寡核苷酸、组合物及其方法与流程

本专利申请要求于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,709、以及于2016年10月7日提交的美国临时申请号62/405,816的优先权，所述美国临时申请各自的全部内容以引用的方式并入本文。
背景技术：
：寡核苷酸是有价值的治疗试剂、诊断试剂和分析试剂，具有许多重要的应用。技术实现要素：除了其它以外，本公开内容涵盖以下认识：寡核苷酸，包括包含各种cpg区域基序中任一种的寡核苷酸，作为免疫调节剂是有用的和有价值的。本公开内容尤其还涵盖鉴定具有改善的免疫调节活性、稳定性、效用和/或有效性的寡核苷酸及其组合物的方法。在一些实施例中，本公开内容涵盖对寡核苷酸的结构元件的认识，所述结构元件例如碱基序列、化学修饰(例如，糖、碱基和/或核苷酸间键合及其模式的修饰)和/或立体化学(例如，主链手性中心(手性核苷酸间键合)和/或其模式的立体化学)，可对寡核苷酸的性质(例如，活性、稳定性等)具有显著影响。在一些实施例中，本公开内容证明了包含具有受控结构元件(例如，受控化学修饰和/或受控主链立体化学模式)的寡核苷酸的寡核苷酸组合物提供了预料不到的性质，包括但不限于本文所述的那些。在一些实施例中，本公开内容提供了通过化学修饰(例如，碱基、糖和核苷酸间键合的化学修饰)和/或立体化学(例如，手性核苷酸间键合及其模式的立体化学)，用于调节寡核苷酸的性质(例如，活性、稳定性等)的方法。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的寡核苷酸组合物，当与参考寡核苷酸组合物，例如手性不受控制的(立体无规)寡核苷酸组合物相比时，其提供了改善的性质，例如增强的tlr9激动剂活性、减少的tlr9激动剂活性、增强的tlr9拮抗剂活性、减少的tlr9拮抗剂活性等。在一些实施例中，本公开内容涵盖以下认识：与脂质缀合，其将脂质部分掺入寡核苷酸内，在改善寡核苷酸性质，例如其tlr9相关活性、递送、药代动力学性质等方面出乎意料地有效。例如，在一些实施例中，本公开内容令人惊讶地证明，与不存在脂质部分的寡核苷酸相比，包含脂质部分的寡核苷酸具有出乎意料的高htlr9拮抗剂活性。在一些实施例中，包含脂质部分的寡核苷酸不仅证明了改善的htlr9拮抗剂活性，而且还令人惊讶地改善了其它性质，例如，针对其互补核酸靶的活性、改善的递送、药代动力学性质等。在一些实施例中，脂质缀合连同其它结构元件一起利用，所述其它结构元件例如碱基序列、化学修饰(例如，糖修饰、碱基修饰、核苷酸间键合修饰)和/或立体化学，以改善寡核苷酸性质，例如tlr9相关性质。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含脂质部分以及碱基序列、化学修饰模式、主链键合模式、主链手性中心的模式、和/或本文所述的主链磷修饰模式，例如，对于cpg寡核苷酸描述的那些。在一些实施例中，本公开内容涵盖以下认识：由cpg寡核苷酸(包含一个或多个cpg基序区的寡核苷酸，其中c和g之间的键合是任选经修饰的)介导的免疫应答可通过手性核苷酸间键合的立体化学来调节。根据本公开内容的一些实施例，当寡核苷酸包含具有一个或多个手性中心(例如，在cpg区域基序内或与cpg区域基序邻近)的cpg区域基序时，此类寡核苷酸的不同立体形式可具有不同的免疫调节活性、稳定性、生物活性、特征和/或其它活性，其中一种或多种可影响其效用和/或有效性。在一些实施例中，可影响寡核苷酸特征和/或活性的手性中心在经修饰的核苷酸间键合中发现，例如涉及一种或多种硫代磷酸酯(ps)或其它经修饰的磷酸二酯键合。在一些实施例中，本公开内容提供了包含寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物的技术，所述寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其具有在cpg区域基序内和/或与cpg区域基序邻近的手性核苷酸间键合的设计立体化学。除了其它以外，本公开内容证明，当与立体无规组合物相比时，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物可具有非常不同的免疫调节活性，所述立体无规组合物是许多立体异构体的不受控制的混合物，例如，那些先前报道的包含硫代磷酸酯键合的cpg寡核苷酸的立体无规组合物。本公开内容尤其涉及包含手性纯的cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，其中每个(或至少一个)手性核苷酸间键合的立体化学是受控的而非随机的。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中c和g之间的核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中c和g之间的核苷酸间键合是rp，并且寡核苷酸还包含一个或多个sp核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中c和g之间的核苷酸间键合是rp，并且寡核苷酸还包含紧邻cpg的5’末端和3’末端的sp核苷酸间键合(即，sp核苷酸间键合-c-rp核苷酸间键合-g-sp核苷酸间键合)。在一些实施例中，包含此类基序的寡核苷酸是例如小鼠tlr9的激动剂，并且当与参考寡核苷酸相比时，提供增加的激动剂活性。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中紧邻cpg的5’末端和3’末端的核苷酸间键合之一或两者是rp。在一些实施例中，此类寡核苷酸对于例如小鼠tlr9提供减少的激动剂活性，或提供增加的拮抗剂活性。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中c和g之间的核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中c和g之间的核苷酸间键合是rp，并且寡核苷酸还包含一个或多个sp核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中c和g之间的核苷酸间键合是rp，并且寡核苷酸还包含紧邻cpg的5’末端的rp核苷酸间键合(即，rp核苷酸间键合-c-rp核苷酸间键合-g)。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中c和g之间的核苷酸间键合是rp，并且寡核苷酸还包含紧邻cpg的5’末端的rp核苷酸间键合(即，rp核苷酸间键合-c-rp核苷酸间键合-g)。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中c和g之间的核苷酸间键合是rp，并且寡核苷酸还包含紧邻cpg的3’末端的sp核苷酸间键合(即，c-rp核苷酸间键合-g-sp核苷酸间键合)。在一些实施例中，包含此类基序的寡核苷酸是例如人tlr9的激动剂，并且当与参考寡核苷酸相比时，提供增加的激动剂活性。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中紧邻cpg的3′末端的核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，此类寡核苷酸提供对于例如人tlr9减少的激动剂活性，或提供增加的拮抗剂活性。在一些实施例中，超出cpg区域基序提供的寡核苷酸占优势地是sp(例如，超过约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)，以提供增强的激动剂活性。在一些实施例中，超出cpg区域基序提供的寡核苷酸占优势地是rp(例如，超过约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)，以减少激动剂活性和/或提供增强的拮抗剂活性。在一些实施例中，本公开内容涉及与包含链的cpg寡核苷酸相关的组合物和方法，所述链包含本文公开的各种cpg区域基序中任一种的一种或多种。在一些实施例中，取决于基序，至少部分地由cpg区域中经修饰的核苷酸间键合(例如硫代磷酸酯)的立体化学限定的各种cpg区域基序可激动或拮抗免疫刺激效应。在一些实施例中，cpg区域基序包含以rp构象的至少一个硫代磷酸酯和以sp构象的至少一个硫代磷酸酯。在一些实施例中，如果不需要免疫调节，则本公开内容还提供了寡核苷酸及其组合物，以及鉴定寡核苷酸及其组合物的方法，所述寡核苷酸及其组合物具有降低的免疫调节，例如缺乏激动或拮抗免疫应答的cpg区域基序的那些。除了其它以外，本公开内容涵盖以下认识：在本公开内容之前被广泛公认为对于去除tlr9激动剂活性有效的化学修饰，例如胞嘧啶甲基化和/或糖修饰(例如，5-甲基胞嘧啶、糖的2’-修饰等)，在某些情况下不能消除或减少tlr9激动剂活性。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的寡核苷酸组合物，其包含预定水平的特定类型的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含一个或多个cpg区域基序，其中c为甲基化的。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的寡核苷酸组合物，其包含预定水平的特定类型的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的寡核苷酸组合物，其包含预定水平的特定类型的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖和一个或多个cpg区域基序，其中c为甲基化的。在一些实施例中，经修饰的糖包含2’-修饰。在一些实施例中，本公开内容证明了此类寡核苷酸及其手性控制的寡核苷酸组合物提供了出乎意料的tlr9激动剂活性。除了其它以外，本公开内容证明了寡核苷酸及其组合物的tlr9激动剂和拮抗剂活性可通过手性核苷酸间键合和/或化学修饰的立体化学(包括其模式)得到有效调节。包含含有硫代磷酸酯的cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物可为手性控制的(例如，手性控制的或立体纯的)，或立体无规的(例如，立体混合物)。在一些实施例中，本公开内容涉及手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链(核苷酸间)键合模式；3)主链(核苷酸间键合)手性中心模式；以及4)主链(核苷酸间键合)磷修饰模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg区域基序。在一些实施例中，在所提供的方法和/或组合物中，cpg寡核苷酸包含本文所述的两个或更多个cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链(核苷酸间)键合模式；3)主链(核苷酸间键合)手性中心模式；以及4)主链(核苷酸间键合)磷修饰模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg区域基序：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)是独立的手性核苷酸间键合，并且n1和n2为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其包含多种寡核苷酸，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg区域基序存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且是经修饰的、经修饰的糖部分或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性，其中立体同一性鉴定哪种立体异构体存在于特定的手性核苷酸间键合处，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式。在一些实施例中，本发明涉及包含多种寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg区域基序存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、经修饰的糖部分或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性，其中立体同一性鉴定哪种立体异构体存在于特定的手性核苷酸间键合处，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式。在一些实施例中，与参考组合物相比，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提供调节的(例如，增强的或减少的)tlr9激动剂和/或拮抗剂活性。在一些实施例中，本公开内容提供了调节tlr9激动剂和/或拮抗剂活性的方法，其包括提供所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，在所提供的方法和/或组合物中，cpg寡核苷酸包含本文所述的两个或更多个cpg区域基序。手性控制的cpg寡核苷酸组合物的非限制性例子是t*rc*rg*st*rc*rg*st*st*st*st*sg*st*rc*rg*st*st*st*st*sg*st*rc*rg*st*st(wv-1698)。*r为以rp构型的硫代磷酸酯；并且*s为以sp构型的硫代磷酸酯。wv-1698的制剂是立体纯或大部分立体纯的；大部分或全部寡核苷酸不仅具有相同的碱基序列(每个分子或大多数分子的碱基序列是tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt)，而且具有硫代磷酸酯的相同构型模式(每个分子或大多数分子是*r*r*s*r*r*s*s*s*s*s*s*r*r*s*s*s*s*s*s*r*r*s*s)。与立体纯(或手性控制)制剂不同，立体混合物制剂包含各种不同的立体异构体。其为立体异构体的立体混合物的cpg寡核苷酸组合物的非限制性例子是t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t(odn-2006)。*指示并非立体控制的硫代磷酸酯；对于组合物中的各个立体异构体，它可随机地为rp或sp。立体无规(手性不受控制的)odn-2006和手性控制的wv-1698寡核苷酸组合物共享相同的碱基序列。然而，它们在立体化学方面不同：odn-2006是许多立体异构体的随机混合物(由于例如，不使用有效控制手性核苷酸间键合的立体化学的技术的寡核苷酸合成而不受控制)；wv-1698含有预定水平的立体异构体t*rc*rg*st*rc*rg*st*st*st*st*sg*st*rc*rg*st*st*st*st*sg*st*rc*rg*st*st。例如，立体纯制剂(例如，手性控制的寡核苷酸组合物)仅含有下述立体化学的寡核苷酸(或者大部分仅具有或具有预定水平)：*r*r*s*r*r*s*s*s*s*s*s*r*r*s*s*s*s*s*s*r*r*s*s。相比之下，立体混合物是立体异构体的随机组合，其可包括223(2n种立体异构体，例如：*r*s*s*r*r*s*r*s*s*s*s*r*r*s*s*r*s*s*s*r*r*s*s*r*r*s*r*r*s*s*r*r*s*s*r*r*s*s*s*s*s*s*r*r*s*s*s*r*s*r*r*s*s*r*s*s*s*r*r*s*s*s*r*r*s*r*r*r*s*r*r*s*r*r*s*s*s*s*r*s*r*r*s*s*s*s*s*s*r*r*s*s*s*r*s*r*r*r*r*s*s*s*s*r*s*r*r*s*s*s*s*r*r*s*s以及数百万种其它立体异构体。立体混合物中的立体异构体的数目由手性核苷酸间键合的数目决定；当存在n个手性核苷酸间键合时，可存在2n种立体异构体。对于包含23个硫代磷酸酯的odn-2006，立体无规odn-2006寡核苷酸组合物是223或8,388,608种不同分子的立体混合物。相比之下，立体纯化分子wv-1698的制剂(例如，手性控制的寡核苷酸组合物)是一种立体异构体的纯(或大部分纯或具有预定水平)制剂。在一些手性控制的寡核苷酸组合物中，每个手性修饰的核苷酸间键合(包括但不限于硫代磷酸酯)是手性控制的。在一些实施例中，在手性控制的寡核苷酸组合物中，至少一个手性修饰的核苷酸间键合(包括但不限于硫代磷酸酯)是手性控制的。在一些实施例中，在手性控制的寡核苷酸组合物中，至少一个手性修饰的核苷酸间键合(包括但不限于硫代磷酸酯)是手性控制的，并且至少一个手性修饰的核苷酸间键合(包括但不限于硫代磷酸酯)不是手性控制的。手性控制的cpg寡核苷酸组合物的非限制性例子是包含cpg区域基序的cpg寡核苷酸：c-(*x)-g-(*s)-n，其中n为任何核苷酸。*s指示以sp构象的硫代磷酸酯；*x或(*x)指示在寡核苷酸群或寡核苷酸组合物中，一些个别的寡核苷酸具有以rp构象的硫代磷酸酯，并且一些寡核苷酸在该位置处具有以sp构象的硫代磷酸酯。在一些实施例中，即使一个位置(例如，*x)不是手性控制的，如果任何一个或多个其它位置是手性控制的，则寡核苷酸组合物是手性控制的。在一些实施例中，在手性控制的寡核苷酸组合物中，c-(*x)-g-(*s)-n表示包含cpg区域基序c-(*r)-g-(*s)-n的cpg寡核苷酸，以及包含cpg区域基序c-(*s)-g-(*s)-n的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，在手性控制的寡核苷酸组合物中，c-(*r/s)-g-(*s)-n表示包含cpg区域基序c-(*r)-g-(*s)-n的cpg寡核苷酸、或包含cpg区域基序c-(*s)-g-(*s)-n的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容提供了包含序列n-(*x)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n、n-(*r/s)-c-(*x)-g-(*r/s)-n、n-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*x)-n、n-(*x)-c*r)-g-(*r)-n、n-(*x)-c-(*r)-g-(*s)-n、n-(*x)-c-(*s)-g-(*r)-n、n-(*x)-c-(*s)-g-(*s)-n、n-(*r)-c-(*x)-g-(*r)-n、n-(*r)-c-(*x)-g-(*s)-n、n-(*s)-c-(*x)-g-(*r)-n、n-(*s)-c-(*x)-g-(*s)-n、n-(*r)-c-(*r)-g-(*x)-n、n-(*r)-c-(*s)-g-(*x)-n、n-(*s)-c-(*s)-g-(*x)-n、n-(*s)-c-(*r)-g-(*x)-n、n-(*x)-c-(*r)-g-(*x)-n、n-(*x)-c-(*s)-g-(*x)-n、n-(*r)-c-(*x)-g-(*x)-n、n-(*s)-c-(*x)-g-(*x)-n、n-(*x)-c-(*x)-g-(*r)-n或n-(*x)-c-(*x)-g-(*s)-n的cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物手性控制的cpg寡核苷酸组合物的非限制性例子是包含cpg区域基序的cpg寡核苷酸：c-(*d)-g-(*r)-n，其中n为任何核苷酸。*r指示以rp构象的硫代磷酸酯；*d指示二硫代磷酸酯，其中磷酸二酯中的两个非桥接磷原子已替换为硫。另外的cpg寡核苷酸包括包含序列的cpg区域基序n-(*d)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n、n-(*r/s)-c-(*d)-g-(*r/s)-n、n-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*d)-n、n-(*d)-c-(*r)-g-(*r)-n、n-(*d)-c-(*r)-g-(*s)-n、n-(*d)-c-(*s)-g-(*r)-n、n-(*d)-c-(*s)-g-(*s)-n、n-(*r)-c-(*d)-g-(*r)-n、n-(*r)-c-(*d)-g-(*s)-n、n-(*s)-c-(*d)-g-(*r)-n、n-(*s)-c-(*d)-g-(*s)-n、n-(*r)-c-(*r)-g-(*d)-n、n-(*r)-c-(*s)-g-(*d)-n、n-(*s)-c-(*s)-g-(*d)-n、n-(*s)-c-(*r)-g-(*d)-n、n-(*d)-c-(*r)-g-(*d)-n、n-(*d)-c-(*s)-g-(*d)-n、n-(*r)-c-(*d)-g-(*d)-n、n-(*s)-c-(*d)-g-(*d)-n、n-(*d)-c-(*d)-g-(*r)-n或n-(*d)-c-(*d)-g-(*s)-n。如本文使用的，术语n、*r、*s、*r/s、*x和*d可用于定义任何寡核苷酸或寡核苷酸组合物的特征。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含cpg寡核苷酸，其包含在cpg区域基序中的*x。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含cpg寡核苷酸，其包含在cpg区域基序外的*x。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含cpg寡核苷酸，其包含在cpg区域基序中的*d。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含cpg寡核苷酸，其包含在cpg区域基序外的*d。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸可包含*x(在cpg区域基序内或外)和*d(在cpg区域基序内或外)。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸可包含至少一个*x(在cpg区域基序内或外)和至少一个*d(在cpg区域基序内或外)。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含cpg寡核苷酸，其包含在cpg区域基序中的至少一个*r和/或至少一个*s，以及任选地，至少一个*x(在cpg区域基序内或外)和至少一个*d(在cpg区域基序内或外)。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含cpg寡核苷酸，其包含在cpg区域基序中的至少一个*r和/或至少一个*s，以及任选地，至少一个*x(在cpg区域基序内或外)和/或至少一个*d(在cpg区域基序内或外)。虽然研究人员先前已报道了其为立体混合物的cpg寡核苷酸，但本公开内容涉及手性控制的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸提供对cpg区域基序的独特见解，包括阐明至少部分地由硫代磷酸酯的立体化学限定的各种cpg区域基序，所述硫代磷酸酯的变体能够激动或拮抗免疫应答。在一些实施例中，本公开内容在小鼠模型和人pbmc两者中证明，立体无规寡核苷酸组合物和相应的手性控制的寡核苷酸组合物可展示针对tlr9的非常不同的活性。在一些实施例中，本公开内容证明对于小鼠tlr9，具有全sp主链的一些立体纯的cpg-寡核苷酸是强激动剂，其活性通过在cpg基序(cpg区域)中以及与cpg基序(cpg区域)邻近的ps键的手性进一步调节。在一些实施例中，在几种情况下，人tlr9(htlr9)活性受到非常不同的影响，其中激动剂优选在cpg基序的3’上的sp手性。在一些实施例中，本公开内容证明核糖环上的2’-修饰完全消除了对小鼠tlr9的激动剂活性，但对人tlr9则不是，这与人疾病的药物开发更相关。在一些实施例中，本公开内容证明小鼠和人tlr9对具有2’-修饰和cpg甲基化的立体纯的cpg寡核苷酸组合物不同响应。在一些实施例中，本公开内容令人惊讶地证明硫代磷酸酯手性是tlr9活性的重要决定因素。另外，尽管本公开内容显示，在至少一些手性控制的cpg寡核苷酸组合物中，一些cpg区域基序具有更大的免疫调节活性(例如，更大的激动活性或更大的拮抗活性)，但本公开内容涵盖任何手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其中所述cpg区域基序包含立体限定的硫代磷酸酯或其它手性核苷酸间键合，其中所述cpg寡核苷酸证明比阴性对照(例如，在不存在寡核苷酸组合物的情况下)更大的激动活性或拮抗活性。因此，在一些实施例中，本公开内容呈现令人惊讶的认识：cpg区域基序中的手性修饰的核苷酸间键合例如硫代磷酸酯的立体化学，可极大地影响cpg寡核苷酸的激动效应和/或拮抗效应。在一些实施例中，至少部分地由硫代磷酸酯的立体化学限定的各种基序可激动或拮抗免疫应答。在一些实施例中，本公开内容尤其涉及包含cpg寡核苷酸的组合物和方法，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序的一个或多个拷贝的链，其中所述基序包含立体限定的(rp或sp)硫代磷酸酯(或其它手性核苷酸间键合)。在一些实施例中，如果不需要免疫调节，则本公开内容提供了鉴定具有降低的免疫调节的寡核苷酸(例如，缺乏激动或拮抗免疫应答的cpg区域基序的那些寡核苷酸)的方法。在许多情况下，预期用于治疗用途的寡核苷酸包含硫代磷酸酯或其它手性核苷酸间键合，其并非手性控制的。在本公开内容的一些实施例中，因此可筛选预期用于治疗用途的寡核苷酸用于免疫调节，并且可鉴定这些寡核苷酸(例如，手性控制的寡核苷酸)的经修饰的变体，根据需要，其具有更少或更大的免疫调节(激动或拮抗)、和/或更大的稳定性、增加的生物活性、更短的长度或其它改善的特征。本领域普通技术人员应了解，通过本公开内容鉴定的用于增强活性(例如，tlr9激动剂或拮抗剂活性)的设计(例如，化学修饰和/或立体化学)也可用于制备具有减少的此类活性的寡核苷酸组合物；当不需要此类活性时，从寡核苷酸中减少或消除鉴定用于增强活性的设计。在一些实施例中，本公开内容提供了用于调节免疫应答的方法，其包括提供所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容提供了用于调节tlr9活性的方法，其包括提供所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容提供了用于治疗疾病的方法，其包括提供所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容提供了用于治疗癌症的方法，其包括向受试者施用所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容提供了用于治疗癌症的方法，其包括向受试者施用所提供的手性控制的寡核苷酸组合物和癌症治疗剂。在一些实施例中，癌症治疗剂是疫苗。在一些实施例中，癌症治疗剂是抗体，例如抗egfr、抗pd1等。在一些实施例中，癌症治疗剂是免疫检查点抗体。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提供了增强的tlr9激动剂活性。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提供了增强的tlr9拮抗剂活性。在一些实施例中，本公开内容提供了用于测定tlr9激动剂和/或拮抗剂活性的方法，其包括提供所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容提供了用于获得tlr9激动剂和/或拮抗剂活性的测定系统，其包含所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的方法和/或测定系统基于本领域广泛已知和应用的方法和/或测定系统，通过用根据本公开内容所提供的手性控制的寡核苷酸组合物替换方法和/或测定系统中的立体无规寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含多种寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)包含包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含多种寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸各自：(a)由特定的碱基序列组成；并且(b)包含包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含多种寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)具有包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，其中所述组合物是手性控制的，因为对于每个共同的cpg区域基序，它含有预定水平的每种立体异构体1-8(s1-s8)：s1：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s2：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s3：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s4：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2；s5：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s6：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s7：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s8：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2。在一些实施例中，本公开内容涉及寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg区域基序：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含多种寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg区域基序存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、经修饰的糖部分或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性，其中立体同一性鉴定哪种立体异构体存在于特定的手性核苷酸间键合处，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式。在一些实施例中，本公开内容涉及寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式；其中所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、经修饰的糖部分或两者；并且所述组合物相对于非手性控制的组合物(因为所述组合物包含随机水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸)的能力，具有减少的激活tlr9介导的和/或tlr9相关的免疫应答的能力。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何寡核苷酸的序列或由其组成。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有14至49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有14至49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2的cpg区域基序的至少两个非相邻拷贝的链，其中所述cpg区域基序之间的至少一个硫代磷酸酯是sp构象，并且其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-t的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，并且其中c为未甲基化的，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，并且其中c为未甲基化的，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化的或未甲基化的，并且其中所有核苷都是2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且其中所有核苷都是2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中(*r/s)中至少2个是(*r)，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中(*r/s)中至少2个是(*r)，所有核苷都是2′-moe；并且n1和n2为甲基化或未甲基化的，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2′h、2′-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]为g、2′-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h、2′-moe或2′-ome，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]为g、2′-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1和py为2′h、2′-moe或2′ome；[c]为c或2′-moec；[g]为g或2′-moeg；并且py为2′-h或2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1和n2为2′h、2′-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5c；n2为2′-h或2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为c、2′-omem5c或2′-moec，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-ome，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec，并且[g]为2′-omeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec且[g]为2′-moeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-m5c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moem5c且[g]为2′-moeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c且[g]为2′-omeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec且[g]为2′-omeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t-(*r)-py的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2的cpg区域基序的至少两个非相邻拷贝的链，其中所述cpg区域基序之间的至少一个硫代磷酸酯是sp构象。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-t的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，并且其中c为未甲基化的。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，并且其中c为未甲基化的。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中(*r/s)中的至少2个是(*r)，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中(*r/s)中的至少2个是(*r)，所有核苷都是2′-moe；并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2′h、2′-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]为g、2′-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h、2′-moe或2′-ome。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]为g、2′-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1和py为2′h、2′-moe或2′ome；并且[c]为c或2′-moec；并且[g]为g或2′-moeg；并且py为2′-h或2′-moe。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1和n2为2′h、2′-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5c；n2为2′-h或2′-moe。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为c、2′-omem5c或2′-moec。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-ome。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec，并且[g]为2′-omeg。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec，并且[g]为2′-moeg。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-m5c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moem5c且[g]为2′-moeg。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c且[g]为2′-omeg。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec且[g]为2′-omeg。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。在本公开内容的方法和组合物的一些实施例中，cpg寡核苷酸包含本文所述的两个或更多个cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物，其中至少一个核苷酸间键合是二硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物，其中至少一个核苷酸间键合选自：二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、硼烷膦酸酯、酰胺接头或式(i)的化合物：其中r3选自oh、sh、nh2、bh3、ch3、c1-6烷基、c6-10芳基、c1-6烷氧基和c6-10芳基氧基，其中c1-6烷基和c6-10芳基是未被取代的或任选独立地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基和nh2及其适用的盐；并且r4选自o、s、nh或ch2。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物，其中至少一个核苷酸间键合选自：在一些实施例中，本公开内容涉及激动人细胞中的免疫应答的方法，所述方法包括使人细胞与前述实施例中任何一个的cpg寡核苷酸组合物接触的步骤，其中所述cpg寡核苷酸能够激动tlr9介导的或tlr9相关的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及拮抗人细胞中的免疫应答的方法，所述方法包括使人细胞与前述实施例中任何一个的cpg寡核苷酸组合物接触的步骤，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗tlr9介导的或tlr9相关的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及调节受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括施用前述实施例中任何一个的组合物的步骤，其中所述cpg寡核苷酸能够调节tlr9-介导的或tlr9相关的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及激动有此需要的人中的免疫应答的方法，所述方法包括使人与免疫有效量的前述实施例中任何一个的cpg寡核苷酸组合物接触的步骤。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述人患有疾病。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述人患有适于用激动的免疫应答治疗的疾病。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述人患有选自传染病、遗传疾病和癌症的疾病。在一些实施例中，本公开内容涉及增加受试者中针对免疫活性组分的免疫应答的方法，其包括施用免疫有效量的(a)前述实施例中任何一个的组合物和(b)免疫活性组分。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物，其中所述免疫活性组分选自：免疫原、抗原、毒素、病毒、细菌、真菌、感染因子、癌抗原、病原体及其组分。在一些实施例中，本公开内容涉及鉴定与第一寡核苷酸组合物相比，在受试者中具有降低的免疫刺激的第二寡核苷酸组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由所述第一寡核苷酸组合物介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸组合物包含具有包含至少一个cpg区域的共同碱基序列的寡核苷酸；(b)测量由第二寡核苷酸组合物介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸组合物具有与第一寡核苷酸组合物相同的共同碱基序列，并且其中所述第二组合物的寡核苷酸的cpg区域在其手性中心的模式方面不同于第一寡核苷酸组合物的寡核苷酸的相应区域；(c)任选地重复步骤(b)，每次重复使用不同的第二寡核苷酸组合物，并且选择介导比第一寡核苷酸组合物更少的免疫刺激的第二寡核苷酸组合物。在本公开内容的方法和组合物的一些实施例中，cpg寡核苷酸包含本文所述的两个或更多个cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及改善包含至少两个cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物的特征的方法，其中所述方法包括以下步骤：降低组合物中至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个的量，其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的每一个由cpg区域基序的立体化学限定，并且其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个确定为具有相对于cpg寡核苷酸组合物的较差特征。在一些实施例中，本公开内容涉及改善立体无规cpg寡核苷酸组合物的特征的方法，其中所述方法包括以下步骤：降低组合物中至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个的量，其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的每一个由cpg区域基序的立体化学限定，并且其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个确定为具有相对于cpg寡核苷酸组合物的较差特征，其中所述特征是活性增加、功效改善、毒性减少、稳定性增加、递送增加或生物半衰期增加。在一些实施例中，本公开内容涉及设计相对于由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，介导人细胞中降低的免疫刺激的第二寡核苷酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；(b)测量由一种或多种第二寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域基序中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域基序中的硫代磷酸酯的立体化学不同于第一寡核苷酸的cpg区域基序中的任何硫代磷酸酯的立体化学，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及降低人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学不同于第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸；并且(d)使细胞与第二寡核苷酸接触。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及包含寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸介导比参考寡核苷酸更少的免疫刺激，其中使用包括以下步骤的方法选择第二寡核苷酸：(a)提供参考寡核苷酸，其中所述参考寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由参考寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与参考寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学不同于参考寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比参考寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述参考寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及向患者施用治疗性寡核苷酸的方法，其中所述治疗性寡核苷酸介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激，其中使用包括以下步骤的方法选择治疗性寡核苷酸：(a)提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学不同于第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸作为治疗性寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及包括施用包含第一多种寡核苷酸的组合物的方法，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)具有包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的碱基序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，其中所述组合物是手性控制的，因为对于每个共同的cpg区域基序，它含有预定水平的每种立体异构体1-8(s1-s8)：s1：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s2：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s3：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s4：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2；s5：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s6：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s7：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s8：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2；其中所述组合物的特征在于相对于参考组合物减少的免疫刺激，所述参考组合物与组合物的不同之处在于它就至少一个cpg区域基序的核苷酸间键合而言是立体无规的。在一些实施例中，本公开内容涉及，在一些实施例中，在施用包含具有共同碱基序列的多种寡核苷酸的寡核苷酸组合物的方法中，本公开内容涉及包括以下的改善：施用包含第一多种寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)具有包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的碱基序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，其中所述组合物是手性控制的，因为对于每个共同的cpg区域基序，它含有预定水平的每种立体异构体1-8(s1-s8)：s1：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s2：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s3：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s4：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2；s5：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s6：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s7：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s8：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2；其中所述组合物的特征在于相对于参考组合物减少的免疫刺激，所述参考组合物与组合物的不同之处在于它就至少一个cpg区域基序的核苷酸间键合而言是立体无规的。在一些实施例中，本公开内容涉及包括施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法，所述寡核苷酸组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含cpg区域基序的至少一个拷贝：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合；各个寡核苷酸的寡核苷酸具有共同的碱基序列；并且相对于参考寡核苷酸组合物，所述手性控制的寡核苷酸组合物展示减少的免疫刺激，所述参考寡核苷酸组合物是包含具有相同的共同碱基序列的寡核苷酸的立体无规寡核苷酸组合物，或具有相同的共同碱基序列，但具有不同的寡核苷酸类型的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，在施用包含多个具有共同碱基序列的寡核苷酸的寡核苷酸组合物的方法中，本公开内容涉及包括以下的改善：施用手性控制的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含cpg区域基序的至少一个拷贝：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合；各个寡核苷酸类型的寡核苷酸具有共同的碱基序列；并且相对于参考寡核苷酸组合物，所述手性控制的寡核苷酸组合物展示减少的免疫刺激，所述参考寡核苷酸组合物是包含具有相同的共同碱基序列的寡核苷酸的立体无规寡核苷酸组合物，或具有相同的共同碱基序列，但具有不同的寡核苷酸类型的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述参考寡核苷酸组合物是寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸具有相同的共同碱基序列，但具有不同的主链手性中心模式。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法，其中所述参考寡核苷酸组合物是寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸具有相同的共同碱基序列，但具有不同的主链手性中心模式。在一些实施例中，本公开内容涉及包括施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法，其中所述组合物包含多种寡核苷酸，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性[立体同一性＝哪种立体异构体存在于特定的手性键合处]，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式，并且所述组合物基本上不含这样的立体形式，所述立体形式个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。在一些实施例中，本公开内容涉及，在包括施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法中，其中所述组合物包含多种寡核苷酸，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合；本公开内容涉及包括施用包含多种寡核苷酸的组合物的改善，所述寡核苷酸各自：(a)与相同的靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的相同的共同c残基的碱基序列，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性[立体同一性＝哪种立体异构体存在于特定的手性键合处]，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式，并且所述组合物基本上不含这样的立体形式，所述立体形式个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。在一些实施例中，本公开内容涉及包括施用组合物的方法，所述组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式；其中所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且所述组合物基本上不含具有相同序列的不同寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。在一些实施例中，在包括施用共同碱基序列的寡核苷酸组合物的方法中，其中所述共同碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；本公开内容涉及包括施用组合物的改善，所述组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的寡核苷酸具有相同的共同序列，所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且所述组合物基本上不含具有相同序列的不同寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。在一些实施例中，本公开内容涉及包括向受试者施用前述实施例中任何一个的组合物的步骤的方法。在一些实施例中，本公开内容涉及在激动受试者中的免疫应答的方法中，本公开内容涉及包括以下的改善：向受试者施用前述实施例中任何一个的组合物。在一些实施例中，本公开内容涉及在激动人受试者中的免疫应答的方法中，本公开内容涉及包括以下的改善：向受试者施用前述实施例中任何一个的组合物。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸在结构上是相同的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中每个(*r/s)独立地为硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含在cpg区域基序内的rp硫代磷酸酯键合以及在cpg区域基序内的sp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述至少一个cpg区域基序包含至少包含rp硫代磷酸酯键合以及在cpg区域基序内的至少一个硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含至少5个核苷酸。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含不超过49个核苷酸。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含5个或更多个手性核苷酸间键合；在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含10个或更多个手性核苷酸间键合；在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含15个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中cpg区域中的一个或多个核苷酸是rna或dna核苷酸。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是未经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是经修饰的，其中所述修饰是2′-ome、2′-moe、2′-f或2′-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述修饰是2′-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少五个糖是经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少五个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少十个糖是经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少十个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述链还包含核苷酸取代物。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述链还包含吗啉代、pna、lna、bna、tna、gna、ana、fana、cena、hna或una。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合是经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合选自：(i)，其中r3选自o″、s″、nh2、bh3、ch3、c1-6烷基、c6-10芳基、c1-6烷氧基和c6-10芳基氧基，其中c1-6烷基和c6-10芳基是未被取代的或任选独立地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基和nh2；并且r4选自o、s、nh或ch2。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合是二硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg寡核苷酸还包含第二链。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg寡核苷酸能够激动免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人细胞中的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中免疫应答在人细胞或人中受到激动。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg寡核苷酸还包含第二链。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述多种/组合物中的每种寡核苷酸具有相同的碱基序列在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中对于至少一个共同的cpg区域基序，该组合物基本上不含至少立体异构体s8，使得预定水平视为基本上为零。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中对于至少一个共同的cpg区域基序，该组合物基本上不含至少七种立体异构体，使得对于七种立体异构体，预定水平视为基本上为零。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述组合物中的每种寡核苷酸包括在cpg区域基序外的至少一个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述组合物对于cpg区域基序外的至少一个手性核苷酸间键合是基本上外消旋的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg区域基序的“c”残基是甲基化的，并且所述组合物基本上不含至少立体异构体。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述组合物能够激活tlr9相关的或tlr9介导的免疫应答，其低于具有相同序列的寡核苷酸的立体无规组合物。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg区域基序中的c残基包含在其糖部分中的2′-ome基团。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg区域基序中的c残基是5-甲基-2′-omec残基。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg区域中的一个或多个核苷酸是rna或dna。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是未经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是经修饰的，其中所述修饰是2′-ome、2′-moe、2′-f或2′-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少五个糖是经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少五个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少十个糖是经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少十个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述链包含核苷酸取代物。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述链还包含吗啉代、pna、lna、bna、tna、gna、ana、fana、cena、hna或una。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合是经修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合选自：(i)，其中r3选自o″、s″、nh2、bh3、ch3、c1-6烷基、c6-10芳基、c1-6烷氧基和c6-10芳基氧基，其中c1-6烷基和c6-10芳基是未被取代的或任选独立地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基和nh2；并且r4选自o、s、nh或ch2。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含免疫活性组分。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含选自以下的免疫活性组分：免疫原、抗原、毒素、病毒、细菌、真菌、感染因子、癌抗原、病原体及其组分。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含免疫活性组分，其中所述cpg寡核苷酸与所述免疫活性组分缀合。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含选自以下的免疫活性组分：免疫原、抗原、毒素、病毒、细菌、真菌、感染因子、癌抗原、病原体及其组分，其中所述cpg寡核苷酸与所述免疫活性组分缀合。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含另外的佐剂、稳定剂、防腐剂或抗生素。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中*r为以rp构象的经修饰的核苷酸间键合，*s为以sp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且*r/s为以rp或sp构象的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中*r为以rp构象的硫代磷酸酯，*s为以sp构象的硫代磷酸酯，并且*r/s为以rp或sp构象的硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含cpg区域基序的两个或更多个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含本文公开的cpg区域基序的两个或更多个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含本文公开的两个或更多个cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含本文公开的两个或更多个cpg区域基序，其中所述基序彼此不同。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含本文公开的两个或更多个cpg区域基序，其中所述基序彼此相同。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸是激动性的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸在人细胞中是激动性的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸是激动性的，如通过细胞因子、干扰素-α、干扰素-γ、il-4、il-6、il-8、il-10、il-12和/或tnf-α的分泌增加，和/或nf-κβ活性的增加所测量的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸是拮抗性的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸在人细胞中是拮抗性的。在一些实施例中，本公开内容涉及前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸是拮抗性的，如通过细胞因子、干扰素-α、干扰素-γ、il-4、il-6、il-8、il-10、il-12和/或tnf-α的分泌减少，和/或nf-κβ活性的增加所测量的。附图说明图1显示了cpg寡核苷酸的主链的立体化学在激动剂和拮抗剂测定中影响小鼠tlr9活性；数据来自smad7系列。cpg二核苷酸是加下划线的。在图1和各种其它图中，cpg寡核苷酸的激动活性测量为nf-κβ活性的增加。在各种图中，cpg寡核苷酸的拮抗活性测量为nf-κβ活性的降低(与tlr9激动剂竞争，例如用于人研究的odn2006、或用于小鼠研究的odn1826)。图2显示了cpg和侧翼键合的立体化学调节小鼠tlr9的活性；数据来自smad7系列。图3显示了cpg的甲基化并非始终显著降低小鼠tlr9活性，并且结果也依赖于核苷酸间键合的立体化学；数据来自smad7系列。图4显示了体外和体内小鼠tlr9活性的相关性，其中显示了体外数据；数据来自smad7系列。图5显示了在体内tnbs诱导的ibd小鼠模型中，wv-499以250mg/kg的经口施用显著减少了肠中的炎症，如通过炎症的结肠炎得分、水肿和结肠切片的粘膜坏死所测量的；立体纯异构体wv-966几乎没有效应。图6显示了在一些实施例中对cpg的2’-修饰消除了对于小鼠tlr9的tlr9激动剂活性；数据来自smad7系列。图7显示了cpg区域基序的立体化学对人tlr9活性的作用；数据来自odn2006系列。图8显示了，在该实验中，一些cpg寡核苷酸不是高度活性的。图9显示了smad7系列寡核苷酸的某些活性。wv-1384是小鼠tlr9激动剂，但不是人tlr9激动剂。数据来自smad7系列。图10显示了cpg区域基序的立体化学影响小鼠tlr9的活性；数据来自sod1系列。图11显示了cpg的甲基化可影响小鼠tlr9的活性；数据来自sod1系列。图12显示了寡核苷酸主链核苷酸间键合的立体化学影响小鼠tlr9的活性；数据来自sod1系列。图13显示了sod1系列的某些寡核苷酸的测定结果。图14显示了c的糖修饰和/或甲基化并非始终显著减少或消除人tlr9激动剂活性；数据来自sod1系列。图15显示了即使在碱和糖修饰的存在下，立体化学也影响人tlr9活性；数据来自sod1系列。图16显示了用apg替换cpg减少了亲本序列的人tlr9活性；数据来自sod1系列。图17显示了报道分子测定与来自人pbmc的细胞因子释放的相关性；数据来自sod1系列。β在该图中，通过炎性细胞因子(il-6和mip-1β)的分泌测量cpg寡核苷酸的激动活性。图18显示了针对各种cpg寡核苷酸的小鼠和人tlr9应答。图19显示了各种cpg寡核苷酸对缺乏tlr9的细胞没有免疫调节活性。图20显示了wv-488的激动剂活性可被拮抗性cpg寡核苷酸隔离。图21显示了针对各种cpg寡核苷酸的小鼠和人tlr9应答。图22显示了ond2006系列对小鼠tlr9的活性。图23显示了包含脂质部分的示例性提供的寡核苷酸可有效抵消htlr9激动活性(并且拮抗htlr9)。如证实的，脂质(例如硬脂酸(wv-3545)或喇叭藻酸(wv-3546))和寡核苷酸(例如wv-3473(wv-3545和wv-3546))的缀合物具有显著增加的htlr9拮抗活性。激动性寡核苷酸odn2006的浓度保持恒定在0.3μm。每种寡核苷酸以渐减的浓度进行测试：5、2.5、1.25、0.6、0.3、0.15和0.075μm(从左到右)。处理是剥裸性的(没有转染试剂)。实验一式三份进行，其中显示了平均数据。图24显示了包含脂质部分的示例性提供的寡核苷酸可有效抵消htlr9激动活性(并且拮抗htlr9)。如证实的，脂质(例如硬脂酸(wv-3545)或喇叭藻酸(wv-3546))和寡核苷酸(例如wv-3473(wv-3545和wv-3546))的缀合物具有显著增加的htlr9拮抗活性。neg：阴性对照(仅缓冲液)。odn2006c：激动对照，其中cpg序列替换为gpc。pmo：依特普森(eteplirsen)。激动性寡核苷酸odn2006的浓度保持恒定在0.3μm。每种寡核苷酸以渐减的浓度进行测试：5、2.5、1.25、0.6、0.3、0.15和0.075μm(从左到右)。处理是剥裸性的(没有转染试剂)。实验一式三份进行，其中显示了平均数据。图25显示了几种示例性提供的寡核苷酸在测试条件下不具有htlr9激动剂活性。实验一式三份进行，其中显示了平均数据。图26显示了脂质缀合可改善tlr9相关活性和其它性质。呈现的是包含脂质部分的寡核苷酸在跳读人肌营养不良蛋白的外显子51中的示例性数据。呈现了0.3μm至30μm的不同剂量的数据。跳读效率一般随着浓度的增加而增加。两者均含有脂质部分的wv-3545(通过po和c6氨基接头与硬脂酸缀合的wv-3473)和wv-3546(通过po和c6氨基接头与喇叭藻酸缀合的wv-3473)证实更高的效率。处理是剥裸性的(没有转染试剂)。实验一式三份进行，其中显示了平均数据。具体实施方式术语和定义如本文所用，除非另有指出，否则以下定义适用。出于本公开内容的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本，handbookofchemistryandphysics，第75版进行鉴定。另外，有机化学的一般原理在以下中描述：″organicchemistry″，thomassorrell，universitysciencebooks，sausalito：1999，以及″march′sadvancedorganicchemistry″，第5版，编辑：smith，m.b.和march，j.，johnwiley&sons，newyork：2001中，其整个内容以引用方式并入本文。核酸：如本文使用的，术语“核酸”包括包含核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物的任何二聚体、三聚体、四聚体或聚合物。如本文使用的，术语“多核苷酸”指任何长度的核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物，包括核糖核苷酸(rna)或脱氧核糖核苷酸(dna)的聚合形式。这些术语指分子的一级结构，并且因此包括双链和单链dna、以及双链和单链rna。这些术语包括由核苷酸类似物和经修饰的多核苷酸制成的rna或dna的类似物作为等价物，所述经修饰的多核苷酸例如但不限于甲基化、受保护和/或加帽的核苷酸或多核苷酸。该术语涵盖多核糖核苷酸或寡核糖核苷酸(rna)和多脱氧核糖核苷酸或寡脱氧核糖核苷酸(dna)；源自核碱基和/或经修饰的核碱基的n-糖苷或c-糖苷的rna或dna；源自糖和/或经修饰的糖的核酸；以及源自磷酸桥和/或经修饰的磷-原子桥或核苷酸间键合的核酸。该术语涵盖含有核碱基、经修饰的核碱基、糖、经修饰的糖、磷酸桥或经修饰的磷原子桥的任何组合的核酸。例子包括但不限于含有核糖部分的核酸、含有脱氧核糖部分的核酸、含有核糖和脱氧核糖部分两者的核酸、含有核糖和经修饰的核糖部分的核酸。在一些实施例中，前缀多-指含有2至约10,000个核苷酸单体单元的核酸，并且其中前缀寡指含有2至约200个核苷酸单体单元的核酸。在一些实施例中，核酸包括但不限于例如以至少部分单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。在一些实施例中，核酸包括任何核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物、及其聚合物。在一些实施例中，多核苷酸包括任何长度的核苷酸的聚合形式，或核糖核苷酸(rna)或脱氧核糖核苷酸(dna)。这些术语指分子的一级结构，并且因此包括双链和单链dna、以及双链和单链rna。这些术语包括由核苷酸类似物和经修饰的多核苷酸制成的rna或dna的类似物作为等价物，所述经修饰的多核苷酸例如但不限于甲基化、受保护和/或加帽的核苷酸或多核苷酸。rna和dna的类似物(例如，核苷酸类似物)包括但不限于：吗啉代、pna、lna、bna、tna、gna、ana、fana、cena、hna和una。经修饰的核苷酸包括在磷酸盐、糖和/或碱基中进行修饰的核苷酸。此类修饰包括在2’碳处的糖修饰，例如2’-moe、2’-ome和2’-f。在一些实施例中，核酸包括多核糖核苷酸或寡核糖核苷酸(rna)和多脱氧核糖核苷酸或寡脱氧核糖核苷酸(dna)；源自核碱基和/或经修饰的核碱基的n-糖苷或c-糖苷的rna或dna；源自糖和/或经修饰的糖的核酸；以及源自磷酸桥和/或经修饰的磷-原子桥或核苷酸间键合的核酸。该术语涵盖含有核碱基、经修饰的核碱基、糖、经修饰的糖、磷酸桥或经修饰的磷原子桥的任何组合的核酸。例子包括但不限于含有核糖部分的核酸、含有脱氧核糖部分的核酸、含有核糖和脱氧核糖部分两者的核酸、含有核糖和经修饰的核糖部分的核酸。在一些实施例中，核酸是寡核苷酸、反义寡核苷酸、rnai试剂、mirna、剪接转换寡核苷酸(sso)、免疫调节核酸、适体、核酶、piwi相互作用rna(pirna)、小核仁rna(snorna)、mrna、lncrna、ncrna、antigomir(例如，针对mirna、lncrna、ncrna或其它核酸的拮抗剂)、质粒、载体或其一部分。在一些实施例中，核酸是手性控制的核酸组合物。在一些实施例中，核酸是手性控制的寡核苷酸组合物、或手性控制的核酸组合物。在一些实施例中，碱基、核碱基、含氮碱基、杂环碱基等等包括涉及氢键合的核酸的部分(或其经修饰的变体)，所述氢键合以序列特异性方式将一条核酸链与另一条互补链结合。天然存在的碱基[鸟嘌呤(g)、腺嘌呤(a)、胞嘧啶(c)、胸腺嘧啶(t)和尿嘧啶(u)]是嘌呤(pu)或嘧啶(py)的衍生物，尽管应该理解，还包括天然和非天然存在的碱基类似物。在一些实施例中，核碱基是经修饰的腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些实施例中，经修饰的核碱基模拟核碱基的空间排列、电子性质或一些其它物理化学性质，并且保留氢键合的性质，所述氢键合以序列特异性方式将一条核酸链与另一条链结合。在一些实施例中，经修饰的核碱基可与所有五种天然存在的碱基(尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶或鸟嘌呤)配对，而基本上不影响解链行为、通过细胞内酶的识别或寡核苷酸双链体的活性。碱基的各种另外修饰是本领域已知的。在一些情况下，核酸序列可定义为碱基序列，一般以5’至3’方向呈现。虽然在核酸的背景下，碱通常与糖缀合，所述糖连同核苷酸间键合(例如磷酸酯或硫代磷酸酯或其它经修饰的核苷酸间键合)形成主链；然而，如本文使用的，术语“碱基”不包含糖或核苷酸间键合。在一些实施例中，核苷包括由以下组成的单元：(a)与(b)糖共价结合的碱基。碱基和/或糖可为经修饰的或未经修饰的。在一些实施例中，如本文在提及核酸的上下文中提及的，糖包括以封闭和/或开放形式的单糖。天然存在的糖是戊糖(五碳糖)脱氧核糖(其形成dna)或核糖(其形成rna)，尽管应该理解，还包括天然和非天然存在的糖类似物。糖包括但不限于核糖、脱氧核糖、呋喃戊糖、吡喃戊糖和吡喃己糖部分。如本文使用的，该术语还涵盖用于替代常规糖分子例如二醇的结构类似物，其聚合物形成核酸类似物，二醇核酸(“gna”)的主链。脱氧核苷包含脱氧核糖。在一些情况下，核酸序列可定义为碱基和糖修饰的序列。在一些实施例中，糖包括经修饰的糖或未经修饰的糖。在一些实施例中，如在核酸的上下文中提及的，经修饰的糖包括已被修饰的糖或可在功能上替代核酸或经修饰的核酸中的糖的部分。经修饰的糖模拟糖的空间排列、电子性质或一些其它物理化学性质。作为非限制性例子，经修饰的糖可具有在2’碳处的修饰。各种修饰包括2’-moe、2’-ome和2’-f。糖的各种另外修饰是本领域已知的。在一些实施例中，核苷酸包括多核苷酸的单体单元，其由以下组成：(a)杂环碱基、糖和一个或多个磷酸基或含磷的核苷酸间键合；核苷酸是多核苷酸、核酸或寡核苷酸的亚基。每个碱基、糖和磷酸酯或核苷间接头可独立地是经修饰的或未经修饰的。许多核苷酸间键合是本领域已知的(例如，尽管不限于磷酸酯、硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯等等)。人工核酸包括pna(肽核酸)、磷酸三酯、硫代磷酸酯、h-膦酸酯、氨基磷酸酯、硼烷磷酸酯、甲基膦酸酯、膦酰乙酸酯、硫代膦酰乙酸酯和天然核酸的磷酸酯主链的其它变体，例如本文所述的那些。在一些实施例中，核苷酸间键合包括寡核苷酸的核苷单元之间的键合；在大多数情况下，键合包括磷或键合磷；在一些实施例中，该键合被称为“p”。在一些实施例中，核苷酸间键合是磷酸二酯键合，如天然存在的dna和rna分子中发现的。在一些实施例中，键合是硫代磷酸酯。在一些实施例中，寡核苷酸或核酸的主链包括交替的糖和核苷酸间键合(例如磷酸二酯或硫代磷酸酯)。除非特别限定，否则该术语涵盖含有天然核苷酸的已知类似物的核酸，其具有与参考核酸相似的结合性质且以与天然存在的核苷酸相似的方式代谢。除非另有说明，否则特定核酸序列还隐含地涵盖其保守修饰的变体(例如简并密码子取代)和互补序列以及明确指出的序列。具体地，简并密码子取代可通过生成其中一个或多个选择(或所有)密码子的第三个位置被混合碱基和/或脱氧肌苷残基取代的序列来实现(batzer等人，nucleicacidres.19：5081(1991)；ohtsuka等人，j.biol.chem.260：2605-2608(1985)；和rossolini等人，mol.cell.probes8：91-98(1994))。还包括具有天然存在的磷酸二酯键合的分子以及具有非天然存在的键合的分子，例如用于稳定目的。核酸可为任何物理形式，例如线性、环状、缺口或超螺旋的。术语核酸可与寡核苷酸、基因、cdna以及由基因编码的mrna互换使用。在各种实施例中，一个或多个核苷酸用以下修饰或被以下取代：一个或多个dna、肽核酸(pna)、锁核酸(lna)、吗啉代核苷酸、苏糖核酸(tna)、乙二醇核酸(gna)、阿拉伯糖核酸(ana)、2’-氟阿拉伯糖核酸(fana)、环己烯核酸(cena)、脱水己糖醇核酸(hna)、约束乙基(cet)、三环dna(tc-dna)、异核酸(xna)和/或解锁核酸(una)。在各种实施例中，核酸包含经修饰的核苷间接头。核苷酸：如本文使用的，术语“核苷酸”指多核苷酸的单体单元，其由杂环碱基、糖和一个或多个磷酸基或含磷的核苷酸间键合组成。天然存在的碱基(鸟嘌呤(g)、腺嘌呤(a)、胞嘧啶(c)、胸腺嘧啶(t)和尿嘧啶(u))是嘌呤或嘧啶的衍生物，尽管应该理解，还包括天然和非天然存在的碱基类似物。天然存在的糖是戊糖(五碳糖)脱氧核糖(其形成dna)或核糖(其形成rna)，尽管应该理解，还包括天然和非天然存在的糖类似物。核苷酸经由核苷酸间键合连接以形成核酸或多核苷酸。许多核苷酸间键合是本领域已知的(例如，尽管不限于磷酸酯、硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯等等)。人工核酸包括pna(肽核酸)、磷酸三酯、硫代磷酸酯、h-膦酸酯、氨基磷酸酯、硼烷磷酸酯、甲基膦酸酯、膦酰乙酸酯、硫代膦酰乙酸酯和天然核酸的磷酸酯主链的其它变体，例如本文所述的那些。如本文所述，在一些实施例中，核苷酸是天然核苷酸；在一些实施例中，核苷酸是经修饰的。核苷：如本文使用的，术语“核苷”指其中核碱基或经修饰的核碱基与糖或经修饰的糖共价结合的部分。糖：如本文使用的，术语“糖”指糖类，在一些实施例中，以封闭和/或开放形式的单糖。糖包括但不限于核糖、脱氧核糖、呋喃戊糖、吡喃戊糖和吡喃己糖部分。如本文使用的，该术语还涵盖用于替代常规糖分子例如二醇的结构类似物，其聚合物形成核酸类似物，二醇核酸(“gna”)的主链。经修饰的糖：如本文使用的，术语“经修饰的糖”指在一些实施例中可替代寡核苷酸中的糖的部分。经修饰的糖模拟糖的空间排列、电子性质或一些其它物理化学性质。在一些实施例中，经修饰的糖包含在2′碳处的修饰。在一些实施例中，经修饰的糖包含2′-f、2′-ome或2′-moe。核碱基：如本文使用的，术语“核碱基”指涉及氢键合的核酸部分，所述氢键合以序列特异性方式将一条核酸链与另一条互补链结合。最常见的是天然存在的核碱基是腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、尿嘧啶(u)、胞嘧啶(c)和胸腺嘧啶(t)。在一些实施例中，天然存在的核碱基是经修饰的腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些实施例中，天然存在的核碱基是甲基化的腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些实施例中，核碱基是“经修饰的核碱基”，例如除腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、尿嘧啶(u)、胞嘧啶(c)和胸腺嘧啶(t)外的核碱基。在一些实施例中，经修饰的核碱基是甲基化的腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些实施例中，经修饰的核碱基模拟核碱基的空间排列、电子性质或一些其它物理化学性质，并且保留氢键合的性质，所述氢键合以序列特异性方式将一条核酸链与另一条链结合。在一些实施例中，经修饰的核碱基可与所有五种天然存在的碱基(尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶或鸟嘌呤)配对，而基本上不影响解链行为、通过细胞内酶的识别或寡核苷酸双链体的活性。dna和其它术语：如本文使用的，术语“dna”、“dna分子”等等指以其单链形式或双链螺旋的脱氧核糖核苷酸(腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶)的聚合形式。这一术语仅指分子的一级和二级结构，并且不将其限于任何特定三级形式。因此，这一术语包含尤其存在于线性dna分子(例如限制片段)、病毒、质粒和染色体中的双链dna。在讨论特定双链dna分子的结构时，本文可根据仅沿着dna的非转录链(即，具有与mrna同源的链)的5′至3′方向给出序列的常规惯例来描述序列。手性配体：如本文使用的，术语“手性配体”或“手性助剂”指这样的部分，其为手性的并且可掺入反应内，使得反应可以某些立体选择性进行。缩合试剂：在缩合反应中，如本文使用的，术语“缩合试剂”指激活反应性较低的位点并且致使其更易受另一种试剂攻击的试剂。在一些实施例中，此类另一种试剂是亲核试剂。封闭基团：如本文使用的，术语“封闭基团”指遮掩官能团的反应性的基团。随后可通过封闭基团的去除使官能团解遮掩。在一些实施例中，封闭基团是保护基团。部分：如本文使用的，术语“部分”指分子的特定区段或官能团。化学部分经常是嵌入分子中或附加至分子的公认的化学实体。固体支持物：如本文使用的，术语“固体支持物”指使得能够合成核酸的任何支持物。在一些实施例中，该术语指玻璃或聚合物，其不溶于为了合成核酸而执行的反应步骤中采用的介质，并且被衍生化以包含反应性基团。在一些实施例中，固体支持物是高度交联的聚苯乙烯(hcp)或可控孔径玻璃(cpg)。在一些实施例中，固体支持物是可控孔径玻璃(cpg)。在一些实施例中，固体支持物是可控孔径玻璃(cpg)和高度交联的聚苯乙烯(hcp)的杂合支持物。编码序列：dna“编码序列”或“编码区”是双链dna序列，当置于适当的表达控制序列的控制下时，其在体内转录并翻译成多肽。编码序列(“开放读码框”或“orf”)的边界由在5’(氨基)末端处的起始密码子和在3’(羧基)末端处的翻译终止密码子决定。编码序列可包括但不限于原核序列、来自真核mrna的cdna、来自真核(例如哺乳动物)dna的基因组dna序列和合成的dna序列。多腺苷酸化信号和转录终止序列通常位于编码序列的3’。术语“非编码序列”或“非编码区”指多核苷酸序列中未翻译成氨基酸的区域(例如5’和3’非翻译区)。读码框：如本文使用的，术语“读码框”指双链dna分子的六个可能的读码框之一，每个方向三个。使用的读码框决定使用哪个密码子来编码dna分子的编码序列内的氨基酸。反义：如本文使用的，例如，在提及核酸时，术语“反义”指包含核苷酸序列的核酸分子，所述核苷酸序列与编码蛋白质的“有义”核酸互补，例如，与双链cdna分子的编码链互补、与mrna序列互补或与基因的编码链互补。因此，反义核酸分子可通过氢键与有义核酸分子结合。在一些实施例中，反义寡核苷酸能够以序列特异性方式与靶mrna退火，并且介导经由rna酶h依赖性机制的mrna降解。在一些实施例中，作为非限制性例子，反义核酸包括sirna或其它rnai试剂的反义链，其能够以序列特异性方式与靶mrna退火，并且介导经由risc(rna抑制沉默复合物)介导的机制的mrna降解。在一些实施例中，sirna或其它rnai试剂的反义链与相应的有义链退火；在一些实施例中，sirna或其它rnai试剂的反义链不与相应的有义链退火。同源性：如本文使用的，术语“同源性”或“同一性”或“相似性”指两个核酸分子之间的序列相似性。可通过比较每个序列中可进行比对用于比较目的的位置来确定同源性和同一性。当比较序列中的等价位置被相同的碱基占据时，则该分子在该位置处是相同的；当等价位点被相同或相似的核酸残基(例如，在空间和/或电子性质中相似)占据时，则该分子可被称为在该位置处同源(相似)。作为同源性/相似性或同一性的百分比的表达指在由比较序列共享的位置处相同或相似核酸的数目的函数。其为“无关”或“非同源的”的序列与本文描述的序列具有小于40％的同一性、小于35％的同一性、小于30％的同一性或小于25％的同一性。在比较两个序列时，残基(氨基酸或核酸)的缺失或额外残基的存在也降低了同一性和同源性/相似性。在一些实施例中，术语“同源性”描述了基于数学的序列相似性比较，其用于鉴定具有相似功能或基序的基因。本文描述的核酸序列可用作“查询序列”，以针对公共数据库执行搜索，例如，以鉴定其它家族成员、相关序列或同源物。在一些实施例中，可使用altschul等人，(1990)j.mol.biol.215：403-10的nblast和xblast程序(版本2.0)执行此类搜索。在一些实施例中，blast核苷酸搜索可用nblast程序(得分＝100，字长＝12)来进行以获得与本公开的核酸分子同源的核苷酸序列。在一些实施例中，为了获得用于比较目的的空位比对，可如altschul等人，(1997)nucleicacidsres.25(17)：3389-3402中所述使用gappedblast。当利用blast和gappedblast程序时，可使用相应程序(例如，xblast和blast)的缺省参数(参见www.ncbi.nlm.nih.gov)。同一性：如本文使用的，“同一性”意指当序列进行比对以使序列匹配最大化(即考虑到缺口和插入)时，在两个或更多个序列中的相应位置处的相同核苷酸残基的百分比。可通过已知方法容易地计算同一性，所述方法包括但不限于以下中所述的那些(computationalmolecularbiology，lesk，a.m.，编辑，oxforduniversitypress，newyork，1988；biocomputing：informaticsandgenomeprojects，smith，d.w.，编辑，academicpress，newyork，1993；computeranalysisofsequencedata，parti，griffin，a.m.和griffin，h.g.，编辑，humanapress，newjersey，1994；sequenceanalysisinmolecularbiology，vonheinje，g.，academicpress，1987；和sequenceanalysisprimer，gribskov，m.和devereux，j.，编辑，mstocktonpress，newyork，1991；以及carillo，h.和lipman，d.，siamj.appliedmath.，48：1073(1988)。确定同一性的方法设计为给予测试的序列之间的最大匹配。此外，确定同一性的方法在可公开获得的计算机程序中编码。确定两个序列之间的同一性的计算机程序方法包括但不限于gcg程序包(devereux，j.等人，nucleicacidsresearch12(1)：387(1984))、blastp、blastn和fasta(altschul，s.f.等人，j.molec.biol.215：403-410(1990)和altschul等人nuc.acidsres.25：3389-3402(1997))。blastx程序从ncbi及其它来源可公开获得(blastmanual，altschul，s.等人，ncbinlmnihbethesda，md.20894；altschul，s.等人，j.mol.biol.215：403-410(1990)。众所周知的smithwaterman算法也可用于确定同一性。异源：dna序列的“异源”区域是较大dna序列内的可识别的dna区段，其在自然界中未发现与较大序列相关联。因此，当异源区编码哺乳动物基因时，该基因通常侧面可为在源生物的基因组中不侧接哺乳动物基因组dna的dna。异源编码序列的另一个例子是其中编码序列本身在自然界中未发现的序列(例如，其中基因组编码序列含有内含子或者具有不同于未经修饰的基因的密码子或基序的合成序列的cdna)。等位基因变异或天然发生的突变事件不产生如本文定义的异源dna区域。寡核苷酸：如本文使用的，术语“寡核苷酸”指核苷酸单体的聚合物或寡聚物，其含有核碱基、经修饰的核碱基、糖、经修饰的糖、磷酸桥或经修饰的磷原子桥(在本文中也称为“核苷酸间键合”，在本文中进一步定义)的任何组合。寡核苷酸可为单链或双链。如本文所用，术语“寡核苷酸链”涵盖单链寡核苷酸。单链寡核苷酸可具有双链区域，并且双链寡核苷酸可具有单链区域。示例性寡核苷酸包括但不限于结构基因、包括控制区和终止区的基因、自我复制系统例如病毒或质粒dna、单链和双链sirna以及其它rna干扰试剂(rnai试剂或irna试剂)、shrna、反义寡核苷酸、核酶、微小rna、微小rna模拟物、supermir、适体、antimir、安塔夠妙(antagomir)、ul衔接子、三链体形成寡核苷酸、g-四链体寡核苷酸、rna激活物、免疫刺激性寡核苷酸和诱饵寡核苷酸。有效诱导rna干扰的双链和单链寡核苷酸在本文中也称为sirna、rnai试剂或irna试剂。在一些实施例中，这些rna干扰诱导寡核苷酸与称为rnai诱导的沉默复合物(risc)的细胞质多蛋白复合物结合。在许多实施例中，单链和双链rnai试剂足够长，以至于它们可被内源性分子例如dicer切割，以产生可进入risc机制并且参与risc介导的靶序列例如靶mrna切割的较小寡核苷酸。本公开的寡核苷酸可具有多种长度。在特定实施例中，寡核苷酸的范围可为长度约2至约200个核苷酸。在各种相关实施例中，单链、双链和三链的寡核苷酸的范围可为长度约4至约10个核苷酸、约10至约50个核苷酸、约20至约50个核苷酸、约15至约30个核苷酸、长度约20至约30个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度约9至约39个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少4个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少5个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少6个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少7个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少8个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少9个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少10个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少11个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少12个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少15个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少20个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少25个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为长度至少30个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸是长度至少18个核苷酸的互补链的双链体。在一些实施例中，寡核苷酸是长度至少21个核苷酸的互补链的双链体。在一些实施例中，核酸或寡核苷酸的序列包含共同的碱基序列或由共同的碱基序列组成，所述共同的碱基序列与以下的转录物杂交：肌营养不良蛋白、肌肉生长抑制素、亨廷顿蛋白、肌肉生长抑制素受体、actriib、actriia、dmpk、smn2、强直性肌营养不良蛋白激酶(dmpk)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)、smad7或krt14(角蛋白14)。在一些实施例中，核酸或寡核苷酸的序列包含共同的碱基序列或由共同的碱基序列组成，所述共同的碱基序列与关于以下的基因的转录物杂交：亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩、1型脊髓性肌萎缩、肌萎缩侧索硬化、杜兴氏肌营养不良、强直性肌营养不良、1型强直性肌营养不良、肝遗传疾病、肝代谢疾病、单纯型大疱性表皮松解、皮肤遗传疾病、皮肤遗传疾病、或肠易激综合征或遗传疾病、或代谢疾病。核苷酸间键合：如本文使用的，短语“核苷酸间键合”、“核苷酸间接头”等等一般指寡核苷酸的核苷酸单元之间的键合，包括但不限于含磷键合，并且可与所使用的“糖间键合”和“磷原子桥”互换，如在上文和本文中使用的。在一些实施例中，核苷酸间键合是磷酸二酯键合，如天然存在的dna和rna分子中发现的。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是并非磷酸二酯的核苷酸间键合。在一些实施例中，核苷酸间键合是“经修饰的核苷酸间键合”，其中所述核苷酸间键合并非磷酸二酯。在经修饰的核苷酸间键合的一些实施例中，磷酸二酯键合的每个氧原子任选地且独立地替换为有机或无机部分。在一些实施例中，此类有机或无机部分选自但不限于＝s、＝se、＝nr’、-sr’、-ser’、-n(r’)2、b(r’)3、-s-、-se-和-n(r’)-，其中每个r’独立地如下文定义和描述。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是磷酸三酯键合、硫代磷酸酯二酯键合或经修饰的硫代磷酸酯三酯键合。本领域普通技术人员应理解，由于键合中酸或碱部分的存在，核苷酸间键合可在给定ph下作为阴离子或阳离子存在。除非另有说明，否则当与寡核苷酸序列一起使用时s、s1、s2、s3、s4、s5、s6和s7各自独立地表示如下表中所示的下述经修饰的核苷酸间键合：示例性经修饰的核苷酸间键合。通过式i描述了另外的经修饰的核苷酸间键合。作为非限制性例子，(rp，sp)-atscs1ga具有1)t和c之间的硫代磷酸酯核苷酸间键合2)具有c和g之间的结构的硫代磷酸酯三酯核苷酸间键合。除非另有说明，否则寡核苷酸序列之前的rp/sp指名描述了从寡核苷酸序列5’到3’序贯的核苷酸间键合中手性键合磷原子的构型。例如，在(rp，sp)-atscs1ga中，t和c之间的“s”键合中的磷具有rp构型，并且c和g之间的“s1”键合中的磷具有sp构型。在一些实施例中，“全(rp)”或“全(sp)”用于指示寡核苷酸中的所有手性键合磷原子分别具有相同的rp或sp构型。例如，全(rp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc指示寡核苷酸中的所有手性键合磷原子都具有rp构型；全(sp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc指示寡核苷酸中的所有手性键合磷原子都具有sp构型。在一些实施例中，在经修饰的核苷酸间键合中，磷酸二酯中的非桥接氧替换为硫。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯。在一些实施例中，在经修饰的核苷酸间键合中，磷酸二酯中的两个非桥连氧替换为硫。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是二硫代磷酸酯。在一些实施例中，在经修饰的核苷酸间键合中，磷酸二酯的桥连氧替换为硫。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯醚。在一些实施例中，在经修饰的核苷酸间键合中，磷酸二酯的两个桥接氧均替换为硫。在一些实施例中，在经修饰的核苷酸间键合中，磷酸二酯中的非桥接氧替换为碳。在一些实施例中，在经修饰的核苷酸间键合中，任何一个或多个氧替换为并非氧的另一个原子。在一些实施例中，在经修饰的核苷酸间键合中，磷替换为并非磷的另一个原子。在一些实施例中，在经修饰的核苷酸间键合中，任何一个或多个氧和磷分别替换为并非氧或磷的原子。寡核苷酸类型：如本文使用的，短语“寡核苷酸类型”用于定义寡核苷酸，其具有特定碱基序列、主链键合的模式(即，核苷酸间键合类型的模式，例如磷酸酯、硫代磷酸酯等)、主链手性中心的模式(即键合磷立体化学(rp/sp)的模式)和主链磷修饰的模式(例如，式i中的“-xlr1”基团的模式)。