盐酸氨溴索渗透泵控释片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸氨溴索渗透泵控释片，属于盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备领域。本发明盐酸氨溴索渗透泵控释片包括由含药层和助推层组成的片芯，在片芯外包有半透薄膜衣，在半透薄膜衣表面有一个或多个释药小孔，包防潮衣；所述含药层由盐酸氨溴索、助悬剂、促渗剂、渗透压活性物质、粘合剂、着色剂和润滑剂组成；所述助推层由促渗剂、高分子溶胀材料、渗透压活性物质、着色剂、粘合剂和润滑剂组成；所述半透薄膜衣由薄膜材料、增塑剂、致孔剂和溶剂组成。本发明盐酸氨溴索渗透泵控释片具有给药方便、作用持久、0-12小时以近似恒速的速率释放，维持稳定的血药浓度、降低毒副作用，减少服药次数和具有适宜的片重，增强患者顺应性等优点。
【专利说明】盐酸氨溴索渗透泵控释片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及渗透泵控释片，尤其涉及盐酸氨溴索渗透泵控释片，本发明还涉及盐 酸氨溴索渗透泵控释片的制备方法，属于盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)为粘液溶解剂，能增加呼吸道黏膜衆液腺 的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度；还可促进肺表面活性物质的分泌，增加支气 管纤毛运动，使痰液易于咳出，适用急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等 弓丨起的疲液粘桐、咳疲困难。
[0003] 盐酸氨溴索为白色或微黄色结晶性粉末，几乎无臭，经口服后迅速被吸收，约1小 时血药浓度达峰值，并从血液向组织迅速分布，以肺、肝、肾分布较多，主要经过肝代谢，血 清半衰期约4小时，主要从尿中排泄，血浆蛋白结合率90%。目前，中国国内有其缓释片剂、 缓释胶囊剂上市，所采用的制剂技术为凝胶骨架型缓释制剂技术，该制剂易受体内不同环 境的影响。与上述制剂相比渗透泵制剂具有以下优点：①药物以零级速度释放，对血药浓度 的控制优于凝胶骨架型缓释制剂，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小；② 其释药速率不受体内环境因素（如PH值、胃肠道蠕动等）影响，因此个体差异小。
[0004] 现有的盐酸氨溴索缓释制剂不同程度的存在盐酸氨溴索末端释药速率的下降及 释药不完全或片重过大，不利于患者吞服等缺陷。因此，亟待开发一种盐酸氨溴索渗透泵控 释片，使盐酸氨溴索以全程近似恒速的速率释放，达到血药浓度稳定持久、降低峰谷现象、 减少服药次数和适宜的片重以增强患者顺应性。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸氨溴索渗透泵控释片，具有适宜的片 重，盐酸氨溴索0-12小时以近似恒速的速率释放，作用持久，减少服药次数。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明所采取的的技术方案是：
[0007] 本发明首先公开了一种盐酸氨溴索渗透泵控释片，包括：由含药层和助推层组成 的片芯，在片芯外包有半透膜衣，在半透膜衣表面有一个或多个释药小孔，包防潮衣；其中， 所述含药层由药物活性成分盐酸氨溴索、助悬剂、促渗剂、渗透压活性物质、粘合剂、着色剂 和润滑剂组成；所述助推层由促渗剂、高分子溶胀材料、渗透压活性物质、着色剂、粘合剂和 润滑剂组成；所述半透薄膜衣由薄膜材料、增塑剂、致孔剂和溶剂组成；
[0008] 各组分的重量份为：
[0009] (1)含药层：盐酸氨溴索75份，助悬剂30?70份，促渗剂10?25份，渗透压活 性物质5?15份，粘合剂适量，着色剂1份，润滑剂1?2份；
[0010] (2)助推层：促渗剂20?50份，高分子溶胀材料60?80份，渗透压活性物质10? 15份，着色剂1?2份，粘合剂适量，润滑剂1?2份；
[0011] ⑶半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑剂0?10份，致孔剂0?10份，溶剂适量；
[0012] (4)防潮衣：胃溶型包衣粉18份，纯化水82份；
[0013] 优选的，各组分的重量份为：
[0014] (1)含药层：盐酸氨溴索75份，助悬剂40?65份，促渗剂12?21份，渗透压活 性物质8?11份，粘合剂适量，着色剂1份，润滑剂1?2份；
[0015] (2)助推层：促渗剂20?43份，高分子溶胀材料62?78份，渗透压活性物质10? 15份，着色剂1?2份，粘合剂适量，润滑剂1?2份；
[0016] (3)半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑剂0?10份，致孔剂0?10份，溶剂适量；
[0017] (4)防潮衣：胃溶型包衣粉18份，纯化水82份；
[0018] 最优选的，各组分的重量份为：
[0019] (1)含药层：盐酸氨溴索75份，助悬剂53份，促渗剂21份，渗透压活性物质8份， 粘合剂适量，着色剂1份，润滑剂2份；
