 优先权日:2014年7月29日
【发明者】孟建强, 廖志勇, 曹云, 杜狄峥 申请人:上海秀新臣邦医药科技有限公司