在一些实施例中，共同指定的“类型”的寡核苷酸在结构上彼此相同。本领域技术人员将了解本公开的合成方法在合成寡核苷酸链期间提供控制程度以使寡核苷酸链的每一核苷酸单元可提前被设计和/或选择以具有在键联磷处的特定立体化学和/或在键联磷处的特定修饰、和/或特定碱基和/或特定糖。在一些实施例中，预先设计和/或选择寡核苷酸链，以在键合磷处具有立体中心的特定组合。在一些实施例中，设计和/或确定寡核苷酸链，以在键合磷处具有特定的修饰组合。在一些实施例中，设计和/或选择寡核苷酸链，以具有特定的碱基组合。在一些实施例中，设计和/或选择寡核苷酸链，以具有一种或多种上述结构特征的特定组合。本公开内容提供包括多种寡核苷酸分子或由多种寡核苷酸分子组成的组合物(例如手性控制的寡核苷酸组合物)。在一些实施例中，所有大部分此类分子是相同类型的。在一些实施例中，所提供的组合物包含多种不同类型的寡核苷酸，通常为预定的相对量。手性控制：如本文使用的，“手性控制”指控制在寡核苷酸内的手性核苷酸间键合中的手性修饰的核苷酸间键合(例如键合磷)的立体化学指定的能力。在一些实施例中，通过寡核苷酸的糖和碱基部分中不存在的手性元件实现控制，例如，在一些实施例中，通过在寡核苷酸制备期间使用一种或多种手性助剂实现控制，如在本公开内容中例证的。手性控制的寡核苷酸组合物：如本文使用的，术语“手性控制的寡核苷酸组合物”、“手性控制的核酸组合物”、“手性控制的寡核苷酸组合物”等等指包含多种寡核苷酸(或核酸)的组合物，所述寡核苷酸共享1)共同的碱基序列，2)共同的主链键合模式，和3)共同的主链磷修饰模式，其中所述多种寡核苷酸在一个或多个手性核苷酸间键合(手性控制的核苷酸间键合)处共享相同的立体化学，并且预先确定组合物中多种寡核苷酸的水平。在一些实施例中，每个手性核苷酸间键合是手性控制的核苷酸间键合，并且所述组合物是完全手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，并非所有大部分手性核苷酸间键合都是手性控制的核苷酸间键合，并且所述组合物是部分手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型或核酸类型。例如，在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包含一种寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包含多于一种寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包含多种寡核苷酸类型。在一些实施例中，在手性控制的寡核苷酸组合物中，限定每个硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合的构象(例如，rp或sp)。在一些实施例中，在手性控制的寡核苷酸组合物中，限定至少一个硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合的构象(rp或sp)，但未限定至少一个硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合的构象。作为非限制性例子，在一些实施例中，在手性控制的寡核苷酸组合物中，可限定在一个或多个位置处的硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合的构象(例如，作为rp或sp)；然而，在一个或多个其它位置处，未限定硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合的构象(例如，组合物包含分子的混合物，其中一些在该位置处具有以rp构象的硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合，并且一些以sp构象。手性纯的：如本文使用的，短语“手性纯的”用于描述手性控制的寡核苷酸组合物或多种寡核苷酸，其中所有或大部分寡核苷酸相对于键合磷以单一非对映异构体形式存在。手性均匀的：如本文使用的，短语“手性均匀的”用于描述寡核苷酸分子或类型，其中所有大部分核苷酸单元在键合磷处都具有相同的立体化学。例如，其核苷酸单元在键合磷处都具有rp立体化学的寡核苷酸是手性均匀的。同样地，其核苷酸单元在键合磷处都具有sp立体化学的寡核苷酸是手性均匀的。预定的：预定的(或预先确定的)意指有意地选择的，例如与随机发生相反或无需控制而实现。阅读本说明书的本领域普通技术人员将了解，本公开内容提供了这样的技术，其允许选择特定化学和/或立体化学特征以掺入寡核苷酸组合物内，并且还允许具有此类化学和/或立体化学特征的寡核苷酸组合物的受控制备。如本文所述，这些提供的组合物是“预定的”。因为它们碰巧通过无法控制以有意地生成特定化学和/或立体化学特征的方法产生，所以可含有某些寡核苷酸的组合物不是“预定的”组合物。在一些实施例中，预定组合物是可有意地再现(例如，通过受控过程的重复)的组合物。在一些实施例中，组合物中预定水平的多种寡核苷酸意指控制组合物中多种寡核苷酸的绝对量和/或相对量(比率、百分比等)。键合磷：如本文定义的，短语“键合磷”用于指示待提及的特定磷原子是核苷酸间键合中存在的磷原子，所述磷原子对应于如天然存在的dna和rna中出现的核苷酸间键合的磷酸二酯的磷原子。在一些实施例中，键合磷原子处于经修饰的核苷酸间键合中，其中磷酸二酯键合的每个氧原子任选地且独立地替换为有机或无机部分。在一些实施例中，键合磷原子是式i的p*。在一些实施例中，键合磷原子是手性的。在一些实施例中，手性键合磷原子是式i的p*。p修饰：如本文使用的，术语“p修饰”指除立体化学修饰外的在键合磷处的任何修饰。在一些实施例中，p修饰包括共价附着至键合磷的侧挂部分的添加、取代或去除。在一些实施例中，“p修饰”是-x-l-r1，其中x、l和r1各自独立地如本文和下文所定义且描述的。嵌段聚体(blockmer)：如本文使用的，术语“嵌段聚体”指寡核苷酸链，其表征每个个别核苷酸单元的结构特征模式的特征在于：在核苷酸间磷键合处共享共同结构特征的至少两个连续核苷酸单元的存在。共同的结构特征意指在键合磷处共同的立体化学或在键合磷处共同的修饰。在一些实施例中，在核苷酸间磷键合处共享共同结构特征的至少两个连续核苷酸单元被称为“嵌段”。在一些实施例中，嵌段聚体是“立体嵌段聚体”，例如至少两个连续核苷酸单元在键合磷处具有相同的立体化学。这样至少两个连续核苷酸单元形成“立体嵌段”。例如，(sp，sp)-atscs1ga是立体嵌段聚体，因为至少两个连续核苷酸单元ts和cs1在键合磷处具有相同的立体化学(两者均为sp)。在相同的寡核苷酸(sp，sp)-atscs1ga中，tscs1形成嵌段，并且它是立体嵌段。在一些实施例中，嵌段聚体是“p修饰嵌段聚体”，例如，至少两个连续核苷酸单元在键合磷处具有相同的修饰。这样至少两个连续核苷酸单元形成“p修饰嵌段”。例如，(rp，sp)-atscsga是p修饰嵌段聚体，因为至少两个连续核苷酸单元ts和cs具有相同的p修饰(即，两者均为硫代磷酸酯二酯)。在(rp，sp)-atscsga的相同寡核苷酸中，tscs形成嵌段，并且它是p修饰嵌段。在一些实施例中，嵌段聚体是“键合嵌段聚体”，例如，至少两个连续核苷酸单元在键合磷处具有相同的立体化学和相同的修饰。至少两个连续核苷酸单元形成“键合嵌段”。例如，(rp，rp)-atscsga是键合嵌段聚体，因为至少两个连续核苷酸单元ts和cs具有相同的立体化学(两者均为rp)和p修饰(两者均为硫代磷酸酯)。在(rp，rp)-atscsga的相同寡核苷酸中，tscs形成嵌段，并且它是键合嵌段。在一些实施例中，嵌段聚体包含独立地选自立体嵌段、p修饰嵌段和键合嵌段的一个或多个嵌段。在一些实施例中，嵌段聚体是相对于一个嵌段的立体阻滞剂、和/或相对于另一个嵌段的p修饰嵌段聚体、和/或相对于再一个嵌段的键合嵌段聚体。例如，(rp，rp，rp，rp，rp，sp，sp，sp)-aastscsgsas1ts1cs1gs1atcg为关于立体嵌段astscsgsas1(在键合磷处全部为rp)或ts1cs1gs1(在键合磷处全部为sp)的立体嵌段聚体，关于p修饰嵌段astscsgs(所有s键合)或as1ts1cs1gs1(所有s1键合)的p修饰嵌段聚体，或关于键合嵌段astscsgs(在键合磷处全部为rp和所有s键合)或ts1cs1gs1(在键合磷处全部为sp和所有s1键合)的键合嵌段聚体。交替聚体(altmer)：如本文使用的，术语“交替聚体”指寡核苷酸链，其表征每个个别核苷酸单元的结构特征模式的特征在于：寡核苷酸链没有两个连续核苷酸单元在核苷酸间磷键合处共享特定的结构特征。在一些实施例中，交替聚体设计为使得其包含重复模式。在一些实施例中，交替聚体设计为使得其不包含重复模式。在一些实施例中，交替聚体是“立体交替聚体”，例如，没有两个连续核苷酸单元在键合磷处具有相同的立体化学。例如，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sprp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc。在一些实施例中，交替聚体是“p修饰交替聚体”，例如，没有两个连续核苷酸单元在键合磷处具有相同的修饰。例如，全(sp)-cas1gst，其中每个键合磷具有与其它不同的p修饰。在一些实施例中，交替聚体是“键合交替聚体”，例如，没有两个连续核苷酸单元在键合磷处具有相同的立体化学或相同的修饰。例如，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sprp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp)-gscs1csts1csas1gsts1csts1gscs1tsts2csgs3csas4csc。序列：如本文使用的，术语“序列”指特定分子的分子或原子特征的任何排列。在一些实施例中，在提及核酸时，“序列”指以下任一种：碱基序列(包括长度)、对糖和碱基部分的化学修饰模式、主链键合的模式(例如天然磷酸酯键合、硫代磷酸酯键合、硫代磷酸酯三酯键合及其组合的模式)、主链手性中心的模式(例如手性核苷酸间键合的立体化学(rp/sp)模式)、以及主链磷修饰的模式(例如核苷酸间磷原子上的修饰模式，例如式i的-s-和-l-r1)。在一些实施例中，在提及核酸或寡核苷酸时，“序列”指碱基的序列或碱基序列。在一些实施例中，在提及肽或蛋白质时，序列指氨基酸序列。单聚体：如本文使用的，术语“单聚体”指寡核苷酸链，其表征每个个别核苷酸单元的结构特征模式使得链内的所有核苷酸单元在核苷酸间磷键合处共享至少一个共同的结构特征。共同的结构特征意指在键合磷处共同的立体化学或在键合磷处共同的修饰。在一些实施例中，单聚体是“立体单聚体”，例如，所有核苷酸单元在键合磷处具有相同的立体化学。例如，全(sp)-csas1gst，其中所有键合都具有sp磷。在一些实施例中，单聚体是“p修饰单聚体”，例如，所有核苷酸单元在键合磷处具有相同的修饰。例如，(rp、sp、rp、sp、rp、sp、rp、sp、rp、sprp、sp、rp、sp、rp、sp、rp、sp、rp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc，其中所有核苷酸间键合都是硫代磷酸酯二酯。在一些实施例中，单聚体是“键合单聚体”，例如，所有核苷酸单元在键合磷处具有相同的立体化学和相同的修饰。例如，全(sp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc，其中所有核苷酸间键合都是具有sp键合磷的硫代磷酸酯二酯。缺口聚体(gapmer)：如本文使用的，术语“缺口聚体”指包含两个或更多个化学上不同的区段或区域的寡核苷酸或寡核苷酸链。在一些实施例中，区段或区域的特征在于对碱基、糖和/或核苷酸间键合的修饰，或者包含一种或多种核苷酸类似物。在一些实施例中，区段或区域的特征在于寡核苷酸链的至少一个核苷酸间磷键合是磷酸二酯键合，例如在天然存在的dna或rna中发现的那些。在一些实施例中，寡核苷酸链的多于一个核苷酸间磷键合是磷酸二酯键合，例如在天然存在的dna或rna中发现的那些。例如，全(sp)-cas1gst，其中c和a之间的核苷酸间键合是磷酸二酯键合。跳读聚体(skipmer)：如本文使用的，术语“跳读聚体”指一类缺口聚体，其中所述寡核苷酸链的每一个其它核苷酸间磷键合是磷酸二酯键，例如在天然存在的dna或rna中发现的那些，并且寡核苷酸链的每一个其它核苷酸间磷键合是经修饰的核苷酸间键合。cpg：如本文使用的，术语“cpg”、“cpg二核苷酸”、“cpg基序”等等指以5′至3′次序包含以下的二核苷酸：核苷胞苷(c)；磷酸酯、硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合(p)；以及核苷鸟苷(g)。在各种cpg寡核苷酸中，(p)是硫代磷酸酯。在一些实施例中，cpg中的c残基包含碱基和/或糖的修饰，例如5-甲基c、2’-修饰的5mc(例如，2′-ome5-甲基c；或2′-moem5c等)等。在一些实施例中，免疫调节性cpg寡核苷酸包含碱基和/或糖修饰，例如5-甲基c、2’-修饰的5mc(例如，2′-ome5-甲基c；或2′-moem5c等)等。cpg区域基序：如本文使用的，术语“cpg区域基序”指包含cpg二核苷酸，加上侧接(紧邻5′和/或3′)cpg的一个或多个位置的特定基序，其中所述基序由碱基序列，碱基、糖和核苷酸间键合的化学(例如，碱基、糖和/或核苷酸间键合的化学修饰等)和手性核苷酸间键合的立体化学(例如，如果在特定位置处的硫代磷酸酯为rp或sp构型)限定。本文呈现了各种cpg区域基序，其可激动或拮抗免疫刺激效应。在一些实施例中，cpg中的c残基包含碱基和/或糖修饰，例如5-甲基c、2’-修饰的5mc(例如，2′-ome5-甲基c；或2′-moem5c等)等。在一些实施例中，免疫调节性cpg寡核苷酸包含碱基和/或糖修饰，例如5-甲基c、2’-修饰的5mc(例如，2′-ome5-甲基c；或2′-moem5c等)等。cpg寡核苷酸：如本文使用的，术语“cpg寡核苷酸”指包含至少一个cpg或cpg区域基序的寡核苷酸。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含至少两个cpg二核苷酸或cpg区域基序。一些cpg寡核苷酸能够在至少一种测定中激动免疫应答；其它能够在至少一种测定中拮抗免疫应答。其它则两者都不行。在一些实施例中，cpg寡核苷酸任选地包含糖、碱基和/或核苷酸间键合，以及二级和三级结构的修饰。参见例如，vollmer等人，2009adv.drug.del.rev.61：195-204。经修饰的核苷酸间键合的一个例子是硫代磷酸酯。例如，cpg寡核苷酸可包含主链中的所有磷酸二酯；或主链中的磷酸二酯和核苷间接头的混合物；或主链中的所有核苷间接头。在各种实施例中，cpg寡核苷酸包含其为rp或sp构象的硫代磷酸酯。免疫调节性cpg寡核苷酸能够调节免疫应答，包括激动或拮抗免疫应答。在一些实施例中，“免疫刺激性”cpg寡核苷酸能够激动免疫应答。寡核苷酸包括cpg寡核苷酸可为单链的，或者在一些实施例中，可为至少部分双链的。如本文所用，术语“寡核苷酸链”涵盖单链寡核苷酸。单链寡核苷酸可具有双链区域，并且双链寡核苷酸可具有单链区域。寡核苷酸还可形成具有一个或多个双链区域的一个或两个单链环。参见例如，schmidt等人2015nucl.acidtherp.25：130-140。示例性寡核苷酸包括但不限于结构基因、包括控制区和终止区的基因、自我复制系统例如病毒或质粒dna、单链和双链sirna以及其它rna干扰试剂(rnai试剂或irna试剂)、shrna、反义寡核苷酸、核酶、微小rna、微小rna模拟物、supermir、适体、antimir、安塔夠妙(antagomir)、ul衔接子、三链体形成寡核苷酸、g-四链体寡核苷酸、rna激活物、免疫刺激性寡核苷酸和诱饵寡核苷酸。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可包含具有(1)单链区域和(2)其为双链的另一个区域或多个区域。作为非限制性例子，这样的结构报道在schmidt等人，2015nucl.acidtherp.25：130-140中。在一些实施例中，cpg寡核苷酸具有共价闭合的dna分子的结构，包含一个单链环和双链茎，或通过双链茎连接的两个单链环，其中茎和/或一个或两个环可包含一个或多个cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容的cpg寡核苷酸可包含本文公开的任何新型cpg区域基序，并且具有共价闭合的dna分子的结构，包含一个单链环和双链茎，或通过双链茎连接的两个单链环，其中茎和/或一个或两个环可包含一个或多个cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及包含第一链的cpg寡核苷酸，所述第一链包含一个或多个新型cpg区域基序，任选地还包含第二链。在一些实施例中，cpg中的c残基包含碱基和/或糖修饰，例如5-甲基c、2’-修饰的5mc(例如，2′-ome5-甲基c；或2′-moem5c等)等。在一些实施例中，免疫调节性cpg寡核苷酸包含碱基和/或糖修饰，例如5-甲基c、2’-修饰的5mc(例如，2′-ome5-甲基c；或2′-moem5c等)等。cpg寡核苷酸可包含一条链；或者，任选地，它还可包含第二链或其它另外的链。cpg寡核苷酸还可包含或缀合至并非核苷酸的其它组分。佐剂：“佐剂”是免疫试剂，其可增强针对共施用的抗原生成的特异性免疫应答的量级、广度、质量和/或寿命。除了其它以外，佐剂可用于减少实现保护性免疫所需的免疫剂量和频率。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸技术(例如，寡核苷酸、组合物、方法等)可用作佐剂。参见例如shirota等人2015vaccines3：390-407，以及其中引用的参考文献。激动：如本文使用的，免疫应答的“激动(agonism)”、“激动(agonizing)”、“诱导”、“刺激”、“免疫刺激”等等意指例如在哺乳动物如小鼠或人中的免疫应答(例如，由免疫细胞介导的应答)的活性或者激活或降低活性的能力的完全或至少部分激活或增加；此类激活可通过本领域已知的任何方法测量。方法包括但不限于测量细胞因子分泌中的变化，所述细胞因子例如干扰素-α、干扰素-γ、il-4、il-6、il-8、il-10、il-12、tnf-α等。作为非限制性例子，此类方法包括elispot测定、外周血单核细胞的使用、涉及测量动物和细胞中的免疫活性的其它测定等。例如使用特异性抗体可确定细胞中的细胞分裂素的产生量。以这种方式，能够测量细胞中免疫细胞的数目，并且评价免疫诱导活性。在各种实施例中，免疫应答的激动由cpg寡核苷酸介导。在各种实施例中，如果cpg寡核苷酸与免疫活性剂例如疫苗一起施用，则可通过改变对试剂产生的抗体水平来测量激动。在各种实施例中，作为非限制性例子，哺乳动物包括小鼠和人。脂肪族：如本文使用的，“脂肪族”意指直链(即，非分支)或者分支、取代或未被取代的烃链，其是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单元，或者取代或未被取代的单环、双环或多环烃环，其是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单元(但不是芳族的)，或其组合。除非另有规定，否则脂肪族基团含1-100个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含1-20个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含1-9个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含1-7个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含1-6个脂肪族碳原子。在还其它实施例中，脂肪族基团含1-5个脂肪族碳原子，在再其它实施例中，脂肪族基团含1、2、3或4个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基团包括但不限于线形或分支、取代或未取代的烷基、烯基、炔基基团以及它们的杂化物。烯基：如本文使用的，术语“烯基”指具有一个或多个双键的如本文定义的烷基。烷基：如本文使用的，术语“烷基”给予其在本领域中的普通含义，并且可包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在一些实施例中，烷基具有1-100个碳原子。在某些实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有约1-20个碳原子(例如，对于直链c1-c20，对于支链c2-c20)，以及可替代地约1-10个碳原子。在一些实施例中，环烷基环在其环结构中具有约3-10个碳原子，其中此类环为单环、双环或多环，以及可替代地在环结构中具有约5、6或7个碳。在一些实施例中，烷基可为低级烷基，其中低级烷基包含1-4个碳原子(例如，对于直链低级烷基c1-c4)。炔基：如本文使用的，术语“炔基”指具有一个或多个三键的如本文定义的烷基。动物：如本文使用的，术语“动物”指动物界的任何成员。在一些实施例中，“动物”指处于任何发育阶段的人。在一些实施例中，“动物”指处于任何发育阶段的非人动物。在某些实施例中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿类动物、小鼠、大鼠、兔、猴、犬、猫、绵羊、牛、马、灵长类动物和/或猪)。在一些实施例中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类和/或蠕虫。在一些实施例中，动物可为转基因动物、基因工程的动物和/或克隆。拮抗：如本文使用的，免疫应答的“拮抗(antagonism)”、“拮抗(antagonizing)”等等意指例如在哺乳动物中的免疫应答(例如，由免疫细胞介导的应答)的活性或者失活或降低活性的能力的完全或至少部分失活或降低；此类活性中的失活或降低可通过本领域已知的任何方法测量。方法包括但不限于测量细胞因子分泌中的变化，所述细胞因子例如干扰素-α、干扰素-γ、il-4、il-6、il-8、il-10、il-12、tnf-α等。作为非限制性例子，此类方法包括elispot测定、外周血单核细胞的使用、涉及测量动物和细胞中的免疫活性的其它测定等。在各种实施例中，免疫应答的拮抗由cpg寡核苷酸介导。在各种实施例中，作为非限制性例子，哺乳动物包括小鼠和人。抗体：如本文使用的，术语“抗体”、“免疫球蛋白”和相关术语指例如主要由浆细胞产生的蛋白质(或其片段、或其生物活性片段)，所述浆细胞由免疫系统用于识别、鉴定和/或中和特定抗原、表位、结构、病原体、核酸及其它分子。在一些实施例中，抗体经由可变区识别称为抗原的有害物剂的独特分子。在一些实施例中，抗体包括但不限于：单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白fc区的全长抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如双特异性抗体、双抗体和单链分子)、以及抗体片段。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体，例如，从基本上同质的抗体群体获得的抗体。在一些实施例中，抗体是嵌合抗体，其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或者属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与源自另一物种或者属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们显示出所需的生物活性。本文目的嵌合抗体包括但不限于“灵长类化”抗体，其包含源自非人灵长类动物(例如，旧大陆猴、猿等)的可变结构域抗原结合序列和人恒定区序列。在一些实施例中，抗体片段包含完整抗体的一部分，优选完整抗体的抗原结合和/或可变区。抗体片段的非限制性例子包括fab、fab’、f(ab′)2和fv片段；双抗体；线性抗体；纳米抗体；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。在一些实施例中，抗体可为五个类别中的任一种：iga、igd、ige、igg和igm，并且可由mrna编码，包括分别指定为α、δ、ε、γ和μ的重链。在一些实施例中，抗体亚类中的任一种可部分或全部编码，并且包括下述亚类：igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。在各种实施例中，抗体可用于治疗许多治疗领域中的状况或疾病，所述治疗领域例如但不限于血液、心血管、cns、中毒(包括抗蛇毒血清)、皮肤病学、内分泌学、胃肠道、医学成像、肌肉骨骼、肿瘤学、免疫学、呼吸、感觉和抗感染。在一些实施例中，抗体是抗体变体中的任一种，包括但不限于取代变体、保守氨基酸取代、插入变体、缺失变体和/或共价衍生物。在一个实施例中，本文公开的初级构建体和/或mmrna可编码免疫球蛋白fc区。在另一个实施例中，初级构建体和/或mmrna可编码变体免疫球蛋白fc区。在一些实施例中，初级构建体和/或mmrna可编码具有变体免疫球蛋白fc区的抗体，如美国专利号8,217,147中所述。反义寡核苷酸：如本文使用的，术语“反义寡核苷酸”或“aso”指具有碱基序列或类似物、包含碱基序列或类似物或者由碱基序列或类似物组成的寡核苷酸或类似物，其允许寡核苷酸或类似物例如通过碱基配对，例如沃森克里克碱基配对或非沃森克里克碱基配对与靶分子杂交，所述靶分子例如另一种核酸、经修饰的核酸或核酸类似物。在一些实施例中，反义寡核苷酸与靶分子完全互补或几乎完全互补。在一些实施例中，本文描述的或本领域已知的任何类型的任何寡核苷酸都可用作反义寡核苷酸。在各种实施例中，反义寡核苷酸可执行或参与任何各种生物学功能中的任一种，包括rna干扰、rna酶h介导的切割、外显子跳读、外显子跳读的预防、试剂(例如蛋白质、rna、蛋白质-rna复合物或任何其它分子)与另一种核酸结合的增强或阻断、或由反义寡核苷酸执行的任何其它生物学功能，如本文所述或本领域已知的。在一些实施例中，反义寡核苷酸是参与rna酶h介导的切割的寡核苷酸；例如，反义寡核苷酸以序列特异性方式与靶mrna的一部分杂交，因此靶向mrna用于由rna酶h切割。在一些实施例中，反义寡核苷酸显著参与rna酶h介导的突变型等位基因的切割，但参与rna酶h介导的野生型等位基因的切割的程度要小得多(例如，不显著参与rna酶h介导的靶的野生型等位基因的切割)。大约：如本文使用的，提及数目的术语“大约”或“约”一般视为包括在数目的任一方向上(大于或小于)落入5％、10％、15％或20％的范围内的数目，除非另有说明或从上下文中显而易见(除了此类数目小于可能值的0％或超过100％之外)。在一些实施例中，提及剂量的术语“约”的使用意指±5mg/kg/天。适体：如本文使用的，术语“适体”指核酸分子，例如包含rna、dna或核苷酸类似物的分子，其能够以高亲和力和特异性结合特定分子(ellington等人，nature346，818-22(1990)；和tuerk等人，science249，505-10(1990))。在各种实施例中，结合适体的配体包括但不限于小分子，例如药物、代谢产物、中间产物、辅因子、过渡态类似物、离子、金属、核酸和毒素。在一些实施例中，适体还可结合天然和合成聚合物，包括蛋白质、肽、核酸、多糖、糖蛋白、激素、受体和细胞表面，例如细胞壁和细胞膜。在一些实施例中，适体为长度约10至约300个核苷酸。在一些实施例中，适体为长度约30至约100个核苷酸。在一些实施例中，适体可与广泛多样的分子结合。这些分子中的每一种都可用作基因表达的调节剂。在一些实施例中，有机分子、核苷酸、氨基酸、多肽、细胞表面上的靶特征、离子、金属、盐、糖，均已显示适合于分离可特异性结合分别配体的适体。例如，有机染料如hoechst33258已报道被用作体外适体选择的靶配体(werstuck和green，science282：296-298(1998))。其它小有机分子如多巴胺、茶碱、磺基罗丹明b和纤维二糖也已报道为适体分离中的配体。在一些实施例中，分离适体用于抗生素，例如卡那霉素a、利维霉素、妥布霉素、新霉素b、紫霉素、氯霉素和链霉素。关于识别小分子的适体的综述，参见famulok，science9：324-9(1999)。在一些实施例中，本公开内容的适体调节的核酸的适体的配体是细胞可渗透的小有机分子。对翻译不具有一般抑制作用的小有机分子可用作配体。小分子还可显示出足以实现所需水平的翻译抑制的体内持久性。还可筛选分子以鉴定在例如经口施用后是生物可利用的那些分子。在一些实施例中，配体是无毒的。配体可任选为药物，包括例如类固醇。在一些实施例中，在控制基因表达的一些方法中，配体可为药理学惰性的。在一些实施例中，配体是其在细胞中存在指示疾病或病理状况的多肽。在其它实施例中，适体的配体是抗生素，例如氯霉素。在一个可替代实施例中，适体的配体是有机染料，如hoeschst染料33258。在另外一个实施例中，配体可为金属离子。在一个具体实施例中，适体调节的核酸的适体结构域响应与咖啡因的结合。在一些实施例中，通过采用称为selex(ellington等人，nature346，818-22(1990)；和tuerk等人，science249，505-10(1990))的已知体内或体外(最通常地，体外)选择技术，开发适体以结合特定配体。制备适体的方法也在以下中描述：例如，美国专利号5,582,981，pct公开号wo00/20040，美国专利号5,270,163，lorsch和szostak，biochemistry，33：973(1994)，mannironi等人，biochemistry36：9726(1997)，blind，proc.nat′l.acad.sci.usa96：3606-3610(1999)，huizenga和szostak，biochemistry，34：656-665(1995)，pct公开号wo99/54506，wo99/27133，wo97/42317和美国专利号5,756,291。在一些实施例中，适体包括靶向以下任一种的那些适体：vegf、组织因子途径抑制剂(tfpi)、因子ixa、补体组5(c5)、ivtat蛋白和hivrev蛋白。芳基：如本文使用的，单独使用或者作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的部分使用的语“芳基”，指具有总共五至三十个环成员的单环、双环或多环体系，其中所述体系中的至少一个环是芳族的。在一些实施例中，芳基基团为具有总共五至十四个环成员的单环、双环或多环系，其中所述环系中至少一个环是芳族的，并且其中所述环系中的每一个环含3至7个环成员。在一些实施例中，芳基基团为联芳基基团。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”指芳环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、联萘基、蒽基等等，其可带有一个或多个取代基。如它在本文使用的，还包括在术语“芳基”的范围内的是其中芳环与一个或多个非芳环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等等。在一些实施例中，芳基基团在芳族环上具有连接基或连接点。生物活性剂：如本文使用的，术语“生物活性剂”指具有、介导或参与生物活性，或者能够具有、介导或参与生物活性的任何试剂(包括但不限于活性化合物)。在各种实施例中，生物活性剂可为有机的或无机的。生物活性剂的非限制性例子包括：小分子、肽、蛋白质、crispr-cas系统的组分、碳水化合物、治疗剂、化学治疗剂、疫苗、核酸和脂质。在一些实施例中，生物活性剂包括无机或有机分子，包括小分子、肽(例如细胞穿透肽)、碳水化合物(包括单糖、寡糖和多糖)、蛋白质(包括核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽、或与蛋白质连接的小分子、糖蛋白)、类固醇、核酸、脂质、激素或其组合，当在体内施用于动物(包括但不限于鸟类和哺乳动物，包括人)时，其引起生物学效应。在一些实施例中，生物活性剂是带电荷的。在一些实施例中，生物活性剂是带正电荷的。在一些实施例中，生物活性剂是带负电荷的。在一些实施例中，生物活性剂是核酸。在一些实施例中，生物活性剂是cpg寡核苷酸。碳水化合物：如本文使用的，术语“碳水化合物”指包含碳、氧和氢的生物分子；在一些实施例中，碳水化合物包括糖类、糖、淀粉或纤维素。在一些实施例中，糖类包括单糖、二糖、寡糖和多糖。在一些实施例中，多糖充当结构组分或用于能量贮存。在一些实施例中，碳水化合物涉及免疫系统、受精、预防发病机理、血液凝固和/或发育。在一些实施例中，生物活性剂包含碳水化合物。细胞穿透肽：如本文使用的，术语“细胞穿透肽”、“细胞穿透蛋白”、“cpp”等等指具有穿过细胞膜的能力的肽或蛋白质。在各种实施例中，cpp与生物活性剂缀合，以促进试剂跨越膜的转运。在一些实施例中，cpp可用于促进此类试剂跨越细胞膜的摄取，所述细胞膜例如哺乳动物细胞的质膜和/或哺乳动物细胞的核膜。在一些实施例中，cpp能够内化到细胞内，并且通过细胞膜(尤其包括外部“限制性”细胞膜(通常也称为“质膜”)、内体膜和内质网的膜)，和/或指导给定试剂或货物通过这些细胞膜。在一些实施例中，设想任何可能的内化机制，包括能量依赖性(即主动)转运机制(例如内吞作用)和能量非依赖性(即被动)转运机制(例如扩散)。在各种实施例中，内化包括将通过浆细胞膜的至少一部分肽定位到细胞质内(与在不同细胞区室如囊泡、内体或核中的定位形成对比)。cpp的非限制性例子是具有氨基酸序列grkkrrqrrrppq的肽(vives；e.等人(1997)，同上)。cpp的非限制性例子包括hiv-1tat易位结构域(green；m.和loewenstein，p.m.(1988)cell55，1179-1188)和来自果蝇(drosophila)的触角足蛋白(antennapediaprotein)的同源结构域(joliot；a.等人(1991)proc.natl.acad.sci.usa88，1864-1868)；称为penetratin或触角足蛋白的pantp的16个氨基酸的序列(derossi，d.等人(1994)j.biol.chem.269，10444-10450)；hiv-1tat蛋白的碱基序列(vives，e.等人(1997)j.biol.chem.272，16010-16017)；以及由两亲性模型肽map开发的合成肽(oehlke，j.等人(1998)biochim.biophys.acta1414，127-139)。cpp的另外的非限制性例子在美国专利号9,303,076；和9,302,014中描述。特征部分：如本文使用的，短语蛋白质或多肽(或核酸)的“特征部分”或“特征序列”等等是含有氨基酸(或核苷酸、经修饰的核苷酸或核苷酸类似物)的连续段，或氨基酸(或核苷酸、经修饰的核苷酸或核苷酸类似物)的连续段集合的那种，其一起是蛋白质或多肽(或核酸)的特征。每个此类连续段一般含有至少两个氨基酸。此外，本领域普通技术人员将了解，通常需要至少5、10、15、20个或更多个氨基酸(或核苷酸、经修饰的核苷酸或核苷酸类似物)以成为蛋白质(或核酸)的特征。一般而言，特征部分是除上面指定的序列同一性之外，与相关的完整蛋白质共享至少一种功能特征的部分。在一些实施例中，特征序列是在多肽或核酸家族的所有成员中发现的序列，并且因此可由本领域普通技术人员用于定义家族的成员。特征结构元件：如本文使用的，术语“特征结构元件”指在肽、小分子或核酸家族的所有成员中发现的独特结构元件(例如，核心结构、侧挂部分的集合、序列元件等)，并且因此可由本领域普通技术人员用于定义家族的成员。化学治疗剂：如本文使用的，术语“化学治疗剂”指能够杀死生长中的细胞(包括癌细胞)的药物或试剂。化学治疗剂经常用于治疗各种形式的癌症。在一些实施例中，化学治疗剂的非限制性例子包括阿霉素、紫杉醇(泰素)、多西紫杉醇(泰索帝)、放线菌素d、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素、喜树碱和衍生物、博来霉素、依托泊苷、替尼泊苷、丝裂霉素、长春花生物碱如长春碱和长春新碱、以及基于铂的化合物如顺铂、吉西他滨。在一些实施例中，组合物包含脂质和能够介导化学治疗剂的至少一种功能的化学治疗剂的一部分。可比较的：如本文使用的，术语“可比较的”在本文中用于描述两组(或更多组)条件或环境，其是彼此充分相似的，以允许比较所获得的结果或观察到的现象。在一些实施例中，可比较的条件或环境组的特征在于多个基本相同的特征和一个或少量变化的特征。本领域普通技术人员将了解，当通过足够数目和类型的基本上相同的特征进行表征，以保证以下合理结论时，条件组是彼此可比较的：在不同的条件或情况组下获得的结果或观察到的现象中的差异由改变的那些特征中的变化引起或指示。缀合物：如本文使用的，术语“缀合物”指包含两种或更多种组分、部分或分子的组合物，所述组分、部分或分子例如通过共价键直接或间接地物理连接在一起(作为非限制性例子，其中一个或多个接头插入两个相邻组分、部分或分子之间)。如本文使用的，提及包含两种或更多种组分、部分或分子的组合物的术语“缀合的”，指两种或更多种组分、部分或分子物理连接在一起的状态。在一些实施例中，组合物包含脂质和生物活性剂，其中所述脂质和生物活性剂是缀合的。crispr：如本文使用的，术语“crispr”、“crispr/cas系统”等等指涉及成簇的规则间隔的短回文重复序列(crispr)的生物活性系统，其是含有碱基序列的短重复的原核dna的区段，或者由天然存在的原核系统来源或启发的各种人工系统。在一些实施例中，生物活性剂包含crispr/cas系统的组分。在一些实施例中，crispr/cas系统的组分包括但不限于：编码cas蛋白的基因(包括，作为非限制性例子，cas9、dcas9及其变体，天然存在的和人工的两者)或蛋白质本身；引导rna；cascrrna复合物的任何组分；cas(crispr相关)基因或基因产物；以及涉及天然存在的或人工crispr/cas系统的任何其它生物活性分子。参见例如jinek等人，2012science337：816-821；cong等人2013science339：819-823；美国专利申请20140234972；dicarlo2013nucl.acidsres.41：4336-43；hwang等人，2013nat.biotech.31：227-9；和flowers等人，2014development141：2165-71。脂环族：如本文使用的，术语“脂环族”指具有例如3至30个成员的饱和或部分不饱和的脂肪族单环、双环或多环体系，其中所述脂肪族环体系是是任选地被取代的。脂环族基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、降冰片基、金刚烷基和环辛二烯基。在一些实施例中，环烷基具有3-6个碳。术语“脂环族”还可包括与一个或多个芳环或非芳环稠合的脂肪族环，例如十氢萘基或四氢萘基，其中所述原子团或附着点位于脂肪族环上。在一些实施例中，碳环基团是双环的。在一些实施例中，碳环基团是三环的。在一些实施例中，碳环基团是多环的。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)指单环c3-c6烃、或c8-c10双环烃(其为完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是非芳族的，与分子的剩余部分有单个附着点)、或c9-c16三环烃(其为完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是非芳族的，与分子的剩余部分有单个附着点)。给药方案：如本文使用的，“给药方案”或“治疗方案”指分别施用于受试者的一组单位剂量(通常多于一种)，通常通过一段时间分开。在一些实施例中，给定的治疗剂具有推荐的给药方案，其可涉及一个或多个剂量。在一些实施例中，给药方案包括多个剂量，其各自通过相同长度的时间段彼此分开；在一些实施例中，给药方案包括多个剂量和分开各个剂量的至少两个不同的时间段。在一些实施例中，给药方案内的所有剂量都具有相同单位给药量。在一些实施例中，给药方案内的不同剂量具有不同量。在一些实施例中，给药方案包括以第一给药量的第一剂量，随后为以不同于第一给药量的第二给药量的一个或多个另外的剂量。在一些实施例中，给药方案包括以第一给药量的第一剂量，随后为与第一给药量相同的第二给药量的一个或多个另外的剂量。等价试剂：如本文使用的，术语“等价试剂”指能够在功能上取代另一种分子、化合物或试剂的分子、化合物或其它试剂，即使所述分子的结构、化合物或试剂的结构不是相似、相同或相关的。本领域普通技术人员在阅读本公开时将了解，在本公开的情况下，适用药剂的范围不限于本文中明确提及或例示的那些。特别地，本领域技术人员将认识到活性剂通常具有由核心和附着的侧挂部分组成的结构，并且此外应了解，这种核心和/或侧挂部分的简单变化可能不显著改变试剂的活性。例如，在一些实施例中，用具有可比较的三维结构和/或化学反应性特征的基团取代一个或多个侧挂部分可生成与母体参考化合物或部分等价的取代化合物或部分。在一些实施例中，添加或去除一个或多个侧挂部分可生成与母体参考化合物等价的取代化合物。在一些实施例中，核心结构例如通过添加或去除少量键(通常不超过5、4、3、2或1个键，且通常仅为单键)的改变可生成与母体参考化合物等价的取代化合物。在许多实施例中，可通过如例如下文所述的一般反应方案中所示的方法或通过其修饰，使用可容易获得的原材料、试剂和常规或提供的合成程序，来制备等价化合物。在这些反应中，还能够利用本身已知，但此处并未提及的变体。等价剂量：如本文使用的，术语“等价剂量”在本文中用于比较影响相同生物学结果的不同药物活性剂的剂量。如果两种不同试剂的剂量达到可比较水平或程度的生物学结果，则它们根据本公开内容被视为彼此“等价的”。在一些实施例中，使用如本文所述的体外和/或体内测定来测定用于根据本公开内容使用的不同药物试剂的等价剂量。在一些实施例中，用于根据本公开使用的一种或多种溶酶体活化剂在与参照溶酶体活化剂的剂量等效的剂量下使用；在一些此类实施例中，用于此类目的的参照溶酶体活化剂选自：小分子别构活化剂(例如，吡唑并嘧啶)、亚氨基糖(例如，异法戈明(isofagomine))、抗氧化剂(例如，n-乙酰基-半胱氨酸)和细胞运输调控剂(例如，rabla多肽)。卤素：如本文使用的，术语“卤素”意指f、cl、br或i。杂脂肪族：如本文使用的，术语“杂脂肪族”给予其在本领域中的普通含义，并且指如本文所述的脂肪族基团，其中一个或多个碳原子独立地替换为一个或多个杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等等)。在一些实施例中，选自c、ch、ch2或ch3的一个或多个单元独立地替换为一个或多个杂原子(包括其氧化和/或取代形式)。在一些实施例中，杂脂肪族基团是杂烷基。在一些实施例中，杂脂肪族基团是杂烯基。杂烷基：如本文使用的，术语“杂烷基”给予其在本领域中的普通含义，并且指如本文所述的烷基，其中一个或多个碳原子独立地替换为一个或多个杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等等)。杂烷基的例子包括但不限于烷氧基、聚(乙二醇)-、烷基取代的氨基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。杂芳基：如本文使用的，单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”，指具有总共五至三十个环成员的单环、双环或多环体系，其中所述体系中的至少一个环是芳族的，并且至少一个芳族环原子是杂原子。在一些实施例中，杂芳基基团为具有5至10个环原子(即，单环、双环或多环)，在一些实施例中5、6、9或10个环原子的基团。在一些实施例中，杂芳基基团具有以环状阵列共享的6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有一至五个杂原子。杂芳基基团包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和哌啶基。在一些实施例中，杂芳基为杂双芳基基团，如联吡啶基等。如本文使用的，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳基环稠合至一个或多个芳环、脂环族环或杂环基环的基团，其中原子团或附着点位于杂芳基环上。非限制性例子包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4h)-酮。杂芳基基团可为单环、双环或多环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一个都包括任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地为任选地被取代的。杂原子：如本文使用的，术语“杂原子”意指并非碳或氢的原子。在一些实施例中，杂原子是氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；杂环基环的任何碱性氮或可取代氮的季铵化形式(例如，n(如在3，4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n取代的吡咯烷基中)；等)。杂环基：如本文使用的，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环原子团”和“杂环基环”，如本文使用的，可互换使用并且指单环、双环或多环部分(例如3-30元的)，其为饱和或部分不饱和的并且具有一个或多个杂原子环原子。在一些实施例中，杂环基是稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子之外，还具有一个或多个，优选一至四个如上文定义的杂原子。当结合杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有选自氧、硫或氮的0-3个杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可为n(如3，4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如吡咯烷基中)、或+nr(如n取代的吡咯烷基中)。杂环基环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，其导致稳定的结构并且任何环原子可任选地被取代。这样的饱和或部分不饱和杂环原子团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环原子团”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合到一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环的基团，例如二氢吲哚基、3h-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基基团可为单环、双环或多环的。术语“杂环基烷基”指被杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地为任选地被取代的。免疫调节核酸和cpg寡核苷酸及相关术语：如本文使用的，术语“免疫调节核酸”指能够调节例如哺乳动物例如人受试者中的免疫应答的核酸。在各种实施例中，免疫调节核酸能够刺激(激动)免疫应答；在其它实施例中，不同的免疫调节核酸能够降低(拮抗)免疫应答。在一个非限制性例子中，免疫调节核酸包括cpg寡核苷酸。如本文使用的，术语“cpg寡糖核苷酸”指包含cpg基序的寡核苷酸或其它核酸，其中所述寡核苷酸可包含核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物。在一些实施例中，cpg寡核苷酸能够在至少一种测定中激动tlr9介导的和/或tlr9相关的免疫应答；在一些实施例中，cpg寡核苷酸能够在至少一种测定中拮抗免疫应答。其它则两者都不行。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可任选地包含糖、碱基或磷酸酯(磷酸二酯)，以及二级和三级结构的修饰。参见例如，vollmer等人，2009adv.drug.del.rev.61：195-204。在一些实施例中，经修饰的磷酸二酯的例子是硫代磷酸酯。在一些实施例中，将一个或多个硫代磷酸酯(ps)掺入cpg寡核苷酸的主链内(代替磷酸二酯或po)；据报道，ps可减少核酸酶降解，并且在至少某些情况下，可将cpg寡核苷酸的免疫原性活性增强10至100倍。vollmer等人，2009adv.drugdel.rev.61：195-204。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可包含主链中的所有磷酸二酯；或主链中的磷酸二酯和核苷间接头的混合物；或主链中的所有核苷间接头。例如，wo2015/108047报道了具有磷酸二酯和核苷间(例如硫代磷酸酯)键合的混合物的cpg寡核苷酸；在这种情况下，cpg区域基序包含磷酸二酯，其中硫代磷酸酯侧接cpg区域基序。在各种实施例中，cpg寡核苷酸可包含其为rp或sp构象的硫代磷酸酯。如参考文献中使用的，且如本文使用的，术语“cpgodn”或“cpg寡脱氧核苷酸”并不严格限于其中“p”是磷酸盐的寡核苷酸；这些术语先前已在文献中使用，并且在本文中用于涵盖这样的寡核苷酸，其包含一个或多个硫代磷酸酯代替磷酸二酯，或者甚至包含其主链中的所有硫代磷酸酯，和/或其它修饰。在一些实施例中，“免疫刺激性”cpg寡核苷酸能够激动免疫应答。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可包含一条链；或者，任选地，它还可包含第二链或其它另外的链。在一些实施例中，cpg寡核苷酸还可包含其它组分或与它组分缀合，所述其它组分不是核苷酸。在一些实施例中，组合物包含脂质和能够介导免疫调节核酸的至少一种功能的免疫调节核酸的一部分。在一些实施例中，免疫调节活性是分子激动或拮抗免疫应答的活性，所述分子包括但不限于寡核苷酸。免疫刺激：如本文使用的，术语“免疫刺激”指对至少一种免疫应答具有或能够具有激动作用的生物活性剂，作为非限制性例子，cpg寡核苷酸。腹膜内：如本文使用的，短语“腹膜内施用”和“腹膜内施用的”具有其本领域理解的含义，指将化合物或组合物施用到受试者的腹膜内。体外：如本文所用，术语“体外”是指事件发生在人工环境中，例如在试管或反应容器中、在细胞培养物中等，而非在生物体(例如，动物、植物和/或微生物)内。体内：如本文所用，术语“体内”是指事件发生在生物体(例如动物、植物和/或微生物)内。接头：如本文使用的，术语“接头”指连接组合物的两个部分的部分；作为非限制性例子，接头将核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)物理连接至脂质。合适接头的非限制性例子包括：不带电荷的接头；带电荷的接头；包含烷基的接头；包含磷酸酯的接头；分支的接头；不分支的接头；包含至少一个切割基团的接头；包含至少一个氧化还原切割基团的接头；包含至少一个基于磷酸酯的切割基团的接头；包含至少一个酸切割基团的接头；包含至少一个基于酯的切割基团的接头；包含至少一个基于肽的切割基团的接头。接头的其它非限制性例子在本文中描述，或在图7中详述。连接部分：如本文使用的，术语“连接部分”指将一个分子连接到另一个分子的部分。在一些实施例中，连接部分是任选位于末端核苷和固体支持物之间或者末端核苷和另一核苷、核苷酸或核酸之间的部分。低级烷基：如本文使用的，术语“低级烷基”指c1-4线性或分支烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。脂质：如本文使用的，术语“脂质”指大分子群体的任何成员，所述分子一般是至少部分疏水或两亲的，并且尤其包括磷脂、甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、脂溶性维生素、固醇、脂肪和蜡。在一些实施例中，脂质包括脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、固醇脂质、异戊烯醇脂质、糖脂、聚酮化合物及其它分子。在一些实施例中，脂质包含线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，例如具有在c10-c80、或c10-c60、或c10-c40范围内的长度。在一些实施例中，脂质可包含任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代的线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括但不限于月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式-dha)、喇叭藻酸和二亚油基。在一些实施例中，脂质包括但不限于：氨基脂质；两亲性脂质；阴离子脂质；载脂蛋白；阳离子脂质；低分子量阳离子脂质；阳离子脂质如clindma和dlindma；可电离的阳离子脂质；遮掩组分；辅助脂质；脂肽；中性脂质；中性两性离子脂质；疏水小分子；疏水维生素；peg-脂质；用一种或多种亲水聚合物修饰的不带电脂质；磷脂；磷脂如1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺；隐形脂质；固醇；胆固醇；和靶向脂质；以及本文所述或本领域报道的任何其它脂质。在一些实施例中，组合物包含脂质和另一种脂质的一部分，所述部分能够介导另一种脂质的至少一种功能。在各种实施例中，本公开内容的组合物包含本文描述或本领域已知的任何脂质中的任何一种或多种。lncrna：如本文使用的，术语“长链非编码rna”和“lncrna”指长于约200个核苷酸的非蛋白质编码rna转录物。该数目限制区分长ncrna与小调节rna，例如微小rna(mirna)、小干扰rna(sirna)、piwi相互作用rna(pirna)、小核仁rna(snorna)及其它短rna。在一些实施例中，lncrna具有mrna的一种或多种标记，包括5’加帽、剪接和多腺苷酸化，但具有很少的开放读码框(orf)或没有开放读码框(orf)。在一些实施例中，lncrna是air或xist。在一些实施例中，lncrna在调节另一基因的表达中起作用。在一些实施例中，lncrna是任何lncrna数据库中列出的lncrna，所述数据库包括但不限于：chipbase、c-it-loci、lncipedia、lncrnabase、lncrnadb、lncrnome、monocldb、noncode和nred。在一些实施例中，组合物包含脂质和lncrna的一部分，所述部分能够介导lncrna的至少一种功能。mrna：如本文使用的，术语“信使rna”、“mrna”等等指将遗传信息从dna传递到核糖体的rna分子大家族中的任一个，其中它们指定基因表达的蛋白质产物的氨基酸序列。在各种实施例中，在通过rna聚合酶转录初级转录物mrna(称为前mrna)后，将经加工的成熟mrna翻译成氨基酸聚合物：蛋白质，如分子生物学的中心法则所概括的。在一些实施例中，mrna包括经修饰的mrna或mmrna。美国专利号9,220,792。在一些实施例中，mrna编码以下的任一种：过敏原、血液组分、基因治疗产物、用于移植的人组织或细胞产物、疫苗、抗体、细胞因子、生长因子、酶、血栓溶解剂或免疫调节剂。在一些实施例中，组合物包含脂质和mrna的一部分，所述部分能够介导mrna的至少一种功能。ncrna：如本文使用的，术语“ncrna”指非编码rna，其中存在几种类型，包括但不限于lncrna(长链非编码rna)。在一些实施例中，ncrna参与调节基因或蛋白质或基因产物的表达。wahlestedt2013nat.rev.drugdisc.12：433-446。已报道了针对ncrna的拮抗剂。meng等人，2015nature518：409-412；和ling等人，2013naturerev.drugdiscov.12：847-865。在一些实施例中，组合物包含核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)和脂质。任选地被取代的：如本文所述，本公开内容的化合物例如寡核苷酸可含有任选地被取代的和/或被取代的部分。一般而言，无论之前为否有术语“任选地”，术语“被取代的”意指所指定部分的一个或多个氢由合适的取代基取代。除非另有说明，否则“任选地被取代的”基团可在基团的每个可取代的位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置可被选自特定基团的超过一个取代基取代时，取代基在每个位置处可相同或不同。在一些实施例中，任选地被取代的基团是未被取代的。本公开所设想的取代基的组合优选为导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文使用的，术语“稳定的”指当经受条件时基本上不改变的化合物，所述条件允许其生产，检测，以及在某些实施例中，其回收、纯化和用于本文公开的一种或多种目的用途。合适的一价取代基包括卤素；-(ch2)0-4ro；-(ch2)0-4oro；-o(ch2)0-4ro，-o-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4ch(oro)2；-(ch2)0-4ph，其可由ro取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1ph，其可由ro取代；-ch＝chph，其可由ro取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1-吡啶基，其可由ro取代；-no2；-cn；-n3；(ch2)0-4n(ro)2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)ro；-n(ro)c(s)ro；-(ch2)0-4n(ro)c(o)nro2；-n(ro)c(s)nro2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)oro；-n(ro)n(ro)c(o)ro；-n(ro)n(ro)c(o)nro2；-n(ro)n(ro)c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)ro；-c(s)ro；-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)sro；(ch2)0-4c(o)osiro3；-(ch2)0-4oc(o)ro；-oc(o)(ch2)0-4sr，-sc(s)sro；-(ch2)0-4sc(o)ro；-(ch2)0-4c(o)nro2；-c(s)nro2；-c(s)sro；-sc(s)sro，(ch2)0-4oc(o)nro2；c(o)n(oro)ro；-c(o)c(o)ro；-c(o)ch2c(o)ro；-c(noro)ro；(ch2)0-4ssro；-(ch2)0-4s(o)2ro；-(ch2)0-4s(o)2oro；-(ch2)0-4os(o)2ro；-s(o)2nro2；(ch2)0-4s(o)ro；-n(ro)s(o)2nro2；-n(ro)s(o)2ro；-n(oro)ro；-c(nh)nro2；-p(o)2ro；p(o)ro2；-op(o)ro2；-op(o)(oro)2；-siro3；-osiro3；-(c1-4直链或分支亚烷基)o-n(ro)2；或-(c1-4直链或分支亚烷基)c(o)o-n(ro)2，其中每个ro可如下定义取代，并且独立地为氢，c1-20脂肪族，具有独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的1-5个杂原子的c1-20杂脂肪族，-ch2-(c6-14芳基)，-o(ch2)0-1(c6-14芳基)，-ch2-(5-14元杂芳基环)，具有独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的0-5个杂原子的5-20元单环、双环或多环、饱和、部分不饱和的芳基环，或者，尽管上述定义，两个独立出现的ro连同其插入原子一起形成具有独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的0-5个杂原子的5-20元单环、双环或多环、饱和、部分不饱和的芳基环，其可如下定义取代。ro(或通过两个独立出现的ro连同其插入原子一起形成的环)上的合适的一价取代基独立地为卤素、-(ch2)0-2r·，-(卤素r·)，-(ch2)0-2oh，-(ch2)0-2or·，-(ch2)0-2ch(or·)2；-o(卤素r·)，-cn，-n3，-(ch2)0-2c(o)r·，-(ch2)0-2c(o)oh，-(ch2)0-2c(o)or·，-(ch2)0-2sr·，-(ch2)0-2sh，-(ch2)0-2nh2，-(ch2)0-2nhr·，-(ch2)0-2nr·2，-no2，-sir·3，-osir·3，c(o)sr·，-(c1-4直链或分支亚烷基)c(o)or·或-ssr·，其中每个r·是未被取代的，或当前面为“卤素”时，仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自c1-4脂肪族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0-4个杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的芳基环。ro的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝o和＝s。合适的二价取代基包括以下：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、-o(c(r*2))2-3o--或-s(c(r*2))2-3s-，其中每个独立出现的r*选自氢，可如下定义的c1-6脂肪族，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0-4个杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和的芳基环。与“任选地被取代”的基团的邻位可取代碳键合的合适的二价取代基包括：-o(cr*2)2-3o-，其中每个独立出现的r*选自氢，可如下定义的c1-6脂肪族，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0-4个杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和的芳基环。r*的脂肪族基团上的合适取代基包括卤素、-r·、-(卤素r·)、-oh、-or·、-o(卤素r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr·、-nr·2或-no2，其中每个r·是未被取代的，或当前面为“卤素”时，仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c1-4脂肪族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0-4个杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的、或芳基环。在一些实施例中，可取代的氮上的合适取代基包括其中每个独立地为氢，可如下定义的被取代的c1-6脂肪族，未被取代的-oph，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0-4个杂原子的未被取代的5-6元单环、双环或多环、饱和、部分不饱和的芳基环，或者，尽管上述定义，两个独立出现的连同其插入原子一起形成具有独立地选自氮、氧和硫的0-4个杂原子的未被取代的3-12元饱和、部分不饱和的芳基单环或双环。的脂肪族基团上合适的取代基独立地为卤素、-r·、-(卤素r·)、-oh、-or·、-o(卤素r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr·、-nr·2或-no2，其中每一个r·是未被取代的，或当前面为“卤素”时，仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c1-4脂肪族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0-4个杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的、或芳基环。经口：如本文使用的，短语“经口施用”和“经口施用的”具有其本领域理解的含义，指化合物或组合物通过口的施用。肠胃外：如本文使用的，短语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”具有其本领域理解的含义，指除肠内和局部施用外的施用模式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内(intraarticulare)、包膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。部分不饱和：如本文使用的，术语“部分不饱和的”指包含至少一个双键或三键的部分。术语“部分不饱和的”预期涵盖具有多个不饱和位点的基团，但不预期包括芳基或杂芳基部分。肽：如本文使用的，术语“肽”指包含经由肽键连接在一起的多个氨基酸的分子。在一些实施例中，肽包括二肽、三肽、寡肽和多肽。在一些实施例中，二肽含有两个氨基酸；三肽含有三个氨基酸；并且寡肽含有约2至约50个或更多个氨基酸。在一些实施例中，肽包含多于约50个氨基酸。在一些实施例中，多肽和蛋白质也是包含经由肽键连接在一起的多个氨基酸的分子。在一些实施例中，肽包括治疗性肽的satpdb数据库中列出的任何治疗性肽。singh等人，2015nucl.acidsres.doi：10.1093/nar/gkv1114。在一些实施例中，组合物包含脂质和肽的一部分，所述部分能够介导肽的至少一种功能。药物组合物：如本文使用的，术语“药物组合物”指连同一种或多种药学可接受的载体一起配制的活性剂。在一些实施例中，活性剂以适合于在治疗方案中施用的单位剂量存在，当施用于相关群体时，所述治疗方案显示了实现预定疗效的统计学显著概率。在一些实施例中，药物组合物可特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适于下述的那些：经口施用，例如浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，例如靶向用于经颊、舌吓和全身吸收的那些，大丸剂，粉末，颗粒，用于施加于舌的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，如例如无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；局部施用，例如作为乳膏，软膏或控释贴剂，或者施加于皮肤、肺部或口腔的喷雾剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓、乳膏或泡沫；舌下；经眼；透皮；或经鼻、肺部及其它粘膜表面。药学可接受的：如本文使用的，短语“药学可接受的”指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，其适用于与人类和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、变应性应答或者其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。药学可接受的载体：如本文使用的，术语“药学可接受的载体”意指药学可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料，涉及携带主题化合物或将主题化合物从身体的一个器官或部分转运到身体的另一个器官或部分。每种载体必须在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可充当药学可接受的载体的材料的一些例子包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；ph缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及药物制剂中采用的其它无毒相容物质。在一些实施例中，药学可接受的载体包括：任何化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，其适用于与人类和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、变应性应答或者其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。载体可致使包含cpg寡核苷酸的组合物配制为由待靶向的受试者口服的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆料、悬浮液等等。通过在需要时加入合适的助剂，随后研磨所得到的混合物，并且通过加工颗粒混合物形成片剂核心或糖衣丸核心，可获得作为固体赋形剂的用于经口施用的药物制剂。特别地，合适的赋形剂是填料[例如，糖(乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇等)；纤维素制剂(例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)]。需要时，可加入崩解剂[例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)等]。需要时，经口制剂也可在盐水或缓冲溶液中施用，以中和酸性内部状态。另外，经口制剂可无需任何载体而施用。糖衣丸核心可提供有合适的包衣。为此目的，可使用浓缩糖溶液。需要时，浓缩糖溶液可含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液、合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合，可将染料或颜料加入片剂或糖衣丸包衣中。药学可接受的载体可包含药学可接受的盐。如本文使用的，术语“药学可接受的盐”指对于在药学背景下使用适当的此类化合物的盐，即在合理的医学判断范围内，所述盐适用于与人和低等动物的组织接触，而无异常毒性、刺激、变应性应答等等，并且与合理的利益/风险比相称。药学可接受的盐是本领域众所周知的。药学可接受的盐：如本文使用的，术语“药学可接受的盐”指对于在药学背景下使用适当的此类化合物的盐，即在合理的医学判断范围内，所述盐适用于与人和低等动物的组织接触，而无异常毒性、刺激、变应性应答等等，并且与合理的利益/风险比相称。药学可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学可接受的盐。在一些实施例中，药学可接受的盐包括但不限于无毒酸加成盐，其是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐，或者通过使用本领域中使用的其它方法，例如离子交换。在一些实施例中，药学可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐氟酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。在一些实施例中，适当时，药学可接受的盐包括使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。质粒：如本文使用的，术语“质粒”指dna的染色体外(除去染色体)长度；质粒一般为环状的并且一般能够独立复制，尽管存在例外，例如线性质粒和不能独立复制的质粒(包括但不限于自杀载体)。在一些实施例中，质粒在某些条件下(例如，在实验室中)可为染色体外的，但能够整合到染色体内(例如，充当能够整合到细胞或受试者的染色体内的自杀载体)。质粒天然存在于许多生物包括细菌和一些真核生物中，并且通常被人为改造且生产以将基因携带到生物内。质粒一般为双链的，或者可替代地可为单链或部分单链和双链的，或者具有其它链。人工质粒通常用于基因工程中。质粒包括编码以下或能够表达以下的质粒：核酸包括但不限于mrna、rnai试剂或其前体，另一种核酸的拮抗剂(包括但不限于mirna、rnai试剂、mrna等的拮抗剂)或其前体，或具有治疗益处的其它核酸。质粒的另外部分可任选地包括选自以下的任何一种或多种组分的一个或多个拷贝：编码与复制相关的蛋白质的基因、复制起点、编码复制起始蛋白的基因、复制增强子起点、编码治疗益处的核酸(或其前体)、一种或多种启动子、一种或多种转录增强子、一种或多种转录终止子、一种或多种标记物基因(例如编码对抗生素的抗性或者编码在某些实验室条件下存活和/或生长所需的酶的基因)。在一些实施例中，质粒是自杀载体，其可缺乏以下任一种：复制起点、编码dna复制起始蛋白的基因、或独立复制所需的任何其它组分。在一些实施例中，两种质粒可在物理上分开，但产生一致起作用的产物；例如，一个质粒可编码转录增强子的基因，所述转录增强子增强另一个质粒上编码的基因的转录；对于另一个例子，一个质粒可包含编码dna复制起始蛋白的基因，所述dna复制起始蛋白在另一个质粒上的dna复制起点处启动复制。各种质粒是本领域已知的。在一些实施例中，组合物包含脂质和质粒的一部分(其能够介导质粒的至少一种功能)。保护基团：如本文使用的，术语“保护基团”是本领域众所周知的，包括在protectinggroupsinorganicsynthesis，t.w.greeneandp.g.m.wuts，第3版，johnwiley&sons，1999中详细描述的那些，所述参考文献的全部内容以引用的方式并入本文。还包括在以下中描述的特别适于核苷和核苷酸化学的那些保护基团：currentprotocolsinnucleicacidchemistry，由sergel.beaucage等人06/2012编辑，其第2章的全部内容以引用的方式并入本文。合适的氨基保护基团包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(fmoc)、9-(2-磺基)芴甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴甲基甲基氨基甲酸酯、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(dbd-tmoc)、4-甲氧基苯乙酮氨基甲酸酯(phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(teoc)、2-苯乙基氨基甲酸酯(hz)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(adpoc)、1，1-二甲基-2-卤乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(db-t-boc)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(tcboc)、1-甲基-1-(4-联苯基)氨基甲酸乙酯(bpoc)、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)氨基甲酸乙酯(pyoc)、2-(n，n-二环己基甲酰胺基)氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯(boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(voc)、烯丙基氨基甲酸酯(alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、n-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(cbz))、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)氨基甲酸乙酯、[2-(1，3-二噻烷基)]氨基甲酸甲酯(dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(mtpc)、2，4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(bmpc)、2-鏻基乙基氨基甲酸酯(peoc)、2-三苯基鏻基异丙基氨基甲酸酯(ppoc)、1，1-二甲基-2-氰乙基氨基甲酸酯、间氯对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)氨基甲酸苄酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)氨基甲酸甲酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、n’-对甲苯磺酰氨基羰基衍生物、n’-苯氨基硫代羰基衍生物、叔戊基氨基甲酸盐、s-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(n，n-二甲基甲酰胺基)氨基甲酸苄酯、1，1-二甲基-3-(n，n-二甲基甲酰胺基)氨基甲酸丙酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)氨基甲酸甲酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟肼酯、对-(对’-甲氧基苯基偶氮)氨基甲酸苄酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-苯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯、氨基甲酸苯酯、对-(苯基偶氮)氨基甲酸苄酯、2，4，6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)氨基甲酸苄酯、2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶酰胺、n-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(n’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、n-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、n-邻苯二甲酰亚胺、n-二硫杂琥珀酰亚胺(dts)、n-2，3-二苯基马来酰亚胺、n-2，5-二甲基吡咯、n-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、5-取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲胺、n-烯丙胺、n-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙胺、n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、n-苄胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲胺、n-5-二苯并环庚胺、n-三苯甲基胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基芴胺(phf)、n-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、n-二茂铁基甲氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n’-氧化物、n-1，1-二甲基硫代亚甲基胺、n-亚苄基胺、n-对甲氧基亚苄基胺、n-二苯基亚甲基胺、n-[（2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、n-(n’，n’-二甲基氨基亚甲基)胺、n，n’-二亚异丙基胺、n-对硝基亚苄基胺、n-亚水杨基胺、n-5-氯亚水杨基胺、n-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、n-环亚己基胺、n-（5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五羰基铬或钨)羰基]胺、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝基胺、n-亚硝胺、胺n-氧化物、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲基硫代膦酰胺(mpt)、二苯基硫代膦酰胺(ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(npys)、对甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(pme)、甲基磺酰胺(ms)、β-三甲基甲硅烷基乙基磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。适当保护的羧酸还包括但不限于甲硅烷基-、烷基-、烯基-、芳基-和芳基烷基-保护的羧酸。合适的甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等等。合适的烷基的例子包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。合适的烯基的例子包括烯丙基。合适的芳基的例子包括任选地被取代的苯基、联苯基或萘基。合适的芳基烷基的例子包括任选地被取代的苄基(例如对甲氧基苄基(mpm)、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基)以及2-和4-吡啶甲基。合适的羟基保护基团包括甲基、甲氧基甲基(mom)、甲硫基甲基(mtm)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(smom)、苄氧基甲基(bom)、对甲氧基苄氧基甲基(pmbm)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对-aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(pom)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(semor)、四氢吡喃基(thp)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(mthp)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基s，s-二氧化物、1-[(2-氯4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(ctmp)、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基n-氧桥、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯乙酮氧基苯基)二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二噻烷(benzodithiolan)-2-基、苯并异噻唑基s，s-二氧桥、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(dpms)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(tbmps)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代乙缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、烷基甲基碳酸酯、9-芴甲基碳酸酯(fmoc)、碳酸烷基乙酯、烷基2，2，2-三氯乙基碳酸酯(troc)、2-(三甲基甲硅烷基)碳酸乙酯(tmsec)、2-(苯基磺酰基)碳酸乙酯(psec)、2-(三苯基鏻基)碳酸乙酯(peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基s-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯(monosuccinoate)、(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基n，n，n’，n’-四甲基磷二酰胺、烷基n-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸盐)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(ts)。为了保护1，2或1，3-二醇，保护基团包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、丙酮、环亚戊基缩酮、环亚己基缩酮、环亚庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2，4-二甲氧基亚苄基缩醛、3，4-二甲氧基亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、1-(n，n-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(n，n’-二甲基氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂环亚戊基原酸酯、二叔丁基亚甲硅烷基(dtbs)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧基)衍生物(tipds)、四叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基衍生物(tbds)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。在一些实施例中，羟基保护基团是乙酰基、叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、对氯苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，6-二氯苄基、二苯基甲基、对硝基苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、4，4’-二甲氧基三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯甲酰甲酸酯、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、9-芴甲基碳酸酯、甲磺酸盐、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(mmtr)、4，4’-二甲氧基三苯甲基(dmtr)和4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基(tmtr)、2-氰乙基(ce或cne)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(tse)、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(4-氰苯基)乙基2-(4-硝基苯基)乙基(npe)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙基、3，5-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(2-硝基苯基)乙基、丁基硫代羰基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基)三苯甲基、二苯基氨基甲酰基、乙酰丙酰基、2-(二溴甲基)苯甲酰基(dbmb)、2-(异丙基硫代甲氧基甲基)苯甲酰基(ptmt)、9-苯基黄嘌呤-9-基(pixyl))或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(mox)。在一些实施例中，每个羟基保护基团独立地选自乙酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和4，4’-二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中，羟基保护基团选自三苯甲基、单甲氧基三苯甲基和4，4’-二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中，磷保护基团是在寡核苷酸合成自始至终与核苷酸间磷酸键合附着的基团。在一些实施例中，磷保护基团附着到核苷酸间硫代磷酸酯键合的硫原子。在一些实施例中，磷保护基团附着到核苷酸间硫代磷酸酯键合的氧原子。在一些实施例中，磷保护基团附着到核苷酸间磷酸酯键合的氧原子。在一些实施例中，磷保护基团是2-氰乙基(ce或cne)、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-磺酰基乙基、甲基、苄基、邻硝基苄基、2-(对硝基苯基)乙基(npe或npe)、2-苯乙基、3-(n-叔丁基甲酰胺基)-1-丙基、4-氧代戊基、4-甲硫基-1-丁基、2-氰基-1，1-二甲基乙基、4-n-甲基氨基丁基、3-(2-吡啶基-1-丙基、2-[n-甲基-n-(2-吡啶基)]氨乙基、2-(n-甲酰基，n-甲基)氨乙基、4-[n-甲基-n-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]丁基。蛋白质：如本文使用的，术语“蛋白质”指多肽(即，通过肽键彼此连接的至少两个氨基酸的串)。在一些实施例中，蛋白质仅包括天然存在的氨基酸。在一些实施例中，蛋白质包括一种或多种非天然存在的氨基酸(例如，与相邻氨基酸形成一个或多个肽键的部分)。在一些实施例中，蛋白质链中的一个或多个残基含有非氨基酸部分(例如，聚糖等)。在一些实施例中，蛋白质包括多于一条多肽链，例如通过一个或多个二硫键连接或通过其它方式结合。在一些实施例中，蛋白质含有l-氨基酸、d-氨基酸或两者；在一些实施例中，蛋白质含有本领域已知的一种或多种氨基酸修饰或类似物。有用的修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。术语“肽”一般用于指长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于20个氨基酸、或小于10个氨基酸的多肽。在一些实施例中，蛋白质是抗体、抗体片段、其生物活性部分和/或其特征部分。核酶：如本文使用的，术语“核酶”指充当酶并且不需要蛋白质用于催化的催化性rna。在一些实施例中，核酶是催化rna裂解和连接反应的自加工rna。在一些实施例中，人为改造核酶的底物识别结构域，以顺式(相同核酸链)或反式(非共价连接的核酸)刺激位点特异性切割。scherer等人，2003natbiotechnol.21：1457-1465。在一些实施例中，核酶经受体外选择和定向进化，以生成用于治疗和诊断试剂的改善性质和新功能。在一些实施例中，核酶被改造为通过效应分子变构激活，这已导致作为生物传感器和合成生物学工具的人工“核糖开关”的开发。wieland等人，2010chembiol.17：236-242；liang等人，2011molcell.43：915-926。在一些实施例中，核酶源自“锤头”或“发夹/回形针”基序。在一些实施例中，核酶以rna形式递送到靶细胞或可由治疗基因转录。在一些实施例中，核酶用下述修饰中的任何一种或多种进行化学修饰：5’-ps主链键合、2’-o-me、2’-脱氧-2’-c-烯丙基尿苷和末端反转3‘-3’脱氧无碱基核苷酸。核酶的非限制性例子是angiozyme(rpi.4610)，其靶向血管内皮生长因子受体-1(vegfr-1)的mrna，以阻断血管生成和肿瘤生长。kobayashi等人，2005cancerchemotherpharmacol.56：329-336；weng等人，2005molcancerther.4：948-955。核酶的另一个非限制性例子是heptazyme，针对丙型肝炎病毒(hcv)的合成核酶。sandberg等人，2001hepatology34：333a-333a；tong等人，2002hepatology36：360a-360a；berk2006hepatology43：s13-s30。在一些实施例中，核酶包括靶向以下任一种的核酶：vegfr-1、hcvires、hivu5和pol、hivtat和vpr、ccr5、hivtat和rev。在一些实施例中，组合物包含脂质和核酶的一部分，所述部分能够介导核酶的至少一种功能。rnai试剂：如本文使用的，术语“rnai试剂”指能够介导rna干扰的分子。该术语涵盖各种结构和形式，除能够介导rna干扰的各种天然和人工结构之外，还包括作为非限制性例子的sirna(包括但不限于具有“规范”结构的那些)。如本文使用的，术语“rna干扰”或“rnai”指由risc(rna干扰沉默复合物)介导的转录后靶向基因沉默技术，其使用rnai试剂降解含有与rnai试剂相同或非常相似的序列的信使rna(mrna)。参见：zamore和haley，2005，science，309，1519-1524；zamore等人，2000，cell，101，25-33；elbashir等人，2001，nature，411，494-498；和kreutzer等人，pctpublicationwo00/44895；fire，pctpublicationwo99/32619；mello和fire，pctpublicationwo01/29058；等等。当长dsrna被引入细胞内且被核糖核酸酶iii(dicer)切割成称为sirna的较短片段时，rnai的过程天然发生。天然产生的sirna通常长约21个核苷酸，并且包含具有两个2-nt突出端的约19个碱基对双链体(“规范”结构)。sirna的一条链据报道掺入rna诱导的沉默复合物(risc)内。该链(称为反义链或引导链)将risc引导至互补mrna。risc中的一种或多种核酸酶随后据报道介导靶mrna的切割，以诱导沉默。靶rna的切割据报道发生在与反义链互补的区域的中间。参见：nykanen等人，2001cell107：309；sharp等人，2001genesdev.15：485；bernstein等人，2001nature409：363；elbashir等人，2001genesdev.15：188。作为各种非限制性例子，rnai试剂包括：sirna(包括但不限于具有规范结构的那些)、shrna、mirna、sisirna、部分双链体(meroduplex)rna(mdrna)、dna-rna嵌合体、包含两个错配(或更多个错配)的sirna、中性sirna、airna或者包含末端或内部间隔区的sirna(例如，18聚体形式的sirna)。在各种非限制性例子中，rnai试剂是shrna(小发夹rna或短发夹rna)，其据报道包含产生紧密发夹转弯的rna序列，并且如同sirna，经由risc沉默靶。反义链和有义链因此据报道通过发夹连接。shrna据报道可经由例如质粒或者通过病毒或细菌载体的递送而表达。在现有技术中已经报道了各种各样的shrna。参见例如：xiang等人，2006.naturebiotech.24：697-702；macrae等人，2006science311：195-8。lombardo等人，2007.naturebiotech.25：1298-1306；wang等人，2011。pharm.res.28：2983-2995；senzer等人，2011mol.ther.20：679-686。在各种非限制性例子中，rnai试剂是mirna(微小rna)，其据报道是小rna分子(约22nt)，如同sirna，其也经由risc沉默靶。天然存在的mirna由真核核dna编码；mirna通过转录后rna加工生成，并且经由与mrna分子内的互补序列的碱基配对起作用，通常导致翻译阻遏或靶降解和基因沉默。人基因组据报道可编码超过1000种mirna，其可靶向约60％的哺乳动物基因并且在许多人细胞类型中是丰富的。本领域已报道了mirna的各种各样的天然存在的衍生物和人工衍生物。参见例如：lewis等人，2003.cell115：787-798；lim等人，2003.genesdev.17：991-1008；he等人，2004.nat.rev.genet.5：522-31；bentwich等人，2005.nat.genet.37：766-70；lewis等人，2005.cell120：15-20；kusenda等人，2006.biomedpapmedfacunivpalackyolomoucczechrepub150：205-15；zhang等人，2006.j.gen.gen.36：1-6；brodersen等人，2008.science320：1185-90；friedman等人，2009.genomeres.19(1)：92-105；bartel2009.cell136(2)：215-33。在各种非限制性例子中，rnai试剂是sisirna(内部分段的小干扰rna)，其中有义链包含至少一个单链切口。该切口降低了有义链掺入risc复合物内，并且因此减少了脱靶效应。参见：wo2007/107162。在各种非限制性例子中，dna-rna嵌合体，其中每条链的种子部分是dna，而每条链的剩余部分是rna。参见：yamato等人，2011cancergenether.18：587-597。在各种非限制性例子中，rnai试剂是包含两个错配的sirna，其中该分子据报道包含三个短双链区。在该rnai试剂的一个实施例中，引导(反义)链是22聚体，而有义链是20聚体(仅产生在反义链的3’末端上的单个2-nt突出端；并且两个错配据报道产生了6、8和4bp的双链区域。参见：美国专利申请2009/0209626。在各种实施例中，rnai试剂是中性sirna，其中磷酸主链的负电荷被可逆地遮掩；meade等人，2014nat.biotech.32：1256-1261。在各种非限制性例子中，rnai试剂是airna(不对称干扰rna)，其包含长度短于19-nt的有义链，使得反义链据报道优先加载到risc内，并且因此脱靶效应得到减少。在该rnai试剂的各种实施例中，反义链长21nt，但有义链仅长15或16nt。参见：sun等人，2008naturebiotech.26：1379-1382；以及chu和rana.2008rna14：1714-1719。在各种非限制性例子中，rnai试剂是包含末端或内部间隔区的sirna(例如，18聚体形式的sirna)，其据报道包含比规范sirna短的链，其中所述链包含内部或末端间隔区，例如核糖醇或其它类型的非核苷酸间隔区。参见：wo2015/051366。在一些实施例中，rnai试剂包括靶向以下任一种的那些：mir-122、vegf、vegf-r1、rtp801、半胱天冬酶2、krt6a(n171k))、adrb2、trpv1、syk激酶、rsv核衣壳、β连环蛋白、krasg12d、apob、plk1、ksp和vegf、ttr、bcr-abl、pkn3、p53、rrm2、弗林蛋白酶和gm-csf、lmp2、lmp7、mecl1、hivtat和rev。在一些实施例中，组合物包含脂质和rnai试剂的一部分，所述部分能够介导rnai试剂的至少一种功能。小分子：如本文使用的，术语“小分子”或“低分子量分子”或“lmw分子”等等指具有相对低分子量的分子。作为非限制性例子，小分子包括小于约7500、7000、6000、5000、4000、3000、2500、2000、1500、1000、900、800、700、600、500、400、300、200或100分子量的分子。在一些实施例中，小分子是生物活性剂，并且抑制或降低靶基因或靶基因产物水平、产物和/或活性。示例性小分子包括但不限于小有机分子(例如，cane等人1998.science282：63)和天然产物提取物文库。在另一个实施例中，小分子是小的有机非肽化合物。在一些实施例中，小分子抑制剂间接或直接抑制或降低靶基因或靶基因产物水平、产物和/或活性。在一些实施例中，组合物包含脂质和小分子的一部分，所述部分能够介导小分子的至少一种功能。小核仁rna(snorna)：如本文使用的，术语“小核仁rna”、“snorna”’等等指任何一类小rna分子，其例如引导其它rna的化学修饰。在一些实施例中，snorna能够引导其它rna的化学修饰，所述其它rna包括核糖体rna、转移rna和小核rna。在一些实施例中，据报道存在两个主要类别的snorna：与甲基化相关的c/d盒snorna，以及与假尿苷酸化相关的h/aca盒snorna。剪接转换寡核苷酸(sso)：如本文使用的，术语“剪接转换寡核苷酸”或“sso”指能够改变前mrna剪接的寡核苷酸。在一个非限制性例子中，sso可结合5’或3’剪接连接点或外显子剪接增强子或沉默位点。在这样做时，sso可以各种方式修饰剪接，例如促进外显子的替代使用、外显子排除或外显子包含。在各种实施例中，sso可促使外显子被跳读；或者，在其它情况下，预防外显子的跳读。crooke2004curr.mol.med.4：465-487；bennett等人，2010ann.rev.pharmacol.toxicol.50：259-293；和kole等人，2012nat.rev.drugdiscov.11：125-140。sso的非限制性例子是据报道能够介导肌营养不良蛋白前mrna中的外显子跳读的寡核苷酸。sso的非限制性例子是wv-942。sso的非限制性例子是能够预防smn2前mrna中的外显子跳读的寡核苷酸；参见rigo等人2012j.cellbiol.199：21-25；和kaczmarek等人，2015exp.opin.exp.drugs24：867-881。在一些实施例中，sso转换与肌肉相关病症相关的基因中的剪接。在一些实施例中，sso能够跳读或介导外显子的跳读，其中外显子中的突变与肌肉相关病症有关。在一些实施例中，sso能够预防跳读或介导外显子跳读的预防，其中外显子中的突变与肌肉相关病症有关。在一些实施例中，sso能够跳读或介导肌营养不良蛋白基因中的外显子跳读。在一些实施例中，sso能够跳读或介导肌营养不良蛋白基因中外显子51、45、53或44的跳读。