[0020] (2)助推层：促渗剂43份，高分子溶胀材料62份，渗透压活性物质10份，着色剂 1. 4份，粘合剂适量，润滑剂1. 6份；
[0021] (3)半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑剂或致孔剂8份，溶剂适量；
[0022] (4)防潮衣：胃溶型包衣粉18份，纯化水82份；
[0023] 本发明盐酸氨溴索渗透泵控释片中，所述助悬剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、甲 基纤维素、聚氧乙烯或海藻酸钠中的任意一种或多种，优选为聚维酮；
[0024] 所述促渗剂选自共聚维酮、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶、羧甲基淀粉钠、 聚维酮或卡波姆中的任意一种或多种，优选为共聚维酮；
[0025] 所述高分子溶胀材料选自聚氧乙烯、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤 维素或甲基纤维素中的任意一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠；
[0026] 所述渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖、蔗糖、甘露醇、果糖或葡萄糖的任意一种 或多种，优选为氯化钠；
[0027] 所述薄膜材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类或羟丙甲基纤维素的 任意一种，优选为醋酸纤维素；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、甘露醇、蔗糖或羟丙甲基 纤维素中的任意一种或多种，优选为聚乙二醇；所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二 甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或聚维酮中的任意一种或多种，优选为聚乙二醇；
[0028] 本发明盐酸氨溴索渗透泵控释片，所述含药层和助推层的重量比为1 :0. 5?1. 5 ; 优选为1 :〇. 5?I. 0 ;最优选为1 :0. 7 ;
[0029] 所述半透薄膜衣重量为片芯重量的5 %?15 %，优选为10% ;防潮衣增重为含半 透薄膜衣片芯重量的3?5%，优选为4% ;所述一个或多个释药小孔为分布于含药层一侧 的一个释药小孔或分别分布于含药层和助推层两侧各一个或一个以上释药小孔；所述释药 小孔由机械或激光方式所制，孔径为〇. 2?I. 2mm，优选为0. 4mm。
[0030] 本发明将盐酸氨溴索制备成单室双层型渗透泵控释片，能够达到盐酸氨溴索以全 程近似恒速的速率释放，达到血药浓度稳定持久、降低峰谷现象、减少服药次数；具有适宜 的片重，增强患者顺应性；同时也避免了采用聚氧乙烯为载体制备此类制剂，依赖进口辅料 所产生的高工业化生产成本。
[0031] 本发明中盐酸氨溴索与各辅料的用量配比、含药层和助推层的重量比、半透薄膜 衣增量、防潮衣增重或释药小孔孔径等因素均对盐酸氨溴索的稳定释放起重要作用。本发 明盐酸氨溴索渗透泵控释片的含药层不含渗透压活性物质如氯化钠，达不到0-12小时释 药稳定、作用持久的技术效果；而且渗透压活性物质如氯化钠只有在所述的用量范围内才 能达到0-12小时释药稳定的效果；高于或低于此用量范围，释药稳定性及释药时间均达不 到预期效果。
[0032] 本发明进一步公开了一种盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：
[0033] (1)含药层颗粒制备：按照所述配比称取盐酸氨溴索、助悬剂、促渗剂、渗透压活 性物质和着色剂，粉碎，过筛，混合均匀，用乙醇溶液配制的粘合剂制软材，制湿颗粒，干燥， 整粒，加入所述配比的润滑剂，混合均匀，即得含药层颗粒；
[0034] (2)助推层颗粒制备：按照所述配比称取促渗剂、高分子溶胀材料、渗透压活性物 质和着色剂，粉碎，过筛，混合均匀，用乙醇溶液配制的粘合剂制软材，制湿颗粒，干燥，整 粒，加入所述配比的润滑剂，混合均匀，即得助推层颗粒；
[0035] (3)压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片 芯，控制片剂硬度为3?5kg，在片芯外包制半透薄膜衣，半透薄膜衣增重为片芯重量的 5-15% ；
[0036] (4)打孔与包防潮衣：采用机械或激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0. 2? I. 2mm的释药小孔；包制防潮衣，防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的3?5%，即得。
[0037] 本发明盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备方法便于生产，产品易于贮存。
[0038] 本发明技术方案与现有技术相比具有以下有益效果：