在一些实施例中，sso能够预防或介导与sma相关的基因中的外显子跳读的预防。在一些实施例中，sso能够预防或介导smn2基因中的外显子跳读的预防。在一些实施例中，sso能够预防或介导smn2基因中的外显子7跳读的预防。立体化学异构形式、立体形式、立体异构体：如本文使用的，短语“立体化学异构形式”、“立体形式”、“立体异构形式”、“立体异构体”等等，指由通过相同的键顺序键合但具有不同三维结构的相同原子构成的不同化合物，其是不可互换的。在本公开内容的一些实施例中，所提供的化学组合物可为或包括化合物的各个立体化学异构形式的纯制剂；在一些实施例中，所提供的化学组合物可为或包括化合物的两种或更多种立体化学异构形式的混合物。在某些实施例中，此类混合物含有等量的不同立体化学异构形式；在某些实施例中，此类混合物含有不同量的至少两种不同的立体化学异构形式。在一些实施例中，化学组合物可含有化合物的所有非对映异构体和/或对映异构体。在一些实施例中，化学组合物可含有化合物的少于所有非对映异构体和/或对映异构体。在一些实施例中，如果需要本公开内容的化合物的特定对映异构体，则可例如通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中所得到的非对映异构体混合物被分开并且辅助基团被切割，以提供纯的所需对映异构体。可替代地，当分子含有碱性官能团如氨基时，用适当的光学活性酸形成非对映异构体盐，并且例如通过分级结晶分辨。在一些实施例中，其为立体无规的组合物包含两种或更多种立体异构体。受试者：如本文所用，术语“受试者”或“测试受试者”是指根据本公开，例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的向其给予所提供的化合物或组合物的任何生物。通常的受试者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人；昆虫；蠕虫；等)和植物。在一些实施例中，受试者可患有和/或易患疾病、病症和/或状况。基本上：如本文使用的，术语“基本上”指显示出目的特征或性质的总体或接近总体程度或范围的定性条件。生物学领域的普通技术人员应理解，生物学现象和化学现象很少(如果有的话)完成和/或进行至完成或达到或避免绝对结果。术语“基本上”因此在本文中用于捕获许多生物学现象和化学现象固有的完全性的潜在缺乏。患有：“患有”疾病、病症和/或状况的个体已被诊断为患有和/或展示疾病、病症和/或状况的一种或多种症状。易患：“易患”疾病、病症和/或状况的个体是比普通公众的成员具有发展疾病、病症和/或状况的更高风险的个体。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或状况的个体可能未被诊断有疾病、病症和/或状况。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或状况的个体可显示出疾病、病症和/或状况的症状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或状况的个体可能未显示出疾病、病症和/或状况的症状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或状况的个体将发展疾病、病症和/或状况。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或状况的个体将不发展疾病、病症和/或状况。全身性：如本文使用的，短语“全身施用”、“全身地施用”、“外周施用”和“外周地施用”具有其领域理解的含义，指化合物或组合物的施用，使得它进入接受者的系统。靶向化合物或部分或组分：如本文使用的，术语“靶向部分”、“靶向化合物或部分”、“靶向化合物”、“靶组分”等等是能够将化合物或组合物靶向特定细胞或组织或者细胞或组织的子集的结构。在一些实施例中，靶向部分设计为利用特定靶、受体、蛋白质或其它亚细胞组分的细胞或组织特异性表达；在一些实施例中，靶向部分是将化合物或组合物靶向细胞或组织，和/或结合靶、受体、蛋白质或其它亚细胞组分的配体(例如，小分子、抗体、肽、蛋白质、碳水化合物、适体等)。在一些实施例中，靶向部分将包含脂质和核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)的组合物靶向肌细胞或组织。在一些实施例中，靶向部分包含靶向肌细胞或组织的化合物。在一些实施例中，靶向部分包含胎球蛋白、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素和/或地塞米松、或其组分或片段或组合。在一些实施例中，靶向部分将包含脂质和核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)的组合物靶向神经元或者神经肌肉系统中的其它细胞或组织。在一些实施例中，靶向部分包含狂犬病病毒肽(参见kumar等人2007nature448：39-43；和hwangdo等人2011biomaterials32：4968-4975)。在一些实施例中，靶向部分是能够结合神经递质转运蛋白、多巴胺转运蛋白、血清素转运蛋白或去甲肾上腺素转运蛋白、或α-突触核蛋白、或编码这些组分中任一种的mrna的部分(参见美国专利号9,084,825)。在一些实施例中，靶向部分是转铁蛋白受体配体或α-转铁蛋白抗体，因此据报道利用跨越血管内皮的转铁蛋白受体介导的途径。clark等人，2015proc.natl.acad.sci.usa112：12486-12491；bien-ly等人，2014j.exp.med.211：233-244；和youn等人，2014mol.pharm.11：486-495。在一些实施例中，靶向部分结合整联蛋白。在一些实施例中，靶向部分结合例如血小板上的αiiβ3。在一些实施例中，靶向部分结合例如白细胞上的β2整联蛋白。在一些实施例中，靶向部分结合例如肿瘤细胞上的αvβ3。在一些实施例中，靶向部分结合gpcr(g蛋白偶联受体)(参见hanyaloglu等人2008ann.rev.pharm.tox.48：537-568)。在一些实施例中，靶向部分结合例如癌细胞上的胃泌素释放肽受体(参见cornelio等人2007ann.oncol.18：1457-1466)。在一些实施例中，靶向部分包含碳酸酐酶抑制剂。互变异构形式：如本文使用的，短语“互变异构形式”用于描述能够容易相互转换的有机化合物的不同异构形式。互变异构体的特征可在于氢原子或质子的形式迁移，伴有单键和邻近双键的转换。在一些实施例中，互变异构体可来源于质子移变互变异构(即质子的重新定位)。在一些实施例中，互变异构体可来源于价互变异构(即，键合电子的快速重组)。所有此类互变异构形式都旨在包括在本公开内容的范围内。在一些实施例中，化合物的互变异构形式彼此以移动平衡存在，使得制备分开物质的尝试导致混合物的形成。在一些实施例中，化合物的互变异构形式是可分开和可分离的化合物。在本发明的一些实施例中，可提供化学组合物，其是或包括化合物的单一互变异构形式的纯制剂。在本发明的一些实施例中，化学组合物可作为化合物的两种或更多种互变异构形式的混合物提供。在某些实施例中，此类混合物含有相等量的不同互变异构形式；在某些实施例中，此类混合物含有不同量的化合物的至少两种不同的互变异构形式。在本发明的一些实施例中，化学组合物可含有化合物的所有互变异构形式。在本发明的一些实施例中，化学组合物可含有化合物的少于所有互变异构形式。在本发明的一些实施例中，化学组合物可含有化合物的一种或多种互变异构形式，其量由于相互转换而随时间变化。在本发明的一些实施例中，互变异构是酮-烯醇互变异构。化学领域的技术人员将认识到酮-烯醇互变异构体可使用化学领域中已知的任何合适的试剂被“截留”(即，化学修饰使得它以“烯醇”形式保留)，以提供随后可使用本领域已知的一种或多种合适的技术分离的烯醇衍生物。除非另有说明，否则本公开涵盖相关化合物的所有互变异构形式，无论呈纯的形式或呈彼此混合。治疗剂：如本文使用的，短语“治疗剂”指当施用于受试者时具有疗效和/或引发所需生物学和/或药理学效应的任何试剂。在一些实施例中，治疗剂是可用于减轻、改善、缓解、抑制、预防、延迟其发作、减少其严重性和/或减少疾病、病症和/或状况的一种或多种症状或特征的发生率的任何物质。治疗有效量：如本文使用的，术语“治疗有效量”意指当作为治疗方案的部分施用时，引发所需生物应答的物质(例如，治疗剂、组合物和/或制剂)的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量是当施用于患有或易患疾病、病症和/或状况的受试者时，足以治疗、诊断、预防和/或延迟疾病、病症和/或状况的发作的量。如本领域普通技术人员将了解的，物质的有效量可根据此类因素如所需生物学终点、待递送的物质、靶细胞或组织等而变化。例如，治疗疾病、病症和/或状况的制剂中化合物的有效量是减轻、改善、缓解、抑制、预防、延迟其发作、减少其严重性和/或减少疾病、病症和/或状况的一种或多种症状或特征的发生率的量。在一些实施例中，治疗有效量以单一剂量施用；在一些实施例中，需要多个单位剂量来递送治疗有效量。治疗：如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防、延迟其发作、减少其严重性和/或减少疾病、病症和/或状况的一种或多种症状或特征的发生率的任何方法。治疗可施用于没有显示出疾病、病症和/或状况征兆的受试者。在一些实施例中，治疗可施用于仅显示出疾病、病症和/或状况的早期征兆的受试者，例如用于降低发展与疾病、病症和/或状况相关的病理学风险的目的。不饱和的：如本文使用的，术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元。单位剂量：如本文使用的，表述“单位剂量”指作为单一剂量和/或以药物组合物的物理离散单位施用的量。在许多实施例中，单位剂量含有预定数量的活性剂。在一些实施例中，单位剂量含有整个单一剂量的试剂。在一些实施例中，施用多于一个单位剂量以实现总体单一剂量。在一些实施例中，为了达到预期效应，需要或预期需要施用多个单位剂量。单位剂量可为例如含有预定数量的一种或多种治疗剂的一定体积的液体(例如，可接受的载体)、预定量的以固体形式的一种或多种治疗剂、持续释放制剂或者含有预定量的一种或多种治疗剂的药物递送装置等。应了解，单位剂量可存在于除治疗剂之外还包括各种组分中任一种的制剂中。例如，如下文所述，可包括可接受的载体(例如，药学可接受的载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。载体可为溶剂，例如水或醇。载体可任选地包含以下任何一种或多种：赋形剂、稀释剂、填料、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、脂质或本领域对于医学组合物充分报道的其它物质。该寡核苷酸可直接或与核酸递送复合物一起施用于受试者。作为非限制性例子，核酸递送复合物可为与靶向部分(例如，生成对靶细胞(例如，b细胞的表面)的高亲和力键和/或增加通过靶细胞的细胞摄取的分子)结合(例如，离子键或共价键，或以该方式包封)的核酸。核酸递送复合物的非限制性例子包括与甾醇例如胆固醇、脂质(例如阳离子脂质、病毒体或脂质体)或靶细胞特异性键合因子(例如，由靶细胞特异性受体识别的配体)结合的核酸。优选的复合物在体内可足够稳定，以防止由靶细胞内化前的显著解偶联。但是复合物可在细胞中的适当条件下切割，使得核酸以功能形式释放。疫苗：如本文使用的，术语“疫苗”指改善对特定疾病或感染因子的免疫的分子。在本公开内容的多核苷酸、初级构建体或mmrna中编码的疫苗可用于治疗许多治疗领域中的状况或疾病，所述治疗领域例如但不限于心血管、cns、皮肤病学、内分泌学、肿瘤学、免疫学、呼吸系统和抗感染。在一些实施例中，疫苗包含免疫学类似致病微生物或其片段的试剂；在一些实施例中，疫苗由病毒、微生物、寄生虫或其它病原体或其片段的弱化或杀死形式制成。在一些实施例中，疫苗刺激身体的免疫系统以将该试剂识别为威胁，破坏其且保持其记录，使得免疫系统可更容易地识别且破坏它后来遇到的这些微生物中的任一种。在一些实施例中，疫苗是预防性或治疗性的。在各种实施例中，疫苗可为病毒、细菌、寄生虫或另一种病原体。在一些实施例中，疫苗是选自以下的病毒：普通感冒病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、流感病毒、日本脑炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、鼻病毒、轮状病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒、天花病毒和黄热病病毒。在各种实施例中，疫苗是选自以下的疫苗：病毒疫苗、腺病毒疫苗、柯萨奇b病毒疫苗、巨细胞病毒疫苗、人登革热疫苗、人东方马脑炎病毒疫苗、埃博拉疫苗、肠病毒71疫苗、eb疫苗、丙型肝炎疫苗、hiv疫苗、人htlv-1t淋巴细胞白血病疫苗、马尔堡病毒病疫苗、诺如病毒疫苗、人呼吸道合胞病毒疫苗、严重急性呼吸系统综合症(sars)疫苗、人西尼罗河病毒疫苗和寨卡病毒疫苗。在一些实施例中，疫苗是选自以下的细菌：炭疽杆菌(bacillusanthracis)、霍乱弧菌(vibriocholerae)、百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)、破伤风梭菌(clostridiumtetani)、白喉棒状杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)、b型流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)(hib)、脑膜炎奈瑟氏球菌(neisseriameningitidis)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、伯氏考克斯体(coxiellaburnetii)、结核分支杆菌(mycobacteriumtuberculosis)和伤寒沙门氏菌(salmonellatyphi)。在各种实施例中，疫苗是选自以下的疫苗：细菌病疫苗、龋齿疫苗、埃里希氏病疫苗、麻风病疫苗、莱姆病疫苗、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)疫苗、化脓性链球菌(streptococcuspyogenes)疫苗、梅毒疫苗、兔热病疫苗和鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)疫苗。在各种实施例中，疫苗是选自以下的疫苗：寄生虫病疫苗、疟疾疫苗、血吸虫病疫苗、美洲锥虫病疫苗、钩虫疫苗、人盘尾丝虫病河盲症疫苗、锥虫病疫苗和内脏利什曼病疫苗。在各种实施例中，疫苗选自：非传染性疾病疫苗、阿尔茨海默氏病淀粉样蛋白疫苗、乳腺癌疫苗、卵巢癌疫苗、前列腺癌疫苗和talimogenelaherparepvec(t-vec)。在一些实施例中，组合物包含脂质和疫苗的一部分，所述部分能够介导疫苗的至少一种功能。野生型：如本文使用的，术语“野生型”具有其领域理解的含义，其指具有如在自然界中在“正常”(与突变体、患病、改变等形成对比)状态或背景下发现的结构和/或活性的实体。本领域普通技术人员将了解，野生型基因和多肽经常以多种不同的形式(例如，等位基因)存在。本文中所述的关于本公开的化合物和组合物的方法和结构也适用于这些化合物和组合物的药学上可接受的酸或碱加成盐和所有立体异构体形式。一般而言，可使用本文描述的或本领域已知的任何方法或技术测定cpg寡核苷酸的性质，包括激动或拮抗免疫应答的能力。某些实施例在一些实施例中，本公开内容涉及以下认识：由cpg寡核苷酸介导的免疫应答可受寡核苷酸中的cpg区域基序中的手性核苷酸间键合(例如硫代磷酸酯)的立体化学影响。在一些实施例中，本公开内容涵盖由cpg寡核苷酸介导的免疫应答可受立体化学影响的见解。在一些实施例中，本公开内容呈现的数据显示立体无规和立体纯的cpg寡核苷酸组合物可展示不同的免疫调节活性。不同的立体纯的cpg寡核苷酸组合物也可展示不同的免疫调节活性。根据本公开内容的一些实施例，当包含cpg区域基序的寡核苷酸具有一个或多个手性中心(例如，在cpg区域基序内)时，此类寡核苷酸的不同立体形式可具有不同的特征和/或活性，其中一种或多种可影响其效用和/或有效性。在一些实施例中，在例如涉及一个或多个硫代磷酸酯的核苷酸间键合或其它经修饰的磷酸二酯键合中发现可影响寡核苷酸特征和/或活性的手性中心。在一些实施例中，本公开内容涉及手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链(核苷酸间)键合模式；3)主链(核苷酸间键合)手性中心模式；以及4)主链(核苷酸间键合)磷修饰模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg区域基序。在一些实施例中，所提供的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸还包含一种或多种碱基和/或糖的一种或多种化学修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个2’-修饰的糖。在一些实施例中，2’-修饰是2′-or，其中r为任选地被取代的c1-6脂肪族。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一种或多种经修饰的5mc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖和一种或多种经修饰的碱基。在一些实施例中，尽管本公开内容提供的数据显示，在至少一些手性控制的cpg寡核苷酸组合物中，一些cpg区域基序具有比其它更大的免疫调节活性(例如，更大的激动活性或更大的拮抗活性)，但本公开内容涵盖任何手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其中所述cpg区域基序包含立体限定的硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合，其中所述cpg寡核苷酸证实比阴性对照(例如，在不存在寡核苷酸组合物的情况下)或参考组合物(例如，具有相同碱基序列和/或化学修饰的寡核苷酸的立体无规组合物、具有相同碱基序列和/或化学修饰的寡核苷酸的另一种手性控制的寡核苷酸组合物等)更大的激动活性或拮抗活性。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的寡核苷酸组合物，其包含本文公开的任何cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链(核苷酸间)键合模式；3)主链(核苷酸间键合)手性中心模式；以及4)主链(核苷酸间键合)磷修饰模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg区域基序，其为本文公开的任何cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链(核苷酸间)键合模式；3)主链(核苷酸间键合)手性中心模式；以及4)主链(核苷酸间键合)磷修饰模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg区域基序：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)是独立的手性核苷酸间键合，并且n1和n2为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其包含多种寡核苷酸，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg区域基序存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、经修饰的糖部分或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性，其中立体同一性鉴定哪种立体异构体存在于特定的手性核苷酸间键合处，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含多种寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)包含包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)是独立的手性核苷酸间键合，并且n1和n2为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含多种寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸各自：(a)由特定的碱基序列组成；并且(b)包含包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含多种寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)具有包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，其中所述组合物是手性控制的，因为对于每个共同的cpg区域基序，它含有预定水平的每种立体异构体1-8(s1-s8)：s1：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s2：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s3：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s4：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2；s5：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s6：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s7：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s8：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2。在一些实施例中，本公开内容涉及寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：(1)碱基序列；(2)主链键合的模式；(3)主链手性中心的模式；以及(4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg区域基序：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。在一些实施例中，本公开内容涉及包含多种寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg区域基序存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、经修饰的糖部分或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性，其中立体同一性鉴定哪种立体异构体存在于特定的手性核苷酸间键合处，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式。在一些实施例中，本公开内容涉及寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：(1)碱基序列；(2)主链键合的模式；(3)主链手性中心的模式；以及(4)主链磷修饰的模式；其中所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、经修饰的糖部分或两者；并且所述组合物相对于非手性控制的组合物(因为所述组合物包含随机水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸)的能力，具有减少的激活tlr9介导的和/或tlr9相关的免疫应答的能力。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何寡核苷酸的序列或由其组成。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有14至49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有14至49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有14至49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg区域基序的至少两个拷贝。在一些实施例中，本公开内容涉及激动人细胞中的免疫应答的方法，所述方法包括使人细胞与前述实施例中任何一个的cpg寡核苷酸接触的步骤，其中所述cpg寡核苷酸能够激动tlr9介导的或tlr9相关的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及拮抗人细胞中的免疫应答的方法，所述方法包括使人细胞与前述实施例中任何一个的cpg寡核苷酸接触的步骤，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗tlr9介导的或tlr9相关的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及调节受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括施用前述实施例中任何一个的组合物的步骤，其中所述cpg寡核苷酸能够调节tlr9-介导的或tlr9相关的免疫应答。在一些实施例中，本公开内容涉及激动有此需要的人中的免疫应答的方法，所述方法包括使人与免疫有效量的前述实施例中任何一个的cpg寡核苷酸接触的步骤。在一些实施例中，本公开内容涉及增加受试者中针对免疫活性组分的免疫应答的方法，其包括施用免疫有效量的(a)前述实施例中任何一个的组合物和(b)免疫活性组分。在一些实施例中，本公开内容涉及鉴定与第一寡核苷酸组合物相比，在受试者中具有降低的免疫刺激的第二寡核苷酸组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由所述第一寡核苷酸组合物介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸组合物包含具有包含至少一个cpg区域的共同碱基序列的寡核苷酸；(b)测量由第二寡核苷酸组合物介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸组合物具有与第一寡核苷酸组合物相同的共同碱基序列，并且其中所述第二组合物的寡核苷酸的cpg区域在其手性中心的模式方面不同于第一寡核苷酸组合物的寡核苷酸的相应区域；任选地重复步骤(b)，每次重复使用不同的第二寡核苷酸组合物，并且选择介导比第一寡核苷酸组合物更少的免疫刺激的第二寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容涉及改善包含至少两个cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物的特征的方法，其中所述方法包括以下步骤：降低组合物中至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个的量，其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的每一个由cpg区域基序的立体化学限定，并且其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个确定为具有相对于cpg寡核苷酸组合物的较差特征。在一些实施例中，本公开内容涉及改善包含至少两个cpg寡核苷酸的立体无规cpg寡核苷酸组合物的特征的方法，其中所述方法包括以下步骤：降低组合物中至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个的量，其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的每一个由cpg区域基序的立体化学限定，并且其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个确定为具有相对于cpg寡核苷酸组合物的较差特征，其中所述特征是活性增加、功效改善、毒性减少、稳定性增加、递送增加或生物半衰期增加。在一些实施例中，本公开内容涉及设计相对于由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，介导人细胞中降低的免疫刺激的第二寡核苷酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；(b)测量由一种或多种第二寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域基序中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域基序中的硫代磷酸酯的立体化学不同于第一寡核苷酸的cpg区域基序中的任何硫代磷酸酯的立体化学，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容涉及降低人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学不同于第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸；并且使细胞与第二寡核苷酸接触。在一些实施例中，本公开内容涉及包含寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸介导比参考寡核苷酸更少的免疫刺激，其中使用包括以下步骤的方法选择第二寡核苷酸：提供参考寡核苷酸，其中所述参考寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由参考寡核苷酸介导的免疫刺激；提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与参考寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学不同于参考寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤可以任何次序执行；选择介导比参考寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容涉及向受试者施用治疗性寡核苷酸的方法，其中所述治疗性寡核苷酸介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激。在一些实施例中，使用包括以下步骤的方法选择治疗性寡核苷酸：提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学不同于第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤可以任何次序执行；选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸作为治疗性寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容涉及包括施用包含第一多种寡核苷酸的组合物的方法，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)具有包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的碱基序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，其中所述组合物是手性控制的，因为对于每个共同的cpg区域基序，它含有预定水平的每种立体异构体1-8(s1-s8)：s1：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s2：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s3：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s4：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2；s5：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s6：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s7：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s8：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2；其中所述组合物的特征在于相对于参考组合物减少的免疫刺激，所述参考组合物与组合物的不同之处在于它就至少一个cpg区域基序的核苷酸间键合而言是立体无规的。在一些实施例中，本公开内容涉及：在施用包含具有共同碱基序列的多种寡核苷酸的寡核苷酸组合物的方法中，本公开内容涉及包括以下的改善：施用包含第一多种寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)具有包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的碱基序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，其中所述组合物是手性控制的，因为对于每个共同的cpg区域基序，它含有预定水平的每种立体异构体1-8(s1-s8)：s1：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s2：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s3：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s4：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2；s5：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s6：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s7：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s8：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2；其中所述组合物的特征在于相对于参考组合物减少的免疫刺激，所述参考组合物与组合物的不同之处在于它就至少一个cpg区域基序的核苷酸间键合而言是立体无规的。在一些实施例中，本公开内容涉及包括施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法，所述寡核苷酸组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：(1)碱基序列；(2)主链键合的模式；(3)主链手性中心的模式；以及(4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含cpg区域基序的至少一个拷贝：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合；各个寡核苷酸类型的寡核苷酸具有共同的碱基序列；并且相对于参考寡核苷酸组合物，所述手性控制的寡核苷酸组合物展示减少的免疫刺激，所述参考寡核苷酸组合物是包含具有相同的共同碱基序列的寡核苷酸的立体无规寡核苷酸组合物，或具有相同的共同碱基序列，但具有不同的寡核苷酸类型的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容涉及：在施用包含多个具有共同碱基序列的寡核苷酸的寡核苷酸组合物的方法中，本公开内容涉及包括以下的改善：施用手性控制的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：(1)碱基序列；(2)主链键合的模式；(3)主链手性中心的模式；以及(4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含cpg区域基序的至少一个拷贝：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合；各个寡核苷酸类型的寡核苷酸具有共同的碱基序列；并且相对于参考寡核苷酸组合物，所述手性控制的寡核苷酸组合物展示减少的免疫刺激，所述参考寡核苷酸组合物是包含具有相同的共同碱基序列的寡核苷酸的立体无规寡核苷酸组合物，或具有相同的共同碱基序列，但具有不同的寡核苷酸类型的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容涉及包括施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法，其中所述组合物包含多种寡核苷酸，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性[立体同一性＝哪种立体异构体存在于特定的手性键合处]，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式，并且所述组合物基本上不含这样的立体形式，所述立体形式个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。在包括施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法中，其中所述组合物包含多种寡核苷酸，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合；本公开内容涉及包括施用包含多种寡核苷酸的组合物的改善，所述寡核苷酸各自：(a)与相同的靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的相同的共同c残基的碱基序列，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性[立体同一性＝哪种立体异构体存在于特定的手性键合处]，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式，并且所述组合物基本上不含这样的立体形式，所述立体形式个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。在一些实施例中，本公开内容涉及包括施用组合物的方法，所述组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：(1)碱基序列；(2)主链键合的模式；(3)主链手性中心的模式；以及(4)主链磷修饰的模式；其中所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且所述组合物基本上不含具有相同序列的不同寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。在一些实施例中，本公开内容涉及：在包括施用共同碱基序列的寡核苷酸组合物的方法中，其中所述共同碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；本公开内容涉及包括施用组合物的改善，所述组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：(1)碱基序列；(2)主链键合的模式；(3)主链手性中心的模式；以及(4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的寡核苷酸具有相同的共同序列，所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且所述组合物基本上不含具有相同序列的不同寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。所提供的cpg寡核苷酸可具有主链手性中心的各种模式，包括本公开内容中广泛描述的那些，例如sp的百分比、rp的百分比、sp和rp的特定组合等。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有高百分比的sp，例如，超过50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％等，如本公开内容中所述。在一些实施例中，具有高百分比的sp的寡核苷酸提供例如针对小鼠tlr9增强的激动剂活性。在一些实施例中，为了避免激动剂活性和/或提供拮抗剂活性，在寡核苷酸中控制sp的百分比。在一些实施例中，cpg的核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，包含此类rp-cpg的寡核苷酸提供例如针对小鼠tlr9增强的激动剂活性。在一些实施例中，为了避免激动剂活性和/或提供拮抗剂活性，从寡核苷酸中消除一个或多个rp-cpg。在一些实施例中，与cpg相邻的sp，包括紧邻cpg的5′末端和/或3′末端的sp，增强激动剂活性。在一些实施例中，与cpg相邻的rp，包括紧邻cpg的5’末端和/或3’末端的rp，减少激动剂活性和/或增强拮抗剂活性。在一些实施例中，所提供的激动剂寡核苷酸包含sp-c-rp-g-sp基序。在一些实施例中，所提供的拮抗剂寡核苷酸包含rp-cpg-rp基序，其中所述cpg可为经修饰的或未经修饰的，并且如果经修饰，则p可为rp或sp。在一些实施例中，所提供的拮抗剂寡核苷酸包含rp-c-rp-g-rp基序。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含对于cpg的3′的sp。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-cpg-sp基序。在一些实施例中，此类寡核苷酸提供例如针对人tlr9增强的激动剂活性。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含对于cpg的5′的rp。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-基序。在一些实施例中，此类寡核苷酸提供例如针对人tlr9增强的激动剂活性。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-sp基序。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-rp-g-sp基序。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-sp-g-sp基序。在一些实施例中，此类寡核苷酸提供例如针对人tlr9增强的激动剂活性。在一些实施例中，cpg和/或其两个相邻核苷并非都含有2’-修饰。在一些实施例中，cpg和/或其两个相邻核苷并非都含有2′-moe。在一些实施例中，cpg和/或其两个相邻核苷不含2’-修饰。在一些实施例中，cpg和/或其两个相邻核苷不含2′-moe。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-cpg-sp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷并非都含有2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷并非都含有2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-sp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷并非都含有2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-rp-g-sp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷并非都含有2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-sp-g-sp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷并非都含有2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含对于cpg的3′的rp。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-cpg-rp基序。在一些实施例中，此类寡核苷酸提供例如针对人tlr9增强的激动剂活性。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含对于cpg的5′的rp。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-基序。在一些实施例中，此类寡核苷酸提供例如针对人tlr9增强的激动剂活性。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-rp基序。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-rp-g-rp基序。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-sp-g-rp基序。在一些实施例中，此类寡核苷酸提供例如针对人tlr9增强的激动剂活性。在一些实施例中，cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的糖。在一些实施例中，cpg和/或其两个相邻的核苷含有一种或多种2’-修饰。在一些实施例中，cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个2′-moe。在一些实施例中，cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的c。在一些实施例中，cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个5mc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一个或多个经修饰的糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一个或多个经修饰的糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-rp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一个或多个经修饰的糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-rp-c-sp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一个或多个经修饰的糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个一cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一种或多种2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一种或多种2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一种或多种2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-rp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一种或多种2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-rp-c-sp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一种或多种2’-修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个2′-moe。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个2′-moe。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个2′-moe。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-rp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个2′-moe。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-rp-c-sp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个2′-moe。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一种或多种经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一种或多种经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一种或多种经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-rp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一种或多种经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-rp-c-sp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一种或多种经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个5mc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一个或多个5mc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个5mc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-rp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一个或多个5mc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-rp-c-sp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻的核苷含有一个或多个5mc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的糖和经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的糖和经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-cpg-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的糖和经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个rp-c-rp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的糖和经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个-rp-c-sp-g-rp基序，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的糖和经修饰的碱基。在一些实施例中，经修饰的糖是2’-修饰的糖。在一些实施例中，2’-修饰是2′-or，其中r为任选地被取代的c1-6脂肪族。在一些实施例中，2’-修饰是2’-moe。在一些实施例中，经修饰的碱基是5mc。在一些实施例中，经修饰的碱基在cpg内。在一些实施例中，经修饰的糖在cpg内。在一些实施例中，经修饰的糖和经修饰的碱基在cpg内。在一些实施例中，cpg的c包含经修饰的糖。在一些实施例中，cpg的c包含经修饰的碱基。在一些实施例中，cpg的c包含经修饰的糖和经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含本公开内容中描述的cpg基序的组合。本领域普通技术人员应了解，根据本公开内容，当不需要此类激动剂活性和/或需要拮抗剂活性时，将避免提供增强激动剂活性的cpg设计。在一些实施例中，为了提供拮抗剂寡核苷酸及其组合物，可部分或完全逆转激动剂寡核苷酸，特别是cpg基序的立体化学设计。例如，在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有高百分比的rp，例如，超过50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％等，如本公开内容中所述。在一些实施例中，具有高百分比的rp的寡核苷酸提供例如针对小鼠tlr9增强的拮抗剂活性。例子包括但不限于全rp(例如，wv-1386)和rp-cpg-rp(例如，wv-1373)。本公开内容尤其涉及手性控制的cpg寡核苷酸组合物以及与cpg寡核苷酸有关的方法，所述cpg寡核苷酸包含本文公开的cpg区域基序的一个或多个拷贝。至少部分地由cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学限定的各种基序，可激动或拮抗免疫刺激效应。在各种实施例中，cpg区域包含以rp构象的至少一个硫代磷酸酯和以sp构象的至少一个硫代磷酸酯。包含激动性cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物可用作免疫刺激剂，例如疫苗、佐剂或单一疗法。包含拮抗性cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物可用于拮抗免疫应答。如果不需要免疫刺激，则本公开内容还提供了鉴定具有降低的免疫刺激的寡核苷酸，例如缺乏免疫刺激性cpg区域基序的那些寡核苷酸的方法。因此可筛选治疗性寡核苷酸的免疫刺激，或者可制备具有较少免疫刺激的这些寡核苷酸的经修饰形式或立体纯形式。如rna和dna中发现的，天然存在的核苷酸包含三种组分：磷酸酯(磷酸二酯键合)、糖和碱基。在许多合成的cpg寡核苷酸中，磷酸二酯已替换为硫代磷酸酯键合。在硫代磷酸酯中，磷酸二酯键合中的一个非桥接氧原子被硫取代。硫代磷酸酯据报道增加了稳定性(例如，针对核酸酶)。硫代磷酸酯据报道还可增加溶解度和膜渗透。fiset等人，2001rev.biol.biotech.1：27-33。硫代磷酸酯据报道还增加了cpg寡核苷酸对tlr9的亲和力，并且改变了对于tlr介导的应答的序列特异性。roberts等人，2011mol.immun.48：1027-1034；haas等人，2008immunity28：315-323；roberts等人，2005j.immun.174：605-608。与磷酸二酯键合不同，硫代磷酸酯是手性中心并且可以rp或sp构象存在。本公开内容显示了令人惊讶的结果：在cpg区域基序中的硫代磷酸酯构象可极大地改变cpg寡核苷酸的激动或拮抗能力。本文公开的各种新型cpg区域基序限定了其为激动性或拮抗性的硫代磷酸酯构象的特定序列。在各种其它实施例中，本公开内容涉及包含激动性cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述激动性cpg寡核苷酸包含含有15至49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何激动性cpg区域基序的一个或多个拷贝。在各种其它实施例中，本公开内容涉及包含拮抗性cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述拮抗性cpg寡核苷酸包含含有15至49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何拮抗性cpg区域基序的一个或多个拷贝。如果不需要激动，或者如果不需要拮抗，或者如果对特定寡核苷酸既不需要激动也不需要拮抗：在各种实施例中，本公开内容涉及鉴定具有降低的激动、降低的拮抗、或降低的激动和拮抗的寡核苷酸的方法。可筛选寡核苷酸的由cpg区域基序介导的激动或拮抗，并且可制备那些寡核苷酸的经修饰的变体，其具有降低的激动、降低的拮抗或降低的激动和拮抗。作为非限制性例子，cpg区域基序可包含以rp构象的至少一个硫代磷酸酯和以sp构象的至少一个硫代磷酸酯。在一些实施例中，那些寡核苷酸的经修饰的变体可为例如立体纯或手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，经修饰的变体也可例如具有更高的稳定性、较短的长度、改善的生物活性(例如，如果制备变体的寡核苷酸具有期望的生物活性)等。本公开内容尤其涉及手性控制的cpg寡核苷酸组合物以及与cpg寡核苷酸有关的方法，所述cpg寡核苷酸包含本文公开的cpg区域基序的一个或多个拷贝。在一些实施例中，所提供的组合物是包含多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述多种寡核苷酸共享：1)共同的碱基序列；2)共同的主链键合模式；和3)共同的主链磷修饰模式。在一些实施例中，所提供的组合物是包含多种cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述多种寡核苷酸共享：1)共同的碱基序列；2)共同的主链键合模式；和3)共同的主链磷修饰模式；其中：所述组合物是手性控制的，因为所述多种cpg寡核苷酸在一个或多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学，并且所述组合物中多种cpg寡核苷酸的水平是预先确定的。在一些实施例中，所提供的组合物是包含多种cpg寡核苷酸的部分手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述多种寡核苷酸共享：1)共同的碱基序列；2)共同的主链键合模式；和3)共同的主链磷修饰模式；其中：所述组合物是部分手性控制的，其中多种cpg寡核苷酸在cpg区域基序中的一个或多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学，并且在cpg区域基序外的一个或多个手性核苷酸间键合处不共享相同的立体化学，并且所述组合物中多种cpg寡核苷酸的水平是预先确定的。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物是完全手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物中所提供的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖。在一些实施例中，经修饰的糖包含2’-修饰。在一些实施例中，2’-修饰是2′-or，其中r为任选地被取代的c1-6脂肪族。在一些实施例中，2’-修饰是2’-ome。在一些实施例中，2’-修饰是2’-moe。在一些实施例中，2’-修饰是2′-f。在一些实施例中，经修饰的糖包含双环修饰。在一些实施例中，经修饰的糖是lna中的糖。在一些实施例中，修饰在cpg内。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物中所提供的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的碱基。在一些实施例中，经修饰的碱基是5mc。在一些实施例中，修饰在cpg内。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物中的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖和一个或多个经修饰的碱基，例如，本文所述的那些。在一些实施例中，本公开内容令人惊讶地证明，尽管在本公开内容之前广泛接受的信念是此类糖和/或碱基修饰显著减少或完全消除tlr9激动剂活性，但包含此类经修饰的糖和碱基的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物可提供强tlr9激动剂活性。在一些实施例中，本公开内容提供了寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖和一个或多个经修饰的碱基，例如本文所述的那些，其中所述寡核苷酸提供tlr9激动剂活性。本领域普通技术人员应了解，根据本公开内容，对于各种物种，各种测定包括本文所述的那些可用于测量体内和体外的tlr9活性。在一些实施例中，此类所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的所提供的寡核苷酸包含经修饰的糖。在一些实施例中，2’-修饰是2′-or，其中r为任选地被取代的c1-6脂肪族。在一些实施例中，2’-修饰是2’-ome。在一些实施例中，2’-修饰是2’-moe。在一些实施例中，2’-修饰是2′-f。在一些实施例中，经修饰的糖包含双环修饰。在一些实施例中，经修饰的糖是lna中的糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的碱基。在一些实施例中，经修饰的碱基是5mc。在一些实施例中，修饰在所提供的cpg寡核苷酸的cpg内。在一些实施例中，cpg寡核苷酸选自：反义寡核苷酸、rnai试剂、mirna、剪接转换寡核苷酸(sso)、免疫调节核酸、适体、核酶、piwi相互作用rna(pirna)、小核仁rna(snorna)、mrna、lncrna、ncrna、antigomir(例如，针对mirna、lncrna、ncrna或其它核酸的拮抗剂)、质粒、载体或其一部分。在一些实施例中，cpg寡核苷酸组合物中cpg寡核苷酸的共同碱基序列与以下的转录物杂交：肌营养不良蛋白、亨廷顿蛋白、肌肉生长抑制素、肌肉生长抑制素受体、actriia、actriib、dmpk、smn2、强直性肌营养不良蛋白激酶(dmpk)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)、smad7、转甲状腺素蛋白(ttr)、α-1抗胰蛋白酶(aat)、氨基乙酰丙酸合酶1(alas1)、抗凝血酶3(atiii)、因子vii(fvii)、因子xi(fxi)、因子xii(fxii)、海帕西啶抗菌肽(hamp)、乙型肝炎(hbv)、丙型肝炎(hcv)或丁型肝炎(hdv)基因、程序性死亡配体1(pd-l1)、补体组分5(c5)、跨膜蛋白酶、丝氨酸6(tmprss6)或krt14(角蛋白14)。在一些实施例中，cpg寡核苷酸能够降低以下任一种的突变体形式的水平和/或活性：肌营养不良蛋白、亨廷顿蛋白、肌肉生长抑制素、肌肉生长抑制素受体、actriia、actriib、dmpk、smn2、强直性肌营养不良蛋白激酶(dmpk)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)、smad7、转甲状腺素蛋白(ttr)、α-1抗胰蛋白酶(aat)、氨基乙酰丙酸合酶1(alas1)、抗凝血酶3(atiii)、因子vii(fvii)、因子xi(fxi)、因子xii(fxii)、海帕西啶抗菌肽(hamp)、乙型肝炎(hbv)、丙型肝炎(hcv)或丁型肝炎(hdv)基因、程序性死亡配体1(pd-l1)、补体组分5(c5)、跨膜蛋白酶、丝氨酸6(tmprss6)或krt14(角蛋白14)。在一些实施例中，cpg寡核苷酸能够增加以下任一种的野生型和/或功能形式的水平和/或活性：肌营养不良蛋白、亨廷顿蛋白、肌肉生长抑制素、肌肉生长抑制素受体、actriia、actriib、dmpk、smn2、强直性肌营养不良蛋白激酶(dmpk)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)、smad7、转甲状腺素蛋白(ttr)、α-1抗胰蛋白酶(aat)、氨基乙酰丙酸合酶1(alas1)、抗凝血酶3(atiii)、因子vii(fvii)、因子xi(fxi)、因子xii(fxii)、海帕西啶抗菌肽(hamp)、乙型肝炎(hbv)、丙型肝炎(hcv)或丁型肝炎(hdv)基因、程序性死亡配体1(pd-l1)、补体组分5(c5)、跨膜蛋白酶、丝氨酸6(tmprss6)或krt14(角蛋白14)。在手性控制的寡核苷酸组合物的一些实施例中，所有手性核苷酸间键合都是手性控制的。在手性控制的寡核苷酸组合物的一些实施例中，并非所有手性核苷酸间键合都是手性控制的，并且cpg寡核苷酸组合物是部分手性控制的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所有手性核苷酸间键合都是手性控制的，并且cpg寡核苷酸组合物是完全手性控制的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，手性核苷间键合是硫代磷酸酯。在一些实施例中，硫代磷酸酯可以rp或sp构象存在。本文描述了可为手性的各种其它核苷酸间键合。在一些实施例中，cpg寡核苷酸是在方法中描述的或通过方法产生的核酸，所述方法在专利申请公开us20120316224、us20140194610、us20150211006、wo2015107425和美国专利申请号62/307,542中描述，其中所述cpg寡核苷酸以引用的方式并入本文。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸及其组合物的立体选择性和/或纯度可通过每个手性核苷酸间键合形成的立体选择性来评价，其可通过在模型二聚体中的手性核苷酸间键合形成的立体选择性来评价，所述模型二聚体在手性核苷酸间键合的5′和3′侧处具有相同的核苷。在制备所提供的寡核苷酸及其组合物时，立体选择性通常大于95∶5、96∶4、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，固体化学用于制备所提供的寡核苷酸和组合物。通常在合成后，将产物从固体支持物上切下且脱保护，并且通过例如阴离子交换层析纯化产物，并且基于hplc分析合并所需的级分。在一些实施例中，将纯化的合并级分浓缩且针对注射用水(wfi)渗滤，并且在冻干前通过0.2μm过滤器。在一些实施例中，cpg寡核苷酸组合物中的cpg寡核苷酸的序列包含本文所述的任何cpg寡核苷酸的序列或由其组成。在一些实施例中，cpg寡核苷酸组合物中的cpg寡核苷酸中的cpg区域基序的序列包含本文描述、列出或参考的任何cpg寡核苷酸的cpg区域基序的序列。在一些实施例中，cpg寡核苷酸组合物中的cpg寡核苷酸是剪接转换寡核苷酸。在一些实施例中，cpg寡核苷酸组合物中的cpg寡核苷酸能够跳读或介导肌营养不良蛋白基因中的外显子跳读。在一些实施例中，cpg寡核苷酸组合物中的cpg寡核苷酸能够跳读或介导肌营养不良蛋白基因中外显子51的跳读。在一些实施例中，本公开内容涉及cpg寡核苷酸组合物或手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其中所述cpg寡核苷酸的序列包含能够跳读或介导肌营养不良蛋白基因中外显子51、45、53或44的跳读的寡核苷酸序列或者由其组成。在一些实施例中，cpg寡核苷酸的序列包括任何一种或多种：碱基序列(包括长度)、对糖和碱基部分的化学修饰模式、主链键合的模式(例如天然磷酸酯键合、硫代磷酸酯键合、硫代磷酸酯三酯键合及其组合的模式)、主链手性中心的模式(例如手性核苷酸间键合的立体化学(rp/sp)模式)、以及主链磷修饰的模式(例如核苷酸间磷原子上的修饰模式，例如式i的-s-和-l-r1)。在一些实施例中，本文列出的任何cpg寡核苷酸的任何序列的cpg寡核苷酸或cpg寡核苷酸组合物可与本文所述的任何组合物和/或方法组合使用，包括但不限于与本文所述的任何脂质、本文所述的任何另外组分、或者本文所述的任何其它组合物(或其组分)或方法的任何组合。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含一个或多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于包含一个或多个手性核苷酸间键合的cpg寡核苷酸，所提供的组合物是此类cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其中至少一个手性核苷酸间键合的立体化学是受控的。在一些实施例中，独立地控制每个手性核苷酸间键合的立体化学，并且所提供的组合物是完全手性控制的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，一个或多个手性核苷酸间键合的立体化学是受控的(手性控制的核苷酸间键合)，而一个或多个手性核苷酸间键合的立体化学是不受控制的(立体无规/非手性控制的核苷酸间键合)，并且所提供的组合物是部分手性控制的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物可通过寡核苷酸合成来制备，所述寡核苷酸合成包括使用例如专利申请公开us20120316224、us20140194610、us20150211006和wo2015107425中描述的技术，立体选择性形成一个或多个或所有手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含1个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含2个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含3个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含4个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含5个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含6个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含7个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含8个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含9个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含10个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含11个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含12个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含13个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含14个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含15个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含16个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含17个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含18个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含19个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含20个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含21个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含22个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含23个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含24个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含25个或多个手性控制的核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列，并且包含一个或多个经修饰的糖部分、一个或多个天然磷酸酯键合或其组合。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列，包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合，并且包含一个或多个经修饰的糖部分、一个或多个天然磷酸酯键合或其组合。在一些实施例中，第一多种的cpg寡核苷酸具有翼区-核心-翼区结构，其中翼区和核心是具有不同化学的寡核苷酸或其它核酸的不同区段或部分。在一些实施例中，第一多种的cpg寡核苷酸具有翼区-核心或核心-翼区结构(例如，半聚体结构)。在一些实施例中，翼区也称为翼区区域。在一些实施例中，核心也称为核心区域。在其中第一多种的cpg寡核苷酸具有翼区-核心-翼区结构的一些实施例中，两个翼区可为化学上相同或不同的(例如，它们可任选地在以下任一种方面匹配或不同：糖修饰、核苷酸间键合、立体化学等)。在一些实施例中，翼区可相同或不同。在一些实施例中，翼区包含cpg区域基序。在一些实施例中，两个翼区包含cpg区域基序。在一些实施例中，核心包含cpg区域基序。在一些实施例中，翼区和核心包含cpg区域基序。在一些实施例中，两个翼区和核心包含cpg区域基序。在一些实施例中，翼区和/或核心和/或第二翼区可各自独立地包含一个或多个cpg区域基序。在一些实施例中，每个翼区独立地包含一个或多个天然磷酸酯键合和任选的一个或多个经修饰的核苷酸间键合，并且核心包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和任选的一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区独立地包含一个或多个天然磷酸酯键合和一个或多个经修饰的核苷酸间键合，并且核心包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合并且不包含天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区包含经修饰的糖部分。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是被取代的硫代磷酸酯。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合具有本公开内容中描述的式i的结构。在一些实施例中，经修饰的糖部分是2’-修饰的。在一些实施例中，2’-修饰是2’-or1。在一些实施例中，此类提供的组合物具有较低的毒性。在一些实施例中，所提供的组合物具有较低的补体激活。在一些实施例中，所提供的组合物是手性控制的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，包含第一多种cpg寡核苷酸的所提供的cpg寡核苷酸组合物是手性控制的，并且第一多种的cpg寡核苷酸包含一个或多个糖部分、一个或多个天然磷酸酯键合和一个或多个手性核苷酸间键合的2’-修饰的组合。在一些实施例中，包含第一多种cpg寡核苷酸的所提供的cpg寡核苷酸组合物是手性控制的，并且第一多种的cpg寡核苷酸包含一个或多个糖部分、一个或多个天然磷酸酯键合、一个或多个手性核苷酸间键合的2’-修饰的组合，其中5’末端和/或3’末端核苷酸间键合是手性的。在一些实施例中，5’末端和3’末端核苷酸间键合两者均为手性的。在一些实施例中，5’末端和3’末端核苷酸间键合两者均为手性和sp。在一些实施例中，包含第一多种cpg寡核苷酸的所提供的cpg寡核苷酸组合物是手性控制的，并且第一多种的cpg寡核苷酸包含一个或多个糖部分、一个或多个天然磷酸酯键合、一个或多个手性核苷酸间键合的2’-修饰的组合，以及(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m的立体化学模式，其中m＞2。在一些实施例中，手性核苷酸间键合具有式i的结构。在一些实施例中，手性核苷酸间键合是硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，手性核苷酸间键合是被取代的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的技术中所提供的cpg寡核苷酸包含翼区区域和核心区域；在一些实施例中，此类形式被称为半聚体或半-聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有翼区-核心-翼区结构，其中所述核心区域包含不在翼区区域中的一个或多个糖部分和/或核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有翼区-核心-翼区结构，其中所述核心区域包含不在翼区区域中的一个或多个糖部分和核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有翼区-核心-翼区结构，其中所述核心区域包含不在翼区区域中的一个或多个糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有翼区-核心-翼区结构，其中所述核心区域包含不在翼区区域中的一个或多个核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心区域中的每个糖部分是经修饰的。示例性糖修饰是本领域众所周知的，包括但不限于本公开内容中描述的那些。在一些实施例中，每个翼区区域不包含经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心区域包含一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，核心核苷后的每个核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心核苷后的每个核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是嵌段聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是交替聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是包含交替嵌段的交替聚体。在一些实施例中，嵌段聚体或交替聚体可通过化学修饰(包括存在或不存在)来限定，例如碱基修饰、糖修饰、核苷酸间键合修饰、立体化学等。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包括包含不同核苷酸间键合的嵌段。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包括包含经修饰的核苷酸间键合和天然磷酸酯键合的嵌段。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包括包含不同经修饰的核苷酸间键合的嵌段。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包括包含不同核苷酸间键合的交替嵌段。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含交替的嵌段，其包含经修饰的核苷酸间键合和天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含交替的嵌段，其包含不同的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，包含经修饰的核苷酸间键合的嵌段具有如本文所述的主链手性中心的模式。在一些实施例中，包含经修饰的核苷酸间键合的每个嵌段具有主链手性中心的相同模式。在一些实施例中，包含经修饰的核苷酸间键合的嵌段具有主链手性中心的不同模式。在一些实施例中，包含经修饰的核苷酸间键合的嵌段具有不同的长度和/或修饰。在一些实施例中，包含经修饰的核苷酸间键合的嵌段具有相同的长度和/或修饰。在一些实施例中，包含经修饰的核苷酸间键合的嵌段具有相同的长度。在一些实施例中，包含经修饰的核苷酸间键合的嵌段具有相同的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含交替的嵌段，其包含经修饰的糖部分和未经修饰的糖部分。在一些实施例中，经修饰的糖部分包含2’-修饰。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含交替的2’-ome修饰的糖部分和未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含交替的嵌段，其包含不同的经修饰的糖部分和/或未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含交替的嵌段，其包含不同的经修饰的糖部分和未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含交替的嵌段，其包含不同的经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含交替的嵌段，其包含不同的经修饰的糖部分，其中所述经修饰的糖部分包含不同的2’-修饰。例如，在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含交替的嵌段，其分别包含2’-ome和2’-f。在一些实施例中，区域或cpg寡核苷酸中的一类核苷被修饰，任选用与另一类核苷相比不同的修饰。在一些实施例中，区域或cpg寡核苷酸中的一类核苷用与另一类核苷相比不同的修饰进行修饰。例如，在一些实施例中，嘧啶核苷包含2’-f修饰，并且嘌呤核苷包含2’-ome修饰。在一些其它实施例中，嘧啶核苷包含2’-ome修饰，并且嘌呤核苷包含2’-f修饰。在一些实施例中，未经修饰的糖部分随后的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，未经修饰的糖部分之后的核苷酸间键合是硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，未经修饰的糖部分之后的每个核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，未经修饰的糖部分之后的每个核苷酸间键合是硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，经修饰的糖部分随后的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，经修饰的糖部分随后的每个核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包括重复(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m单元。在一些实施例中，重复单元是(sp)m(rp)n。在一些实施例中，重复单元是sprp。在一些实施例中，重复单元是spsprp。在一些实施例中，重复单元是sprprp。在一些实施例中，重复单元是rprpsp。在一些实施例中，重复单元是(rp)n(sp)m。在一些实施例中，重复单元是(np)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，重复单元是(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m单元。在一些实施例中，单元是(sp)m(rp)n。在一些实施例中，单元是sprp。在一些实施例中，单元是spsprp。在一些实施例中，单元是sprprp。在一些实施例中，单元是rprpsp。在一些实施例中，单元是(rp)n(sp)m。在一些实施例中，单元是(sp)m(rp)n。在一些实施例中，单元是(rp)n(sp)m。在一些实施例中，单元是(np)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，单元是(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp/sp)-(全rp或全sp)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp)-(全sp)-(rp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(sp)-(全rp)-(sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp/sp)-(重复(sp)m(rp)n)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp/sp)-(重复spsprp)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp/sp)-(全rp或全sp)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(sp)-(全sp)-(sp)。在一些实施例中，核心区的每个核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp)-(全sp)-(rp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(sp)-(全pp)-(sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp/sp)-(重复(sp)m(rp)n)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp/sp)-(重复spsprp)-(rp/sp)。在一些实施例中，本公开内容提供了具有低毒性的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容提供了具有改善的蛋白质结合概况的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容提供了具有与白蛋白的改善结合的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的cpg组合物具有低毒性以及与某些所需蛋白质的改善结合。在一些实施例中，所提供的cpg组合物具有低毒性以及与某些所需蛋白质的改善结合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸组合物同时提供了相同水平或极大增强的稳定性和/或活性，例如更好的靶切割模式、更好的靶切割效率、更好的靶特异性等。在一些实施例中，cpg寡核苷酸组合物具有与参考组合物相关的至少一种改善的特征或质量。在本公开内容中已报道了包含参考多种cpg寡核苷酸的示例性参考组合物。在一些实施例中，与所提供的组合物中的第一多种的手性控制的cpg寡核苷酸相比，参考多种的cpg寡核苷酸具有不同的结构元件(化学修饰、立体化学等)。在一些实施例中，参考组合物是具有相同化学修饰的cpg寡核苷酸的立体无规制剂。在一些实施例中，参考组合物是立体异构体的混合物，而所提供的组合物是一种立体异构体的手性控制的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，参考多种的cpg寡核苷酸具有与所提供的组合物中第一多种的cpg寡核苷酸相同的碱基序列。在一些实施例中，参考多种的cpg寡核苷酸具有与所提供的组合物中第一多种的cpg寡核苷酸相同的化学修饰。在一些实施例中，参考多种的cpg寡核苷酸具有与所提供的组合物中第一多种的cpg寡核苷酸相同的糖修饰。在一些实施例中，参考多种的cpg寡核苷酸具有与所提供的组合物中第一多种的cpg寡核苷酸相同的碱基修饰。在一些实施例中，参考多种的cpg寡核苷酸具有与所提供的组合物中第一多种的cpg寡核苷酸相同的核苷酸间键合修饰。在一些实施例中，参考多种的cpg寡核苷酸具有与所提供的组合物中第一多种的cpg寡核苷酸相同的立体化学，但具有不同的化学修饰，例如碱基修饰、糖修饰、核苷酸间键合修饰等。在一些实施例中，本公开内容提供了cpg寡核苷酸组合物，其包含通过以下限定的特定寡核苷酸类型的第一多种cpg寡核苷酸：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式；其中所述多种cpg寡核苷酸中的cpg寡核苷酸水平是预定的。在一些实施例中，本公开内容提供了cpg寡核苷酸组合物，其包含通过以下限定的特定寡核苷酸类型的第一多种cpg寡核苷酸：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式，所述组合物是手性控制的，因为对于特定cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸，相对于具有相同碱基序列的基本上外消旋的cpg寡核苷酸制剂，它是富集的。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸包含一个或多个翼区区域和核心区域，其中：所述第一多种的cpg寡核苷酸具有相同的碱基序列；和每个翼区区域独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和任选的一个或多个天然磷酸酯键合，并且核心区域独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合；或每个翼区区域独立地包含一个或多个经修饰的糖部分，并且核心区域包含一个或多个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸包含一个或多个翼区区域和核心区域，其中：所述第一多种的cpg寡核苷酸具有相同的碱基序列；每个翼区区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合；和所述核心区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸包含两个翼区区域和核心区域，其中：所述第一多种的cpg寡核苷酸具有相同的碱基序列；每个翼区区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合；和所述核心区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸包含两个翼区区域和核心区域，其中：所述第一多种的cpg寡核苷酸具有相同的碱基序列；每个翼区区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合；位于核心区域的5’末端的翼区区域包含至少一个修饰的核苷酸间键合，随后为翼区中的天然磷酸酯键合；和位于核心区域的3’末端的翼区区域包含至少一个修饰的核苷酸间键合，其之前为翼区中的天然磷酸酯键合；所述核心区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸包含翼区区域和核心区域，其中：所述第一多种的cpg寡核苷酸具有相同的碱基序列；所述翼区区域具有两个或更多个碱基的长度，并且包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合；所述翼区区域位于核心区域的5’末端，并且包含在其3’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合，或者所述翼区区域位于核心区域的3’末端，并且包含在其5’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合；和所述核心区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸包含两个翼区区域和核心区域，其中：所述第一多种的cpg寡核苷酸具有相同的碱基序列；每个翼区区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合；位于核心区域的5’末端的翼区区域包含在其3’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合；位于核心区域的3’末端的翼区区域包含在其5’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合；和所述核心区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸包含一个或多个翼区区域和核心区域，其中：所述第一多种的cpg寡核苷酸具有相同的碱基序列；和每个翼区区域独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和任选的一个或多个天然磷酸酯键合，并且核心区域独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合；和每个翼区区域独立地包含一个或多个经修饰的糖部分，并且核心区域包含一个或多个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，本公开内容提供了包含第一多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，所述第一多种cpg寡核苷酸：1)具有共同的碱基序列；和2)包含一个或多个翼区区域和核心区域；其中：每个翼区区域包含至少一个经修饰的糖部分；和每个核心区域包含至少一个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸组合物，cpg寡核苷酸通过具有以下限定：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的主链键合模式；和3)共同的主链手性中心模式，所述组合物是单一cpg寡核苷酸的基本上纯的制剂，因为组合物中预定水平的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其包含特定cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸，所述cpg寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的主链键合模式；和3)共同的主链手性中心模式；所述组合物是手性控制的，因为对于特定cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸，相对于具有相同碱基序列和长度的基本上外消旋的cpg寡核苷酸制剂，它是富集的。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其中特定cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的主链键合模式；和3)共同的主链手性中心模式，所述组合物是单一cpg寡核苷酸的基本上纯的制剂，因为组合物中至少约10％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，本公开内容提供了cpg寡核苷酸组合物，其包含预定水平的cpg寡核苷酸，所述cpg寡核苷酸包含一个或多个翼区区域和共同的核心区域，其中：每个翼区区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地且任选地包含一个或多个手性核苷酸间键合；所述核心区域独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或多个手性核苷酸间键合，并且所述共同核心区域具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的主链键合模式；和3)共同的骨架手性中心样式。在一些实施例中，所提供的组合物中的限定cpg寡核苷酸的水平(例如，多种的cpg寡核苷酸；具有cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸，由序列、主链键合和/或主链手性中心限定的cpg寡核苷酸等)是预先确定的。在一些实施例中，限定cpg寡核苷酸的水平是预先确定的，因为它们在组合物中的绝对或相对(例如，比率、百分比等)量是控制的。翼区和核心可由任何结构元件限定。在一些实施例中，翼区和核心由核苷修饰限定，其中翼区包含核心区域不具有的核苷修饰。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有核苷修饰的翼区-核心结构。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有核苷修饰的核心-翼区结构。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有核苷修饰的翼区-核心-翼区结构。在一些实施例中，翼区和核心通过糖部分的修饰来限定。在一些实施例中，翼区和核心通过碱基部分的修饰来限定。在一些实施例中，翼区区域中的每个糖部分具有相同2’-修饰，所述修饰不存在于在核心区域中。在一些实施例中，翼区区域中的每个糖部分具有相同2’-修饰，所述修饰与核心区域中的任何糖修饰不同。在一些实施例中，翼区区域中的每个糖部分具有相同2’-修饰，并且核心区域不具有2’-修饰。在一些实施例中，当存在两个或更多个翼区时，翼区区域中的每个糖部分具有相同2’-修饰，但是第一翼区区域中的共同2’-修饰可与第二翼区区域中的共同2’-修饰相同或不同。在一些实施例中，翼区和核心由主链核苷酸间键合的模式限定。在一些实施例中，翼区包含核心中未发现的一类核苷酸间键合和/或核苷酸间键合的模式。在一些实施例中，翼区区域包含经修饰的核苷酸间键合和天然磷酸酯键合两者。在一些实施例中，在位于核心区域5’末端的翼区5’末端处的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在位于核心区域3’末端的翼区3’末端处的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区包含至少一个手性核苷酸间键合和至少一个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区包含至少一个经修饰的糖部分。在一些实施例中，每个翼区糖部分是经修饰的。在一些实施例中，通过核心区域中不存在的修饰来修饰翼区糖部分。在一些实施例中，翼区区域仅在其一个或两个末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域仅在其5’末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域仅在其3’末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域仅在其5’和3’末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区位于核心的5’末端，并且翼区仅在其5’末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区位于核心的5’末端，并且翼区仅在其3’末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区位于核心的5’末端，并且翼区仅在其5’和3’末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区位于核心的3’末端，并且翼区仅在其5’末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区位于核心的3’末端，并且翼区仅在其3’末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区位于核心的3’末端，并且翼区仅在其5’和3’末端处具有经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域内的每个核苷酸间键合是经修饰的。在一些实施例中，核心区域内的每个核苷酸间键合是手性的。在一些实施例中，核心区域包含(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式。在一些实施例中，核心区域的主链手性中心的模式是(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，核心区域包含(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式，其中m＞2。在一些实施例中，核心区域的主链手性中心的模式是(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m，其中m＞2。除了其它以外，在一些实施例中，此类模式可提供或增强靶序列(例如rna序列)的受控切割。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式。在一些实施例中，所提供的组合物是手性控制的cpg寡核苷酸组合物，因为所述组合物含有预定水平的具有各个cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸，其中cpg寡核苷酸类型通过以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式。如上文指出和本领域理解的，在一些实施例中，cpg寡核苷酸的碱基序列可指cpg寡核苷酸中的核苷残基(例如，相对于标准的天然存在的核苷酸如腺嘌呤、胞嘧啶、鸟苷、胸腺嘧啶和尿嘧啶，糖和/或碱基组分)的身份和/或修饰状态，和/或此类残基的杂交特征(即，与特定互补残基杂交的能力)。在一些实施例中，特定的cpg寡核苷酸类型可通过以下限定1a)碱基身份；1b)碱基修饰的模式；1c)糖修饰的模式；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式。因此，在一些实施例中，具有特定类型的cpg寡核苷酸可共享相同的碱基，但在其碱基修饰和/或糖修饰的模式方面不同。在一些实施例中，具有特定类型的cpg寡核苷酸可共享相同的碱基和碱基修饰的模式(包括例如碱基修饰的不存在)，但在糖修饰的模式方面不同。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其包含多个(例如，超过5、6、7、8、9或10个)核苷酸间键合的cpg寡核苷酸，并且特别是对于包含多个(例如，超过5、6、7、8、9或10个)手性核苷酸间键合的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，对于立体选择性或手性控制的cpg寡核苷酸制剂，以大于90∶10、95∶5、96∶4、97∶3或98∶2的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于立体选择性或手性控制的cpg寡核苷酸制剂，以大于95∶5的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于立体选择性或手性控制的cpg寡核苷酸制剂，以大于96∶4的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于立体选择性或手性控制的cpg寡核苷酸制剂，以大于97∶3的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于立体选择性或手性控制的cpg寡核苷酸制剂，以大于98∶2的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于立体选择性或手性控制的cpg寡核苷酸制剂，以大于99∶1的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，cpg寡核苷酸中手性核苷酸间键合的非对映选择性可通过模型反应进行测量，例如，在基本上相同或可比较的条件下形成二聚体，其中所述二聚体具有与手性核苷酸间键合相同的核苷酸间键合，二聚体的5’-核苷与手性核苷酸间键合的5’末端的核苷相同，并且二聚体的3’-核苷与手性核苷酸间键合的3’末端的核苷相同。在一些实施例中，本公开内容提供了用于调节系统中靶核酸水平的方法，其包括施用所提供的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，系统是体外系统。在一些实施例中，系统是细胞。在一些实施例中，系统是组织。在一些实施例中，系统是器官。在一些实施例中，系统是受试者。在一些实施例中，靶核酸是基因组dna。在一些实施例中，靶核酸是转录物。在一些实施例中，靶核酸是初级转录物。在一些实施例中，靶核酸是加工的转录物。在一些实施例中，靶核酸是剪接的转录物。在一些实施例中，靶核酸是rna。在一些实施例中，靶核酸是mrna。在一些实施例中，靶核酸是前mrna。在一些实施例中，本公开内容提供了用于治疗或预防疾病的方法，其包括将本文所述的cpg寡核苷酸组合物施用于受试者。在一些实施例中，本公开内容提供了用于治疗或预防疾病的方法，其包括将所提供的cpg寡核苷酸组合物施用于受试者。一般而言，可使用任何合适的测定来评价如本文所述的cpg寡核苷酸组合物的性质。关于不同组合物(例如，立体控制的相对于非立体控制的、和/或不同的立体控制的组合物)的相对毒性和/或蛋白质结合性质和/或活性和/或递送通常期望地在相同测定中确定，在一些实施例中基本上同时，并且在一些实施例中，参考历史结果。本领域技术人员将意识到和/或将能够容易地开发用于特定cpg寡核苷酸组合物的适当测定。本公开内容提供了某些特定测定的描述，例如可用于评价cpg寡核苷酸组合物行为的一个或多个特征，例如补体激活、注射部位炎症、蛋白质结合等。除了其它以外，本公开内容涵盖以下认识：立体无规cpg寡核苷酸制剂含有彼此不同的多个不同化学实体，例如在cpg寡核苷酸链内的各个主链手性中心的立体化学结构中。如果不控制主链手性中心的立体化学，立体无规cpg寡核苷酸制剂提供了包含未确定水平的cpg寡核苷酸立体异构体的不受控制的组合物。尽管这些立体异构体可具有相同的碱基序列，但它们是不同的化学实体，至少由于它们不同的主链立体化学，并且如本文证实的，它们可具有不同的性质，例如活性、毒性等。除了其它以外，本公开内容提供了新的组合物，其是或包含目的cpg寡核苷酸的特定立体异构体。在一些实施例中，特定的立体异构体可例如通过其碱基序列、其长度、主链键合的模式及其主链手性中心的模式来限定。如本领域理解的，在一些实施例中，碱基序列可指cpg寡核苷酸中的核苷残基(例如，相对于标准的天然存在的核苷酸如腺嘌呤、胞嘧啶、鸟苷、胸腺嘧啶和尿嘧啶，糖和/或碱基组分)的身份和/或修饰状态，和/或此类残基的杂交特征(即，与特定互补残基杂交的能力)。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸包含在例如翼区区域处的糖修饰，例如2’-修饰。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸包含中间的区域，例如核心区域，其不具有糖修饰。在一些实施例中，本公开内容提供了cpg寡核苷酸组合物，其包含预定水平的具有个别寡核苷酸类型的寡核苷酸，其为化学相同的，例如它们具有相同的碱基序列、核苷修饰的相同模式(对糖和碱基部分的修饰，如果有的话)、主链手性中心的相同模式，以及主链磷修饰的相同模式。除了其它以外，本公开内容证实特定cpg寡核苷酸的各个立体异构体可显示彼此不同的稳定性和/或活性(例如，功能和/或毒性性质)。在一些实施例中，通过在cpg寡核苷酸内特定手性结构的包含和/或定位而实现的性质改善可与通过使用特定主链键合、残基修饰等实现的那些可比较或甚至更好(例如，通过使用某些类型的经修饰的磷酸酯[例如硫代磷酸酯、被取代的硫代磷酸酯等]、糖修饰[例如2’-修饰等]、和/或碱基修饰[例如甲基化等]。除了其它以外，本公开内容认识到，在一些实施例中，cpg寡核苷酸的性质(例如，活性、毒性等)可通过优化其主链手性中心的模式来调节，任选与cpg寡核苷酸的一个或多个更多其它特征(例如，连锁模式、核苷修饰模式等)的调节/优化组合。如通过本公开内容中的各种例子所示，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物可证实改善的性质，例如较低的毒性、改善的蛋白质结合概况、改善的递送等。在一些实施例中，可通过优化立体化学(主链手性中心的模式)和化学修饰(碱基、糖和/或核苷酸间键合的修饰)来调节cpg寡核苷酸性质。除了其它以外，本公开内容证实立体化学还可改善包含化学修饰的cpg寡核苷酸的性质。在一些实施例中，本公开内容提供了cpg寡核苷酸组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含核苷修饰、手性核苷酸间键合和天然磷酸酯键合。在一些实施例中，本公开内容提供了cpg寡核苷酸组合物，其出乎意料地极大改善了cpg寡核苷酸的性质。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸组合物提供了令人惊讶的低毒性。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸组合物提供了令人惊讶地改善的蛋白结合概况。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸组合物提供了令人惊讶地增强的递送。在一些实施例中，实现了某些性质改善，例如较低毒性、改善的蛋白质结合谱和/或增强的递送等，而不牺牲其它性质，例如活性、特异性等。在一些实施例中，所提供的组合物提供了较低的毒性、改善的蛋白质结合谱和/或增强的递送，以及改善的活性、稳定性和/或特异性(例如，靶特异性、切割位点特异性等)。示例性改善的活性(例如，增强的切割速率、增加的靶特异性、切割位点特异性等)包括但不限于wo/2014/012081和wo/2015/107425中描述的那些。在一些实施例中，主链手性中心的模式提供了增加的稳定性。在一些实施例中，主链手性中心的模式提供了令人惊讶地增加的活性。在一些实施例中，主链手性中心的模式提供了增加的稳定性和活性。在一些实施例中，主链手性中心的模式提供了令人惊讶的低毒性。在一些实施例中，主链手性中心的模式提供了令人惊讶的低免疫应答。在一些实施例中，主链手性中心的模式提供了令人惊讶的低补体激活。在一些实施例中，主链手性中心的模式经由旁路途径提供了令人惊讶的低补体激活。在一些实施例中，主链手性中心的模式提供了令人惊讶地改善的蛋白质结合谱。在一些实施例中，主链手性中心的模式提供了令人惊讶地增加的与某些蛋白质的结合。在一些实施例中，主链手性中心的模式提供了令人惊讶地增强的递送。在一些实施例中，主链手性中心的模式包含或是(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，主链手性中心的模式包含或是(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m，其中m＞2。在一些实施例中，主链手性中心的模式包含或是(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m，其中n为1，t＞1且m＞2。在一些实施例中，m＞3。在一些实施例中，m＞4。在一些实施例中，主链手性中心的模式包含一种或多种非手性天然磷酸酯键合。在一些实施例中，本公开内容认识到化学修饰，例如核苷和核苷酸间键合的修饰，可提供增强的性质。在一些实施例中，本公开内容证实化学修饰和立体化学的组合可提供出乎意料的、极大改善的性质(例如，生物活性、选择性等)。在一些实施例中，化学组合，例如糖、碱基和/或核苷酸间键合的修饰，与立体化学模式例如(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m组合，以提供具有令人惊讶地增强的性质的寡核苷酸及其组合物。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸组合物是手性控制的，并且包含一个或多个糖部分、一个或多个天然磷酸酯键合、一个或多个硫代磷酸酯键的2’-修饰和(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m的立体化学模式的组合，其中m＞2。在一些实施例中，n为1，t＞1且m＞2。在一些实施例中，m＞3。在一些实施例中，m＞4。在一些实施例中，主链手性中心的模式包含或是(rp)n(sp)m、(sp)t(rp)n、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，主链手性中心的模式包含或是(rp)n(sp)m。在一些实施例中，主链手性中心的模式包含或是(sp)t(rp)n。在一些实施例中，主链手性中心的模式包含或是(np)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，主链手性中心的模式包含或是(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，t和m各自独立地大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，t和m各自独立地大于1。在一些实施例中，t和m各自独立地大于2。在一些实施例中，t和m各自独立地大于2。在一些实施例中，t和m各自独立地大于3。在一些实施例中，t和m各自独立地大于4。在一些实施例中，t和m各自独立地大于5。在一些实施例中，t和m各自独立地大于6。在一些实施例中，t和m各自独立地大于7。在一些实施例中，t和m各自独立地大于8。在一些实施例中，t和m各自独立地大于9。在一些实施例中，t和m各自独立地大于10。在一些实施例中，t和m各自独立地大于11。在一些实施例中，t和m各自独立地大于12。在一些实施例中，t和m各自独立地大于13。在一些实施例中，t和m各自独立地大于14。在一些实施例中，t和m各自独立地大于15。在一些实施例中，t大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，t大于1。在一些实施例中，t大于2。在一些实施例中，t大于2。在一些实施例中，t大于3。在一些实施例中，t大于4。在一些实施例中，t大于5。在一些实施例中，t大于6。在一些实施例中，t大于7。在一些实施例中，t大于8。在一些实施例中，t大于9。在一些实施例中，t大于10。在一些实施例中，t大于11。在一些实施例中，t大于12。在一些实施例中，t大于13。在一些实施例中，t大于14。在一些实施例中，t大于15。在一些实施例中，t为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，t为1。在一些实施例中，t为2。在一些实施例中，t为2。在一些实施例中，t为3。在一些实施例中，t为4。在一些实施例中，t为5。在一些实施例中，t为6。在一些实施例中，t为7。在一些实施例中，t为8。在一些实施例中，t为9。在一些实施例中，t为10。在一些实施例中，t为11。在一些实施例中，t为12。在一些实施例中，t为13。在一些实施例中，t为14。在一些实施例中，t为15。在一些实施例中，m大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，m大于1。在一些实施例中，m大于2。在一些实施例中，m大于2。在一些实施例中，m大于3。在一些实施例中，m大于4。在一些实施例中，m大于5。在一些实施例中，m大于6。在一些实施例中，m大于7。在一些实施例中，m大于8。在一些实施例中，m大于9。在一些实施例中，m大于10。在一些实施例中，m大于11。在一些实施例中，m大于12。在一些实施例中，m大于13。在一些实施例中，m大于14。在一些实施例中，m大于15。在一些实施例中，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为11。在一些实施例中，m为12。在一些实施例中，m为13。在一些实施例中，m为14。在一些实施例中，m为15。在一些实施例中，t＝m。在一些实施例中，n大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，n大于1。在一些实施例中，n大于2。在一些实施例中，n大于2。在一些实施例中，n大于3。在一些实施例中，n大于4。在一些实施例中，n大于5。在一些实施例中，n大于6。在一些实施例中，n大于7。在一些实施例中，n大于8。在一些实施例中，n大于9。在一些实施例中，n大于10。在一些实施例中，n大于11。在一些实施例中，n大于12。在一些实施例中，n大于13。在一些实施例中，n大于14。在一些实施例中，n大于15。在一些实施例中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。在一些实施例中，n为11。在一些实施例中，n为12。在一些实施例中，n为13。在一些实施例中，n为14。在一些实施例中，n为15。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含3个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含4个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含5个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含6个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含7个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含8个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含9个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含10个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含15个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含20个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含25个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含30个或更多个经修饰的糖部分。所提供的cpg寡核苷酸可包含各种数目的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸不包含手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含2个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含3个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含4个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含5个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含6个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含7个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含8个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含9个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含10个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含15个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含20个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含25个或更多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含30个或更多个手性核苷酸间键合。所提供的cpg寡核苷酸可包含各种数目的非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸不包含非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含2个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含3个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含4个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含5个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含6个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含7个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含8个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含9个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含10个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含15个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含20个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含25个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含30个或更多个非手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的5％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的10％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的15％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的20％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的25％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的30％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的35％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的40％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的45％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的50％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的55％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的60％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的65％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的70％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的75％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的80％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的85％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的90％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的95％或更多的糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的每个糖部分是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含两个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含三个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含四个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含五个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含六个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含七个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含八个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含九个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含十个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含11个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含12个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含13个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含14个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含15个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含16个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含17个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含18个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含19个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含20个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含21个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含22个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含23个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含24个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含25个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含30个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含35个或更多个2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含两个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含三个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含四个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含五个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含六个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含七个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含八个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含九个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含十个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含11个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含12个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含13个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含14个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含15个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含16个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含17个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含18个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含19个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含20个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含21个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含22个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含23个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含24个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含25个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含30个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含35个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，包含2’-修饰的核苷随后为经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，包含2’-修饰的核苷之前为经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是手性核苷酸间键合。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯。在一些实施例中，手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，包含2’-修饰的核苷随后为sp手性核苷酸间键合。在一些实施例中，包含2’-f的核苷随后为sp手性核苷酸间键合。在一些实施例中，包含2’-修饰的核苷之前为sp手性核苷酸间键合。在一些实施例中，包含2’-f的核苷之前为sp手性核苷酸间键合。在一些实施例中，手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，包含2’-修饰的核苷随后为rp手性核苷酸间键合。在一些实施例中，包含2’-f的核苷随后为rp手性核苷酸间键合。在一些实施例中，包含2’-修饰的核苷之前为rp手性核苷酸间键合。在一些实施例中，包含2’-f的核苷之前为rp手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个天然磷酸酯键合和一个或多个经修饰的核苷酸间键合。所提供的cpg寡核苷酸可包含各种数目的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸不包含天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含2个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含3个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含4个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含5个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含6个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含7个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含8个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含9个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含10个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含15个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含20个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含25个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含30个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的5％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的10％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的15％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的20％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的25％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的30％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的35％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的40％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的45％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的50％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的55％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的60％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的65％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的70％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的75％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的80％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的85％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的90％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的95％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约25个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约20个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约15个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约10个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约9个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约8个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约7个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约6个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约5个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约4个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约3个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约2个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约25个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约20个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约15个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约10个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约5个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约95％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约90％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约85％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约80％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约70％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约60％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约50％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约40％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约30％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约20％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约10％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约5％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约15个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约10个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约9个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约8个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约7个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约6个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约5个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约4个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约3个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约2个连续的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约25个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约20个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约15个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约10个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约5个未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约95％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约90％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约85％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约80％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约70％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约60％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约50％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约40％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约30％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约20％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约10％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约5％的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，第一多种的cpg寡核苷酸的每个糖部分是独立修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含两个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含三个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含四个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含五个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含十个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含约15个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含约20个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含约25个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约5％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约10％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约20％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约30％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约40％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约50％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约60％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约70％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约80％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约85％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约90％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸中约95％的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约25个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约20个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约15个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约10个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约9个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约8个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约7个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约6个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约5个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约4个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约3个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约2个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约25个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约20个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约15个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约10个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约5个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约95％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约90％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约85％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约80％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约70％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约60％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约50％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约40％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约30％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约20％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约10％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过约5％的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸不包含dna核苷酸。dna核苷酸是其中糖部分是未经修饰的dna糖部分的核苷酸，并且核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过2个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过3个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过4个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过5个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过6个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过7个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过8个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过9个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过10个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过11个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过12个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过13个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过14个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过15个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过20个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过25个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过30个dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过2个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过3个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过4个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过5个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过6个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过7个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过8个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过9个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过10个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过11个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过12个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过13个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过14个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过15个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过20个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过25个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含不超过30个连续的dna核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含两个翼区区域和一个核心区域。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含5’-翼区-核心-翼区-3’结构。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有5’-翼区-核心-翼区-3’缺口聚体结构。在一些实施例中，两个翼区区域是相同的。在一些实施例中，两个翼区区域是不同的。在一些实施例中，两个翼区区域在化学修饰方面是相同的。在一些实施例中，两个翼区区域在2’修饰方面是相同的。在一些实施例中，两个翼区区域在核苷酸间键合修饰方面是相同的。在一些实施例中，两个翼区区域在主链手性中心的模式方面是相同的。在一些实施例中，两个翼区区域在主链键合的模式方面是相同的。在一些实施例中，两个翼区区域在主链键合类型的模式方面是相同的。在一些实施例中，两个翼区区域在主链磷修饰的模式方面是相同的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个翼区区域和一个核心区域。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含5’-翼区-核心-3’半聚体结构。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有5’-翼区-核心-3’半聚体结构。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含5’-核心-翼区-3’半聚体结构。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有5’-核心-翼区-3’半聚体结构。翼区区域可与核心区域区别开，因为翼区区域包含与核心区域不同的结构特征。例如，在一些实施例中，翼区区域与核心区域的不同之处在于它们具有不同的糖修饰、碱基修饰、核苷酸间键合、核苷酸间键合立体化学等。在一些实施例中，翼区区域与核心区域的不同之处在于它们具有不同的糖的2’-修饰。在一些实施例中，翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为翼区区域的部分。在一些实施例中，5’翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为翼区区域的部分。在一些实施例中，3’翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为翼区区域的部分。在一些实施例中，翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为核心区域的部分。在一些实施例中，5’翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为核心区域的部分。在一些实施例中，3’翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为核心区域的部分。在一些实施例中，翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为翼区区域的部分。在一些实施例中，5’翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为翼区区域的部分。在一些实施例中，3’翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为翼区区域的部分。在一些实施例中，翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为核心区域的部分。在一些实施例中，5’翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为核心区域的部分。在一些实施例中，3’翼区区域和核心区域之间的核苷酸间键合被视为核心区域的部分。在一些实施例中，翼区区域包含2个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含3个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含4个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含5个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含6个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含7个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含8个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含9个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含10个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含11个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含12个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含13个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含14个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含15个或更多个核苷。在一些实施例中，翼区区域包含2个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含3个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含4个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含5个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含6个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含7个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含8个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含9个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含10个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含11个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含12个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含13个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含14个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含15个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，手性核苷酸间键合或经修饰的核苷酸间键合具有式i的结构。在一些实施例中，手性核苷酸间键合或经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯。在一些实施例中，每个手性核苷酸间键合或经修饰的核苷酸间键合独立地具有式i的结构。在一些实施例中，每个手性核苷酸间键合或经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯。在一些实施例中，翼区区域包含2个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含3个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含4个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含5个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含6个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含7个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含8个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含9个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含10个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含11个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含12个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含13个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含14个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含15个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域中的每个核苷酸间键合独立地为经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的5％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的10％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的15％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的20％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的25％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的30％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的35％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的40％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的45％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的50％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的55％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的60％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的65％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的70％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的75％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的80％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的85％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的90％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的95％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的每个核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含2个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含3个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含4个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含5个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含6个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含7个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含8个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含9个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含10个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含11个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含12个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含13个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含14个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含15个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含2个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含3个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含4个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含5个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含6个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含7个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含8个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含9个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含10个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含11个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含12个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含13个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含14个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域包含15个或连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域中的每个核苷酸间键合独立地为天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的5％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的10％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的15％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的20％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的25％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的30％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的35％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的40％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的45％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的50％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的55％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的60％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的65％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的70％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的75％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的80％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的85％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的90％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的95％或更多的核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区区域的每个核苷酸间键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，核心区域包含2个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含3个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含4个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含5个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含6个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含7个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含8个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含9个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含10个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含11个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含12个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含13个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含14个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含15个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含2个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含3个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含4个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含5个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含6个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含7个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含8个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含9个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含10个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含11个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含12个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含13个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含14个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含15个或连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域中的每个核苷酸间键合独立地为经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的5％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的10％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的15％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的20％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的25％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的30％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的35％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的40％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的45％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的50％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的55％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的60％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的65％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的70％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的75％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的80％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的85％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的90％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的95％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的每个核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。所提供的cpg寡核苷酸可包含各种数目的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含3个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含4个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含5个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含6个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含7个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含8个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含9个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含10个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含15个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含20个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含25个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含30个或更多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的5％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的10％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的15％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的20％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的25％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的30％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的35％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的40％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的45％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的50％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的55％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的60％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的65％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的70％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的75％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的80％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的85％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的90％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的95％或更多的核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的每个核苷酸间键合是经修饰的核苷酸间键合。如本领域普通技术人员理解的，通过核苷酸单体的非立体选择性和/或低立体选择性偶联制备cpg寡核苷酸的立体无规或外消旋制剂，通常不使用任何手性助剂、手性修饰试剂、和/或手性催化剂。在一些实施例中，在cpg寡核苷酸的基本上外消旋(或手性不受控制)的制剂中，所有或大多数偶联步骤不是手性控制的，因为偶联步骤没有特别进行以提供增强的立体选择性。cpg寡核苷酸的示例性基本上外消旋的制剂是使用二硫化四乙基秋兰姆或(tetd)或3h-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(bdtd)，由常用的亚磷酰胺寡核苷酸合成通过使亚磷酸三酯硫化来制备硫代磷酸酯cpg寡核苷酸，这是本领域众所周知的方法。在一些实施例中，cpg寡核苷酸的基本上外消旋的制剂提供了基本上外消旋的寡核苷酸组合物(或手性不受控制的cpg寡核苷酸组合物)。在一些实施例中，核苷酸单体的至少一个偶联具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，核苷酸单体的至少两个偶联具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，核苷酸单体的至少三个偶联具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，核苷酸单体的至少四个偶联具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，核苷酸单体的至少五个偶联具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，核苷酸单体的每个偶联独立地具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，至少两个核苷酸间键合具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，至少三个核苷酸间键合具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，至少四个核苷酸间键合具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，至少五个核苷酸间键合具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，每个核苷酸间键合独立地具有低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1的非对映选择性。在一些实施例中，非对映选择性低于约60∶40。在一些实施例中，非对映选择性低于约70∶30。在一些实施例中，非对映选择性低于约80∶20。在一些实施例中，非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，非对映选择性低于约91∶9。在一些实施例中，非对映选择性低于约92∶8。在一些实施例中，非对映选择性低于约93∶7。在一些实施例中，非对映选择性低于约94∶6。在一些实施例中，非对映选择性低于约95∶5。在一些实施例中，非对映选择性低于约96∶4。在一些实施例中，非对映选择性低于约97∶3。在一些实施例中，非对映选择性低于约98∶2。在一些实施例中，非对映选择性低于约99∶1。在一些实施例中，至少一个偶联具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，至少两个偶联具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，至少三个偶联具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，至少四个偶联具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，至少五个偶联具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，每个偶联独立地具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，至少一个核苷酸间键合具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，至少两个核苷酸间键合具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，至少三个核苷酸间键合具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，至少四个核苷酸间键合具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，至少五个核苷酸间键合具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，每个核苷酸间键合独立地具有低于约90∶10的非对映选择性。在一些实施例中，对应于核苷酸间键合的非对映选择性被用作核苷酸间键合的非对映纯度。如本领域普通技术人员理解的，在一些实施例中，偶联或键合的非对映选择性可通过在相同或可比较条件下的二聚体形成的非对映选择性来评价，其中所述二聚体具有相同的5’-核苷和3’-核苷以及核苷酸间键合。例如，nnnnnnng*sgnnnnnnn中加下划线的偶联或键合的非对映选择性可通过在相同或可比较条件下偶联两个g部分来评价，例如单体、手性助剂、溶剂、活化剂、温度等。在一些实施例中，多种寡核苷酸，例如所提供的包含cpg和/或脂质部分的寡核苷酸，在一个或多个手性核苷酸间键合(手性控制的核苷酸间键合)处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在两个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在三个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在四个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在五个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在六个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在七个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在八个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在九个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在十个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在11个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在12个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在13个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在14个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在15个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在10％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在20％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在30％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在40％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在50％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在60％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在70％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在80％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在90％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在95％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在96％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在97％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在98％或更多的手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，它们在每个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。如本领域普通技术人员容易了解并举例说明的，其中多种寡核苷酸共享相同立体化学的手性核苷酸间键合可独立地为rp或sp，例如，在第一手性核苷酸间键合处，多种寡核苷酸都是rp，而在第二个位置处时，它们都是sp(rpsp；根据需要也可为rprp、spsp或sprp)。在一些实施例中，共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式；和共同的主链磷修饰模式的提供的组合物中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的寡核苷酸在一个或多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，百分比为至少0.5％。在一些实施例中，百分比为至少1％。在一些实施例中，百分比为至少2％。在一些实施例中，百分比为至少3％。在一些实施例中，百分比为至少4％。在一些实施例中，百分比为至少5％。在一些实施例中，百分比为至少6％。在一些实施例中，百分比为至少7％。在一些实施例中，百分比为至少8％。在一些实施例中，百分比为至少9％。在一些实施例中，百分比为至少10％。在一些实施例中，百分比为至少20％。在一些实施例中，百分比为至少30％。在一些实施例中，百分比为至少40％。在一些实施例中，百分比为至少50％。在一些实施例中，百分比为至少60％。在一些实施例中，百分比为至少70％。在一些实施例中，百分比为至少75％。在一些实施例中，百分比为至少80％。在一些实施例中，百分比为至少81％。在一些实施例中，百分比为至少82％。在一些实施例中，百分比为至少83％。在一些实施例中，百分比为至少84％。在一些实施例中，百分比为至少85％。在一些实施例中，百分比为至少86％。在一些实施例中，百分比为至少87％。在一些实施例中，百分比为至少88％。在一些实施例中，百分比为至少89％。在一些实施例中，百分比为至少90％。在一些实施例中，百分比为至少91％。在一些实施例中，百分比为至少92％。在一些实施例中，百分比为至少93％。在一些实施例中，百分比为至少94％。在一些实施例中，百分比为至少95％。在一些实施例中，百分比为至少96％。在一些实施例中，百分比为至少97％。在一些实施例中，百分比为至少98％。在一些实施例中，百分比为至少99％。在一些实施例中，例如相对于共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式、共同的主链磷修饰模式，但在一个或多个手性核苷酸间键合处不共享相同的立体化学的寡核苷酸，共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式、共同的主链磷修饰模式以及在一个或多个手性核苷酸间键合处相同的立体化学的寡核苷酸是富集的。在一些实施例中，如本领域普通技术人员理解的，富集来自一种或多种提供的技术的使用，所述技术使得能够立体选择性(手性控制)形成每个核苷酸间键合，其中所述寡核苷酸具有相同的立体化学。在一些实施例中，与其中核苷酸间键合无一是手性控制的寡核苷酸的立体无规制剂(共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式、共同的主链磷修饰模式以及在一个或多个手性核苷酸间键合处相同的立体化学的寡核苷酸通常被视为具有共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式和共同的主链磷修饰模式的寡核苷酸的1/2n部分，其中n为其中所述寡核苷酸共享相同的立体化学的手性核苷酸间键合的数目，并且共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式、共同的主链磷修饰模式，但不具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸通常被视为具有共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式和共同的主链磷修饰模式的寡核苷酸的[1-(1/2n)]部分)相比，共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式、共同的主链磷修饰模式以及在一个或多个手性核苷酸间键合处相同的立体化学的寡核苷酸富集至少5倍(此类寡核苷酸具有共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式和共同的主链磷修饰模式的寡核苷酸的5*(1/2n)部分，其中n为其中此类寡核苷酸共享相同的立体化学的核苷酸间键合的数目；或共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式、共同的主链磷修饰模式，但在一个或多个手性核苷酸间键合处不共享相同的立体化学的寡核苷酸不超过共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式和共同的主链磷修饰模式的寡核苷酸的[1-(1/2n)]/5)。在一些实施例中，富集至少20倍。在一些实施例中，富集至少30倍。在一些实施例中，富集至少40倍。在一些实施例中，富集至少50倍。在一些实施例中，富集至少60倍。在一些实施例中，富集至少70倍。在一些实施例中，富集至少80倍。在一些实施例中，富集至少90倍。在一些实施例中，富集至少100倍。在一些实施例中，富集至少200倍。在一些实施例中，富集至少300倍。在一些实施例中，富集至少400倍。在一些实施例中，富集至少500倍。在一些实施例中，富集至少600倍。在一些实施例中，富集至少700倍。在一些实施例中，富集至少800倍。在一些实施例中，富集至少900倍。在一些实施例中，富集至少1,000倍。在一些实施例中，富集至少2,000倍。在一些实施例中，富集至少4,000倍。在一些实施例中，富集至少8,000倍。在一些实施例中，富集至少10,000倍。在一些实施例中，富集至少20,000倍。在一些实施例中，富集至少(1.5)n。在一些实施例中，富集至少(1.6)n。在一些实施例中，富集至少(1.7)n。在一些实施例中，富集至少(1.1)n。在一些实施例中，富集至少(1.8)n。在一些实施例中，富集至少(1.9)n。在一些实施例中，富集至少2n。在一些实施例中，富集至少3n。在一些实施例中，富集至少4n。在一些实施例中，富集至少5n。在一些实施例中，富集至少6n。在一些实施例中，富集至少7n。在一些实施例中，富集至少8n。在一些实施例中，富集至少9n。在一些实施例中，富集至少10n。在一些实施例中，富集至少15n。在一些实施例中，富集至少20n。在一些实施例中，富集至少25n。在一些实施例中，富集至少30n。在一些实施例中，富集至少40n。在一些实施例中，富集至少50n。在一些实施例中，富集至少100n。在一些实施例中，通过共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式、共同的主链磷修饰模式以及在一个或多个手性核苷酸间键合处相同的立体化学的寡核苷酸部分的增加来测量富集。在一些实施例中，通过共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式、共同的主链磷修饰模式，但在一个或多个手性核苷酸间键合处不共享相同的立体化学的的寡核苷酸部分降低来测量富集。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中特定类型的寡核苷酸是结构上相同的(包括立体化学)，并且与寡核苷酸的立体无规制剂(特定类型的寡核苷酸通常被认为具有含有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式的寡核苷酸的1/2n部分，其中n为手性核苷酸间键合的数目，并且具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式，但不具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸通常被视为具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式的寡核苷酸的[1-(1/2n)]部分)相比，富集至少5倍(特定类型的寡核苷酸具有含有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式的寡核苷酸的5*(1/2n)部分，其中n为手性核苷酸间键合的数目；或者具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式，但不具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸通常不超过具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式的寡核苷酸的[1-(1/2n)]/5)。在一些实施例中，富集至少20倍。在一些实施例中，富集至少30倍。在一些实施例中，富集至少40倍。在一些实施例中，富集至少50倍。