[0039] 本发明盐酸氨溴索渗透泵控释片具有给药方便、作用持久、0-12小时以近似恒速 的速率释放，维持稳定的血药浓度、降低毒副作用，用药安全，减少服药次数和具有适宜的 片重，增强患者顺应性等优点。
【专利附图】
【附图说明】
[0040] 图1为实施例1盐酸氨溴索累积释放曲线；
[0041] 图2为实施例1盐酸氨溴索累积释放速率；
[0042] 图3为实施例2盐酸氨溴索累积释放曲线；
[0043] 图4为实施例2盐酸氨溴索累积释放速率；
[0044] 图5为实施例3盐酸氨溴索累积释放曲线；
[0045] 图6为实施例3盐酸氨溴索累积释放速率；
[0046] 图7为实施例4盐酸氨溴索累积释放曲线；
[0047] 图8为实施例4盐酸氨溴索累积释放速率；
[0048] 图9为实施例5盐酸氨溴索累积释放曲线；
[0049] 图10为实施例5盐酸氨溴索累积释放速率；
[0050] 图11为实施例6盐酸氨溴索累积释放曲线；
[0051] 图12为实施例6盐酸氨溴索累积释放速率；
[0052] 图13为实施例7盐酸氨溴索累积释放曲线；
[0053] 图14为实施例7盐酸氨溴索累积释放速率；
[0054] 图15为实施例8盐酸氨溴索累积释放曲线；
[0055] 图16为实施例8盐酸氨溴索累积释放速率。
【具体实施方式】
[0056] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领 域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节 和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
[0057] 实施例1盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
[0058] (1)含药层
[0059] 盐酸氨溴索 75g 聚維酮 53g 共聚维酮 21g 氯化钠 8g 氧化铁黄 Ig 硬脂酸镁 1.2g 微粉娃胶 0.8g
[0060] (2)助推层
[0061] 聚維酮 43g 羰甲基淀粉纳 62g 氯化钠 IOg 氧化铁红 1.4g 硬脂酸镁 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0062] (3)包衣液
[0063] 醋酸纤维素 40g
[0064] 聚乙二醇 8g
[0065] 丙酮 适量
[0066] (4)防潮包衣液处方
[0067] 胃溶型包衣粉18g
[0068] 纯化水 82g
[0069] 共制成 IOOg
[0070] 含药层颗粒制备：按照所述配比称取盐酸氨溴索、聚维酮、共聚维酮、氯化钠、氧化 铁黄，粉碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20 目筛制湿颗粒，50°C干燥至含水量为3?5 %，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶， 混合均匀，即得含药层颗粒。
[0071] 助推层颗粒制备：按照所述配比称取聚维酮、羧甲基淀粉钠、氯化钠、氧化铁红，粉 碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20目筛制湿 颗粒，50°C干燥至含水量为3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀， 即得助推层颗粒。
[0072] 压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，控制 片剂硬度为3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制薄膜衣增重为片 芯重量的10%。
[0073] 打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0. 4mm的释药小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0074] 释放度测定：根据中国药典2010年版二部附录XD第一法用溶出度测定方法第二 法的装置测定实施例1制备的盐酸氨溴索渗透泵控释片的体外释放度，转速为50r/min，以 脱气蒸馏水溶液900ml为释放介质，温度为37°C，片剂放入溶出杯中，分别在1、2、4、6、8、 10、12h取样5ml，同时补加同温同体积的脱气蒸馏水溶液，结果见图1和图2。
[0075] 实施例2盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
[0076] (1)含药层
[0077] 盐酸氨溴索 75g
[0078] 聚维酮 65g 泊洛沙姆 12g 氯化納 Ilg 氧化铁黄 Ig 硬脂酸锾 1.2g 微粉娃胶 0.8g
[0079] (2)助推层
[0080] 共聚维酮 23g 後曱基淀粉纳 76g 氯化钠 15g 氧化铁红 1.4g 硬脂酸镁 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0081] ⑶包衣液
[0082] 醋酸纤维素40g
[0083] 聚乙二醇 6g
[0084] 丙酮 适量
[0085] (4)防潮包衣液处方