在一些实施例中，富集至少60倍。在一些实施例中，富集至少70倍。在一些实施例中，富集至少80倍。在一些实施例中，富集至少90倍。在一些实施例中，富集至少100倍。在一些实施例中，富集至少200倍。在一些实施例中，富集至少300倍。在一些实施例中，富集至少400倍。在一些实施例中，富集至少500倍。在一些实施例中，富集至少600倍。在一些实施例中，富集至少700倍。在一些实施例中，富集至少800倍。在一些实施例中，富集至少900倍。在一些实施例中，富集至少1,000倍。在一些实施例中，富集至少2,000倍。在一些实施例中，富集至少4,000倍。在一些实施例中，富集至少8,000倍。在一些实施例中，富集至少10,000倍。在一些实施例中，富集至少20,000倍。在一些实施例中，富集至少(1.5)n。在一些实施例中，富集至少(1.6)n。在一些实施例中，富集至少(1.7)n。在一些实施例中，富集至少(1.1)n。在一些实施例中，富集至少(1.8)n。在一些实施例中，富集至少(1.9)n。在一些实施例中，富集至少2n。在一些实施例中，富集至少3n。在一些实施例中，富集至少4n。在一些实施例中，富集至少5n。在一些实施例中，富集至少6n。在一些实施例中，富集至少7n。在一些实施例中，富集至少8n。在一些实施例中，富集至少9n。在一些实施例中，富集至少10n。在一些实施例中，富集至少15n。在一些实施例中，富集至少20n。在一些实施例中，富集至少25n。在一些实施例中，富集至少30n。在一些实施例中，富集至少40n。在一些实施例中，富集至少50n。在一些实施例中，富集至少100n。在一些实施例中，通过具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式的寡核苷酸中特定寡核苷酸类型的寡核苷酸部分的增加来测量富集。在一些实施例中，通过具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式，但在具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式的寡核苷酸中不具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸部分的降低来测量富集。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式和共同的碱基修饰模式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式和共同的核苷修饰模式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸具有相同的结构。在一些实施例中，具有cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式和共同的糖修饰模式。在一些实施例中，具有cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式和共同的碱基修饰模式。在一些实施例中，具有cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式和共同的核苷修饰模式。在一些实施例中，具有cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸是相同的。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物是cpg寡核苷酸类型的基本上纯的制剂，因为所述组合物中不具有cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸是来自所述cpg寡核苷酸类型的制备过程的杂质，在某些情况下，在某些纯化程序后的杂质。在一些实施例中，组合物中至少约20％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，组合物中至少约25％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，组合物中至少约30％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，组合物中至少约35％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，组合物中至少约40％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，组合物中至少约45％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约50％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约55％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约60％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约65％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约70％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约75％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约80％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约85％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约90％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约92％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约94％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约95％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中大于约99％的cpg寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物的纯度可表示为组合物中具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸的百分比。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式和共同的核苷修饰模式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式和共同的糖修饰模式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式和共同的碱基修饰模式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式和共同的核苷修饰模式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的主链键合模式以及共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸是相同的。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有共同的主链磷修饰模式。在一些实施例中，共同的碱基序列是具有cpg寡核苷酸类型的碱基序列。如上文指出和本领域理解的，在一些实施例中，cpg寡核苷酸的碱基序列可指cpg寡核苷酸中的核苷残基(例如，相对于标准的天然存在的核苷酸如腺嘌呤、胞嘧啶、鸟苷、胸腺嘧啶和尿嘧啶，糖和/或碱基组分)的身份和/或修饰状态，和/或此类残基的杂交特征(即，与特定互补残基杂交的能力)。在一些实施例中，特定的cpg寡核苷酸类型可通过以下限定1a)碱基身份；1b)碱基修饰的模式；1c)糖修饰的模式；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式。因此，在一些实施例中，具有特定类型的cpg寡核苷酸可共享相同的碱基，但在其碱基修饰和/或糖修饰的模式方面不同。在一些实施例中，具有特定类型的cpg寡核苷酸可共享相同的碱基和碱基修饰的模式(包括例如碱基修饰的不存在)，但在糖修饰的模式方面不同。在一些实施例中，具有特定类型的cpg寡核苷酸是相同的，因为它们具有相同的碱基序列(包括长度)、对糖和碱基部分的相同化学修饰模式、主链键合的相同模式(例如天然磷酸酯键合、硫代磷酸酯键合、硫代磷酸酯三酯键合及其组合的模式)、主链手性中心的相同模式(例如手性核苷酸间键合的立体化学(rp/sp)模式)、以及主链磷修饰的相同模式(例如核苷酸间磷原子上的修饰模式，例如式i的-s-和-l-r1)。在一些实施例中，具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物的纯度表示为组合物中具有cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸的百分比。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约10％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约20％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约30％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约40％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约50％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约60％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约70％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约80％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约90％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约92％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约94％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约95％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约96％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约97％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约98％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中至少约99％的cpg寡核苷酸具有相同的cpg寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物的纯度可通过其制备过程中每个偶联步骤的立体选择性来控制。在一些实施例中，偶联步骤具有60％的立体选择性(例如，非对映选择性)(由偶联步骤形成的新核苷酸间键合的60％具有预期的立体化学)。在此类偶联步骤之后，所形成的新核苷酸间键合可被称为具有60％的纯度。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少60％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少70％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少80％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少85％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少90％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少91％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少92％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少93％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少94％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少95％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少96％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少97％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少98％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少99％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少99.5％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有几乎100％的立体选择性。在一些实施例中，偶联步骤具有几乎100％的立体选择性，因为通过分析方法(例如，nmr、hplc等)来自偶联步骤的所有可检测产物都具有预期的立体选择性。在一些实施例中，寡核苷酸中手性核苷酸间键合的立体选择性可通过模型反应进行测量，例如，在基本上相同或可比较的条件下形成二聚体，其中所述二聚体具有与手性核苷酸间键合相同的核苷酸间键合，所述二聚体的5’-核苷与手性核苷酸间键合的5’末端的核苷相同，并且所述二聚体的3’-核苷与手性核苷酸间键合的3’末端的核苷相同(例如，对于fu*sfu＊sfc*sfu，通过fu*sfc的二聚体)。如本领域普通技术人员了解的，制剂中具有n个核苷酸间键合的特定类型的寡核苷酸的百分比可计算为se1*se2*se3*...sen，其中se1、se2、se3、...、sen独立地为第1个、第2个、第3......和第n个手性核苷酸间键合的立体选择性。在一些实施例中，在所提供的组合物中，至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、97％或99％具有特定寡核苷酸类型(由1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式限定)的碱基序列的寡核苷酸是具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、97％或99％具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式的寡核苷酸是具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，百分比为至少0.5％。在一些实施例中，百分比为至少1％。在一些实施例中，百分比为至少2％。在一些实施例中，百分比为至少3％。在一些实施例中，百分比为至少4％。在一些实施例中，百分比为至少5％。在一些实施例中，百分比为至少6％。在一些实施例中，百分比为至少7％。在一些实施例中，百分比为至少8％。在一些实施例中，百分比为至少9％。在一些实施例中，百分比为至少10％。在一些实施例中，百分比为至少20％。在一些实施例中，百分比为至少30％。在一些实施例中，百分比为至少40％。在一些实施例中，百分比为至少50％。在一些实施例中，百分比为至少60％。在一些实施例中，百分比为至少70％。在一些实施例中，百分比为至少75％。在一些实施例中，百分比为至少80％。在一些实施例中，百分比为至少81％。在一些实施例中，百分比为至少82％。在一些实施例中，百分比为至少83％。在一些实施例中，百分比为至少84％。在一些实施例中，百分比为至少85％。在一些实施例中，百分比为至少86％。在一些实施例中，百分比为至少87％。在一些实施例中，百分比为至少88％。在一些实施例中，百分比为至少89％。在一些实施例中，百分比为至少90％。在一些实施例中，百分比为至少91％。在一些实施例中，百分比为至少92％。在一些实施例中，百分比为至少93％。在一些实施例中，百分比为至少94％。在一些实施例中，百分比为至少95％。在一些实施例中，百分比为至少96％。在一些实施例中，百分比为至少97％。在一些实施例中，百分比为至少98％。在一些实施例中，百分比为至少99％。在一些实施例中，立体纯的cpg寡核苷酸组合物是高度纯的。作为非限制性例子，如通过分析阴离子交换层析测定的，本文所述的cpg寡核苷酸wv-1512的手性控制组合物为94.00％纯的(分批2)。本文所述的其它手性控制的寡核苷酸组合物的纯度包括：wv1698(分批1)，88.10％；wv1696.01：79.79％；和wv1701(分批1)，94.41％。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少30％纯的。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少40％纯的。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少50％纯的。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少60％纯的。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少70％纯的。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少80％纯的。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少90％纯的。在一些实施例中，如通过分析阴离子交换层析测定的，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少30％纯的。在一些实施例中，如通过分析阴离子交换层析测定的，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少40％纯的。在一些实施例中，如通过分析阴离子交换层析测定的，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少50％纯的。在一些实施例中，如通过分析阴离子交换层析测定的，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少60％纯的。在一些实施例中，如通过分析阴离子交换层析测定的，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少70％纯的。在一些实施例中，如通过分析阴离子交换层析测定的，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少80％纯的。在一些实施例中，如通过分析阴离子交换层析测定的，手性控制的cpg寡核苷酸组合物为至少90％纯的。如本文所述，在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个翼区区域和核心区域。在一些实施例中，翼区区域包含不在核心区域中的结构特征。在一些实施例中，翼区和核心可由任何结构元件限定，例如碱基修饰(例如，甲基化/未甲基化、在位置1处的甲基化/在位置2处的甲基化等)、糖修饰(例如，经修饰的/未经修饰的、2’-修饰/另一类修饰、一类2’-修饰/另一类2’-修饰等)、主链键合类型(例如，磷酸酯/硫代磷酸酯、硫代磷酸酯/取代的硫代磷酸酯等)、主链手性中心立体化学(例如，全sp/全rp、(sprp)重复/全rp等)、主链磷修饰类型(例如，s1/s2、s1/s3等)等。在一些实施例中，翼区和核心由核苷修饰限定，其中翼区包含核心区域不具有的核苷修饰。在一些实施例中，翼区和核心由糖修饰限定，其中翼区包含核心区域不具有的糖修饰。在一些实施例中，糖修饰是2’-修饰。在一些实施例中，糖修饰是2’-or1。在一些实施例中，糖修饰是2’-moe。在一些实施例中，糖修饰是2’-ome。本公开内容中描述了另外的示例性糖修饰。在一些实施例中，翼区和核心由核苷酸间键合限定，其中翼区包含核心区域不具有的核苷酸间键合类型(例如，天然磷酸酯键合、经修饰的核苷酸间键合类型等)。在一些实施例中，翼区和核心由核苷酸间键合限定，其中翼区具有与核心不同的主链键合的模式。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有翼区-核心或核心-翼区结构(半聚体)。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有核苷修饰的翼区-核心结构。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有核心-翼区结构(另一类半聚体)。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有核苷修饰的核心-翼区结构。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有翼区-核心-翼区结构(缺口聚体)。在一些实施例中，所提供的组合物中的cpg寡核苷酸具有核苷修饰的翼区-核心-翼区结构。在一些实施例中，翼区和核心通过糖部分的修饰来限定。在一些实施例中，翼区和核心通过碱基部分的修饰来限定。在一些实施例中，翼区区域中的每个糖部分具有相同2’-修饰，所述修饰不存在于在核心区域中。在一些实施例中，翼区区域中的每个糖部分具有相同2’-修饰，所述修饰与核心区域中的任何糖修饰不同。在一些实施例中，核心区域不具有糖修饰。在一些实施例中，翼区区域中的每个糖部分具有相同2’-修饰，并且核心区域不具有2’-修饰。在一些实施例中，当存在两个或更多个翼区时，每个翼区由其自身的修饰限定。在一些实施例中，每个翼区具有其自身特征性糖修饰。在一些实施例中，每个翼区具有与其核心区域相区别的相同特征性糖修饰。在一些实施例中，每个翼区糖部分具有相同的修饰。在一些实施例中，每个翼区糖部分具有相同的2’-修饰。在一些实施例中，翼区区域中的每个糖部分具有相同的2’-修饰，但是第一翼区区域中共同的2’-修饰可与第二翼区中的共同的2’-修饰相同或不同。在一些实施例中，翼区区域中的每个糖部分具有相同的2’-修饰，并且第一翼区区域中共同的2’-修饰与第二翼区区域中共同的2’-修饰相同。在一些实施例中，翼区区域中的每个糖部分具有相同的2’-修饰，并且第一翼区区域中共同的2’-修饰与第二翼区区域中共同的2’-修饰不同。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是反义cpg寡核苷酸(例如，chiromersen)。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是sirnacpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有cpg寡核苷酸，其可为反义寡核苷酸、安塔夠妙(antagomir)、微小rna、前微小rna、antimir、supermir、核酶、ul衔接子、rna活化剂、rnai试剂、诱饵寡核苷酸、三链体形成寡核苷酸、适体或佐剂。在某些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有反义cpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有antagomircpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有微小rnacpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有前微小rnacpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有antimircpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有supermircpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有核酶cpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有ul衔接子cpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有rna活化剂cpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有rnai试剂cpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有诱饵cpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有三链体形成cpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有适体cpg寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有佐剂cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有包括一个或多个经修饰的主链键合、碱基和/或糖的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含两个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含三个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含四个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含五个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含5个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含6个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含7个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含8个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含9个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含10个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含11个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含12个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含13个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含14个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含15个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含16个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含17个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含18个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含19个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含20个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含21个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含22个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含23个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含24个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型包含25个或更多个手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的手性、经修饰的磷酸酯键合。示例性的此类手性、经修饰的磷酸酯键合在上文和本文中进行描述。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的以sp构型的手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的以rp构型的手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约80％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约85％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约90％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约91％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约92％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约93％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约94％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约95％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约96％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约97％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约98％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂具有大于约99％的立体化学纯度。在一些实施例中，此类所提供的纯度可具有一种或多种手性核苷酸间键合，组合物是部分手性控制的。在一些实施例中，手性、经修饰的磷酸酯键合是手性硫代磷酸酯键合，即硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，所有手性、经修饰的磷酸酯键是手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约10、20、30、40、50、60、70、80或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约10％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约20％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约30％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约40％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约50％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约60％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约70％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约80％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约95％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约10、20、30、40、50、60、70、80或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约10％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约20％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约30％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约40％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约50％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约60％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约70％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约80％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的至少约95％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约10、20、30、40、50、60、70、80或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约10％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约20％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约30％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约40％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约50％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约60％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约70％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约80％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的小于约95％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸仅具有一个rp手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸仅具有一个rp手性硫代磷酸酯核苷酸间键合，其中所有核苷酸间键合都是手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，手性硫代磷酸酯核苷酸间键合是手性硫代磷酸酯二酯键合。在一些实施例中，每个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合独立地为手性硫代磷酸酯二酯键合。在一些实施例中，每个核苷酸间键合独立地为手性硫代磷酸酯二酯键合。在一些实施例中，每个核苷酸间键合独立地为手性硫代磷酸酯二酯键合，并且仅一个是rp。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是含有一个或多个经修饰的碱基的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是不含经修饰的碱基的cpg寡核苷酸。示例性此类经修饰的碱基在上文和本文中进行描述。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少一个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少两个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少三个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少四个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少五个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少六个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少七个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少八个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少九个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少十个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含一个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含两个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含三个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含四个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含五个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含六个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含七个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含八个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含九个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含十个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少两个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少三个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少四个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少五个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少六个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少七个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少八个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少九个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含至少十个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含两个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含三个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含四个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含五个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含六个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含七个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含八个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含九个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含十个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少8个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少9个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少10个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少11个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少12个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少13个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少14个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少15个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少16个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少17个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少18个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少19个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少20个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少21个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少22个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少23个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少24个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少25个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的(和/或立体化学纯的)制剂是具有至少30、35、40、45、50、55、60、65、70或75个碱基的共同碱基序列的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物包含含有一个或多个残基的cpg寡核苷酸，所述残基在糖部分处是经修饰的。在一些实施例中，所提供的组合物包含含有一个或多个残基的cpg寡核苷酸，所述残基在糖部分的2’位置处是经修饰的(在本文中称为“2’-修饰”)。示例性此类修饰在上文和本文中进行描述，并且包括但不限于2’-ome、2’-moe、2’-lna、2’-f、frna、fana、s-cet等。在一些实施例中，所提供的组合物包含含有一个或多个残基的cpg寡核苷酸，所述残基是2’-修饰的。例如，在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸含有一个或多个残基，其为2’-o-甲氧基乙基(2’-moe)修饰的残基。在一些实施例中，所提供的组合物包含不含有任何2’-修饰的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物是不含有任何2’-moe残基的cpg寡核苷酸。即，在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸不是moe修饰的。本公开内容中描述了另外的示例性糖修饰。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有翼区-核心或核心-翼区的一般基序(半聚体，在本文中一般也分别表示为x-y或y-x)。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有翼区-核心-翼区的一般基序(缺口聚体，在本文中一般也表示为x-y-x)。在一些实施例中，每个翼区区域独立地含有具有特定修饰的一个或多个残基，所述修饰不存在于核心“y”部分。在一些实施例中，每个翼区区域独立地含有具有特定核苷修饰的一个或多个残基，所述修饰不存在于核心“y”部分。在一些实施例中，每个翼区区域独立地含有具有特定碱基修饰的一个或多个残基，所述修饰不存在于核心“y”部分。在一些实施例中，每个翼区区域独立地含有具有特定糖修饰的一个或多个残基，所述修饰不存在于核心“y”部分。示例性糖修饰是本领域广泛已知的。在一些实施例中，糖修饰是选自us9006198中描述的那些修饰的修饰，所述糖修饰以引用的方式并入本文。本公开内容中描述了另外的示例性糖修饰。在一些实施例中，每个翼区含有具有2’-修饰的一个或多个残基，所述2’-修饰不存在于核心部分中。在一些实施例中，2’-修饰是2’-or1，其中r1如本公开内容中所定义且描述的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y的翼区-核心基序、或表示为y-x的核心-翼区基序，其中在“x”部分处的残基是特定类型的糖修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基不是相同特定类型的糖修饰的残基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼区-核心-翼区基序，其中在每个“x”部分处的残基是特定类型的糖修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基不是相同特定类型的糖修饰的残基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y的翼区-核心基序、或表示为y-x的核心-翼区基序，其中在“x”部分处的残基是特定类型的2’-修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基不是相同特定类型的2’-修饰的残基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y的翼区-核心基序，其中在“x”部分处的残基是特定类型的2’-修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基不是相同特定类型的2’-修饰的残基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为y-x的核心-翼区基序，其中在“x”部分处的残基是特定类型的2’-修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基不是相同特定类型的2’-修饰的残基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼区-核心-翼区基序，其中在每个“x”部分处的残基是特定类型的2’-修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基不是相同特定类型的2’-修饰的残基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y的翼区-核心基序，其中在“x”部分处的残基是特定类型的2’-修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基是2’-脱氧核糖核苷。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为y-x的核心-翼区基序，其中在“x”部分处的残基是特定类型的2’-修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基是2’-脱氧核糖核苷。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼区-核心-翼区基序，其中在每个“x”部分处的残基是特定类型的2’-修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基是2’-脱氧核糖核苷。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼区-核心-翼区基序，其中在每个“x”部分处的残基是特定类型的2’-修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基是2’-脱氧核糖核苷。例如，在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼区-核心-翼区基序，其中在每个“x”部分处的残基是2’-moe修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基不是2’-moe修饰的残基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼区-核心-翼区基序，其中在每个“x”部分处的残基是2’-moe修饰的残基，并且在核心“y”部分中的残基是2’-脱氧核糖核苷。相关领域的技术人员将认识到，在此类x-y、y-x和/或x-y-x基序的背景下考虑了上文和本文所述的所有此类2’-修饰。在一些实施例中，翼区具有一个或多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有两个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有三个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有四个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有五个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有六个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有七个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有八个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有九个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有十个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有11个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有12个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有13个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有14个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有15个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有16个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有17个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有18个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有19个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有十个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有一个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有两个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有三个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有四个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有五个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有六个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有七个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有八个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有九个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有十个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有11个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有12个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有13个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有14个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有15个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有16个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有17个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有18个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有19个碱基的长度。在一些实施例中，翼区具有十个碱基的长度。在一些实施例中，翼区包含一个或多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区包含一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区包含一个或多个手性核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区包含一个或多个手性核苷酸间键合和两个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区包含一个或多个手性核苷酸间键合和两个或更多个天然磷酸酯键合，其中两个或更多个天然磷酸酯键合是连续的。在一些实施例中，翼区不包含手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区键合是天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区不包含磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区独立地为手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含一个或多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含一个或多个手性核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含一个或多个手性核苷酸间键合和两个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含一个或多个手性核苷酸间键合和两个或更多个天然磷酸酯键合，其中两个或更多个天然磷酸酯键合是连续的。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少两个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少三个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少四个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少五个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少六个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少七个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少八个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少九个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少十个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少11个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少12个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少13个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少14个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少15个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少16个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少17个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少18个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少19个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少20个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含两个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含三个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含四个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含五个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含六个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含七个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含八个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含九个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含十个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含11个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含12个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含13个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含14个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含15个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含16个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含17个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含18个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含19个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含20个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少一个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少两个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少三个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少四个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少五个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少六个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少七个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少八个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少九个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少十个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少11个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少12个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少13个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少14个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少15个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少16个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少17个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少18个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少19个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少20个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含一个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含两个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含三个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含四个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含五个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含六个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含七个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含八个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含九个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含十个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含11个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含12个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含13个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含14个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含15个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含16个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含17个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含18个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含19个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含20个连续的手性核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少一个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少两个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少三个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少四个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少五个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少六个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少七个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少八个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少九个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少十个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少11个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少12个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少13个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少14个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少15个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少16个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少17个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少18个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少19个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少20个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含一个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含两个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含三个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含四个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含五个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含六个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含七个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含八个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含九个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含十个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含11个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含12个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含13个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含14个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含15个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含16个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含17个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含18个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含19个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含20个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少一个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少两个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少三个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少四个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少五个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少六个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少七个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少八个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少九个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少十个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少11个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少12个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少13个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少14个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少15个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少16个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少17个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少18个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少19个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含至少20个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含一个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含两个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含三个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含四个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含五个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含六个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含七个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含八个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含九个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含十个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含11个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含12个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含13个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含14个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含15个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含16个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含17个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含18个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含19个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个翼区区域独立地包含20个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区位于核心的5’末端(5’末端翼区)。在一些实施例中，翼区位于核心的3’末端(3’末端翼区)。cpg可位于寡核苷酸的任何位置处，例如，在翼区中、在核心中、或在翼区和核心的跨度处。在一些实施例中，5’末端翼区包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，3’末端翼区包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，每个翼区独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，5’末端翼区包含具有一个或多个天然磷酸酯键合的经修饰的核苷酸间键合，所述天然磷酸酯键合连接5’末端翼区中的经修饰的核苷酸间键合之后(对于3’末端)的两个或更多个核苷。例如，5’末端翼区mg*smgmcmamc包含经修饰的核苷酸间键合(mg*smg)，其在5’末端翼区中的经修饰的核苷酸间键合之后具有连接四个核苷的三个天然磷酸酯键合(mgmcmamc)。在一些实施例中，5’末端翼区包含经修饰的核苷酸间键合，其随后为一个或多个天然磷酸酯键合和/或一个或多个经修饰的核苷酸间键合，其随后为5’末端翼区中的一个或多个天然磷酸酯键合(例如，mg*smg*smcmamc中的mg*smgandmg*smc)。在一些实施例中，5’末端翼区包含经修饰的核苷酸间键合，其随后为5’末端翼区中的一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，5’末端翼区包含经修饰的核苷酸间键合，随后为5’末端翼区中的一个或多个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，5’末端翼区包含在其3’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合。例如，5’末端翼区mg*smgmcmamc具有在其3’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合(mg*smgmcmamc)。在一些实施例中，3’末端翼区包含具有一个或多个天然磷酸酯键合的经修饰的核苷酸间键合，所述天然磷酸酯键合连接3’末端翼区中的经修饰的核苷酸间键合之前(对于5’末端)的两个或更多个核苷。例如，3’末端翼区mamcmumu*smc包含经修饰的核苷酸间键合(mu*smc)，其在3’末端翼区中的经修饰的核苷酸间键合之前具有连接四个核苷的三个天然磷酸酯键合(mamcmumu)。在一些实施例中，3’末端翼区包含经修饰的核苷酸间键合，其之前为一个或多个天然磷酸酯键合和/或一个或多个经修饰的核苷酸间键合，其之前为3’末端翼区中的一个或多个天然磷酸酯键合(例如，mamcmu*smu*smc中的mu*smuandmu*smc)。在一些实施例中，3’末端翼区包含经修饰的核苷酸间键合，其之前为3’末端翼区中的一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，3’末端翼区包含经修饰的核苷酸间键合，其之前为3’末端翼区中的一个或多个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，3’末端翼区包含在其5’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合。例如，具有mamcmumu*smc结构的3’末端翼区具有在其5’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合(mamcmumu*smc)。在一些实施例中，一个或多个是一个。在一些实施例中，一个或多个是两个。在一些实施例中，一个或多个是三个。在一些实施例中，一个或多个是四个。在一些实施例中，一个或多个是五个。在一些实施例中，一个或多个是六个。在一些实施例中，一个或多个是七个。在一些实施例中，一个或多个是八个。在一些实施例中，一个或多个是九个。在一些实施例中，一个或多个是十个。在一些实施例中，一个或多个是至少一个。在一些实施例中，一个或多个是至少两个。在一些实施例中，一个或多个是至少三个。在一些实施例中，一个或多个是至少四个。在一些实施例中，一个或多个是至少五个。在一些实施例中，一个或多个是至少六个。在一些实施例中，一个或多个是至少七个。在一些实施例中，一个或多个是至少八个。在一些实施例中，一个或多个是至少九个。在一些实施例中，一个或多个是至少十个。在一些实施例中，翼区仅包含一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，5’末端翼区仅包含一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，5’末端翼区仅包含在翼区的5’末端处的一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，5’末端翼区仅包含在翼区的5’末端处的一个手性核苷酸间键合，并且手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，5’末端翼区仅包含在翼区的5’末端处的一个手性核苷酸间键合，并且手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，3’末端翼区仅包含在翼区的3’末端处的一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，3’末端翼区仅包含在翼区的3’末端处的一个手性核苷酸间键合，并且手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，3’末端翼区仅包含在翼区的3’末端处的一个手性核苷酸间键合，并且手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，翼区包含两个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区内的所有磷酸酯键合都是连续的，并且翼区内的任何两个磷酸酯键合之间不存在非磷酸酯键合。在一些实施例中，当描述键合例如键合化学、键合立体化学等时，连接翼区和核心的键合被视为核心的部分。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的5’-核苷酸间键合是经修饰的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的5’-核苷酸间键合是具有式i结构的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的5’-核苷酸间键合是硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的5’-核苷酸间键合是被取代的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的5’-核苷酸间键合是硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个5’-核苷酸间键合是经修饰的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个5’-核苷酸间键合是具有式i结构的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个5’-核苷酸间键合是硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个5’-核苷酸间键合是被取代的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个5’-核苷酸间键合是硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的3’-核苷酸间键合是经修饰的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的3’-核苷酸间键合是具有式i结构的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的3’-核苷酸间键合是硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的3’-核苷酸间键合是被取代的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的3’-核苷酸间键合是硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个3’-核苷酸间键合是经修饰的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个3’-核苷酸间键合是具有式i结构的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个3’-核苷酸间键合是硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个3’-核苷酸间键合是被取代的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个3’-核苷酸间键合是硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的两个核苷酸间键合均为经修饰的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的两个核苷酸间键合均为具有式i结构的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的两个核苷酸间键合均为硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的两个核苷酸间键合均为被取代的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的两个核苷酸间键合均为硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个核苷酸间键合是经修饰的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个核苷酸间键合是具有式i结构的键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个核苷酸间键合是硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个核苷酸间键合是被取代的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，与不含2’-修饰的糖部分连接的每个核苷酸间键合是硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，不含2’-修饰的糖部分是在天然dna核苷中发现的糖部分。在一些实施例中，对于翼区-核心-翼区结构，5’末端翼区仅包含一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于翼区-核心-翼区结构，5’末端翼区仅包含在翼区的5’末端处的一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于翼区-核心-翼区结构，3’末端翼区仅包含一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于翼区-核心-翼区结构，3’末端翼区仅包含在翼区的3’末端处的一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于翼区-核心-翼区结构，每个翼区仅包含一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，对于翼区-核心-翼区结构，每个翼区仅包含一个手性核苷酸间键合，其中5’末端翼区仅包含在其5’末端处的一个手性核苷酸间键合；并且3’末端翼区仅包含在其3’末端处的一个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，5’-翼区中唯一的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，5’-翼区中唯一的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，3’-翼区中唯一的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，3’-翼区中唯一的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，5’-翼区和3’-翼区两者中唯一的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，5’-翼区和3’-翼区两者中唯一的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，5’-翼区中唯一的手性核苷酸间键合是sp，并且3’-翼区中唯一的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，5’-翼区中唯一的手性核苷酸间键合是rp，并且3’-翼区中唯一的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，翼区包含两个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区仅包含两个手性核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区仅包含两个手性核苷酸间键合和两个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区仅包含两个手性核苷酸间键合和两个或更多个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区仅包含两个手性核苷酸间键合和两个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，翼区仅包含两个手性核苷酸间键合和三个连续的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，5’翼区(对于核心)仅包含两个手性核苷酸间键合，一个在其5’末端处，并且另一个在其3’末端处，其间具有一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，5’翼区(对于核心)仅包含两个手性核苷酸间键合，一个在其5’末端处，并且另一个在其3’末端处，其间具有两个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，3’翼区(对于核心)仅包含两个手性核苷酸间键合，一个在其3’末端处，并且另一个在其3’末端处，其间具有一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，3’翼区(对于核心)仅包含两个手性核苷酸间键合，一个在其3’末端处，并且另一个在其3’末端处，其间具有两个或更多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，5’翼区仅包含两个手性核苷酸间键合，一个在其5’末端处，并且另一个在其3’末端处，其间具有一个或多个天然磷酸酯键合，并且3’末端仅包含在其3’末端处的一个核苷酸间键合。在一些实施例中，5’翼区(对于核心)仅包含两个手性核苷酸间键合，一个在其5’末端处，并且另一个在其3’末端处，其间具有两个或更多个天然磷酸酯键合，并且3’翼区仅包含在其3’末端处的一个核苷酸间键合。在一些实施例中，每个手性核苷酸间键合独立地具有其自身的立体化学。在一些实施例中，5’翼区中的两个手性核苷酸间键合均具有相同的立体化学。在一些实施例中，5’翼区中的两个手性核苷酸间键合均具有不同的立体化学。在一些实施例中，5’-翼区中的两个手性核苷酸间键合均为rp。在一些实施例中，5’-翼区中的两个手性核苷酸间键合均为sp。在一些实施例中，5’翼区和3’翼区中的手性核苷酸间键合具有相同的立体化学。在一些实施例中，5’-翼区和3’-翼区中的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，5’-翼区和3’-翼区中的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，5’翼区和3’翼区中的手性核苷酸间键合具有不同的立体化学。在一些实施例中，手性、经修饰的磷酸酯键合是手性硫代磷酸酯键合，即硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，所有手性、经修饰的磷酸酯键是手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约10％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约20％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约30％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约40％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约50％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约60％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约70％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约80％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约95％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约1个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约2个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约3个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约4个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约5个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约6个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约7个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约8个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约9个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约2个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约3个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约4个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约5个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约6个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约7个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约8个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约9个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约10％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约20％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约30％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约40％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约50％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约60％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约70％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约80％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约95％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约10％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约20％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约30％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约40％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约50％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约60％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约70％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约80％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的小于约95％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域仅具有一个rp手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域仅具有一个rp手性硫代磷酸酯核苷酸间键合，其中所有核苷酸间键合都是手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域的至少约1个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约2个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约3个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约4个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约5个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约6个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约7个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约8个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约9个手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约2个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约3个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约4个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约5个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约6个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约7个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约8个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区区域的至少约9个连续的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，翼区包含一个或多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含两个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含三个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含四个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含五个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含六个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含七个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含八个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含九个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含十个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含11个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含12个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含13个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含14个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含15个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含16个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含17个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含18个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含19个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含20个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含21个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含22个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含23个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含24个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含25个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含30个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含35个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含一个或多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含两个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含三个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含四个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含五个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含六个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含七个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含八个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含九个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含十个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含11个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含12个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含13个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含14个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含15个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含16个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含17个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含18个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含19个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含20个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含21个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含22个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含23个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含24个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含25个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含30个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含35个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，翼区包含一个或多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含两个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含三个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含四个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含五个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含六个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含七个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含八个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含九个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含十个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含11个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含12个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含13个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含14个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含15个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含16个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含17个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含18个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含19个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含20个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含21个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含22个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含23个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含24个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含25个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含30个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含35个或更多个2’-f。在一些实施例中，翼区包含一个2’-f。在一些实施例中，翼区包含两个2’-f。在一些实施例中，翼区包含三个2’-f。在一些实施例中，翼区包含四个2’-f。在一些实施例中，翼区包含五个2’-f。在一些实施例中，翼区包含六个2’-f。在一些实施例中，翼区包含七个2’-f。在一些实施例中，翼区包含八个2’-f。在一些实施例中，翼区包含九个2’-f。在一些实施例中，翼区包含十个2’-f。在一些实施例中，翼区包含11个2’-f。在一些实施例中，翼区包含12个2’-f。在一些实施例中，翼区包含13个2’-f。在一些实施例中，翼区包含14个2’-f。在一些实施例中，翼区包含15个2’-f。在一些实施例中，翼区包含16个2’-f。在一些实施例中，翼区包含17个2’-f。在一些实施例中，翼区包含18个2’-f。在一些实施例中，翼区包含19个2’-f。在一些实施例中，翼区包含20个2’-f。在一些实施例中，翼区包含21个2’-f。在一些实施例中，翼区包含22个2’-f。在一些实施例中，翼区包含23个2’-f。在一些实施例中，翼区包含24个2’-f。在一些实施例中，翼区包含25个2’-f。在一些实施例中，翼区包含30个2’-f。在一些实施例中，翼区包含35个2’-f。在一些实施例中，翼区包含一个或多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含两个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含三个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含四个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含五个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含六个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含七个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含八个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含九个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含十个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含11个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含12个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含13个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含14个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含15个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含16个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含17个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含18个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含19个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含20个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含21个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含22个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含23个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含24个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含25个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含30个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含35个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含一个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含两个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含三个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含四个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含五个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含六个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含七个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含八个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含九个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含十个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含11个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含12个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含13个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含14个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含15个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含16个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含17个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含18个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含19个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含20个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含21个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含22个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含23个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含24个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含25个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含30个连续的2’-f。在一些实施例中，翼区包含35个连续的2’-f。在一些实施例中，核心区域具有一个或多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有两个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有三个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有四个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有五个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有六个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有七个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有八个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有九个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有十个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区域具有11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有11个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有12个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有13个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有14个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有15个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有16个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有17个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有18个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有19个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有20个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有大于20个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有2个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有3个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有4个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有5个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有6个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有7个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有8个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有9个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有10个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有11个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有12个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有13个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有14个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有15个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有16个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有17个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有18个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有19个碱基的长度。在某些实施例中，核心区域具有20个碱基的长度。在一些实施例中，核心包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，核心独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，核心不包含天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个核心键合是经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少一个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，核心包含至少两个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少三个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少四个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少五个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少六个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少七个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少八个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少九个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少十个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少11个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少12个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少13个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少14个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少15个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少16个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少17个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少18个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少19个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少20个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含一个或多个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，核心独立地包含一个或多个手性核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，核心不包含天然磷酸酯键合。在一些实施例中，每个核心键合是手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少一个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，核心包含至少两个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少三个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少四个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少五个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少六个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少七个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少八个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少九个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少十个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少11个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少12个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少13个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少14个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少15个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少16个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少17个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少18个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少19个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含至少20个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含一个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，核心包含两个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含三个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含四个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含五个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含六个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含七个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含八个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含九个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含十个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含11个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含12个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含13个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含14个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含15个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含16个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含17个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含18个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含19个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心包含20个手性核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域具有主链手性中心的模式，其包含(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m，其中m、n、t和np各自独立地如本公开内容中所定义且描述的。在一些实施例中，核心区域具有主链手性中心的模式，其包含(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m、或(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，核心区域具有包含(sp)m(rp)n的主链手性中心的模式。在一些实施例中，核心区域具有包含(sp)m(rp)n的主链手性中心的模式，其中m＞2且n为1。在一些实施例中，核心区域具有包含(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式。在一些实施例中，核心区域具有包含(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式，其中m＞2且n为1。在一些实施例中，核心区域具有包含(np)t(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式。在一些实施例中，核心区域具有包含(np)t(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式，其中m＞2且n为1。在一些实施例中，核心区域具有包含(np)t(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式，其中t＞2、m＞2且n为1。在一些实施例中，核心区域具有包含(sp)t(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式。在一些实施例中，核心区域具有包含(sp)t(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式，其中m＞2且n为1。在一些实施例中，核心区域具有包含(sp)t(rp)n(sp)m的主链手性中心的模式，其中t＞2、m＞2且n为1。除了其它以外，本公开内容证实，在一些实施例中，此类模式可提供和/或增强靶序列(例如rna序列)的受控切割、改善的切割速率、选择性等。主链手性中心的示例性模式在本公开内容中描述。在一些实施例中，核心区域中至少60％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中至少65％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中至少66％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中至少67％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中至少70％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中至少75％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中至少80％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中至少85％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中至少90％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中至少95％的手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，核心区域中的每个手性核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少1个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少2个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少3个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少4个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少5个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少6个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少7个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少8个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少9个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少10个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少11个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少12个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少13个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少14个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少15个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少16个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少17个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少18个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少19个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少20个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少21个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，至少两个核心区域核苷酸间键合是sp。在一些实施例中，sp核苷酸间键合是连续的。在一些实施例中，核心区域中至少60％的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，核心区域中至少65％的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，核心区域中至少66％的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，核心区域中至少67％的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，核心区域中至少70％的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，核心区域中至少75％的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，核心区域中至少80％的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，核心区域中至少85％的手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，核心区域中的每个手性核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少1个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少2个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少3个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少4个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少5个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少6个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少7个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少8个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少9个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少10个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少11个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少12个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少13个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少14个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少15个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少16个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少17个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少18个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少19个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少20个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少21个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，至少两个核心区域核苷酸间键合是rp。在一些实施例中，rp核苷酸间键合是连续的。在一些实施例中，核心包含一个或多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含两个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含三个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含四个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含五个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含六个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含七个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含八个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含九个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含十个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含11个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含12个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含13个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含14个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含15个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含16个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含17个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含18个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含19个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含20个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含21个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含22个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含23个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含24个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含25个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含30个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含35个或更多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，2’-修饰是2’-or1。在一些实施例中，2’-修饰是2’-ome。在一些实施例中，核心包含一个或多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含两个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含三个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含四个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含五个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含六个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含七个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含八个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含九个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含十个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含11个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含12个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含13个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含14个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含15个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含16个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含17个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含18个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含19个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含20个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含21个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含22个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含23个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含24个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含25个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含30个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，核心包含35个或更多个2’-修饰的糖部分。在一些实施例中，2’-修饰是2’-or1。在一些实施例中，2’-修饰是2’-ome。在一些实施例中，翼区-核心-翼区(即，x-y-x)基序在数字上表示为例如5-10-4，意指位于核心的5’末端的翼区为长度5个碱基，核心区域为长度10个碱基，并且位于核心的3’末端的翼区区域为长度4个碱基。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序是例如以下的任一种：2-16-2、3-14-3、4-12-4、5-10-5、2-9-6、3-9-3、3-9-4、3-9-5、4-7-4、4-9-3、4-9-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-11-5、5-7-5、5-8-6、8-7-5、7-7-6、5-9-3、5-9-5、5-10-4、5-10-5、6-7-6、6-8-5和6-9-2等。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序为5-10-5。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序为7-7-6。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序为8-7-5。在一些实施例中，翼区-核心基序为5-15、6-14、7-13、8-12、9-12等。在一些实施例中，核心-翼区基序为5-15、6-14、7-13、8-12、9-12等。在一些实施例中，具有此类翼区-核心-翼区(即，x-y-x)基序的所提供的cpg寡核苷酸的核苷间键合都是手性、经修饰的磷酸酯键合。在一些实施例中，具有此类翼区-核心-翼区(即，x-y-x)基序的所提供的cpg寡核苷酸的核苷间键合都是手性、硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，具有此类翼区-核心-翼区基序的所提供的cpg寡核苷酸的手性核苷酸间键合是至少约10、20、30、40、50、50、70、80或90％的手性、经修饰的磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，具有此类翼区-核心-翼区基序的所提供的cpg寡核苷酸的手性核苷酸间键合是至少约10、20、30、40、50、60、70、80或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，具有此类翼区-核心-翼区基序的所提供的cpg寡核苷酸的手性核苷酸间键合是至少约10、20、30、40、50、50、70、80或90％的sp构象的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的每个翼区区域任选地含有手性、经修饰的磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的每个翼区区域任选地含有手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的每个翼区区域含有手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的两个翼区区域具有相同的核苷酸间键合立体化学。在一些实施例中，两个翼区区域具有不同的核苷酸间键合立体化学。在一些实施例中，翼区中的每个核苷酸间键合独立地为手性核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域任选地含有手性、经修饰的磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域任选地含有手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含核苷酸间键合立体化学的重复模式。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是(sp)mrp或rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是(sp)mrp或rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是(sp)mrp，其中m是1-50。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是(sp)mrp或rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是(sp)mrp，其中m是1-50。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是包含至少33％以s构象的核苷酸间键合的基序。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是包含至少50％以s构象的核苷酸间键合的基序。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是包含至少66％以s构象的核苷酸间键合的基序。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是选自rprpsp和spsprp的重复三联体基序。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是重复的rprpsp。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域具有核苷酸间键合立体化学的重复模式，其中所述重复模式是重复的spsprp。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(sp)mrp或rp(sp)m。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含rp(sp)m。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(sp)mrp。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含rp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(rp)2rp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含rpsprp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含sprprp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(sp)2rp。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(sp)mrp或rp(sp)m。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含rp(sp)m。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(sp)mrp。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含rp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(rp)2rp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含rpsprp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含sprprp(sp)2。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(sp)2rp。如本文定义的，m为1-50。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2-50。在一些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，m为3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，m为4、5、6、7或8。在一些实施例中，m为5、6、7或8。在一些实施例中，m为6、7或8。在一些实施例中，m为7或8。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为11。在一些实施例中，m为12。在一些实施例中，m为13。在一些实施例中，m为14。在一些实施例中，m为15。在一些实施例中，m为16。在一些实施例中，m为17。在一些实施例中，m为18。在一些实施例中，m为19。在一些实施例中，m为20。在一些实施例中，m为21。在一些实施例中，m为22。在一些实施例中，m为23。在一些实施例中，m为24。在一些实施例中，m为25。在一些实施例中，m大于25。在一些实施例中，重复模式是(sp)m(rp)n，其中n为1-10，并且m独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(sp)m(rp)n。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(sp)m(rp)n。在一些实施例中，重复模式是(rp)n(sp)m，其中n为1-10，并且m独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(rp)n(sp)m。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(rp)n(sp)m。在一些实施例中，(rp)n(sp)m是(rp)(sp)2。在一些实施例中，(sp)n(rp)m是(sp)2(rp)。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(sp)m(rp)n(sp)t。在一些实施例中，重复模式是(sp)m(rp)n(sp)t，其中n为1-10，t为1-50，并且m如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(sp)m(rp)n(sp)t。在一些实施例中，重复模式是(sp)t(rp)n(sp)m，其中n为1-10，t为1-50，并且m如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，重复模式是(np)t(rp)n(sp)m，其中n为1-10，t为1-50，np独立地为rp或sp，并且m如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(np)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(np)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，重复模式是(np)m(rp)n(sp)t，其中n为1-10，t为1-50，np独立地为rp或sp，并且m如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型的主链手性中心的模式包含(np)m(rp)n(sp)t。在一些实施例中，本公开内容提供了具有cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸类型在核心区域中的主链手性中心的模式包含(np)m(rp)n(sp)t。在一些实施例中，np是rp。在一些实施例中，np是sp。在一些实施例中，所有np都是相同的。在一些实施例中，所有np都是sp。在一些实施例中，至少一个np不同于其他np。在一些实施例中，t为2。如本文定义的，n为1-10。在一些实施例中，n为1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，n为3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，n为4、5、6、7或8。在一些实施例中，n为5、6、7或8。在一些实施例中，n为6、7或8。在一些实施例中，n为7或8。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。如本文定义的，t为1-50。在一些实施例中，t为1。在一些实施例中，t为2-50。在一些实施例中，t为2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，t为3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，t为4、5、6、7或8。在一些实施例中，t为5、6、7或8。在一些实施例中，t为6、7或8。在一些实施例中，t为7或8。在一些实施例中，t为2。在一些实施例中，t为3。在一些实施例中，t为4。在一些实施例中，t为5。在一些实施例中，t为6。在一些实施例中，t为7。在一些实施例中，t为8。在一些实施例中，t为9。在一些实施例中，t为10。在一些实施例中，t为11。在一些实施例中，t为12。在一些实施例中，t为13。在一些实施例中，t为14。在一些实施例中，t为15。在一些实施例中，t为16。在一些实施例中，t为17。在一些实施例中，t为18。在一些实施例中，t为19。在一些实施例中，t为20。在一些实施例中，t为21。在一些实施例中，t为22。在一些实施例中，t为23。在一些实施例中，t为24。在一些实施例中，t为25。在一些实施例中，t大于25。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于2。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于3。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于4。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于5。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于6。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于7。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于8。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于9。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于10。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于11。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于12。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于13。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于14。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于15。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于16。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于17。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于18。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于19。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于20。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于21。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于22。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于23。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于24。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于25。在一些实施例中，m和t中的每一个大于2。在一些实施例中，m和t中的每一个大于3。在一些实施例中，m和t中的每一个大于4。在一些实施例中，m和t中的每一个大于5。在一些实施例中，m和t中的每一个大于6。在一些实施例中，m和t中的每一个大于7。在一些实施例中，m和t中的每一个大于8。在一些实施例中，m和t中的每一个大于9。在一些实施例中，m和t中的每一个大于10。在一些实施例中，m和t中的每一个大于11。在一些实施例中，m和t中的每一个大于12。在一些实施例中，m和t中的每一个大于13。在一些实施例中，m和t中的每一个大于14。在一些实施例中，m和t中的每一个大于15。在一些实施例中，m和t中的每一个大于16。在一些实施例中，m和t中的每一个大于17。在一些实施例中，m和t中的每一个大于18。在一些实施例中，m和t中的每一个大于19。在一些实施例中，m和t中的每一个大于20。在一些实施例中，m和t的和大于3。在一些实施例中，m和t的和大于4。在一些实施例中，m和t的和大于5。在一些实施例中，m和t的和大于6。在一些实施例中，m和t的和大于7。在一些实施例中，m和t的和大于8。在一些实施例中，m和t的和大于9。在一些实施例中，m和t的和大于10。在一些实施例中，m和t的和大于11。在一些实施例中，m和t的和大于12。在一些实施例中，m和t的和大于13。在一些实施例中，m和t的和大于14。在一些实施例中，m和t的和大于15。在一些实施例中，m和t的和大于16。在一些实施例中，m和t的和大于17。在一些实施例中，m和t的和大于18。在一些实施例中，m和t的和大于19。在一些实施例中，m和t的和大于20。在一些实施例中，m和t的和大于21。在一些实施例中，m和t的和大于22。在一些实施例中，m和t的和大于23。在一些实施例中，m和t的和大于24。在一些实施例中，m和t的和大于25。在一些实施例中，n为1，并且m和t中的至少一个大于1。在一些实施例中，n为1，并且m和t各自独立地大于1。在一些实施例中，m＞n并且t＞n。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是sprp(sp)2。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是(np)trp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是(np)2rp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是(rp)2rp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是(sp)2rp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是rpsprp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是sprprp(sp)m。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是sprpspsp。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)3rp(sp)3。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)4rp(sp)4。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)trp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是sprp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)2rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)3rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)4rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)5rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)3rp(sp)3。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)4rp(sp)4。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)mrp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)2rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)3rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)4rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)5rp(sp)5。在一些实施例中，核心区域包含至少一个rp核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含至少一个rp核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含至少一个rp硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含至少一个rp硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域仅包含一个rp硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域基序包含至少两个rp核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含至少两个rp核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含至少两个rp硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含至少三个rp核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含至少三个rp核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含至少三个rp硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含至少三个rp硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含至少4、5、6、7、8、9或10个rp核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含至少4、5、6、7、8、9或10个rp核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含至少4、5、6、7、8、9或10个rp硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区-核心-翼区基序的核心区域包含至少4、5、6、7、8、9或10个rp硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，翼区区域包含与核心区域不同的糖部分的2’-修饰。在一些实施例中，翼区区域包含与核心区域不同的相同类型的2’-修饰。在一些实施例中，翼区区域包含不存在于核心区域的2’-f。在一些实施例中，翼区区域包含不存在于核心区域的2’-f的模式。在一些实施例中，翼区区域包括不同于核心区域的2’-f的水平。在一些实施例中，如通过2’-f修饰的数目测量的，水平是绝对的。在一些实施例中，如通过2’-f修饰的百分比测量的，水平是相对的。在一些实施例中，如通过此类2’-修饰的数目和/或百分比测量的，翼区区域与核心区域的不同之处在于它含有较少的核心区域中存在的2’-修饰。在一些实施例中，翼区区域在核心区域中含有较少的2’-or1修饰。在一些实施例中，翼区区域在核心区域中含有较少的2’-ome修饰。在一些实施例中，如通过此类2’-修饰的数目和/或百分比测量的，翼区区域与核心区域的不同之处在于它含有较少的核心区域中存在的未经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含两个或更多个翼区区域和核心区域，例如，所提供的cpg寡核苷酸可包含翼区-核心-翼区结构。在一些实施例中，每个翼区区域包含与核心区域不同的糖部分的2’-修饰。在一些实施例中，每个翼区区域包含与核心区域不同的相同类型的2’-修饰。在一些实施例中，每个翼区区域包含不存在于核心区域的2’-f。在一些实施例中，每个翼区区域包含不存在于核心区域的2’-f的模式。在一些实施例中，每个翼区区域包括不同于核心区域的2’-f的水平。在一些实施例中，如通过2’-f修饰的数目测量的，水平是绝对的。在一些实施例中，如通过2’-f修饰的百分比测量的，水平是相对的。在一些实施例中，如通过此类2’-修饰的数目和/或百分比测量的，每个翼区区域与核心区域的不同之处在于它含有较少的核心区域中存在的2’-修饰。在一些实施例中，每个翼区区域在核心区域中含有较少的2’-or1修饰。在一些实施例中，每个翼区区域在核心区域中含有较少的2’-ome修饰。在一些实施例中，如通过此类2’-修饰的数目和/或百分比测量的，每个翼区区域与核心区域的不同之处在于它含有较少的核心区域中存在的未经修饰的糖部分。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个翼区区域处的残基是2’-修饰的残基。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个翼区区域处的残基是2’-or1-修饰的残基。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个翼区区域处的残基是2’-moe-修饰的残基。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个翼区区域处的残基是2’-ome-修饰的残基。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个翼区区域处的残基是2’-f-修饰的残基。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中核心区域中的残基是2’-脱氧核糖核苷残基。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中所有核苷酸间键合都是硫代磷酸酯键合。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中所有核苷酸间键合都是手性硫代磷酸酯键合。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个翼区区域处的残基是2’-修饰的残基，核心区域中的残基是2’-脱氧核糖核苷残基，并且所有核心区域中的核苷酸间键合是手性硫代磷酸酯键合。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个翼区区域处的残基是2’-or1-修饰的残基，核心区域中的残基是2’-脱氧核糖核苷残基，并且所有核心区域中的核苷酸间键合是手性硫代磷酸酯键合。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个翼区区域处的残基是2’-moe修饰的残基，核心区域中的残基是2’-脱氧核糖核苷残基，并且所有核心区域中的核苷酸间键合是手性硫代磷酸酯键合。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个翼区区域处的残基是2’-ome-修饰的残基，核心区域中的残基是2’-脱氧核糖核苷残基，并且所有核心区域中的核苷酸间键合是手性硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，在“x”翼区区域处的残基不是2’-moe修饰的残基。在某些实施例中，翼区-核心基序是其中在“x”翼区区域处的残基不是2’-moe修饰的残基的基序。在某些实施例中，核心-翼区基序是其中在“x”翼区区域处的残基不是2’-moe-修饰的残基的基序。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是其中在每个“x”翼区区域处的残基不是2’-moe-修饰的残基的基序。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个“x”翼区区域的残基不是2’-moe-修饰的残基。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在核心“y”区中的残基是2’-脱氧核糖核苷残基。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中所有核苷酸间键合都是硫代磷酸酯核苷酸间键合。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中所有核苷酸间键合都是手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在某些实施例中，翼区-核心-翼区基序是5-10-5基序，其中在每个“x”翼区区域处的残基不是2’-moe修饰的残基，在核心“y”区中的残基是2’-脱氧核糖核苷，并且所有核苷酸间键合是手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，手性、经修饰的磷酸酯键合是手性硫代磷酸酯键合，即硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域包含至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，所有手性、经修饰的磷酸酯键是手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约10％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约20％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约30％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约40％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约50％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约60％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约70％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约80％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约95％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有sp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约10％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约20％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约30％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约40％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约50％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约60％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约70％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约80％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的至少约95％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约10％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约20％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约30％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约40％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约50％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约60％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约70％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约80％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约90％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域的小于约95％的手性硫代磷酸酯核苷酸间键合具有rp构象。在一些实施例中，核心区域仅具有一个rp手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，核心区域仅具有一个rp手性硫代磷酸酯核苷酸间键合，其中所有核苷酸间键合都是手性硫代磷酸酯核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是嵌段聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是交替聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是包含交替嵌段的交替聚体。在一些实施例中，嵌段聚体或交替聚体可通过化学修饰(包括存在或不存在)来限定，例如碱基修饰、糖修饰、核苷酸间键合修饰、立体化学等。用于嵌段和/或交替单元的示例性化学修饰、立体化学及其模式包括但不限于本公开内容中描述的那些，例如对于翼区、核心、cpg寡核苷酸等所述的那些。在一些实施例中，嵌段聚体包含..ss..rr..ss..rr...的模式。在一些实施例中，交替聚体包括srsrsrsr的模式。在一些实施例中，例如翼区、核心、嵌段的主链手性中心的模式包含一个或多个(rp)p(sp)x(rp)q(sp)y，其中p、x、q、y各自独立地为0-50，p+q＞0，并且x+y＞0。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包括重复(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m单元。在一些实施例中，重复单元是(sp)m(rp)n。在一些实施例中，重复单元是sprp。在一些实施例中，重复单元是spsprp。在一些实施例中，重复单元是sprprp。在一些实施例中，重复单元是rprpsp。在一些实施例中，重复单元是(rp)n(sp)m。在一些实施例中，重复单元是(np)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，重复单元是(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp/sp)x-(全rp或全sp)-(rp/sp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp/sp)-(全rp或全sp)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp)x-(全sp)-(rp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp)-(全sp)-(rp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(sp)x-(全rp)-(sp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(sp)-(全rp)-(sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp/sp)x-(重复(sp)m(rp)n)-(rp/sp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp/sp)-(重复(sp)m(rp)n)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp/sp)x-(重复spsprp)-(rp/sp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式包含(rp/sp)-(重复spsprp)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp/sp)x-(全rp或全sp)-(rp/sp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp/sp)-(全rp或全sp)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp)x-(全sp)-(rp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp)-(全sp)-(rp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(sp)x-(全rp)-(sp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(sp)-(全pp)-(sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp/sp)x-(重复(sp)m(rp)n)-(rp/sp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp/sp)-(重复(sp)m(rp)n)-(rp/sp)。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp/sp)x-(重复spsprp)-(rp/sp)y。在一些实施例中，所提供的主链手性中心模式是(rp/sp)-(重复spsprp)-(rp/sp)。本领域普通技术人员应理解，可通过所提供的组合物和方法靶向靶转录物的各个区域。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的碱基序列包含内含子序列。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的碱基序列包含外显子序列。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的碱基序列包含内含子和外显子序列。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的碱基序列包含跨越剪接位点的序列。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的碱基序列包含在以下中发现的序列或包含以下的序列：5’剪接位点、分支点序列(bps)、聚嘧啶球蛋白束(polypyrimidinetact)(py束)、3’剪接位点、内含子剪接沉默子(iss)、外显子剪接沉默子(ess)、内含子剪接增强子(ise)和/或外显子剪接增强子。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的碱基序列是内含子序列。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的碱基序列是外显子序列。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的碱基序列是跨越剪接位点的序列。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的序列是在以下中发现的序列或包含以下的序列：5’剪接位点、分支点序列(bps)、聚嘧啶球蛋白束(py束)、3’剪接位点、内含子剪接沉默子(iss)、外显子剪接沉默子(ess)、内含子剪接增强子(ise)和/或外显子剪接增强子。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的序列是在以下中发现的序列：分支点序列(bps)、聚嘧啶球蛋白束(py束)、内含子剪接沉默子(iss)、外显子剪接沉默子(ess)、内含子剪接增强子(ise)和/或外显子剪接增强子。如本领域普通技术人员应理解的，所提供的cpg寡核苷酸和组合物尤其可靶向大量核酸聚合物。例如，在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸和组合物可靶向核酸序列的转录物，其中cpg寡核苷酸的共同的碱基序列(例如，cpg寡核苷酸类型的碱基序列)包含或是与转录物的序列互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含与靶序列互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是与靶序列互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与靶序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含与靶序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是与靶序列100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列包含或是与靶序列互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列包含与靶序列互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列是与靶序列互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列包含或是与靶序列100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列包含与靶序列100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列是与靶序列100％互补的序列。在一些实施例中，如本公开内容中所述，所提供的cpg寡核苷酸和组合物可提供新的切割模式、更高的切割速率、更高的切割程度、更高的切割选择性等。在一些实施例中，所提供的组合物可选择性地压制(例如，切割)来自靶核酸序列的转录物，其具有受试者或群体内存在的一个或多个相似序列、靶及其相似序列中的每一个含有特定的核苷酸特征序列元件，其限定相对于相似序列的靶序列。在一些实施例中，例如，靶序列是野生型等位基因或基因的拷贝，并且相似序列是具有非常相似的碱基序列的序列，例如具有snp、突变等的序列。在一些实施例中，相似序列与靶序列具有大于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同源性。在一些实施例中，靶序列是包含一个或多个突变和/或snp的核酸序列的致病拷贝，并且相似序列是非致病性拷贝(野生型)。在一些实施例中，靶序列包含突变，其中相似序列是相应的野生型序列。在一些实施例中，靶序列是突变型等位基因，而相似序列是野生型等位基因。在一些实施例中，靶序列包含与致病性等位基因相关的snp，而相似序列包含与致病性等位基因不相关的相同snp。在一些实施例中，与所提供的cpg寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域与相似序列的相应区域具有大于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同源性。在一些实施例中，与所提供的cpg寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域与相似序列的相应区域相差小于5、小于4、小于3、小于2、或仅1个碱基对。在一些实施例中，与所提供的cpg寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域仅在突变位点或snp位点处与相似序列的相应区域不同。在一些实施例中，与所提供的cpg寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域仅在突变位点处与相似序列的相应区域不同。在一些实施例中，与所提供的cpg寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域仅在snp位点处与相似序列的相应区域不同。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列包含或是与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列包含与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列是与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列包含或是与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列包含与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同的碱基序列是与特征序列元件100％互补的序列。除了其它以外，本公开内容认识到碱基序列可对寡核苷酸性质具有影响。在一些实施例中，当具有碱基序列的cpg寡核苷酸例如通过涉及rna酶h的途径用于压制靶时，碱基序列可对靶的切割模式具有影响。在一些实施例中，非立体无规的cpg寡核苷酸组合物的共同的碱基序列(例如，本公开内容中所提供的某些寡核苷酸组合物)是这样的碱基序列，当应用于dna寡核苷酸组合物或立体无规全硫代磷酸酯寡核苷酸组合物时，dna的切割模式(dna切割模式)和/或立体无规全硫代磷酸酯(立体无规切割模式)组合物具有在特征序列元件内或其附近的切割位点。在一些实施例中，在其内或附近的切割位点在与共同序列的核心区域互补的序列内。在一些实施例中，在其内或附近的切割位点在与共同序列的核心区域100％互补的序列内。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其dna切割模式中具有在特征序列元件内或其附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其dna切割模式中具有在特征序列元件内的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其dna切割模式中具有在特征序列元件附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其dna切割模式中具有在特征序列元件的突变或snp附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其dna切割模式中具有在突变附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其dna切割模式中具有在snp附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其立体无规切割模式中具有在特征序列元件内或其附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其立体无规切割模式中具有在特征序列元件内的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其立体无规切割模式中具有在特征序列元件附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其立体无规切割模式中具有在特征序列元件的突变或snp附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其立体无规切割模式中具有在突变附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列是在其立体无规切割模式中具有在snp附近的切割位点的碱基序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与核酸序列互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与核酸序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与致病性核酸序列互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与致病性核酸序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与致病性核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述特征序列将致病性核酸序列与非致病性核酸序列区别开。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与致病性核酸序列的特征序列元件100％互补的序列，所述特征序列将致病性核酸序列与非致病性核酸序列区别开。