[0086] 胃溶型包衣粉18g
[0087] 纯化水 82g
[0088] 共制成 IOOg
[0089] 含药层颗粒制备：按照所述配比称取盐酸氨溴索、聚维酮、泊洛沙姆、氯化钠、氧化 铁黄，粉碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20 目筛制湿颗粒，50°C干燥至含水量为3?5 %，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶， 混合均匀，即得含药层颗粒。
[0090] 助推层颗粒制备：按照所述配比称取共聚维酮、羧甲基淀粉钠、氯化钠、氧化铁红， 粉碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20目筛制 湿颗粒，50°C干燥至含水量为3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均 匀，即得助推层颗粒。
[0091] 压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，控制 片剂硬度为3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制半透膜衣增重为 片芯重量的10%。
[0092] 打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在片芯两侧分别打一个孔径为0. 3mm的释药小 孔，采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0093] 释放度测定：同实施例1，结果见图3和图4。
[0094] 实施例3盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
[0095] (1)含药层
[0096] 盐酸氨溴索 75g 聚维酮 40g 聚氧乙烯 45g 氯化纳 IOg 氧化铁黄 Ig 硬脂酸镁 1.2g 微粉娃胶 0.8g
[0097] (2)助推层
[0098] 羧甲基纤维素钠 20g 羧甲基淀粉钠 78g 氯化钠 15g 氧化铁红 1.4g 硬脂酸镁 Ig 微粉桂胶 0.6g 共制成1000片，
[0099] (3)包衣液
[0100] 醋酸纤维素 40g
[0101] 聚乙二醇 8g
[0102] 丙酮 适量
[0103] (4)防潮包衣液处方
[0104] 胃溶型包衣粉18g
[0105] 纯化水 82g
[0106] 共制成 IOOg
[0107] 含药层颗粒制备：按照所述配比称取盐酸氨溴索、聚维酮、聚氧乙烯、氯化钠、氧化 铁黄，粉碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20 目筛制湿颗粒，40°C干燥至含水量为3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶， 混合均匀，即得含药层颗粒。
[0108] 助推层颗粒制备：按照所述配比称取羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、氯化钠、氧 化铁红，粉碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合剂制软材， 20目筛制湿颗粒，40°C干燥至含水量为3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅 胶，混合均匀，即得助推层颗粒。
[0109] 压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，控制 片剂硬度为3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制半透膜衣增重为 片芯重量的10%。
[0110] 打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为〇. 4mm的释药小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0111] 释放度测定：同实施例1，结果见图5和图6。
[0112] 实施例4盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
[0113] (1)含药层
[0114] 盐酸氨溴索 75g 聚维酮 53g 共聚维酮 21g 氯化钠 4g 氧化铁黄 Ig 硬脂酸镁 1.2g 微粉娃股 0.8g
[0115] (2)助推层
[0116] 聚维酮 43g 羧甲基淀粉钠 62g 氯化钠 IOg 氧化铁红 IAg 硬脂酸镁 Ig 微粉硅胶 0.6g 共制成1000片，
[0117] (3)包衣液
[0118] 醋酸纤维素40g
[0119] 聚乙二醇 8g
[0120] 丙酮 适量
[0121] (4)防潮包衣液处方
[0122] 胃溶型包衣粉18g
[0123] 纯化水 82g
[0124] 共制成 IOOg