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与疾病相关的核酸序列互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与疾病相关的核酸序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与疾病相关的核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述特征序列将疾病相关的核酸序列与非疾病相关的核酸序列区别开。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与疾病相关的核酸序列的特征序列元件100％互补的序列，所述特征序列将疾病相关的核酸序列与非疾病相关的核酸序列区别开。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与基因互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与基因100％互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与基因的特征序列元件互补的序列，所述特征序列将基因与基因共享同源性的相似序列区别开。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与基因的特征序列元件100％互补的序列，所述特征序列将基因与基因共享同源性的相似序列区别开。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与靶基因的特征序列元件互补的序列，所述特征序列包含在基因的其它拷贝中未发现的突变，例如基因的野生型拷贝、基因的另一个突变体拷贝等。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与靶基因的特征序列元件100％互补的序列，所述特征序列包含在基因的其它拷贝中未发现的突变，例如基因的野生型拷贝、基因的另一个突变体拷贝等。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与包含snp的序列互补的序列。在一些实施例中，共同的碱基序列包含或是与包含snp的序列互补的序列，并且共同的碱基序列与疾病相关的snp100％互补。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸中的手性核苷酸间键合具有式i的结构。在一些实施例中，手性核苷酸间键合是硫代磷酸酯。在一些实施例中，所提供的组合物的单一cpg寡核苷酸中的每个手性核苷酸间键合独立地具有式i的结构。在一些实施例中，所提供的组合物的单一cpg寡核苷酸中的每个手性核苷酸间键合是硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容cpg的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖部分。在一些实施例中，本公开内容的cpg寡核苷酸包含一个或多个经修饰的碱基部分。如本领域普通技术人员已知并且在本公开内容中描述的，可将各种修饰引入糖和/或部分中。例如，在一些实施例中，修饰是us9006198、wo2014/012081和wo/2015/107425中描述的修饰，其中每个的糖和碱基修饰以引用的方式并入本文。在一些实施例中，糖修饰是2’-修饰。通常使用的2’-修饰包括但不限于2’-or1，其中r1不是氢。在一些实施例中，修饰是2’-or，其中r为任选地被取代的脂肪族。在一些实施例中，修饰是2’-ome。在一些实施例中，修饰是2’-o-moe。在一些实施例中，本公开内容证实特定手性纯核苷酸间键合的包含和/或定位可提供与通过使用经修饰的主链键合、碱基和/或糖实现的稳定性改善可比较或更好的稳定性改善。在一些实施例中，所提供的组合物的所提供的单一cpg寡核苷酸没有在糖上的修饰。在一些实施例中，所提供的组合物的所提供的单一cpg寡核苷酸没有在糖的2’位置上的修饰(即，在2’位置的两个基团是-h/-h或-h/-oh)。在一些实施例中，所提供的组合物的所提供的单一cpg寡核苷酸不具有任何2’-moe修饰。在一些实施例中，2’-修饰是将糖部分的2’-碳连接至糖部分的另一个碳的-o-l-或-l-。在一些实施例中，2’-修饰是将糖部分的2’-碳连接至糖部分的4’-碳的-o-l-或-l-。在一些实施例中，2’-修饰是s-cet。在一些实施例中，经修饰的糖部分是lna部分。在一些实施例中，2’-修饰是-f。在一些实施例中，2’-修饰是fana。在一些实施例中，2’-修饰是frna。在一些实施例中，糖修饰是5’-修饰，例如，r-5’-me、s-5’-me等。在一些实施例中，糖修饰改变糖环的大小。在一些实施例中，糖修饰是fhna中的糖部分。在一些实施例中，糖修饰用另一个环状或非环状部分替换糖部分。示例性此类部分是本领域广泛已知的，包括但不限于吗啉代(任选地具有其二氨基磷酸酯键合)、二醇核酸等中使用的那些部分。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约25％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约30％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约35％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约40％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约45％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约50％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约55％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约60％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约65％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约70％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约75％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约80％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约85％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的cpg寡核苷酸具有以sp构象的至少约90％的其核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其具有高粗纯度和高非对映异构体纯度。在一些实施例中，本公开内容提供了具有高粗纯度的手性控制的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容提供了具有高非对映异构体纯度的手性控制的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物是cpg寡核苷酸类型的基本上纯的制剂，因为所述组合物中不具有cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸是来自所述cpg寡核苷酸类型的制备过程的杂质，在某些情况下，在某些纯化程序后的杂质。在一些实施例中，本公开内容提供了式o-i的化合物：或其盐，其中：每个ba独立地为选自c1-30脂环族、c6-30芳基、具有1-10个杂原子的c5-30杂芳基、具有1-10个杂原子的c3-30杂环基、天然核碱基部分和经修饰的核碱基部分的任选地被取代的基团；r5e和rs各自独立-h、-f、-cl、-br、-i、-cn、-n3、-no、-no2、-l-r’、-l-or’、-l-sr’、-l-n(r’)2、-o-l-or’、-o-l-sr’、or-o-l-n(r’)2；s为0-20；每个l独立地为共价键，或选自c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团的二价、任选地被取代的线性或分支基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、-c(r’)2-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r’)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr’)-、-c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r’)-、-c(o)s-、-c(o)o-、-p(o)(or’)-、-p(o)(sr’)-、-p(o)(r’)-、-p(o)(nr’)-、-p(s)(or’)-、-p(s)(sr’)-、-p(s)(r’)-、-p(s)(nr’)-、-p(r’)-、-p(or’)-、-p(sr’)-、-p(nr’)-、-p(or’)[b(r’)3]-、-op(o)(or’)o-、-op(o)(sr’)o-、-op(o)(r’)o-、-op(o)(nr’)o-、-op(or’)o-、-op(sr’)o-、-op(nr’)o-、-op(r’)o-、或-op(or’)[b(r’)3]o-；并且一个或多个碳原子任选地且独立地替换为cyl；每个cyl独立地为选自c3-20脂环族环、c6-20芳基环、具有1-10个杂原子的5-20元杂芳基环和具有1-10个杂原子的3-20元杂环基环的任选地被取代的四价基团；每个环a独立地为具有0-10个杂原子的任选地被取代的3-20元单环、双环或多环；每个lp独立地为核苷酸间键合；z为1-1000；l3e为-l-或-l-l-；r3e为-r′、-l-r′、-or′或固体支持物；每个r’独立地为-r、-c(o)r、-c(o)or或-s(o)2r；每个r独立地为-h，或者选自c1-30脂肪族、具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族、c6-30芳基、c6-30芳基脂肪族、具有1-10个杂原子的c6-30芳基杂脂肪族、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基、和具有1-10个杂原子的3-30元杂环基的任选地被取代的基团，或两个r基团任选地且独立地一起形成共价键，或：在同一原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除原子之外还具有0-10个杂原子；或在两个或更多个原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与它们的插入原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除插入原子之外还具有0-10个杂原子。在一些实施例中，杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硼和硅。在一些实施例中，杂原子独立地选自氧、氮、硫和磷。在一些实施例中，杂原子独立地选自氧、氮和硫。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸，例如一类寡核苷酸、多种寡核苷酸等，是具有式o-i结构的化合物或其盐。在一些实施例中，核苷酸间键合具有式l-i的结构：或其盐形式，其中：pl为p(＝w)、p或p→b(r’)3；w为o、s或se；r1为-l-r、卤素、-cn、-no2、-si(r)3、-or、-sr或-n(r)2；x、y和z各自独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合具有l-1的结构。在一些实施例中，式l-i的经修饰的核苷酸间键合具有式i的结构。在一些实施例中，本公开内容提供了cpg寡核苷酸，其包含关于组合物内的手性键合磷的一个或多个非对映异构纯的核苷酸间键合。在一些实施例中，本公开内容提供了包含具有式i结构的非对映异构纯的一个或多个核苷酸间键合的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容提供了包含关于手性键合磷的一个或多个非对映异构纯的核苷酸间键合、以及一个或多个磷酸二酯键合的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容提供了包含具有式i结构的非对映异构纯的一个或多个核苷酸间键合、以及一个或多个磷酸二酯键合的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容提供了包含具有式i-c结构的非对映异构纯的一个或多个核苷酸间键合、以及一个或多个磷酸二酯键合的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，通过使用如本专利申请中所述的立体选择性寡核苷酸合成来制备此类cpg寡核苷酸，以形成关于手性键合磷的预先设计的非对映异构纯的核苷酸间键合。在某些实施例中，经修饰的核苷酸间键合具有式i的结构：其中每个变量如下文所定义且描述的。在一些实施例中，具有式i的键合是手性的。在一些实施例中，本公开内容提供了包含具有式i的一个或多个经修饰的核苷酸间键合的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容提供了包含具有式i的一个或多个经修饰的核苷酸间键合的cpg寡核苷酸，并且其中所述cpg寡核苷酸内具有式i的个别核苷酸间键合具有相对于彼此不同的p修饰。在一些实施例中，本公开内容提供了包含具有式i的一个或多个经修饰的核苷酸间键合的cpg寡核苷酸，并且其中所述cpg寡核苷酸内具有式i的个别核苷酸间键合具有相对于彼此不同的-x-l-r1。一些实施例中，本公开内容提供了包含具有式i的一个或多个经修饰的核苷酸间键合的cpg寡核苷酸，并且其中所述cpg寡核苷酸内具有式i的个别核苷酸间键合具有相对于彼此不同的x。在一些实施例中，本公开内容提供了包含具有式i的一个或多个经修饰的核苷酸间键合的cpg寡核苷酸，并且其中所述cpg寡核苷酸内具有式i的个别核苷酸间键合具有相对于彼此不同的-l-r1。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是手性控制的组合物中具有特定cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸，并且手性控制的cpg寡核苷酸具有该类型。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是所提供的组合物中包含预定水平的多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸，所述多种cpg寡核苷酸共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式和共同的主链手性中心模式，并且手性控制的cpg寡核苷酸共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式和共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其中所述cpg寡核苷酸内的个别核苷酸间键合中的至少两个具有相对于彼此不同的立体化学和/或不同的p修饰。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其中所述cpg寡核苷酸内的个别核苷酸间键合中的至少两个具有相对于彼此不同的立体化学，并且其中所述手性控制的cpg寡核苷酸的至少一部分结构的特征在于交替立体化学的重复模式。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其中所述cpg寡核苷酸内的个别核苷酸间键合中的至少两个具有相对于彼此不同的p修饰，因为它们在其-xlr1部分中具有不同的x原子，和/或它们在其-xlr1部分中具有不同的l基团，和/或它们在其-xlr1部分中具有不同的r1原子。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其中所述cpg寡核苷酸内的个别核苷酸间键合中的至少两个具有相对于彼此不同的立体化学和/或不同的p修饰，并且所述cpg寡核苷酸具有由下式表示的结构：[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]其中：每个rb独立地表示在键合磷处具有r构型的核苷酸单元的嵌段；每个sb独立地表示在键合磷处具有s构型的核苷酸单元的嵌段；n1-ny各自为零或整数，要求是至少一个奇数n和至少一个偶数n必须为非零，使得所述cpg寡核苷酸包括相对于彼此具有不同立体化学的至少两个个别核苷酸间键合；和其中n1-ny的总和在2至200之间，并且在一些实施例中，在选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多的下限，以及选自5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190和200的上限之间，所述上限大于所述下限。在一些实施例中，y为1-200。在一些实施例中，n1至ny各自独立地为0-200，例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30等。在一些此类实施例中，每个n具有相同的值；在一些实施例中，每个偶数n具有与每另一个n彼此相同的值；在一些实施例中，每个奇数n具有与每另一个n彼此相同的值；在一些实施例中，至少两个偶数n具有彼此不同的值；在一些实施例中，至少两个奇数n具有彼此不同的值。在一些实施例中，至少两个相邻的n彼此相等，使得所提供的cpg寡核苷酸包括具有相等长度的s立体化学键合和r立体化学键合的相邻嵌段。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包括具有相等长度的s和r立体化学键合的重复嵌段。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包括s和r立体化学键合的重复嵌段，其中至少两个此类嵌段具有彼此不同的长度；在一些此类实施例中，每个s立体化学嵌段具有相同的长度，并且具有与每个r立体化学长度不同的长度，所述每个r立体化学可任选地具有彼此相同的长度。在一些实施例中，至少两个跳读的相邻n彼此相等，使得所提供的cpg寡核苷酸包括第一立体化学键合的至少两个嵌段，其在长度中彼此相等并且被另一立体化学键合的嵌段分开，其中分开嵌段可具有与第一立体化学的嵌段相同的长度或不同的长度。在一些实施例中，在所提供的cpg寡核苷酸末端处于键合嵌段相关的n具有相同的长度。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸具有相同键合立体化学的末端嵌段。在一些此类实施例中，末端区段通过另一键合立体化学的中间嵌段彼此分开。在一些实施例中，所提供的具有式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]的cpg寡核苷酸是立体嵌段聚体。在一些实施例中，所提供的具有式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]的cpg寡核苷酸是立体跳读聚体。在一些实施例中，所提供的具有式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]的cpg寡核苷酸是立体交替聚体。在一些实施例中，所提供的具有式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]的寡核苷酸是缺口聚体。在一些实施例中，所提供的具有式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]的cpg寡核苷酸具有上述模式中的任何，并且还包含p修饰模式。例如，在一些实施例中，所提供的具有式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]的cpg寡核苷酸是立体跳读聚体和p修饰跳读聚体。在一些实施例中，所提供的具有式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]的cpg寡核苷酸，并且是立体嵌段聚体和p修饰交替聚体。在一些实施例中，所提供的具有式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]的cpg寡核苷酸是立体交替聚体和p修饰嵌段聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸，例如具有式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]的cpg寡核苷酸，是手性控制的cpg寡核苷酸，其包含独立地具有式i结构的一个或多个经修饰的核苷酸间键合：其中：p*为不对称磷原子，并且是rp或sp；w为o、s或se；x、y和z各自独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；l为共价键或者任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-，和-c(o)o-；r1为卤素、r或任选地被取代的c1-c50脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-，和-c(o)o-每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地被取代的二价环每个r独立地为氢，或者选自c1-c6脂肪族、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地被取代的基团；和每个独立地表示与核苷的连接。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷酸间磷键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含例如硫代磷酸酯或硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少两个硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少三个硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少四个硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少五个硫代磷酸酯三酯键合。本文还描述了示例性此类经修饰的核苷酸间磷键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含不同的核苷酸间磷键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和至少一个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和至少一个硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和至少两个硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和至少三个硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和至少四个硫代磷酸酯三酯键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和至少五个硫代磷酸酯三酯键合。本文还描述了示例性此类经修饰的核苷酸间磷键合。在一些实施例中，硫代磷酸酯三酯键合包含手性助剂，其例如用于控制反应的立体选择性。在一些实施例中，硫代磷酸酯三酯键合不包含手性助剂。在一些实施例中，硫代磷酸酯三酯键合被有意维持直到施用于受试者和/或在对受试者施用期间。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸与固体支持物连接。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸从固体支持物上切割。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和至少两个连续的经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和至少两个连续的硫代磷酸酯三酯核苷酸间键合。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是嵌段聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是立体嵌段聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是p修饰嵌段聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是键合嵌段聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是交替聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是立体交替聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是p修饰交替聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是键合交替聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是单聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是立体单聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是p修饰单聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是键合单聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是缺口聚体。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸是跳读聚体。在一些实施例中，本公开内容提供了包含独立地具有式i结构的一个或多个经修饰的核苷酸间键合的cpg寡核苷酸：其中：p*为不对称磷原子，并且是rp或sp；w为o、s或se；x、y和z各自独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；l为共价键或者任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、和-c(o)o-；r1为卤素、r或任选地被取代的c1-c50脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-，和-c(o)o-每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地被取代的二价环每个r独立地为氢，或者选自c1-c6脂肪族、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地被取代的基团；和每个独立地表示与核苷的连接。在一些实施例中，p*为不对称磷原子，并且是rp或sp。在一些实施例中，p*为rp。在其它实施例中，p*为sp。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的一个或多个核苷酸间键合，其中每个p*独立地为rp或sp。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的一个或多个核苷酸间键合，其中每个p*为rp。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的一个或多个核苷酸间键合，其中每个p*为sp。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的一个或多个核苷酸间键合，其中p*为rp。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的一个或多个核苷酸间键合，其中p*为sp。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的一个或多个核苷酸间键合，其中p*为rp，以及具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中p*为sp。在一些实施例中，ba为任选被取代的c1-30环脂肪族基团。在一些实施例中，ba为任选被取代的c6-30芳基。在一些实施例中，ba为任选被取代的c3-30杂环基。在一些实施例中，ba为任选被取代的c5-30杂芳基。在一些实施例中，ba为任选被取代的天然碱基部分。在一些实施例中，ba为任选被取代的改性碱基部分。ba为选自c1-30脂环族、c6-30芳基、c3-30杂环基和c5-30杂芳基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，ba为选自c1-30环脂族、c6-30芳基、c3-30杂环基、c5-30杂芳基和天然核碱基部分的任选被取代基团。在一些实施例中，ba通过芳环与糖环例如环a连接。在一些实施例中，ba通过杂原子与糖环连接。在一些实施例中，ba通过芳环的环杂原子与糖环连接。在一些实施例中，ba通过芳环的环氮原子与糖环连接。在一些实施例中，ba为天然核碱基部分。在一些实施例中，ba为任选被取代的天然核碱基部分。在一些实施例中，ba为被取代的天然核碱基部分。在一些实施例中，ba为天然核碱基a、t、u、c或g。在一些实施例中，ba为选自天然核碱基a、t、u、c和g的任选地被取代的基团。在一些实施例中，r5e为-h、-f、-cl、-br、-i、-cn、-n3、-no、-no2、-l-r’、-l-or’、-l-sr’、-l-n(r’)2、-o-l-or’、-o-l-sr'或-o-l-n(r’)2。在一些实施例中，r5e为-h。在一些实施例中，r5e为-r。在一些实施例中，r5e为-ch2or。在一些实施例中，r5e为-ch2oh。在一些实施例中，r5e为-ch2or，其中r为羟基保护基团。在一些实施例中，r为dmtr-。在一些实施例中，rs为-h。在一些实施例中，每个rs独立地为-f、-cl、-br、-i、-cn、-n3、-no、-no2、-l-r’、-l-or’、-l-sr’、-l-n(r’)2、-o-l-or’、-o-l-sr'或-o-l-n(r’)2。在一些实施例中，rs为-f。在一些实施例中，rs为-cl。在一些实施例中，rs为-br。在一些实施例中，rs为-i。在一些实施例中，rs为-cn。在一些实施例中，rs为-n3。在一些实施例中，rs为-no。在一些实施例中，rs为-no2。在一些实施例中，rs为-l-r’。在一些实施例中，rs为-r’。在一些实施例中，rs为-l-or’。在一些实施例中，rs为-or’。在一些实施例中，rs为-l-sr’。在一些实施例中，rs为-sr’。在一些实施例中，rs为l-l-n(r’)2。在一些实施例中，rs为-n(r’)2。在一些实施例中，r2s为rs，并且rs为如本公开内容中所述的2’-修饰。在一些实施例中，在2’位置处的rs(ba在1′位置处)为-f。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-cl。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-br。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-i。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-cn。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-n3。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-no。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-no2。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-l-r′。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-r′。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-l-or′。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-or′。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-l-sr′。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-sr′。在一些实施例中，在2’位置处的rs为l-l-n(r’)2。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-n(r’)2。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-or′，其中r′为任选地被取代的c1-6脂肪族。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-or′，其中r′为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-ome。在一些实施例中，在2’位置处的rs为-moe。在一些实施例中，在2’位置处的rs为氢。在一些实施例中，在一个2’位置处的rs为氢，并且在另一个2’位置处的rs不是如本文所述的氢。在一些实施例中，在两个2’位置处的rs均为氢。在一些实施例中，在一个2’位置处的rs为氢，并且另一个2’位置连接至核苷酸间键合。在一些实施例中，在3’位置处的rs(ba在1′位置处)为-f。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-cl。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-br。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-i。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-cn。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-n3。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-no。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-no2。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-l-r’。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-r’。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-l-or’。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-or’。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-l-sr’。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-sr’。在一些实施例中，在3’位置处的rs为l-l-n(r’)2。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-n(r’)2。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-or′，其中r′为任选地被取代的c1-6脂肪族。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-or′，其中r′为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-ome。在一些实施例中，在3’位置处的rs为-moe。在一些实施例中，在3’位置处的rs为氢。在一些实施例中，在一个3’位置处的rs为氢，并且在另一个3’位置处的rs不是如本文所述的氢。在一些实施例中，在两个3’位置处的rs均为氢。在一些实施例中，在一个3’位置处的rs为氢，并且另一个3’位置连接至核苷酸间键合。在一些实施例中，在4’位置处的rs(ba在1′位置处)为-f。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-cl。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-br。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-i。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-cn。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-n3。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-no。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-no2。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-l-r’。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-r’。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-l-or’。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-or’。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-l-sr’。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-sr’。在一些实施例中，在4’位置处的rs为l-l-n(r’)2。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-n(r’)2。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-or′，其中r′为任选地被取代的c1-6脂肪族。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-or′，其中r′为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-ome。在一些实施例中，在4’位置处的rs为-moe。在一些实施例中，在4’位置处的rs为氢。在一些实施例中，在一个4’位置处的rs为氢，并且在另一个4’位置处的rs不是如本文所述的氢。在一些实施例中，在两个4’位置处的rs均为氢。在一些实施例中，在一个4’位置处的rs为氢，并且另一个4’位置连接至核苷酸间键合。在一些实施例中，s为0-20。在一些实施例中，s为1-20。在一些实施例中，s为1。在一些实施例中，s为2。在一些实施例中，s为3。在一些实施例中，s为4。在一些实施例中，s为5。在一些实施例中，s为6。在一些实施例中，s为7。在一些实施例中，s为8。在一些实施例中，s为9。在一些实施例中，s为10。在一些实施例中，s为11。在一些实施例中，s为12。在一些实施例中，s为13。在一些实施例中，s为14。在一些实施例中，s为15。在一些实施例中，s为16。在一些实施例中，s为17。在一些实施例中，s为18。在一些实施例中，s为19。在一些实施例中，s为20。在一些实施例中，cyl为选自以下的任选地被取代的四价基团：选自c3-20脂环族环，c6-20芳基环，具有独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的1-10个杂原子的5-20元杂芳基环，以及具有独立地选自氧、氮、硫、磷、硼和硅的1-10个杂原子(除它已经具有的四个连接之外)的3-20元杂环基环。在一些实施例中，cyl为任选地被取代的c3-20脂环族环。在一些实施例中，cyl为任选地被取代的c6-20芳基环。在一些实施例中，cyl为具有独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的1-10个杂原子的任选地被取代的5-20元杂芳基环。在一些实施例中，cyl为具有独立地选自氧、氮、硫、磷、硼和硅的1-10个杂原子的任选地被取代的3-20元杂环基环。在一些实施例中，杂原子选自氧、氮、硫和磷。在一些实施例中，杂原子选自氧、氮和硫。在一些实施例中，杂原子选自氧和氮。在一些实施例中，cyl为如本文所述的环a。在一些实施例中，-cy-是二价环a。在一些实施例中，-cy-是二价cyl基团。在一些实施例中，环a为任选地被取代的3-20元单环、双环或多环，其具有独立地选自独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的0-10个杂原子(除如结构中所示的一个或更多连接之外)。在一些实施例中，环a为任选地被取代的多价、单环、双环或多环、饱和、部分不饱和的或芳基3-30元环，除插入的氮、磷和氧原子之外，其还具有独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的0-10个杂原子。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价、单环、双环或多环饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除介于它们中间的氮、磷和氧原子外具有0-10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价、单环、双环或多环饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除介于它们中间的氮、磷和氧原子外具有0个杂原子。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价单环饱和5-7元环，具有介于它们中间的氮、磷和氧原子而不具有另外的杂原子。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价单环饱和5-元环，具有介于它们中间的氮、磷和氧原子而不具有另外的杂原子。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价单环饱和6-元环，具有介于它们中间的氮、磷和氧原子而不具有另外的杂原子。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价单环饱和7-元环，具有介于它们中间的氮、磷和氧原子而不具有另外的杂原子。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价、双环饱和、部分不饱和或芳基5-30元环，除介于它们中间的氮、磷和氧原子外具有0-10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价、双环饱和、部分不饱和或芳基5-30元环，除介于它们中间的氮、磷和氧原子外具有0-10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。在一些实施例中，环a为多价双环饱和8-10元双环基环，具有介于它们中间的氮、磷和氧原子而不具有另外的杂原子。在一些实施例中，环a为多价双环饱和8-元双环基环，具有介于它们中间的氮、磷和氧原子而不具有另外的杂原子。在一些实施例中，环a为多价双环饱和9-元双环基环，具有介于它们中间的氮、磷和氧原子而不具有另外的杂原子。在一些实施例中，环a为多价双环饱和10-元双环基环，具有介于它们中间的氮、磷和氧原子而不具有另外的杂原子。在一些实施例中，环a是双环的并包含与5-元环稠合的5-元环。在一些实施例中，环a是双环的并包含与6-元环稠合的5-元环。在一些实施例中，5-元环包含介于它们中间的氮、磷和氧原子作为环原子。在一些实施例中，环a包含具有的骨架结构的环系。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价、多环饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除介于它们中间的氮、磷和氧原子外具有0-10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子。在一些实施例中，环a为任选被取代的多价、多环饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除介于它们中间的氮、磷和氧原子外具有0-10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的5-10元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的5-9元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的5-8元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的5-7元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的5-6元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的5-元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的6-元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的7-元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的8-元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的9-元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的10-元单环基环，其环原子包含介于它们中间的氮、磷和氧原子。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的5-元环，其环原子由介于它们中间的氮、磷和氧原子及碳原子组成。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的6-元环，其环原子由介于它们中间的氮、磷和氧原子及碳原子组成。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的7-元环，其环原子由介于它们中间的氮、磷和氧原子及碳原子组成。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的8-元环，其环原子由介于它们中间的氮、磷和氧原子及碳原子组成。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的9-元环，其环原子由介于它们中间的氮、磷和氧原子及碳原子组成。在一些实施例中，环a是单环、双环或多环的并包含任选被取代的10-元环，其环原子由介于它们中间的氮、磷和氧原子及碳原子组成。在一些实施例中，环a包含具有的骨架结构的环系。在一些实施例中，环a是任选取代的在一些实施例中，环a是任选取代的在一些实施例中，环a为ba在c1处连接，并且r1s、r2s、r3s、r4s和r5s各自独立地为rs。在一些实施例中，环a为在一些实施例中，环a为其中r2s不是-oh。在一些实施例中，环a为其中r2s和r4s为r，并且两个r基团与它们的插入原子一起形成环。在一些实施例中，环a是任选取代的在一些实施例中，环a为在一些实施例中，环a为在一些实施例中，r2s为本公开内容中描述的2’-修饰。在一些实施例中，lp为链接。在一些实施例中，每个lp独立地具有式l-i的结构。在一些实施例中，每个lp独立地具有式i的结构。在一些实施例中，lp为天然磷酸酯键合。在一些实施例中，lp为经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，lp为手性的。在一些实施例中，lp为硫代磷酸酯二酯键合。在一些实施例中，pl为p(＝w)。在一些实施例中，pl为p(＝o)。在一些实施例中，pl为p(＝s)。在一些实施例中，pl为p(＝se)。在一些实施例中，pl为p。在一些实施例中，pl为p→b(r’)3。在一些实施例中，w、o或s或se。在一些实施例中，w为o或s。在一些实施例中，w为o。在一些实施例中，w为s。在一些实施例中，w为se。在一些实施例中，z为1-1000。在一些实施例中，z为1-200。在一些实施例中，z为1-100。在一些实施例中，z为1-90。在一些实施例中，z为1-80。在一些实施例中，z为1-70。在一些实施例中，z为1-60。在一些实施例中，z为1-50。在一些实施例中，z为1-40。在一些实施例中，z为1-35。在一些实施例中，z为1-30。在一些实施例中，z为1-29。在一些实施例中，z为1-28。在一些实施例中，z为1-27。在一些实施例中，z为1-26。在一些实施例中，z为1-25。在一些实施例中，z为1-24。在一些实施例中，z为1-23。在一些实施例中，z为1-22。在一些实施例中，z为1-21。在一些实施例中，z为1-20。在一些实施例中，z为1-19。在一些实施例中，z为1-18。在一些实施例中，z为1-17。在一些实施例中，z为1-16。在一些实施例中，z为1-15。在一些实施例中，z为1-14。在一些实施例中，z为1-13。在一些实施例中，z为1-12。在一些实施例中，z为1-11。在一些实施例中，z为1-10。在一些实施例中，z为1-9。在一些实施例中，z为1-8。在一些实施例中，z为1-7。在一些实施例中，z为1-6。在一些实施例中，z为1-5。在一些实施例中，z为1-4。在一些实施例中，z为1-3。在一些实施例中，z为1-2。在一些实施例中，z为4-30。在一些实施例中，z为4-29。在一些实施例中，z为4-28。在一些实施例中，z为4-27。在一些实施例中，z为4-26。在一些实施例中，z为4-25。在一些实施例中，z为4-24。在一些实施例中，z为4-23。在一些实施例中，z为4-22。在一些实施例中，z为4-21。在一些实施例中，z为4-20。在一些实施例中，z为4-19。在一些实施例中，z为4-18。在一些实施例中，z为4-17。在一些实施例中，z为4-16。在一些实施例中，z为4-15。在一些实施例中，z为4-14。在一些实施例中，z为9-30。在一些实施例中，z为9-29。在一些实施例中，z为9-28。在一些实施例中，z为9-27。在一些实施例中，z为9-26。在一些实施例中，z为9-25。在一些实施例中，z为9-24。在一些实施例中，z为9-23。在一些实施例中，z为9-22。在一些实施例中，z为9-21。在一些实施例中，z为9-20。在一些实施例中，z为9-19。在一些实施例中，z为9-18。在一些实施例中，z为9-17。在一些实施例中，z为9-16。在一些实施例中，z为9-15。在一些实施例中，z为9-14。在一些实施例中，z为14-30。在一些实施例中，z为14-29。在一些实施例中，z为14-28。在一些实施例中，z为14-27。在一些实施例中，z为14-26。在一些实施例中，z为14-25。在一些实施例中，z为14-24。在一些实施例中，z为14-23。在一些实施例中，z为14-22。在一些实施例中，z为14-21。在一些实施例中，z为14-20。在一些实施例中，z为14-19。在一些实施例中，z为14-18。在一些实施例中，z为14-17。在一些实施例中，z为14-16。在一些实施例中，z为14-15。在一些实施例中，z为1。在一些实施例中，z为2。在一些实施例中，z为3。在一些实施例中，z为4。在一些实施例中，z为5。在一些实施例中，z为6。在一些实施例中，z为7。在一些实施例中，z为8。在一些实施例中，z为9。在一些实施例中，z为10。在一些实施例中，z为11。在一些实施例中，z为12。在一些实施例中，z为13。在一些实施例中，z为14。在一些实施例中，z为15。在一些实施例中，z为16。在一些实施例中，z为17。在一些实施例中，z为18。在一些实施例中，z为19。在一些实施例中，z为20。在一些实施例中，z为21。在一些实施例中，z为22。在一些实施例中，z为23。在一些实施例中，z为24。在一些实施例中，z为25。在一些实施例中，z为26。在一些实施例中，z为27。在一些实施例中，z为28。在一些实施例中，z为29。在一些实施例中，z为30。在一些实施例中，z为至少2。在一些实施例中，z为至少3。在一些实施例中，z为至少4。在一些实施例中，z为至少5。在一些实施例中，z为至少6。在一些实施例中，z为至少7。在一些实施例中，z为至少8。在一些实施例中，z为至少9。在一些实施例中，z为至少10。在一些实施例中，z为至少11。在一些实施例中，z为至少12。在一些实施例中，z为至少13。在一些实施例中，z为至少14。在一些实施例中，z为至少15。在一些实施例中，z为至少16。在一些实施例中，z为至少17。在一些实施例中，z为至少18。在一些实施例中，z为至少19。在一些实施例中，z为至少20。在一些实施例中，z为至少21。在一些实施例中，z为至少22。在一些实施例中，z为至少23。在一些实施例中，z为至少24。在一些实施例中，z为至少25。在一些实施例中，z为至少26。在一些实施例中，z为至少27。在一些实施例中，z为至少28。在一些实施例中，z为至少29。在一些实施例中，z为至少30。在一些实施例中，l3e为-l-。在一些实施例中，l3e为-l-l-。在一些实施例中，l3e为共价键。在一些实施例中，l3e为-o-。在一些实施例中，r3e为-r′。在一些实施例中，r3e为-l-r′。在一些实施例中，r3e为-or′。在一些实施例中，r3e为固体支持物。在一些实施例中，r3e为-h。在一些实施例中，-l3-r3e为-h。在一些实施例中，-l3-r3e为-oh。在一些实施例中，r3e为任选地被取代的c1-6脂肪族。在一些实施例中，r3e为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，r3e为-or′。在一些实施例中，r3e为-oh。在一些实施例中，r3e为-or′，其中r′不是氢。在一些实施例中，r3e为-or′，其中r’为任选地被取代的c1-6烷基。在一些实施例中，r3e为固体支持物。在一些实施例中，r3e为用于寡核苷酸合成的固体支持物。在一些实施例中，r3e用于递送。在一些实施例中，w为o、s或se。在一些实施例中，w为o。在一些实施例中，w为s。在一些实施例中，w为se。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中w为o。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中w为s。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中w为se。在一些实施例中，每个r独立地为-h或选自以下的任选地被取代的基团：c1-30脂肪族、具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族、c6-30芳基、c6-30芳基脂肪族、具有1-10个杂原子的c6-30芳基杂脂肪族、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基、和具有1-10个杂原子的3-30元杂环基，或两个r基团任选地且独立地一起形成共价键，或：在同一原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除原子之外还具有0-10个杂原子；或在两个或更多个原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与它们的插入原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除插入原子之外还具有0-10个杂原子。在一些实施例中，在一些实施例中，每个r独立地为-h或选自以下的任选地被取代的基团：c1-30脂肪族、具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族、c6-30芳基、c6-30芳基脂肪族、具有1-10个杂原子的c6-30芳基杂脂肪族、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基、和具有1-10个杂原子的3-30元杂环基。在一些实施例中，两个r基团任选地且独立地一起形成共价键。在一些实施例中，在同一原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除原子之外还具有0-10个杂原子。在一些实施例中，在两个或更多个原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与它们的插入原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除插入原子之外还具有0-10个杂原子。在一些实施例中，每个r独立地为氢，或者选自c1-c6脂肪族、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，每个r独立地为氢，或者选自c1-c6脂肪族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，r为氢。在一些实施例中，r为选自c1-c6脂肪族基、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，r为任选地被取代的c1-c6脂肪族。在一些实施例中，r为任选地被取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，r为任选地被取代的、线性或分支己基。在一些实施例中，r为任选地被取代的、线性或分支戊基。在一些实施例中，r为任选地被取代的、线性或分支的丁基。在一些实施例中，r为任选地被取代的、线性或分支丙基。在一些实施例中，r为任选地被取代的乙基。在一些实施例中，r为任选地被取代的甲基。在一些实施例中，r为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，r为被取代的苯基。在一些实施例中，r为苯基。在一些实施例中，r为任选地被取代的碳环基。在一些实施例中，r为任选地被取代的c3-c10碳环基。在一些实施例中，r为任选地被取代的单环碳环基。在一些实施例中，r为任选地被取代的环庚基。在一些实施例中，r为任选地被取代的环己基。在一些实施例中，r为任选地被取代的环戊基。在一些实施例中，r为任选地被取代的环丁基。在一些实施例中，r为任选地被取代的环丙基。在一些实施例中，r为任选地被取代的双环碳环基。在一些实施例中，r为任选地被取代的芳基。在一些实施例中，r为任选地被取代的双环芳基环。在一些实施例中，r为任选地被取代的杂芳基。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、硫或氧的1-3个杂原子的任选地被取代的5-6元单环杂芳环。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的被取代的5-6元单环杂芳环。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、硫或氧的1-3个杂原子的未被取代的5-6元单环杂芳环。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选地被取代的5元单环杂芳环。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选地被取代的6元单环杂芳环。在一些实施例中，r为具有选自氮、氧或硫的1个杂原子的任选地被取代的5元单环杂芳环。在一些实施例中，r选自吡咯基、呋喃基或噻吩基。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的2个杂原子的任选地被取代的5元杂芳基环。在某些实施例中，r为具有1个氮原子、以及选自硫或氧的另外杂原子的任选地被取代的5元杂芳基环。示例性r基团包括任选地被取代的吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施例中，r为具有1-3个氮原子的6元杂芳基环。在其它实施例中，r为具有1-2个氮原子的任选地被取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，r为具有2个氮原子的任选地被取代的6元杂芳基环。在某些实施例中，r为具有1个氮的任选地被取代的6元杂芳基环。示例性r基团包括任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基。在某些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选地被取代的8-10元双环杂芳环。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在其它实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在某些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r为任选地被取代的吲哚基。在一些实施例中，r为任选地被取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷基。在某些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的2个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r为任选地被取代的氮杂吲哚基。在一些实施例中，r为任选地被取代的苯并咪唑基。在一些实施例中，r为任选地被取代的苯并噻唑基。在一些实施例中，r为任选地被取代的苯并噁唑基。在一些实施例中，r为任选地被取代的吲唑基。在某些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的3个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在某些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选地被取代的6，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的6，6-稠合杂芳环。在其它实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1个杂原子的任选地被取代的6，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r为任选地被取代的喹啉基。在一些实施例中，r为任选地被取代的异喹啉基。根据一个方面，r为具有独立地选自氮、氧或硫的2个杂原子的任选地被取代的6，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r为喹唑啉或喹喔啉。在一些实施例中，r为任选地被取代的杂环基。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的3-7元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的被取代的3-7元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的未被取代的3-7元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r为任选地被取代的杂环基。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的6元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的2个杂原子的任选地被取代的6元部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r为具有2个氧原子的任选地被取代的6元部分不饱和的杂环。在某些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的3-7元饱和或部分不饱和的杂环。在某些实施例中，r为任选地被取代的环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢苯硫基、四氢噻喃基、硫杂环庚烷基、二氧杂戊环烷基、氧硫杂环戊烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、二硫杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、二硫杂环己基、二氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氧硫杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氢呋喃酮基、四氢吡喃酮基、氧杂环庚酮基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、氮杂环庚酮基、二氢噻吩酮基、四氢噻喃酮基、硫杂环庚烷酮基、噁唑啶酮基、噁嗪烷酮基、氧杂氮杂环庚烷酮基、二氧杂戊环烷酮基、二噁烷酮基、二氧杂环庚烷酮基、氧硫杂啉酮基、氧硫杂环己烷酮基、氧硫杂环庚烷酮基、噻唑烷酮基、噻嗪烷酮基、硫杂氮杂环庚烷酮基、咪唑烷酮基、四氢嘧啶酮基、二氮杂环庚烷酮基、咪唑烷二酮基、噁唑烷二酮基、噻唑烷二酮基、二氧环戊烷二酮基、氧杂硫杂环戊烷二酮基、哌嗪二酮基、吗啉二酮基、硫代吗啉二酮基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢苯硫基或四氢噻喃基。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的5元饱和或部分不饱和的杂环。在某些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和单环。在某些实施例中，r为任选地被取代的四氢吡啶基、二氢噻唑基、二氢噁唑基或噁唑啉基。在一些实施例中，r为具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选地被取代的8-10元双环饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r为任选地被取代的二氢吲哚基。在一些实施例中，r为任选地被取代的异二氢吲哚基。在一些实施例中，r为任选地被取代的1，2，3，4-四氢喹啉。在一些实施例中，r为任选地被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉。在一些实施例中，每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：在相同的氮上的两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的杂环或杂芳基环，或在相同碳上的两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环。在一些实施例中，r’为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，其中r是如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r’为-r，其中r是如上文和本文所定义且描述的。在一些实施例中，r’为氢。在一些实施例中，r’为-c(o)r，其中r是如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r’为-co2r，其中r是如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r’为-so2r，其中r是如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，在相同氮上的两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的杂环或杂芳基环。在一些实施例中，在相同的碳两个r′连同其插入的原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环。在一些实施例中，-cy-是任选地被取代的二价环，其选自亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基。在一些实施例中，-cy-是任选地被取代的亚苯基。在一些实施例中，-cy-是任选地被取代的亚碳环基。在一些实施例中，-cy-是任选地被取代的亚芳基。在一些实施例中，-cy-是任选地被取代的亚杂芳基。在一些实施例中，-cy-是任选地被取代的亚杂环基。在一些实施例中，每个x、y和z独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l，其中l和r1各自独立地为如上文所定义和下文所描述的。在一些实施例中，x为-o-。在一些实施例中，x为-s-。在一些实施例中，x为-o-或-s-。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中x为-o-。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中x为-s-。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中x为-o-，以及具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中x为-s-。在一些实施例中，cpg寡核苷酸包含具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中x为-o-，以及具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中x为-s-，以及具有式i的至少一个核苷酸间键合，其中l为任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-。在一些实施例中，x为-n(-l-r1)-。在一些实施例中，x为-n(r1)-。在一些实施例中，x为-n(r’)-。在一些实施例中，x为-n(r)-。在一些实施例中，x为-nh-。在一些实施例中，x为l。在一些实施例中，x为共价键。在一些实施例中，x为任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，x为任选地被取代的c1-c10亚烷基或c1-c10亚烯基。在一些实施例中，x为亚甲基。在一些实施例中，y为-o-。在一些实施例中，y为-s-。在一些实施例中，y为-n(-l-r1)-。在一些实施例中，y为-n(r1)-。在一些实施例中，y为-n(r’)-。在一些实施例中，y为-n(r)-。在一些实施例中，y为-nh-。在一些实施例中，y为l。在一些实施例中，y为共价键。在一些实施例中，y为任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-，或-c(o)o-。在一些实施例中，y为任选地被取代的c1-c10亚烷基或c1-c10亚烯基。在一些实施例中，y为亚甲基。在一些实施例中，z为-o-。在一些实施例中，z为-s-。在一些实施例中，z为-n(-l-r1)-。在一些实施例中，z为-n(r1)-。在一些实施例中，z为-n(r’)-。在一些实施例中，z为-n(r)-。在一些实施例中，z为-nh-。在一些实施例中，z为l。在一些实施例中，z为共价键。在一些实施例中，z为任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，z为任选地被取代的c1-c10亚烷基或c1-c10亚烯基。在一些实施例中，z为亚甲基。在一些实施例中，l为共价键，或者选自c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团的二价、任选地被取代的线性或分支基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、-c(r’)2-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r’)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr’)-、-c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r’)-、-c(o)s-、-c(o)o-、-p(o)(or’)-、-p(o)(sr’)-、-p(o)(r’)-、-p(o)(nr’)-、-p(s)(or’)-、-p(s)(sr’)-、-p(s)(r’)-、-p(s)(nr’)-、-p(r’)-、-p(or’)-、-p(sr’)-、-p(nr’)-、-p(or’)[b(r’)3]-、-op(o)(or’)o-、-op(o)(sr’)o-、-op(o)(r’)o-、-op(o)(nr’)o-、-op(or’)o-、-op(sr’)o-、-op(nr’)o-、-op(r’)o-或-op(or’)[b(r’)3]o-；并且一个或多个碳原子任选地且独立地替换为cyl。在一些实施例中，l为共价键，或者选自c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团的二价、任选地被取代的线性或分支基团，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硼和硅，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、-c(r’)2-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r’)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr’)-、-c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r’)-、-c(o)s-、-c(o)o-、-p(o)(or’)-、-p(o)(sr’)-、-p(o)(r’)-、-p(o)(nr’)-、-p(s)(or’)-、-p(s)(sr’)-、-p(s)(r’)-、-p(s)(nr’)-、-p(r’)-、-p(or’)-、-p(sr’)-、-p(nr’)-、-p(or’)[b(r’)3]-、-op(o)(or’)o-、-op(o)(sr’)o-、-op(o)(r’)o-、-op(o)(nr’)o-、-op(or’)o-、-op(sr’)o-、-op(nr’)o-、-op(r’)o-或-op(or’)[b(r’)3]o-；并且一个或多个碳原子任选地且独立地替换为cyl。在一些实施例中，l为共价键，或者选自c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团的二价、任选地被取代的线性或分支基团，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硼和硅，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、-cy-、-c(r’)2-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r’)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr’)-、-c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r’)-、-c(o)s-、-c(o)o-、-p(o)(or’)-、-p(o)(sr’)-、-p(o)(r’)-、-p(o)(nr’)-、-p(s)(or’)-、-p(s)(sr’)-、-p(s)(r’)-、-p(s)(nr’)-、-p(r’)-、-p(or’)-、-p(sr’)-、-p(nr’)-、-p(or’)[b(r’)3]-、-op(o)(or’)o-、-op(o)(sr’)o-、-op(o)(r’)o-、-op(o)(nr’)o-、-op(or’)o-、-op(sr’)o-、-op(nr’)o-、-op(r’)o-或-op(or’)[b(r’)3]o-。在一些实施例中，l为共价键，或者选自c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团的二价、任选地被取代的线性或分支基团，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硼和硅，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、-c(r’)2-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r’)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr’)-、-c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r’)-、-c(o)s-、-c(o)o-；并且一个或多个碳原子任选地且独立地替换为cyl。在一些实施例中，l为共价键，或者选自c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团的二价、任选地被取代的线性或分支基团，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硼和硅，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、-cy-、-c(r’)2-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r’)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr’)-、-c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r’)-、-c(o)s-、-c(o)o-。在一些实施例中，l为共价键或者任选地被取代的线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-的任选地被取代的基团。在一些实施例中，脂肪族和/或杂脂肪族基团是c1-30。在一些实施例中，脂肪族和杂脂肪族基团独立地为c1-30、c1-25、c1-20、c1-15、c1-10、c1-9、c1-8、c1-7、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2或c1。在一些实施例中，脂肪族基团或杂脂肪族基团独立地为c1-30、c1-25、c1-20、c1-15、c1-10、c1-9、c1-8、c1-7、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2或c1。在一些实施例中，它是c1。在一些实施例中，它是c2。在一些实施例中，它是c3。在一些实施例中，它是c4。在一些实施例中，它是c5。在一些实施例中，它是c6。在一些实施例中，它是c7。在一些实施例中，它是c8。在一些实施例中，它是c9。在一些实施例中，它是c10。在一些实施例中，它是c15。在一些实施例中，它是c20。在一些实施例中，它是c25。在一些实施例中，l为共价键。在一些实施例中，l为共价键或者任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，l为共价键。在一些实施例中，l为任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，l具有结构-l1-v-，其中：l1为任选地被取代的基团，其选自c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、亚碳环基、亚芳基、c1-c6杂亚烷基、亚杂环基和亚杂芳基；v选自-o-、-s-、-nr'-、c(r’)2、-s-s-、-b-s-s-c-、或者选自c1-c6亚烷基、亚芳基、c1-c6杂亚烷基、亚杂环基和亚杂芳基的任选地被取代的基团；a是＝o、＝s、＝nr’或＝c(r’)2；b和c各自独立地为-o-、-s-、-nr'-、-c(r’)2-，或者选自c1-c6亚烷基、亚碳环基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基的任选地被取代的基团；和每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l1为在一些实施例中，l1为其中环cy’是任选地被取代的亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基或亚杂环基。在一些实施例中，l1为任选地被取代的在一些实施例中，l1为在一些实施例中，l1与x连接。在一些实施例中，l1为选自的任选地被取代的基团，并且硫原子与v连接。在一些实施例中，l1为选自的任选地被取代的基团，并且碳原子与x连接。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e为-o-、-s-、-nr’-或-c(r’)2-；为单键或双键；两个rl1连同它们与之结合的两个碳原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂芳基或杂环；并且每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-、或-nr’；为单键或双键；并且两个rl1连同它们与之结合的两个碳原子一起形成任选地被取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e为-o-、-s-、-nr’-或-c(r’)2-；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-、或-nr’；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-，或＝c(cf3)-。在-些实施例中，l具有以下结构：其中：e为-o-、-s-、-nr’-或-c(r’)2-；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-、或-nr’；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-，或＝c(cf3)-。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e为-o-、-s-、-nr’-或-c(r’)2-；为单键或双键；两个rl1连同它们与之结合的两个碳原子一起形成任选地被取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环；并且每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-、或-nr’；为单键或双键；两个rl1连同它们与之结合的两个碳原子一起形成任选地被取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环；并且每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e为-o-、-s-、-nr’-或-c(r’)2-；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-，或-nr’；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e为-o-、-s-、-nr’-或-c(r’)2-；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-、或-nr’；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e为-o-、-s-、-nr’-或-c(r’)2-；为单键或双键；两个rl1连同它们与之结合的两个碳原子一起形成任选地被取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环；并且每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-、或-nr’；为单键或双键；两个rl1连同它们与之结合的两个碳原子一起形成任选地被取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环；并且每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e为-o-、-s-、-nr’-或-c(r’)2-；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-、或-nr’；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和r’如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e为-o-、-s-、-nr’-或-c(r’)2-；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-，或-nr’；d为＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-、或＝c(cf3)-；和r’如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中所述苯环是任选地被取代的。在一些实施例中，苯环是未被取代的。在一些实施例中，苯环是被取代的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中所述苯环是任选地被取代的。在一些实施例中，苯环是未被取代的。在一些实施例中，苯环是被取代的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：为单键或双键；并且两个rl1连同它们与之结合的两个碳原子一起形成任选地被取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g为-o-、-s-，或-nr’；为单键或双键；并且两个rl1连同它们与之结合的两个碳原子一起形成任选地被取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环。在一些实施例中，e为-o-、-s-、-nr'-或-c(r’)2-，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，e为-o-、-s-或-nr’-。在一些实施例中，e为-o-、-s-或-nh-。在一些实施例中，e为-o-。在一些实施例中，e为-s-。在一些实施例中，e为-nh-。在一些实施例中，g为-o-、-s-或-nr’，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，g为-o-、-s-或-nh-。在一些实施例中，g为-o-。在一些实施例中，g为-s-。在一些实施例中，g为-nh--。在一些实施例中，l为-l3-g-，其中：l3为任选地被取代的c1-c5亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-o-、-s-、-n(r’)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr’)-、-s(o)-、-s(o)2-或和其中g、r’和环cy’各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l为-l3-s-，其中l3如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l为-l3-o-，其中l3如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l为-l3-n(r’)-，其中l3和r’各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l为-l3-nh-，其中l3和r’各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l3为任选地被取代的c5亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-o-、-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-s(o)-、-s(o)2-或并且r’和环cy’各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l3为任选地被取代的c5亚烷基。在一些实施例中，-l3-g-为在一些实施例中，l3为任选地被取代的c4亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-o-、-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-s(o)-、-s(o)2-或并且r’和cy’各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l3-g-为在一些实施例中，l3为任选地被取代的c3亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-o-、-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-s(o)-、-s(o)2-或并且r’和cy’各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l3-g-为在一些实施例中，l为在一些实施例中，l为在一些实施例中，l为在一些实施例中，l3为任选地被取代的c2亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-o-、-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-s(o)-、-s(o)2-或并且r’和cy’各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l3-g-为其中g和cy’各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l为在一些实施例中，l为-l4-g-，其中l4为任选地被取代的c1-c2亚烷基；并且g如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l为-l4-g-，其中l4为任选地被取代的c1-c2亚烷基；g如上文定义且在本文中描述的；并且g与r1连接。在一些实施例中，l为-l4-g-，其中l4为任选地被取代的亚甲基；g如上文定义且在本文中描述的；并且g与r1连接。在一些实施例中，l为-l4-g-，其中l4为亚甲基；g如上文定义且在本文中描述的；并且g与r1连接。在一些实施例中，l为-l4-g-，其中l4为任选地被取代的-(ch2)2-；g如上文定义且在本文中描述的；并且g与r1连接。在一些实施例中，l为-l4-g-，其中l4为-(ch2)2-；g如上文定义且在本文中描述的；并且g与r1连接。在一些实施例中，l为其中g如上文定义且在本文中描述的，并且g与r1连接。在一些实施例中，l为其中g如上文定义且在本文中描述的，并且g与r1连接。在一些实施例中，l为其中g如上文定义且在本文中描述的，并且g与r1连接。在一些实施例中，l为其中硫原子与r1连接。在一些实施例中，l为其中氧原子与r1连接。在一些实施例中，l为其中g如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l为-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3是任选地被取代的、线性或分支c1-c9亚烷基，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中r’和-cy-各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l为-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3为任选地被取代的c1-c6亚烷基。在一些实施例中，l为-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3为任选地被取代的c1-c6亚烯基。在一些实施例中，l为-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3为任选地被取代的c1-c6亚烷基，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烯基、亚芳基或亚杂芳基。在一些实施例中，在一些实施例中，rl3为任选地被取代的-s-(c1-c6亚烯基)-、-s-(c1-c6亚烷基)-、-s-(c1-c6亚烷基)-亚芳基-(c1-c6亚烷基)-、-s-co-亚芳基-(c1-c6亚烷基)-或-s-co-(c1-c6亚烷基)-亚芳基-(c1-c6亚烷基)-。在一些实施例中，l为在一些实施例中，l为在一些实施例中，l为在一些实施例中，在一些实施例中，上文和本文所述的l实施例中的硫原子与x连接。在一些实施例中，上文和本文所述的l实施例中的硫原子与r1连接。在一些实施例中，r1为-l-r、-cn、-no2、-si(r)3、-or、-sr或-n(r)2。在一些实施例中，r1为卤素、r或任选地被取代的c1-c50脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、或-c(o)o-，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1为卤素、r或任选地被取代的c1-c10脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、或-c(o)o-，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1为氢。在一些实施例中，r1为卤素。在一些实施例中，r1为-f。在一些实施例中，r1为-cl。在一些实施例中，r1为-br。在一些实施例中，r1为-i。在一些实施例中，r1为r，其中r如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1为氢。在一些实施例中，r1为任选地被取代的基团，其选自c1-c50脂肪族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c50脂肪族。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c10脂肪族。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c6脂肪族。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的、线性或分支己基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的、线性或分支戊基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的、线性或分支丁基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的、线性或分支丙基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的乙基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的甲基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，r1为被取代的苯基。在一些实施例中，r1为苯基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的碳环基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c3-c10碳环基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的单环碳环基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的环庚基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的环己基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的环戊基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的环丁基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的环丙基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的双环碳环基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c50多环烃。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c50多环烃，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1为任选地被取代的在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为任选地被取代的在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c50脂肪族，其包含一个或多个任选地被取代的多环烃部分。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c50脂肪族，其包含一个或多个任选地被取代的多环烃部分，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、或-c(o)o-，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c50脂肪族，其包含一个或多个任选地被取代的在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为任选地被取代的芳基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的双环芳基环。在一些实施例中，r1为任选地被取代的杂芳基。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、硫或氧的1-3个杂原子的任选地被取代的5-6元单环杂芳环。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的被取代的5-6元单环杂芳环。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、硫或氧的1-3个杂原子的未被取代的5-6元单环杂芳环。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选地被取代的5元单环杂芳环。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的任选地被取代的6元单环杂芳环。在一些实施例中，r1为具有选自氮、氧或硫的1个杂原子的任选地被取代的5元单环杂芳环。在一些实施例中，r1选自吡咯基、呋喃基或噻吩基。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的2个杂原子的任选地被取代的5元杂芳基环。在某些实施例中，r1为具有1个氮原子、以及选自硫或氧的另外杂原子的任选地被取代的5元杂芳基环。示例性r1基团包括任选被取代的吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施例中，r1为具有1-3个氮原子的6元杂芳基环。