[0125] 含药层颗粒制备：按照所述配比称取盐酸氨溴索、聚维酮、共聚维酮、氯化钠、氧化 铁黄，粉碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20 目筛制湿颗粒，50°C干燥至含水量为3?5 %，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶， 混合均匀，即得含药层颗粒。
[0126] 助推层颗粒制备：按照所述配比称取聚维酮、羧甲基淀粉钠、氯化钠、氧化铁红，粉 碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20目筛制湿 颗粒，50°C干燥至含水量为3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀， 即得助推层颗粒。
[0127] 压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，控制 片剂硬度为3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制薄膜衣增重为片 芯重量的10%。
[0128] 打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0. 4mm的释药小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0129] 释放度测定：同实施例1，结果见图7和图8。
[0130] 实施例5盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
[0131] (1)含药层
[0132] 盐酸氦溴索 75g 聚维酮 53g 共聚維酮 21g 氯化钠 2 Og 氧化铁黄 Ig 硬脂酸锾 1.2g 微粉硅肢 0.8g
[0133] (2)助推层
[0134] 聚维酮 43g 羧甲基淀粉钠 62g 氯化納 IOg 氧化铁红 1.4g 硬脂酸镁 Ig 微粉娃胶 0.6g 共制成1000片，
[0135] (3)包衣液
[0136] 醋酸纤维素40g
[0137] 聚乙二醇 8g
[0138] 丙酮 适量
[0139] (4)防潮包衣液处方
[0140] 胃溶型包衣粉18g
[0141] 纯化水 82g
[0142] 共制成 IOOg
[0143] 含药层颗粒制备：按照所述配比称取盐酸氨溴索、聚维酮、共聚维酮、氯化钠、氧化 铁黄，粉碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20 目筛制湿颗粒，50°C干燥至含水量为3?5 %，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶， 混合均匀，即得含药层颗粒。
[0144] 助推层颗粒制备：按照所述配比称取聚维酮、羧甲基淀粉钠、氯化钠、氧化铁红，粉 碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20目筛制湿 颗粒，50°C干燥至含水量为3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀， 即得助推层颗粒。
[0145] 压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，控制 片剂硬度为3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制薄膜衣增重为片 芯重量的10%。
[0146] 打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0. 4mm的释药小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0147] 释放度测定：同实施例1，结果见图9和图10。
[0148] 实施例6盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
[0149] (1)含药层
[0150] 盐酸氨溴索 75g 聚维酮 53g 共聚维酮 21g 氧化铁黄 Ig 硬脂酸镁 1.2g 微粉娃胶 0.8g
[0151] (2)助推层
[0152] 聚维酮 43g 羧·甲基淀粉钠 62g 氯化钠 IOg 氧化铁红 1.4g 硬脂酸镁 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0153] (3)包衣液
[0154] 醋酸纤维素40g
[0155] 聚乙二醇 8g
[0156] 丙酮 适量
[0157] (4)防潮包衣液处方
[0158] 胃溶型包衣粉18g
[0159] 纯化水 82g
[0160] 共制成 IOOg
[0161] 含药层颗粒制备：按照所述配比称取盐酸氨溴索、聚维酮、共聚维酮、氧化铁黄，粉 碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20目筛制湿 颗粒，50°C干燥至含水量为3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀， 即得含药层颗粒。
[0162] 助推层颗粒制备：按照所述配比称取聚维酮、羧甲基淀粉钠、氯化钠、氧化铁红，粉 碎过120目筛，混合均匀，用浓度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，20目筛制湿 颗粒，50°C干燥至含水量为3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀， 即得助推层颗粒。
[0163] 压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，控制 片剂硬度为3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制薄膜衣增重为片 芯重量的10%。
[0164] 打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0. 4mm的释药小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0165] 释放度测定：同实施例1，结果见图11和图12。
[0166] 实施例7盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
[0167] (1)含药层
[0168] 盐酸氨溴索 75g 聚维酮 30g 共聚維酮 IOg 氯化枘 5g 氧化铁黄 Ig 硬脂酸锾 1.2g 微粉硅胶 0.8g
[0169] (2)助推层
[0170] 聚维酮 20g 羧甲基淀粉钠 60g 氯化钠 IOg 氧化铁红 1.4g 硬脂酸镆 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0171] (3)包衣液
[0172] 醋酸纤维素40g
[0173] 聚乙二醇 8g
[0174] 丙酮 适量
[0175] (4)防潮包衣液处方
[0176] 胃溶型包衣粉18g
[0177] 纯化水 82g
[0178] 共制成 IOOg
[0179] 盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备方法同实施例1，区别仅在于，半透薄膜衣增重为 片芯重量的5% ;采用机械或激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0. 2mm的释药小孔；防 潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的3%。
[0180] 释放度测定：同实施例1，结果见图13和图14。
[0181] 实施例8盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
[0182] (1)含药层
[0183] 盐酸氨溴索 75g 聚维酮 70g 共聚维酮 25g 氯化钠 15g 氧化铁黄 Ig 硬脂酸镁 1.2g 微粉娃胶 0.8g
[0184] (2)助推层
[0185] 聚维酮 50g 羧甲基淀粉钠 80g 氯化钠 15g 氧化铁红 1.4g 硬脂酸镁 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0186] (3)包衣液
[0187] 醋酸纤维素 40g
[0188] 聚乙二醇 8g
[0189] 丙酮 适量
[0190] (4)防潮包衣液处方
[0191] 胃溶型包衣粉18g
[0192] 纯化水 82g
[0193] 共制成 100g，
[0194] 盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备方法同实施例1，区别仅在于，半透薄膜衣增重为 片芯重量的15%;采用机械或激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为I. 2mm的释药小孔；包 制防潮衣，防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的5%。
[0195] 释放度测定：同实施例1，结果见图15和图16。
【权利要求】
1. 一种盐酸氨溴索渗透泵控释片，其特征在于，包括：由含药层和助推层组成的片芯， 在片芯外包有半透薄膜衣，在半透薄膜衣表面有一个或多个释药小孔，包防潮衣；其中，所 述含药层由药物活性成分盐酸氨溴索、助悬剂、促渗剂、渗透压活性物质、粘合剂、着色剂和 润滑剂组成；所述助推层由促渗剂、高分子溶胀材料、渗透压活性物质、着色剂、粘合剂和润 滑剂组成；所述半透薄膜衣由薄膜材料、增塑剂、致孔剂和溶剂组成。
2. 按照权利要求1所述的盐酸氨溴索渗透泵控释片，其特征在于，各组分的重量份为： (1) 含药层：盐酸氨溴索75份，助悬剂30?70份，促渗剂10?25份，渗透压活性物 质5?15份，粘合剂适量，着色剂1份，润滑剂1?2份； (2) 助推层：促渗剂20?50份，高分子溶胀材料60?80份，渗透压活性物质10?15 份，着色剂1?2份，粘合剂适量，润滑剂1?2份； (3) 半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑剂0?10份，致孔剂0?10份，溶剂适量； (4) 防潮衣：胃溶型包衣粉18份，纯化水82份； 优选的，各组分的重量份为： (1) 含药层：盐酸氨溴索75份，助悬剂40?65份，促渗剂12?21份，渗透压活性物 质8?11份，粘合剂适量，着色剂1份，润滑剂1?2份； (2) 助推层：促渗剂20?43份，高分子溶胀材料62?78份，渗透压活性物质10?15 份，着色剂1?2份，粘合剂适量，润滑剂1?2份； (3) 半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑剂0?10份，致孔剂0?10份，溶剂适量； (4) 防潮衣：胃溶型包衣粉18份，纯化水82份； 最优选的，各组分的重量份为： (1) 含药层：盐酸氨溴索75份，助悬剂53份，促渗剂21份，渗透压活性物质8份，粘合 剂适量，着色剂1份，润滑剂2份； (2) 助推层：促渗剂43份，高分子溶胀材料62份，渗透压活性物质10份，着色剂1. 4 份，粘合剂适量，润滑剂1.6份； (3) 半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑剂或致孔剂8份，溶剂适量； (4) 防潮衣：胃溶型包衣粉18份，纯化水82份。
3. 按照权利要求1或2所述的盐酸氨溴索渗透泵控释片，其特征在于：所述助悬剂选 自聚维酮、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯或海藻酸钠中的任意一种或多种，优选 为聚维酮。
4. 按照权利要求1或2所述的盐酸氨溴索渗透泵控释片，其特征在于：所述促渗剂选 自共聚维酮、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶、羧甲基淀粉钠、聚维酮或卡波姆中的任 意一种或多种，优选为共聚维酮。
5. 按照权利要求1或2所述的盐酸氨溴索渗透泵控释片，其特征在于：所述高分子溶 胀材料选自聚氧乙烯、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素或甲基纤维素中的 任意一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠。
6. 按照权利要求1或2所述的盐酸氨溴索渗透泵控释片，其特征在于：所述渗透压活 性物质选自氯化钠、乳糖、蔗糖、甘露醇、果糖或葡萄糖的任意一种或多种，优选为氯化钠。
7. 按照权利要求1或2所述的盐酸氨溴索渗透泵控释片，其特征在于：所述薄膜材料 选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类或羟丙甲基纤维素的任意一种，优选为醋酸纤 维素；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、甘露醇、蔗糖或羟丙甲基纤维素中的任意一种或 多种，优选为聚乙二醇；所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三 乙酯、聚乙二醇或聚维酮中的任意一种或多种，优选聚乙二醇。
8. 按照权利要求1或2所述的盐酸氨溴索渗透泵控释片，其特征在于：所述含药层和 助推层的重量比为1 :〇. 5?1. 5 ;优选为1 :0. 5?1. 0 ;最优选为1 :0. 7。
9. 按照权利要求1或2所述的盐酸氨溴索渗透泵控释片，其特征在于：所述半透薄膜 衣重量为片芯重量的5 %?15 %，优选为10 %;防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的3? 5%，优选为4% ;所述一个或多个释药小孔为分布于含药层一侧的一个释药小孔或分别分 布于含药层和助推层两侧各一个或一个以上释药小孔；所述释药小孔由机械或激光方式所 制，孔径为0. 2?1. 2mm，优选为0. 4mm。
10. -种权利要求1或2所述盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤： (1) 含药层颗粒制备：按照所述配比称取盐酸氨溴索、助悬剂、促渗剂、渗透压活性物 质和着色剂，粉碎，过筛，混合均匀，用乙醇溶液配制的粘合剂制软材，制湿颗粒，干燥，整 粒，加入所述配比的润滑剂，混合均匀，即得含药层颗粒； (2) 助推层颗粒制备：按照所述配比称取促渗剂、高分子溶胀材料、渗透压活性物质和 着色剂，粉碎，过筛，混合均匀，用乙醇溶液配制的粘合剂制软材，制湿颗粒，干燥，整粒，加 入所述配比的润滑剂，混合均匀，即得助推层颗粒； (3) 压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，控制 片剂硬度为3?5kg，在片芯外包制半透薄膜衣，半透薄膜衣增重为片芯重量的5-15% ; (4) 打孔与包防潮衣：采用机械或激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0. 2?1. 2mm 的释药小孔；包制防潮衣，防潮衣增重为含半透薄膜衣片芯重量的3?5%，即得。
【文档编号】A61K47/32GK104434861SQ201410660554
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月18日 优先权日:2014年11月18日
【发明者】张亮亮, 何勇, 杨贤龙, 吴宗好 申请人:合肥华方医药科技有限公司