在其它实施例中，r1为具有1-2个氮原子的任选地被取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，r1为具有2个氮原子的任选地被取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，r1为具有1个氮的任选地被取代的6元杂芳基环。示例性的r1基团包括但不限于任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基。在某些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选地被取代的8-10元双环杂芳环。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在其它实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在某些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r1为任选地被取代的吲哚基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷基。在某些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的2个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r1为任选地被取代的氮杂吲哚基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的苯并咪唑基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的苯并噻唑基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的苯并噁唑基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的吲唑基。在某些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的3个杂原子的任选地被取代的5，6-稠合杂芳环。在某些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选地被取代的6，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的6，6-稠合杂芳环。在其它实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1个杂原子的任选地被取代的6，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r1为任选地被取代的喹啉基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的异喹啉基。根据一个方面，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的2个杂原子的任选地被取代的6，6-稠合杂芳环。在一些实施例中，r1为喹唑啉或喹喔啉。在一些实施例中，r1为任选地被取代的杂环基。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的3-7元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的被取代的3-7元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的未被取代的3-7元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r1为任选地被取代的杂环基。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的6元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的2个杂原子的任选地被取代的6元部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r1为具有2个氧原子的任选地被取代的6元部分不饱和的杂环。在某些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的杂环。在某些实施例中，r1为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢苯硫基、四氢噻喃基、硫杂环庚烷基、二氧杂戊环烷基、氧硫杂环戊烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、二硫杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、二硫杂环己基、二氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氧硫杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氢呋喃酮基、四氢吡喃酮基、氧杂环庚酮基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、氮杂环庚酮基、二氢噻吩酮基、四氢噻喃酮基、硫杂环庚烷酮基、噁唑啶酮基、噁嗪烷酮基、氧杂氮杂环庚烷酮基、二氧杂戊环烷酮基、二噁烷酮基、二氧杂环庚烷酮基、氧硫杂啉酮基、氧硫杂环己烷酮基、氧硫杂环庚烷酮基、噻唑烷酮基、噻嗪烷酮基、硫杂氮杂环庚烷酮基、咪唑烷酮基、四氢嘧啶酮基、二氮杂环庚烷酮基、咪唑烷二酮基、噁唑烷二酮基、噻唑烷二酮基、二氧环戊烷二酮基、氧杂硫杂环戊烷二酮基、哌嗪二酮基、吗啉二酮基、硫代吗啉二酮基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢苯硫基或四氢噻喃基。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的5元饱和或部分不饱和的杂环。在某些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和单环。在某些实施例中，r1为任选地被取代的四氢吡啶基、二氢噻唑基、二氢噁唑基或噁唑啉基。在一些实施例中，r1为具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的任选地被取代的8-10元双环饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，r1为任选地被取代的二氢吲哚基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的异二氢吲哚基。在一些实施例中，r1为任选地被取代的1，2，3，4-四氢喹啉。在一些实施例中，r1为任选地被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c10脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c10脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选的-cy-、o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1为任选地被取代的c1-c10脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选的-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1是在一些实施例中，r1为ch3-、在一些实施例中，r1包含与l连接的末端任选地被取代的-(ch2)2-部分。示例性此类r1基团在下文描述：在一些实施例中，r1包含与l连接的末端任选地被取代的-(ch2)-部分。示例性此类r1基团在下文描述：在一些实施例中，r1为-s-rl2，其中rl2为任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r’)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、或-c(o)o-，并且r’和-cy-各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1为-s-rl2，其中硫原子与l基团中的硫原子连接。在一些实施例中，r1为-c(o)-rl2，其中rl2为任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r’)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、或-c(o)o-，并且r’和-cy-各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，r1为-c(o)-rl2，其中羰基与l基团中的g连接。在一些实施例中，r1为-c(o)-rl2，其中羰基与l基团中的硫原子连接。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9脂肪族。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9烷基。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9烯基。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9炔基。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-cy或-c(o)-。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-cy-。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的杂环基(heterocycylene)。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的亚芳基。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的亚杂芳基。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c3-c10亚碳环基。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中两个亚甲基单元任选地且独立地替换为-cy或-c(o)-。在一些实施例中，rl2是任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中两个亚甲基单元任选地且独立地替换为-cy或-c(o)-。示例性rl2基团在下文描述：在一些实施例中，r1为氢，或选自-s-(c1-c10脂肪族)、c1-c10脂肪族、芳基、c1-c6杂烷基、杂芳基和杂环基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，r1为或-s-(c1-c10脂肪族)。在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为任选地被取代的基团，其选自-s-(c1-c6脂肪族)、c1-c10脂肪族、c1-c6杂脂肪族、芳基、杂环基和杂芳基。在一些实施例中，r1为在一些实施例中，上文和本文描述的r1实施例中的硫原子与上文和本文所述的l实施例中的硫原子、g、e或-c(o)-部分连接。在一些实施例中，上文和本文描述的r1实施例中的-c(o)-部分与上文和本文所述的l实施例中的硫原子、g、e或-c(o)-部分连接。在一些实施例中，-l-r1为上文和本文所述的l实施例和r1实施例的任何组合。在一些实施例中，-l-r1为-l3-g-r1，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1为-l4-g-r1，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1为-l3-g-s-rl2，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1为-l3-g-c(o)-rl2，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1为或其中rl2为任选地被取代的c1-c9脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r’)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、或-c(o)o-，并且每个g为独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1为-rl3-s-s-rl2，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1为-rl3-c(o)-s-s-rl2，其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，l具有以下结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-x-l-r1具有以下结构：其中：所述苯环是任选地被取代的，和r1和x各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，-l-r1为在一些实施例中，-l-r1为：在一些实施例中，-l-r1为ch3-、在一些实施例中，-l-r1是在一些实施例中，-l-r1包含与x连接的末端任选地被取代的-(ch2)2-部分。在一些实施例中，-l-r1包含与x连接的末端-(ch2)2-部分。示例性此类-l-r1部分在下文描述：在一些实施例中，-l-r1包含与x连接的末端任选地被取代的-(ch2)-部分。在一些实施例中，-l-r1包含与x连接的末端-(ch2)-部分。示例性此类-l-r1部分在下文描述：在一些实施例中，-l-r1为在一些实施例中，-l-r1为ch3-、并且x为-s-。在一些实施例中，-l-r1为ch3-、x为-s-，w为o，y为-o-，并且z为-o-。在一些实施例中，r1为或-s-(c1-c10脂肪族)。在一些实施例中，r1为在一些实施例中，x为-o-或-s-，并且r1为或-s-(c1-c10脂肪族)。在一些实施例中，x为-o或-s-，并且r1为-s-(c1-c10脂肪族)或-s-(c1-c50脂肪族)。在一些实施例中，l是共价键，并且-l-r1为r1。在一些实施例中，-l-r1不是氢。在一些实施例中，-x-l-r1为r1为-s-(c1-c10脂肪族)或-s-(c1-c50脂肪族)。在一些实施例中，-x-l-r1具有结构其中部分是任选地被取代的。在一些实施例中，-x-l-r1为在一些实施例中，-x-l-r1为在一些实施例中，-x-l-r1为在一些实施例中，-x-l-r1具有结构其中x’是o或s，y’是-o-、-s-或-nr’-，并且部分任选地被取代。在一些实施例中，y’是-o-、-s-或-nh-。在一些实施例中，为在一些实施例中，为在一些实施例中，为在一些实施例中，-x-l-r1具有结构其中x’是o或s，并且部分是任选地被取代的。在一些实施例中，为在一些实施例中，-x-l-r1为其中是任选地被取代的。在一些实施例中，-x-l-r1为其中是被取代的。在一些实施例中，-x-l-r1为其中是未被取代的。在一些实施例中，-x-l-r1为r1-c(o)-s-lx-s-，其中lx是选自以下的任选地被取代的基团：在一些实施例中，lx为在一些实施例中，-x-l-r1为(ch3)3c-s-s-lx-s-。在一些实施例中，-x-l-r1为r1-c(＝x’)-y’-c(r)2-s-lx-s-。在一些实施例中，-x-l-r1为r-c(＝x’)-y’-ch2-s-lx-s-。在一些实施例中，-x-l-r1为如本领域技术人员将了解的，本文所述的许多-x-l-r1基团是可切割的，并且可在施用于受试者后转环为-x-。在一些实施例中，-x-l-r1为可切割的。在一些实施例中，-x-l-r1为-s-l-r1，并且在施用于受试者后转换为-s-。在一些实施例中，转换通过受试者的酶得到促进。如本领域技术人员了解的，确定-s-l-r1基团在施用后是否转换为-s-的方法是本领域广泛已知且实践的，包括用于研究药物代谢和药代动力学的那些。在一些实施例中，具有式i结构的核苷酸间键合是在一些实施例中，式i的核苷酸间键合具有式i-a的结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，式i的核苷酸间键合具有式i-b的结构：其中每个变量独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，式i的核苷酸间键合具有式i-c的结构：其中：p*为不对称磷原子，并且是rp或sp；l为共价键或者任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、或-c(o)o-；r1为卤素、r或任选地被取代的c1-c50脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为任选地被取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：在相同的氮上的两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的杂环或杂芳基环，或在相同碳上的两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地被取代的二价环；每个r独立地为氢，或选自c1-c6脂肪族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地被取代的基团；每个独立地表示与核苷的连接；和当l为共价键时，r1不是-h。在一些实施例中，具有式i结构的核苷酸间键合是在一些实施例中，具有式i-c结构的核苷酸间键合是在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其包含一个或多个磷酸二酯键合，以及具有式i-a、i-b或i-c的一个或多个经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合具有i的结构。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合具有i-a的结构。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合具有i-b的结构。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合具有i-c的结构。在一些实施例中，经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯。具有式i结构的核苷酸间键合的例子是本领域广泛已知的，包括但不限于us20110294124、us20120316224、us20140194610、us20150211006、us20150197540、wo2015107425、pct/us2016/043542和pct/us2016/043598中描述的那些，所述专利各自以引用的方式并入本文。核苷酸间键合的非限制性例子还包括本领域中描述的那些，包括但不限于以下任一种中描述的那些：gryaznov，s.；chen，j.-k.j.am.chem.soc.1994，116，3143，jones等人，j.org.chem.1993，58，2983，koshkin等人，1998tetrahedron54：3607-3630，lauritsen等人，2002chem.comm.5：530-531，lauritsen等人，2003bioo.med.chem.lett.13：253-256，mesmaeker等人，angew.chem.，int.ed.engl.1994，33，226，petersen等人，2003trendsbiotech.21：74-81，schultz等人，1996nucleicacidsres.24：2966，ts’o等人，ann.n.y.acad.sci.1988，507，220，以及vasseur等人，j.am.chem.soc.1992，114，4006。在一些实施例中，所提供的组合物中所提供的寡核苷酸，例如第一多种的寡核苷酸，包含碱基修饰、糖修饰和/或核苷酸间键合修饰，其中一个或多个修饰是氘的富集。在一些实施例中，寡核苷酸在其糖、核碱基、核苷酸间键合、脂质部分、接头部分、靶向组分等的一种或多种处是氘代的。此类寡核苷酸可用于本文中所述的任何组合物或方法中。所提供的技术的cpg寡核苷酸可具有各种长度。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含15个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含16个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含17个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含18个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含19个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含20个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含21个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含22个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含23个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含24个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含25个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含26个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含27个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含28个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含29个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含30个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含40个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含50个或更多个碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是15聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是16聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是17聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是18聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是19聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是20聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是21聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是22聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是23聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是24聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是25聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是26聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是27聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是28聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是29聚体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是30聚体。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和具有式i-c结构的至少一个硫代磷酸酯三酯键。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和具有式i-c结构的至少两个硫代磷酸酯三酯键。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和具有式i-c结构的至少三个硫代磷酸酯三酯键。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和具有式i-c结构的至少四个硫代磷酸酯三酯键。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸，其包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键合和具有式i-c结构的至少五个硫代磷酸酯三酯键。在一些实施例中，设计手性控制的cpg寡核苷酸，使得一种或多种核苷酸包含在某些条件下易于“自动释放”的磷修饰。即，在某些条件下，设计特定的磷修饰，使得它从cpg寡核苷酸中自切割，以提供例如磷酸二酯，例如天然存在的dna和rna中发现的那些。在一些实施例中，此类磷修饰具有-o-l-r1的结构，其中l和r1各自独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，自动释放基团包含吗啉代基团。在一些实施例中，自身释放基团的特征在于将试剂递送到核苷酸间磷接头的能力，所述试剂促进磷原子的进一步修饰，例如脱硫。在一些实施例中，所述试剂是水，并且进一步的修饰是水解以形成磷酸二酯，如在天然存在的dna和rna中发现的。在一些实施例中，设计手性控制的cpg寡核苷酸，使得通过在磷处的一种或多种特定修饰改善所得的药物性质。本领域充分证实某些寡核苷酸被核酸酶快速降解，并且显示出通过细胞质细胞膜的弱细胞摄取(poijarvi-virta等人，curr.med.chem.(2006)，13(28)；3441-65；wagner等人，med.res.rev.(2000)，20(6)：417-51；peyrottes等人，minirev.med.chem.(2004)，4(4)：395-408；gosselin等人，(1996)，43(1)：196-208；bologna等人，(2002)，antisense&nucleicaciddrugdevelopment12：33-41)。例如vives等人，(nucleicacidsresearch(1999)，27(20)：4071-76)发现，与亲本寡核苷酸相比，叔丁基sate前体外寡核苷酸展示显著增加的细胞穿透。在一些实施例中，在磷处的修饰导致p修饰部分，其特征在于它充当前药，例如p修饰部分促进在去除之前将cpg寡核苷酸递送到所需位置。例如，在一些实施例中，p修饰部分来源于在键合磷处的peg化。相关领域的技术人员将了解，各种peg链长是有用的，并且链长的选择将部分地由寻求通过peg化实现的结果来确定。例如，在一些实施例中，进行peg化以减少res摄取并延长cpg寡核苷酸的体内循环寿命。在一些实施例中，用于根据本公开内容使用的peg化试剂具有约300g/mol至约100,000g/mol的分子量。在一些实施例中，peg化试剂具有约300g/mol至约10,000g/mol的分子量。在一些实施例中，peg化试剂具有约300g/mol至约5,000g/mol的分子量。在一些实施例中，peg化试剂具有约500g/mol的分子量。在一些实施例中，peg化试剂具有约1000g/mol的分子量。在一些实施例中，peg化试剂具有约3000g/mol的分子量。在一些实施例中，peg化试剂具有约5000g/mol的分子量。在某些实施例中，peg化试剂是peg500。在某些实施例中，peg化试剂是peg1000。在某些实施例中，peg化试剂是peg3000。在某些实施例中，peg化试剂是peg5000。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于它充当pk增强剂，例如脂质、peg化脂质等。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于它充当促进细胞进入和/或内体逃逸的试剂，例如膜破坏性脂质或肽。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于它充当靶向试剂。在一些实施例中，p修饰部分是或包含靶向试剂。如本文使用的，短语“靶向试剂”是与目的有效负载(例如，与cpg寡核苷酸或寡核苷酸组合物)相关的实体，并且还与目的靶位点相互作用，使得与目的有效负载与靶向试剂不结合时，在其它方面可比较的条件下观察到的相比，当与靶向试剂结合时，目的有效负载靶向至目的靶位点实质上更大的程度。靶向试剂可为或包含各种化学部分中的任一种，包括例如小分子部分、核酸、多肽、碳水化合物等。靶向剂由adarsh等人，“细胞器特异性靶向的药物递送-综述(organellespecifictargeteddrugdelivery-areview)”，《国际药物和生物医学科学研究杂志(internationaljournalofresearchinpharmaceuticalandbiomedicalsciences)》，2011，第895页进一步描述。示例性此类靶向试剂包括但不限于蛋白质(例如转铁蛋白)、寡肽(例如含有环状和无环rgd的寡肽)、抗体(单克隆和多克隆抗体，例如igg、iga、igm、igd、ige抗体)、糖/碳水化合物(例如单糖和/或寡糖(甘露糖、甘露糖-6-磷酸、半乳糖等等))、维生素(例如叶酸)或其它小生物分子。在一些实施例中，靶向部分是类固醇分子(例如胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸；可的松；地高辛；睾酮；胆固醇；阳离子类固醇，例如具有经由在可的松环的3位置处的双键附着的三甲基氨基甲基酰肼基团的可的松等)。在一些实施例中，靶向部分是亲脂性分子(例如脂环烃、饱和以及不饱和的脂肪酸、蜡、萜烯和多脂环烃例如金刚烷和巴克敏斯特富勒烯)。在一些实施例中，亲脂性分子是萜类化合物，例如维生素a、视黄酸、视黄醛或脱氢视黄醛。在一些实施例中，靶向部分是肽。在一些实施例中，p修饰部分是具有式--x-l-r1的靶向试剂，其中x、l和r1各自如上文式i中定义的。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于它促进细胞特异性递送。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于它落入上述类别中的一种或多种内。例如，在一些实施例中，p修饰部分充当pk增强剂和靶向配体。在一些实施例中，p修饰部分充当前药和内体逃逸剂。相关领域的技术人员将认识到，众多其它此类组合是可能的并且由本公开内容加以考虑。在一些实施例中，碳环基、芳基、杂芳基或杂环基、或者其二价或多价基团是c3-c30碳环基、芳基、杂芳基或杂环基、或者其二价和/或多价基团。脂质和包含脂质部分的寡核苷酸除了其它以外，本公开内容涵盖以下认识：脂质缀合可令人惊讶地改善寡核苷酸的性质。在一些实施例中，本公开内容提供了包含一种或多种脂质部分的寡核苷酸、及其组合物和方法。在一些实施例中，脂质缀合任选地连同其它结构元件一起利用，所述其它结构元件例如碱基序列、化学修饰(例如，糖修饰、碱基修饰、核苷酸间键合修饰)和/或立体化学，以改善寡核苷酸性质。在一些实施例中，如本文所证明的，所提供的包含脂质部分的寡核苷酸具有出乎意料的性质，例如免疫学性质、针对其核酸靶的活性、递送、药代动力学等。在一些实施例中，所提供的包含脂质部分的寡核苷酸具有低tlr9激动剂活性。在一些实施例中，例如，与不存在脂质部分的寡核苷酸相比，所提供的包含脂质部分的寡核苷酸具有令人惊讶地增强的tlr9拮抗剂活性。在一些实施例中，除改善的活性、递送和/或药代动力学性质之外，所提供的包含脂质部分的寡核苷酸具有出乎意料的高htlr9拮抗剂活性(例如，参见图23-26)。在一些实施例中，除tlr9相关的性质改善之外，所提供的包含脂质部分的寡核苷酸提供了其它改善的性质。在一些实施例中，与参考寡核苷酸，例如不具有脂质部分、不具有脂质部分和具有不同的立体化学(例如，手性控制的相对于立体无规、主链手性中心的一种模式相对于主链手性中心的另一种模式等)等相比，所提供的包含脂质部分的寡核苷酸提供了对肌肉例如腓肠肌、三头肌、心脏、隔膜等的改善递送。在一些实施例中，与参考寡核苷酸相比，所提供的包含脂质部分的寡核苷酸提供了改善的药代动力学。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸提供了比参考寡核苷酸更快的从系统的清除，如本领域普通技术人员了解的，与参考寡核苷酸相比，其可提供更低的毒性。在一些实施例中，本公开内容提供了用于调节寡核苷酸的免疫活性的方法，其包括将脂质部分加入寡核苷酸中。在一些实施例中，本公开内容提供了用于调节寡核苷酸的免疫活性的方法，其包括使脂质与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，本公开内容提供了用于调节寡核苷酸的tlr9激动剂活性的方法，其包括将脂质部分加入寡核苷酸中。在一些实施例中，本公开内容提供了用于调节寡核苷酸的tlr9激动剂活性的方法，其包括使脂质与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，本公开内容提供了用于降低寡核苷酸的tlr9激动剂活性的方法，其包括将脂质部分加入寡核苷酸中。在一些实施例中，本公开内容提供了用于降低寡核苷酸的tlr9激动剂活性的方法，其包括使脂质与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，本公开内容提供了用于调节寡核苷酸的tlr9拮抗剂活性的方法，其包括将脂质部分加入寡核苷酸中。在一些实施例中，本公开内容提供了用于调节寡核苷酸的tlr9拮抗剂活性的方法，其包括使脂质与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，本公开内容提供了用于增加寡核苷酸的tlr9拮抗剂活性的方法，其包括将脂质部分加入寡核苷酸中。在一些实施例中，本公开内容提供了用于增加寡核苷酸的tlr9拮抗剂活性的方法，其包括使脂质与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，将不具有脂质部分的寡核苷酸(例如，本文所述的那些)转换成包含脂质部分的寡核苷酸，例如本文所述的那些，用于改善性质。许多脂质可用于根据本公开内容提供的技术中。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中每个变量独立地如本文定义和描述。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c80饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包含未被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含不超过一个任选地被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含两个或更多个任选地被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中每个变量独立地如本文定义和描述。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包含未被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含不超过一个任选地被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含两个或更多个任选地被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-，和-c(o)o-，其中每个变量独立地如本文定义和描述。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含未被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含两个或更多个任选地被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含不超过一个任选地被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，本公开内容提供了包含脂质部分的寡核苷酸，所述脂质部分包含c10-c80线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，本公开内容提供了包含脂质部分的寡核苷酸，所述脂质部分包含c10-c80线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，本公开内容提供了包含脂质部分的寡核苷酸，所述脂质部分包含c10-c60线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，本公开内容提供了包含脂质部分的寡核苷酸，所述脂质部分包含c10-c60线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，本公开内容提供了包含脂质部分的寡核苷酸，所述脂质部分包含c10-c40线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，本公开内容提供了包含脂质部分的寡核苷酸，所述脂质部分包含c10-c40线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，本公开内容提供了包含多种寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述多种寡核苷酸共享：1)共同的碱基序列；2)共同的主链键合模式；和3)共同的主链磷修饰模式；其中：所述组合物是手性控制的，其中多种寡核苷酸在一个或多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学，并且共享共同的碱基序列、共同的主链键合模式；和共同的主链磷修饰模式的组合物中至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的寡核苷酸在一个或多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学；所述多种寡核苷酸中的一种或多种寡核苷酸独立地与脂质缀合；和所述多种寡核苷酸中的一种或多种寡核苷酸任选地且独立地与靶组分缀合。在一些实施例中，百分比为至少10％。在一些实施例中，多种寡核苷酸在五个或更多个手性核苷酸间键合处独立地共享相同的立体化学。在一些实施例中，多种寡核苷酸在十个或更多个手性核苷酸间键合处独立地共享相同的立体化学。在一些实施例中，多种寡核苷酸在十个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学，并且百分比为至少10％。在一些实施例中，本公开内容提供了包含多种寡核苷酸的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸具有以下结构：ac-[-lld-(rld)a]b或[(ac)a-lld]b-rld，其中：ac为寡核苷酸链([h]b-ac为寡核苷酸)；a为1-1000；b为1-1000；每个lld独立地为接头部分或共价键；和每个rld独立地为脂质部分或靶向组分，其中至少一个rld为脂质部分。在一些实施例中，本公开内容提供了包含多种寡核苷酸的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸具有以下结构：ac-[-lld-(rld)a]b或[(ac)a-lld]b-rld，其中：ac为寡核苷酸链([h]b-ac为寡核苷酸)；a为1-1000；b为1-1000；每个lld独立地为接头部分；和每个rld独立地为脂质部分或靶向组分，其中至少一个rld为脂质部分。在一些实施例中，本公开内容提供了包含多种寡核苷酸的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸具有以下结构：ac-[-lld-(rld)a]b或[(ac)a-lld]b-rld，其中：ac为寡核苷酸链([h]b-ac为寡核苷酸)；a为1-1000；b为1-1000；每个lld独立地为共价键或者任选地被取代的c1-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为tld或选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-；每个rld独立地为任选地被取代的c1-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、和-c(o)o-；tld具有以下结构：w为o、s或se；x、y和z各自独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；l为共价键或者任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、和-c(o)o-；r1为卤素、r或任选地被取代的c1-c50脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-、和-c(o)o-每个r′独立地为-r、c(o)r、co2r或-so2r，或：两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-为选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地被取代的二价环；并且每个r独立地为氢，或者选自c1-c6脂肪族、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，[h]a-ac为式o-i的寡核苷酸化合物或其盐。在一些实施例中，[h]b-ac为式o-i的寡核苷酸化合物或其盐。在一些实施例中，[h]b-ac为包含一个或多个cpg的寡核苷酸，例如，本文描述的那些例子。在一些实施例中，[h]b-ac为表2-5中任何一个的寡核苷酸。在一些实施例中，[h]b-ac为表2中任何一个的寡核苷酸。在一些实施例中，[h]b-ac为表3中任何一个的寡核苷酸。在一些实施例中，[h]b-ac为表4中任何一个的寡核苷酸。在一些实施例中，[h]b-ac为表5中任何一个的寡核苷酸。在一些实施例中，tld中的p为p*。在一些实施例中，缀合物具有[(ac)a-lld]b-rld的结构。在一些实施例中，缀合物具有(ac)a-lld-rld的结构。在一些实施例中，a为1-100。在一些实施例中，a为1-50。在一些实施例中，a为1-40。在一些实施例中，a为1-30。在一些实施例中，a为1-20。在一些实施例中，a为1-15。在一些实施例中，a为1-10。在一些实施例中，a为1-9。在一些实施例中，a为1-8。在一些实施例中，a为1-7。在一些实施例中，a为1-6。在一些实施例中，a为1-5。在一些实施例中，a为1-4。在一些实施例中，a为1-3。在一些实施例中，a为1-2。在一些实施例中，a为1。在一些实施例中，a为2。在一些实施例中，a为3。在一些实施例中，a为4。在一些实施例中，a为5。在一些实施例中，a为6。在一些实施例中，a为7。在一些实施例中，a为8。在一些实施例中，a为9。在一些实施例中，a为10。在一些实施例中，a大于10。在一些实施例中，b为1-100。在一些实施例中，b为1-50。在一些实施例中，b为1-40。在一些实施例中，b为1-30。在一些实施例中，b为1-20。在一些实施例中，b为1-15。在一些实施例中，b为1-10。在一些实施例中，b为1-9。在一些实施例中，b为1-8。在一些实施例中，b为1-7。在一些实施例中，b为1-6。在一些实施例中，b为1-5。在一些实施例中，b为1-4。在一些实施例中，b为1-3。在一些实施例中，b为1-2。在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，b为2。在一些实施例中，b为3。在一些实施例中，b为4。在一些实施例中，b为5。在一些实施例中，b为6。在一些实施例中，b为7。在一些实施例中，b为8。在一些实施例中，b为9。在一些实施例中，b为10。在一些实施例中，a为1且b为1。在一些实施例中，b大于10。在一些实施例中，缀合物具有ac-lld-rld的结构。在一些实施例中，ac通过其糖、碱基和/或核苷酸间键合部分中的一个或多个缀合。在一些实施例中，ac通过其5’-oh(5’-o-)缀合。在一些实施例中，ac通过其3’-oh(3’-o-)缀合。在一些实施例中，在缀合之前，ac-(h)b(b为1-1000的整数，取决于ac的化合价)是如本文所述的寡核苷酸，例如，任何一个表中描述的寡核苷酸之一。在一些实施例中，lld为-l-。在一些实施例中，lld包含硫代磷酸酯基团。在一些实施例中，lld为-c(o)nh-(ch2)6-op(＝o)(s-)-o-。在一些实施例中，-c(o)nh末端与rld连接，并且-o-末端例如通过5’或3’末端与寡核苷酸连接。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10、c15、c16、c17、c18、c19、c20、c21、c22、c23、c24或c25至c20、c21、c22、c23、c24、c25、c26、c27、c28、c29、c30、c35、c40、c45、c50、c60、c70或c80脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-80脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c20-80脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-70脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c20-70脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-60脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c20-60脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-50脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c20-50脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-40脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c20-40脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-30脂肪族。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c20-30脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c10、c15、c16、c17、c18、c19、c20、c21、c22、c23、c24、或c25至c20、c21、c22、c23、c24、c25、c26、c27、c28、c29、c30、c35、c40、c45、c50、c60、c70或c80脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c10-80脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c20-80脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c10-70脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c20-70脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c10-60脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c20-60脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c10-50脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c20-50脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c10-40脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c20-40脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c10-30脂肪族。在一些实施例中，rld为未被取代的c20-30脂肪族。在一些实施例中，脂质包含rld基团。在一些实施例中，脂质部分是rld-cooh。在一些实施例中，脂质是rld-oh。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含其为rld的脂质部分。在一些实施例中，rld为r1。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中：每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地被取代的二价环；和每个r独立地为氢，或者选自c1-c6脂肪族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中：每个r′独立地为-r、c(o)r、co2r或-so2r，或：两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地被取代的二价环；和每个r独立地为氢，或者选自c1-c6脂肪族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中：每个r′独立地为-r、c(o)r、co2r，或-so2r，或：两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地被取代的二价环；和每个r独立地为氢，或者选自c1-c6脂肪族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld为由碳原子和氢原子组成的烃基。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld为由碳原子和氢原子组成的烃基。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld为由碳原子和氢原子组成的烃基。rld的脂肪族基团可为各种合适的长度。在一些实施例中，它是c10-c80。在一些实施例中，它是c10-c75。在一些实施例中，它是c10-c70。在一些实施例中，它是c10-c65。在一些实施例中，它是c10-c60。在一些实施例中，它是c10-c50。在一些实施例中，它是c10-c40。在一些实施例中，它是c10-c35。在一些实施例中，它是c10-c30。在一些实施例中，它是c10-c25。在一些实施例中，它是c10-c24。在一些实施例中，它是c10-c23。在一些实施例中，它是c10-c22。在一些实施例中，它是c10-c21。在一些实施例中，它是c12-c22。在一些实施例中，它是c13-c22。在一些实施例中，它是c14-c22。在一些实施例中，它是c15-c22。在一些实施例中，它是c16-c22。在一些实施例中，它是c17-c22。在一些实施例中，它是c18-c22。在一些实施例中，它是c10-c20。在一些实施例中，该范围的较低端是c10、c11、c12、c13、c14、c15、c16、c17或c18。在一些实施例中，该范围的较高端是c18、c19、c20、c21、c22、c23、c24、c25、c26、c27、c28、c29、c30、c35、c40、c45、c50、c55或c60。在一些实施例中，它是c10。在一些实施例中，它是c11。在一些实施例中，它是c12。在一些实施例中，它是c13。在一些实施例中，它是c14。在一些实施例中，它是c15。在一些实施例中，它是c16。在一些实施例中，它是c17。在一些实施例中，它是c18。在一些实施例中，它是c19。在一些实施例中，它是c20。在一些实施例中，它是c21。在一些实施例中，它是c22。在一些实施例中，它是c23。在一些实施例中，它是c24。在一些实施例中，它是c25。在一些实施例中，它是c30。在一些实施例中，它是c35。在一些实施例中，它是c40。在一些实施例中，它是c45。在一些实施例中，它是c50。在一些实施例中，它是c55。在一些实施例中，它是c60。在一些实施例中，脂质包含不超过一个rld基团。在一些实施例中，脂质包含两个或更多个rld基团。在一些实施例中，脂质任选地通过接头与生物活性剂缀合为包含rld基团的部分。在一些实施例中，脂质任选地通过接头与生物活性剂缀合为包含不超过一个rld基团的部分。在一些实施例中，脂质任选地通过接头与生物活性剂缀合为rld基团。在一些实施例中，脂质任选地通过接头与生物活性剂缀合为包含两个或更多个rld基团的部分。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，rld为c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包含c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld为c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包含c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld为c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，脂质包含c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，rld为未被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含未被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含不超过一个任选地被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含两个或更多个任选地被取代的c10-c40线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，rld为c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包含c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld为c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包含c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld为c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，脂质包含c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，rld为未被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含未被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含不超过一个任选地被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含两个或更多个任选地被取代的c10-c60线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c80饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c80饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，rld为任选地被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含任选地被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，rld为c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包含c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld为c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包含c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld为c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，脂质包含c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，rld为未被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含未被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含不超过一个任选地被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包含两个或更多个任选地被取代的c10-c80线性、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c10饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c10部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c11饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c11部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c12饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c12部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c13饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c13部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c14饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c14部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c15饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c15部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c16饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c16部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c17饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c17部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c18饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c18部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c19饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c19部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c20饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c20部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c21饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c21部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c22饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c22部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c23饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c23部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c24饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c24部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c25饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c25部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c26饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c26部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c27饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c27部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c28饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c28部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c29饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c29部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c30饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，rld为或包含c30部分不饱和线性脂肪族链。在一些实施例中，脂质具有rld-oh的结构。在一些实施例中，脂质具有rld-c(o)oh的结构。在一些实施例中，rld为包含此类rd基团的示例性寡核苷酸例如在表2中示出。在一些实施例中，脂质是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式-dha)、喇叭藻酸、花生四烯酸和二亚油基。在一些实施例中，脂质具有以下结构：包含与这些脂质缀合的示例性寡核苷酸在例如表2中示出。在一些实施例中，脂质是以下任一种、包含以下任一种或由以下任一种组成：至少部分疏水的分子或两亲分子、磷脂、甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、脂溶性维生素、固醇、脂肪和蜡。在一些实施例中，脂质是以下任一种：脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、固醇脂质、异戊烯醇脂质、糖脂、聚酮化合物及其它分子。在一些实施例中，本公开内容提供了证实许多所提供的寡核苷酸不介导免疫应答的示例性数据，如通过缺乏htlr9的激动所确定的；例如，参见图25。除了其它以外，本公开内容证实与脂质缀合的寡核苷酸令人惊讶地抵消了htlr9激动，例如，由对照寡核苷酸odn2006介导的那种(例如，脂质与寡核苷酸的缀合拮抗由odn2006介导的htlr9活性)；例如，参见图23和24，wv-3545和wv-3546(其为针对靶肌营养不良蛋白的寡核苷酸)。包含脂质部分的其它寡核苷酸也进行了测试，并且显示具有极大增强的拮抗htlr9活性的能力。例如，wv-2824和wv-2830，分别为malat1靶向wv-2735与硬脂酸(wv-2824)和喇叭藻酸(wv-2830)的缀合物，也证实极大增强的拮抗由odn2006介导的htlr9活性的能力。除了其它以外，这些实验显示，脂质如硬脂酸、喇叭藻酸等与寡核苷酸的缀合可极大增加htlr9拮抗剂活性。接头本领域普通技术人员将了解，各种技术可用于将脂质与根据本公开内容的生物活性剂缀合。例如，对于包含羧基的脂质，此类脂质可通过羧基缀合。在一些实施例中，脂质通过接头部分与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，接头具有-lld-的结构。在一些实施例中，lld是具有结构的tld，其中每个变量独立地如所定义且描述的。在一些实施例中，tld具有式i的结构。在一些实施例中，tld与寡核苷酸链的5’-o-形成硫代磷酸酯键合(-op(o)(s-)o-)。在一些实施例中，tld与寡核苷酸链的5’-o-形成sp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，tld与寡核苷酸链的5’-o-形成rp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，tld与寡核苷酸链的5’-o-形成磷酸酯键合(-op(o)(o-)o-)。在一些实施例中，tld与寡核苷酸链的5’-o-形成二硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，lld为-l-tld-。在一些实施例中，y连接-l-并且-z-是共价键，使得p直接连接至寡核苷酸链的羟基。在一些实施例中，p连接至5’末端羟基(5’-o-)，以形成磷酸基(天然磷酸酯键合)或硫代磷酸酯基团(硫代磷酸酯键合)。在一些实施例中，硫代磷酸酯键合是手性控制的并且可为rp或sp。除非另有说明，否则接头中的手性中心(例如tld中的p)可为立体无规的或手性控制的，并且它们不被视为主链手性中心的部分，例如，用于确定组合物是否是手性控制的。在一些实施例中，lld为-nh-(ch2)6-tld-。在一些实施例中，lld为-c(o)-nh-(ch2)6-tld-。在一些实施例中，接头具有-l-的结构。在一些实施例中，在与寡核苷酸缀合后，脂质形成具有-l-rld结构的部分，其中l和rld各自独立地如本文定义且描述的。在一些实施例中，-l-包含二价脂肪族链。在一些实施例中，-l-包含磷酸基。在一些实施例中，-l-包含硫代磷酸酯基团。在一些实施例中，-l-具有-c(o)nh-(ch2)6-op(＝o)(s-)-的结构。在一些实施例中，-l-具有-c(o)nh-(ch2)6-op(＝o)(o-)-的结构。脂质可任选地通过接头在各种合适的位置处与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，脂质通过5’-oh基团缀合。在一些实施例中，脂质通过3’-oh基团缀合。在一些实施例中，脂质通过一个或多个糖部分缀合。在一些实施例中，脂质通过一个或多个碱基缀合。在一些实施例中，脂质通过一个或多个核苷酸间键合掺入。在一些实施例中，寡核苷酸可含有多个缀合的脂质，其通过其5’-oh、3’-oh、糖部分、碱基部分和/或核苷酸间键合独立地缀合。在一些实施例中，接头是连接组合物的两个部分的部分；作为非限制性例子，接头将活性化合物物理连接至脂质。合适接头的非限制性例子包括：不带电荷的接头；带电荷的接头；包含烷基的接头；包含磷酸酯的接头；分支的接头；不分支的接头；包含至少一个切割基团的接头；包含至少一个氧化还原切割基团的接头；包含至少一个基于磷酸酯的切割基团的接头；包含至少一个酸切割基团的接头；包含至少一个基于酯的切割基团的接头；包含至少一个基于肽的切割基团的接头。在一些实施例中，接头包含不带电荷的接头或带电荷的接头。在一些实施例中，接头包含烷基。在一些实施例中，接头包含磷酸酯。在各种实施例中，磷酸酯也可通过用氮(桥连的氨基磷酸酯)、硫(桥连的硫代磷酸酯)和碳(桥连的亚甲基膦酸酯)替换桥连氧(即将磷酸酯与核苷相连接的氧)进行修饰。替换可在任一连接氧或两个连接氧处发生。在一些实施例中，桥连氧是核苷的3’-氧，用碳进行替换。在一些实施例中，桥连氧是核苷的5’-氧，用氮进行替换。各种实施例中，包含磷酸酯的接头包含以下的任何一种或多种：二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、硼烷膦酸酯或式(i)化合物：其中r3选自oh、sh、nh2、bh3、ch3、c1-6烷基、c6-10芳基、c1-6烷氧基和c6-10芳基氧基，其中c1-6烷基和c6-10芳基是未被取代的或任选独立地被独立地选自卤素、羟基和nh2的1至3个基团取代；并且r4选自o、s、nh或ch2。在一些实施例中，接头包含直接键或原子例如氧或硫，单元例如nr1、c(o)、c(o)nh、so、so2、so2nh或原子链，如取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、炔基杂芳基，其中一个或多个亚甲基由以下中断或终止：o、s、s(o)、so2、n(r1)2、c(o)、可切割的连接基团、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂芳基、取代或未被取代的杂环；其中r1为氢、酰基、脂肪族或取代的脂肪族。在一些实施例中，接头是分支接头。在一些实施例中，分支接头的分支点可为至少三价的，但可为四价、五价或六价原子，或呈现此类多重效价的基团。在一些实施例中，分支点是-n、-n(q)-c、-o-c、-s-c、-ss-c、-c(o)n(q)-c、-oc(o)n(q)-c、-n(q)c(o)-c或-n(q)c(o)o-c；其中q对于每次出现独立地为h或任选地被取代的烷基。在另一些实施例中，分支点是甘油或甘油衍生物。在一个实施例中，接头包含至少一个可切割的连接基团。作为非限制性例子，可切割的连接基团可在细胞外足够稳定，但在进入靶细胞内时被切割，以释放接头保持在一起的两个部分。作为非限制性例子，与在受试者的血液中、或在第二参考条件(其可例如选择为模拟或代表血液或血清中发现的条件)下相比，可切割的连接基团在靶细胞中或在第一参考条件(其可例如选择为模拟或代表细胞内条件)下被切割得快至少10倍或更多倍、快至少100倍。可切割的连接基团易受切割试剂例如ph、氧化还原电位或降解分子的存在的影响。一般地，切割试剂在细胞内比在血清或血液中更普遍或者以更高水平或活性发现。此类降解试剂的例子包括：选择用于特定底物或不具有底物特异性的氧化还原剂，包括例如存在于细胞中的氧化酶或还原酶或还原剂如硫醇，其可通过还原降解可氧化还原切割的连接基团；酯酶；内体或可产生酸性环境的试剂，例如导致ph为五或更低的那些；通过充当一般的酸、肽酶(其可为底物特异性的)和磷酸酶，可水解或降解酸可切割的连接基团的酶。作为非限制性例子，可切割的连接基团，例如二硫键可对ph敏感。人血清的ph为7.4，而平均细胞内ph略微更低，范围为约7.1-7.3。内体具有更酸性的ph，在5.5-6.0的范围内，并且溶酶体具有在约5.0下甚至更酸性的ph。一些接头将具有可切割的连接基团，其在所需的ph下切割，从而释放来自细胞内的配体的阳离子脂质，或进入细胞的所需区室内。作为非限制性例子，接头可包括可被特定酶切割的可切割的连接基团。掺入接头内的可切割的连接基团的类型可取决于待靶向的细胞。例如，肝靶向配体可通过包括酯基的接头与阳离子脂质相连接。肝细胞富含酯酶，并且因此接头在肝细胞中比不富含酯酶的细胞类型中更有效地切割。富含酯酶的其它细胞类型包括肺、肾皮质和睾丸的细胞。作为非限制性例子，接头可含有肽键，其可在靶向富含肽酶的细胞类型(例如肝细胞和滑膜细胞)时使用。作为非限制性例子，可通过测试降解试剂(或条件)切割候选连接基团的能力，来评估候选可切割的连接基团的适合性。还期望还测试候选可切割的连接基团抵抗血液中的切割或当与其它非靶组织接触时的切割的能力。因此，可确定第一条件和第二条件之间对切割的相对敏感性，其中所述第一条件被选择为指示靶细胞中的切割，并且所述第二条件被选择为指示其它组织或生物流体例如血液或血清中的切割。评估可在无细胞系统、细胞、细胞培养、器官或组织培养或整个动物中进行。在无细胞或培养条件下进行初步评估，并且通过在整个动物中的进一步评估来确认可能是有用的。作为非限制性例子，与血液或血清(或在选择为模拟细胞外条件的体外条件下)相比，有用的候选化合物在细胞中(或在选择为模拟细胞内条件的体外条件下)被切割得快至少2倍、4倍、10倍或100倍。在一些实施例中，接头包含可氧化还原切割的连接基团。作为非限制性例子，一类可切割的连接基团是可氧化还原切割的连接基团，其在还原或氧化时被切割。可还原切割的连接基团的非限制性例子是二硫键连接基团(-s-s-)。为了确定候选可切割的连接基团是否是合适的“可还原切割的连接基团”，或者例如适合于与特定寡核苷酸部分和特定靶向试剂一起使用，可留心本文所述的方法。作为非限制性例子，候选物可通过使用本领域已知的试剂与二硫苏糖醇(dtt)或其它还原剂一起温育进行评估，其模拟在细胞例如靶细胞中将观察到的切割速率。候选物还可在选择为模拟血液或血清条件的条件下进行评估。作为非限制性例子，候选化合物在血液中被切割至多10％。作为非限制性例子，与血液(或在选择为模拟细胞外条件的体外条件下)相比，有用的候选化合物在细胞中(或在选择为模拟细胞内条件的体外条件下)被降解得快至少2倍、4倍、10倍或100倍。候选化合物的切割速率可在选择为模拟细胞内培养基的条件下使用标准酶动力学测定来确定，并且与选择为模拟细胞外培养基的条件进行比较。在一些实施例中，接头包含基于磷酸酯的可切割的连接基团，其被降解或水解磷酸基的试剂切割。切割细胞中磷酸基的试剂的例子是酶，例如细胞中的磷酸酶。基于磷酸酯的连接基团的例子是-o-p(o)(ork)-o-、-o-p(s)(ork)-o-、-o-p(s)(srk)-o-、-s-p(o)(ork)-o-、-o-p(o)(ork)-s-、-s-p(o)(ork)-s-、-o-p(s)(ork)-s-、-s-p(s)(ork)-o-、-o-p(o)(rk)-o-、-o-p(s)(rk)-o-、-s-p(o)(rk)-o-、-s-p(s)(rk)-o-、-s-p(o)(rk)-s-、-o-p(s)(rk)-s-。另外的非限制性例子是-o-p(o)(oh)-o-、-o-p(s)(oh)-o-、-o-p(s)(sh)-o-、-s-p(o)(oh)-o-、-o-p(o)(oh)-s-、-s-p(o)(oh)-s-、-o-p(s)(oh)-s-、-s-p(s)(oh)-o-、-o-p(o)(h)-o-、-o-p(s)(h)-o-、-s-p(o)(h)-o-、-s-p(s)(h)-o-、-s-p(o)(h)-s-、-o-p(s)(h)-s-。另外的非限制性例子是-o-p(o)(oh)-o-。在各种实施例中，rk为以下的任一种：oh、sh、nh2、bh3、ch3、c1-6烷基、c6-10芳基、c1-6烷氧基和c6-10芳基氧基，其中c1-6烷基和c6-10芳基是未被取代的或任选独立地被独立地选自卤素、羟基和nh2的1至3个基团取代；并且r4选自o、s、nh或ch2。在一些实施例中，接头包含酸可切割的连接基团，其为在酸性条件下被切割的连接基团。作为非限制性例子，酸可切割的连接基团在ph为约6.5或更低(例如，约6.0、5.5、5.0或更低)的酸性环境中被切割，或者通过可充当一般酸的试剂例如酶被切割。在细胞中，特定的低ph细胞器，例如内体和溶酶体可提供用于酸可切割的连接基团的切割环境。酸可切割的连接基团的例子包括但不限于腙、酯和氨基酸的酯。酸可切割基团可具有通式-c＝nn-、c(o)o或-oc(o)。在另外的非限制性例子中，当与酯的氧(烷氧基)附着的碳是芳基、被取代的烷基或叔烷基如二甲基戊基或叔丁基时。在一些实施例中，接头包含基于酯的连接基团。作为非限制性例子，基于酯的可切割的连接基团被酶如细胞中的酯酶和酰胺酶切割。基于酯的可切割的连接基团的例子包括但不限于亚烷基、亚烯基和亚炔基的酯。酯可切割的连接基团具有通式-c(o)o-或-oc(o)-。这些候选物可使用与上述那些类似的方法进行评估。在一些实施例中，接头包含基于肽的切割基团。基于肽的可切割的连接基团被酶如细胞中的肽酶和蛋白酶切割。基于肽的可切割的连接基团是在氨基酸之间形成的肽键，以产生寡肽(例如，二肽、三肽等)和多肽。作为非限制性例子，基于肽的可切割基团不包括酰胺基(--c(o)nh--)。酰胺基可在任何亚烷基、亚烯基或亚炔基之间形成。肽键是在氨基酸之间形成的特殊类型的酰胺键，以产生肽和蛋白质。作为非限制性例子，基于肽的切割基团可限于在产生肽和蛋白质的氨基酸之间形成的肽键(即酰胺键)，并且不包括整个酰胺官能团。作为非限制性例子，基于肽的可切割的连接基团可具有通式-nhchrac(o)nhchrbc(o)-，其中ra和rb是两个相邻氨基酸的r基团。这些候选物可使用与上述那些类似的方法进行评估。可使用本领域报道的任何接头，作为非限制性例子，包括以下中描述的那些：美国专利申请号20150265708。在一些实施例中，脂质通过具有-l-结构的接头缀合，其中l如式i中所定义且描述的。在一些实施例中，l包含磷酸二酯或经修饰的磷酸二酯部分。在一些实施例中，通过脂质缀合形成的化合物具有(rld-l-)x-(活性化合物)的结构，其中x为1或大于1的整数，并且rld和l各自独立地如本文定义且描述的。在一些实施例中，x为1。在一些实施例中，x大于1。在一些实施例中，x为1-50。在一些实施例中，活性化合物是寡核苷酸。例如，在一些实施例中，缀合物具有下述结构：在一些实施例中，接头选自：不带电荷的接头；带电荷的接头；包含烷基的接头；包含磷酸酯的接头；分支的接头；不分支的接头；包含至少一个切割基团的接头；包含至少一个氧化还原切割基团的接头；包含至少一个基于磷酸酯的切割基团的接头；包含至少一个酸切割基团的接头；包含至少一个基于酯的切割基团的接头；以及包含至少一个基于肽的切割基团的接头。接头的其它非限制性例子在本文中描述，或在图7中详述。在一些实施例中，接头具有-lld-的结构。在一些实施例中，接头具有-l-的结构。在一些实施例中，接头包含式i的键合。在一些实施例中，接头是-c(o)nh-(ch2)6-li，其中l1具有如本文所述的式i的结构。在一些实施例中，接头是-c(o)nh-(ch2)6-o-p(＝o)(sr1)-o-。在一些实施例中，r1为-h，并且接头是-c(o)nh-(ch2)6-o-p(＝o)(sh)-o-，在一些条件例如某些ph下，-c(o)nh-(ch2)6-o-p(＝o)(s-)-o-。在一些实施例中，接头是-c(o)nh-(ch2)6-o-p(＝s)(sr1)-o-。在一些实施例中，r1为-h，并且接头是-c(o)nh-(ch2)6-o-p(＝s)(sh)-o-，在一些条件例如某些ph下，-c(o)nh-(ch2)6-o-p(＝o)(s-)-o-。在一些实施例中，接头是-c(o)nh-(ch2)6-o-p(＝s)(or1)-o-，其中r1为-ch2ch2cn。在一些实施例中，接头是-c(o)nh-(ch2)6-o-p(＝s)(sr1)-o-，其中r1为-ch2ch2cn。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸与接头偶联，并且形成h-接头-寡核苷酸的结构。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸与脂质缀合，并且形成脂质-接头-寡核苷酸的结构，例如rld-lld-寡核苷酸。在一些实施例中，接头的-o-末端与寡核苷酸连接。在一些实施例中，接头的-o-末端与5’末端寡核苷酸连接(-o-是5’-oh中的氧)。在一些实施例中，接头包含po(磷酸二酯键合)、ps(硫代磷酸酯键合)或ps2(二硫代磷酸酯键合)。包括ps接头的非限制性例子显示于下文。在一些实施例中，接头是-o-p(o)(oh)-o-[磷酸二酯]、-o-p(o)(sh)-o-[硫代磷酸酯]或-o-p(s)(sh))-o-[二硫代磷酸酯]。在一些实施例中，接头包含c6氨基部分(-nh-(ch2)6-)，其在下文示出。在一些实施例中，接头包含与po、ps或ps2结合的c6氨基。在一些实施例中，接头是与po、ps或ps2结合的c6氨基。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(o)(oh)-。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(o)(oh)-，其中-c(o)-与脂质部分连接，并且-p(o)(oh)-与寡核苷酸链连接。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(o)(oh)-，其中-c(o)-与脂质部分连接，并且-p(o)(oh)-与寡核苷酸链的5’-o-连接。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(o)(oh)-，其中-c(o)-与脂质部分连接，并且-p(o)(oh)-与寡核苷酸链的3’-o-连接。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(o)(sh)-。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(o)(sh)-，其中-c(o)-与脂质部分连接，并且-p(o)(sh)-与寡核苷酸链连接。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(o)(sh)-，其中-c(o)-与脂质部分连接，并且-p(o)(sh)-与寡核苷酸链的5’-o-连接。在一些实施例中，接头例如，lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(o)(sh)-，其中-c(o)-与脂质部分连接，并且-p(o)(sh)-与寡核苷酸链的3’-o-连接。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(s)(sh)-。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(s)(sh)-，其中-c(o)-与脂质部分连接，并且-p(s)(sh)-与寡核苷酸链连接。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(s)(sh)-，其中-c(o)-与脂质部分连接，并且-p(s)(sh)-与寡核苷酸链的5’-o-连接。在一些实施例中，接头例如lld或l为-c(o)-nh--(ch2)6-p(s)(sh)-，其中-c(o)-与脂质部分连接，并且-p(s)(sh)-与寡核苷酸链的3’-o-连接。如本领域普通技术人员了解的，在某些ph下，-p(o)(oh)-、-p(o)(sh)-、-p(s)(sh)-可分别作为-p(o)(o-)-、-p(o)(s-)-、-p(s)(s-)-存在。在一些实施例中，脂质部分是rld。根据本公开内容，各种化学和接头可用于缀合。例如，脂质、靶向组分等可通过接头使用如下所述的化学在固相或溶解相上与寡核苷酸缀合，以制备某些提供的寡核苷酸，例如表4中所述的那些(wv-2538、wv-2733、wv-2734、wv-2578至wv-2588、wv-2807、wv-2808、wv-3022至wv-3027、wv-3029至wv-3038、wv-3084至wv-3089、wv-3357至wv-3366、wv-3517、wv-3520、wv-3543至wv-3560、wv-3753、wv-3754、wv-3820、wv-3821、wv-3855、wv-3856、wv-3976、wv-3977、wv-3979、wv-3980、wv-4106、wv-4107等)：靶向组分在一些实施例中，所提供的组合物还包含靶向组分。靶向组分可与脂质或生物活性剂缀合或不缀合。在一些实施例中，靶向组分与生物活性剂缀合。在一些实施例中，生物活性剂与脂质和靶向组分两者缀合。如本文所述，在一些实施例中，生物活性剂是所提供的寡核苷酸。因此，在一些实施例中，除脂质和寡核苷酸之外，所提供的寡核苷酸组合物还包含靶向元件。可根据本公开内容使用各种靶向组分，例如脂质、抗体、肽、碳水化合物等。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有ac-[-lld-(rld)a]b的结构。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有[(ac)a-lld]b-rld的结构。在一些实施例中，lld、rld、lld和rld的组合、或-[-lld-(rld)a]b包含一种或多种靶向组分。在一些实施例中，靶向组分与靶向细胞的表面上的蛋白质相互作用。在一些实施例中，此类相互作用促进内化到靶向细胞内。在一些实施例中，靶向组分包含糖部分。在一些实施例中，靶向组分包含多肽部分。在一些实施例中，靶向组分包含抗体。在一些实施例中，靶向组分是抗体。在一些实施例中，靶向组分包含抑制剂。在一些实施例中，靶向组分是来自小分子抑制剂的部分。在一些实施例中，抑制剂是靶向细胞的表面上的蛋白质的抑制剂。在一些实施例中，抑制剂是碳酸酐酶抑制剂。在一些实施例中，抑制剂是在靶细胞的表面上表达的碳酸酐酶抑制剂。在一些实施例中，碳酸酐酶是i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、xii、xiii、xiv、xv或xvi。在一些实施例中，碳酸酐酶是膜结合的。在一些实施例中，碳酸酐酶是iv、ix、xii或xiv。在一些实施例中，抑制剂用于iv、ix、xii和/或xiv。在一些实施例中，抑制剂是碳酸酐酶iii抑制剂。在一些实施例中，抑制剂是碳酸酐酶iv抑制剂。在一些实施例中，抑制剂是碳酸酐酶ix抑制剂。在一些实施例中，抑制剂是碳酸酐酶xii抑制剂。在一些实施例中，抑制剂是碳酸酐酶xiv抑制剂。在一些实施例中，抑制剂包含或是磺酰胺(例如，supuran，ct.naturerevdrugdiscover2008，7，168-181中描述的那些，所述磺酰胺以引用的方式并入本文)。在一些实施例中，抑制剂是磺酰胺。在一些实施例中，靶向细胞是肌细胞。在一些实施例中，靶向组分是如本公开内容中定义和描述的rld。在一些实施例中，本公开内容提供了包含rld的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容提供了寡核苷酸组合物，其包括包含rld的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容提供了寡核苷酸组合物，其包括包含rld的第一多种寡核苷酸。在一些实施例中，本公开内容提供了包含rld的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，rld包含或是在一些实施例中，x为o。在一些实施例中，x为s。在一些实施例中，本公开内容提供了用于将各种部分缀合至寡核苷酸链的技术(例如，试剂、方法等)。在一些实施例中，本公开内容提供了用于将靶向组分缀合至寡核苷酸链的技术。在一些实施例中，本公开内容提供了包含用于缀合的靶向组分的酸，例如rld-cooh。在一些实施例中，本公开内容提供了用于缀合的接头，例如lld。本领域普通技术人员应理解，许多已知的和广泛实践的技术可用于与根据本公开内容的寡核苷酸链缀合。在一些实施例中，所提供的酸是在一些实施例中，所提供的酸是在一些实施例中，所提供的酸是在一些实施例中，所提供的酸是在一些实施例中，所提供的酸是在一些实施例中，所提供的酸是在一些实施例中，本公开内容提供了用于制备此类酸的方法和试剂。在一些实施例中，所提供的化合物，例如试剂、产物(例如，寡核苷酸、亚酰胺等)等是至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、97％或99％纯的。在一些实施例中，纯度为至少50％。在一些实施例中，纯度为至少75％。在一些实施例中，纯度为至少80％。在一些实施例中，纯度为至少85％。在一些实施例中，纯度为至少90％。在一些实施例中，纯度为至少95％。在一些实施例中，纯度为至少96％。在一些实施例中，纯度为至少97％。在一些实施例中，纯度为至少98％。在一些实施例中，纯度为至少99％。靶组分可通过根据本公开内容的许多类型的方法掺入所提供的技术内。在一些实施例中，将靶组分与所提供的寡核苷酸物理混合，以形成所提供的组合物。在一些实施例中，靶组分与寡核苷酸化学缀合。在一些实施例中，靶组分通过接头(例如lld)与寡核苷酸化学缀合。在一些实施例中，所提供的组合物包含两种或更多种靶组分。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含两种或更多种缀合的靶组分。在一些实施例中，两种或更多种缀合的靶组分是相同的。在一些实施例中，两种或更多种缀合的靶组分是不同的。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含不超过一种靶组分。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包含不同类型的缀合的靶组分。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包含相同类型的靶组分。靶组分可任选地通过接头与寡核苷酸缀合。根据本公开内容，可利用本领域中的各类接头。在一些实施例中，接头包含磷酸基，其可例如通过与寡核苷酸合成中采用的那些相似的化学用于缀合靶组分。在一些实施例中，接头包含酰胺、酯或醚基团。在一些实施例中，接头具有-l-的结构。与脂质相比，靶组分可通过相同或不同的接头缀合。靶组分可任选地通过接头在各种合适的位置处与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，靶组分通过5’-oh基团缀合。在一些实施例中，靶组分通过3’-oh基团缀合。在一些实施例中，靶组分通过一个或多个糖部分缀合。在一些实施例中，靶组分通过一个或多个碱基缀合。在一些实施例中，靶组分通过一个或多个核苷酸间键合掺入。在一些实施例中，寡核苷酸可含有多个缀合的靶组分，其通过其5’-oh、3’-oh、糖部分、碱基部分和/或核苷酸间键合独立地缀合。靶组分和脂质可以在相同、相邻和/或分开的位置处缀合。在一些实施例中，靶组分在寡核苷酸的一个末端处缀合，而脂质在另一个末端处缀合。核碱基在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸中存在的核碱基是天然核碱基或源自天然核碱基的经修饰的核碱基。例子包括但不限于其各自的氨基被酰基保护基团保护的尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶和鸟嘌呤，2-氟尿嘧啶，2-氟胞嘧啶，5-溴尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，2，6-二氨基嘌呤，氮杂胞嘧啶，嘧啶类似物如假异胞嘧啶和假尿嘧啶，以及其它经修饰的核碱如8-取代的嘌呤、黄嘌呤或次黄嘌呤(后两者是天然降解产物)。示例性经修饰的核碱基公开于chiu和rana，rna，2003，9，1034-1048，limbach等人nucleicacidsresearch，1994，22，2183-2196以及revankar和rao，comprehensivenaturalproductschemistry，第7卷，313中。在一些实施例中，经修饰的核碱基是被取代的尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶或鸟嘌呤。在一些实施例中，经修饰的核碱基是例如尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶或鸟嘌呤根据氢键合和/或碱基配对的功能替换。在一些实施例中，核碱基是任选地被取代的尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶或鸟嘌呤。在一些实施例中，核碱基是尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶或鸟嘌呤。在一些实施例中，经修饰的碱基是任选地被取代的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶。在一些实施例中，经修饰的核碱基独立地为通过一种或多种修饰进行修饰的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶，通过所述修饰：(1)核碱基被独立地选自以下的一个或多个任选地被取代的基团修饰：酰基、卤素、氨基、叠氮化物、烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、杂芳基、羧基、羟基、生物素、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白、被取代的甲硅烷基及其组合；(2)核碱基的一个或多个原子独立地替换为选自碳、氮或硫的不同原子；(3)核碱基中的一个或多个双键是独立地氢化的；或(4)将一个或多个芳基或杂芳基环独立地插入核碱基内。由下述通式表示的结构也视为经修饰的核碱基：其中r8是任选地被取代的、线性或分支基团，其选自具有1至15个碳原子的脂肪族、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、碳环基、杂环基或杂芳基，仅作为例子，包括甲基、异丙基、苯基、苄基或苯氧基甲基；并且r9和r10各自独立地为选自线性或分支脂肪族、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基的任选地被取代的基团。经修饰的核碱基还包括扩展大小的核碱基，其中已加入一个或多个芳环，例如苯环。glenresearch目录(www.glenresearch.com)；kruegerat等人，acc.chem.res.，2007，40，141-150；kool，et，acc.chem.res.，2002，35，936-943；benners.a.，等人，nat.rev.genet.，2005，6，553-543；romesberg，f.e，等人，curr.opin.chem.biol.，2003，7，723-733；hirao，i.，curr.opin.chem.biol.，2006，10，622-627中描述的核碱基替换考虑可用于合成本文所述的核酸。这些扩展大小的核碱基的一些例子在下文显示：在本文中，经修饰的核碱基还涵盖不被视为核碱基但是其它部分的结构，例如但不限于，咕啉或卟啉衍生的环。卟啉衍生的碱基替换已在morales-rojas，h和kool，et，org.lett.，2002，4，4377-4380中描述。下文显示的是卟啉衍生的环的例子，其可用作碱基替换：在一些实施例中，经修饰的核碱基具有下述结构中的任何一种，是任选地被取代的：在一些实施例中，经修饰的核碱基是荧光的。示例性此类荧光经修饰的核碱基的例子包括菲、芘、芪、异黄嘌呤、异黄蝶呤、三联苯、三噻吩、苯并噻吩、香豆素、二氧四氢蝶啶、拴系芪、苯并-尿嘧啶和萘-尿嘧啶，如下所示：在一些实施例中，经修饰的核碱基是未被取代的。在一些实施例中，经修饰的核碱基是被取代的。在一些实施例中，经修饰的核碱基是被取代的，使得它含有例如杂原子，烷基或者与荧光部分、生物素或抗生物素蛋白部分或其它蛋白质或肽连接的连接部分。在一些实施例中，经修饰的核碱基是“通用碱基”，其不是最经典意义上的核碱基，但其功能类似于核碱基。此类通用碱基的一个代表性例子是3-硝基吡咯。在一些实施例中，其它核苷也可用于本文公开的方法中，并且包括掺入经修饰的核碱基的核苷、或与经修饰的糖共价结合的核碱基。掺入经修饰的核碱基的核苷或核苷酸的一些例子包括4-乙酰基胞苷；5-(羧基羟甲基)尿苷；2’-o-甲基胞苷；5-羧甲氨甲基-2-硫代尿苷；5-羧甲氨甲基尿苷；二氢尿苷；2’-o-甲基假尿苷；β，d-半乳糖基q核苷；2’-o-甲基鸟苷；n6-异戊烯尿苷；1-甲基腺苷；1-甲基假尿苷；1-甲基鸟苷；l-甲基鸟苷；2，2-二甲基鸟苷；2-甲基腺苷；2-甲基鸟苷；n7-甲基鸟苷；3-甲基胞苷；5-甲基胞苷；5-羟甲基胞苷；5-甲酰基胞嘧啶；5-羧基胞嘧啶；n6-甲基腺苷；7-甲基鸟苷；5-甲氨基乙基尿苷；5-甲氧基氨基甲基-2-硫代尿苷；β，d-甘露糖基q核苷；5-甲氧羰基甲尿苷；5-甲氧基尿苷；2-甲硫基-n6-异戊烯腺苷；n-((9-β，d-d-呋喃核糖基-2-甲硫基嘌呤-6-基)氨基甲酰基)苏氨酸；n-((9-β，d-呋喃核糖基嘌呤-6-基)-n-甲基氨基甲酰基)苏氨酸；尿苷-5-氧基乙酸甲酯；尿苷-5-氧基乙酸(v)；假尿嘧啶；q核苷；2-硫代胞苷；5-甲基-2-硫代尿苷；2-硫代尿苷；4-硫代尿苷；5-甲基尿苷；2’-o-甲基-5-甲基尿苷；和2’-o-甲基尿苷。在一些实施例中，核苷包括6’-修饰的双环核苷类似物，其在6’位置处具有(r)或(s)-手性，并且包括美国专利号7,399,845中描述的类似物。在其它实施例中，核苷包括5’-修饰的双环核苷类似物，其在5’位置处具有(r)或(s)-手性，并且包括美国专利申请公开号20070287831中描述的类似物。在一些实施例中，核碱基或经修饰的核碱基包含一个或多个生物分子结合部分，例如抗体、抗体片段、生物素、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白、受体配体或螯合部分。在其它实施例中，核碱基或经修饰的核碱基是5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶或2，6-二氨基嘌呤。在一些实施例中，通过用荧光或生物分子结合部分取代来修饰核碱基或经修饰的核碱基。在一些实施例中，在核碱基或经修饰的核碱基上的取代基是荧光部分。在一些实施例中，在核碱基或经修饰的核碱基上的取代基是生物素或抗生物素蛋白。教导制备某些上述经修饰的核碱基以及其它经修饰的核碱基的代表性美国专利包括但不限于上述美国专利号3,687,808以及美国专利号4,845,205；5，130,30；5，134,066；5，175,273；5,367,066；5,432,272；5,457,187；5,457,191；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121，5,596,091；5,614,617；5,681,941；5,750,692；6,015,886；6，147,200；6，166,197；6,222,025；6,235,887；6,380,368；6,528,640；6,639,062；6,617,438；7,045,610；7,427,672；和7,495,088。在一些实施例中，碱基是任选地被取代的a、t、c、g或u，其中一个或多个-nh2独立地且任选地替换为-c(-l-r1)3，一个或多个-nh-独立地且任选地替换为-c(-l-r1)2-，一个或多个＝n-独立地且任选地替换为-c(-l-r1)-，一个或多个＝ch-独立地且任选地替换为＝n-，并且一个或多个＝o独立地且任选地替换为＝s、＝n(-l-r1)或＝c(-l-r1)2，其中两个或更多个-l-r1为任选连同其插入原子一起形成具有0-10个杂原子环原子的3-30元双环或多环。在一些实施例中，经修饰的碱基是任选地被取代的a、t、c、g或u，其中一个或多个-nh2独立地且任选地替换为-c(-l-r1)3，一个或多个-nh-独立地且任选地替换为-c(-l-r1)2-，一个或多个＝n-独立地且任选地替换为-c(-l-r1)-，一个或多个＝ch-独立地且任选地替换为＝n-，并且一个或多个＝o独立地且任选地替换为＝s、＝n(-l-r1)或＝c(-l-r1)2，其中两个或更多个e-l-r1任选连同其插入原子一起形成具有0-10个杂原子环原子的3-30元双环或多环，其中所述经修饰的碱基不同于天然a、t、c、g和u。在一些实施例中，碱基是任选地被取代的a、t、c、g或u。在一些实施例中，经修饰的碱基是被取代的a、t、c、g或u，其中经修饰的碱基不同于天然a、t、c、g和u。在一些实施例中，经修饰的核苷酸或核苷酸类似物是以下任一种中描述的任何经修饰的核苷酸或核苷酸类似物：albaek等人，2006j.org.chem.71：7731-7740；braasch等人，chem.biol.，2001，8，1-7；chattopadhyaya等人，2009j.org.chem.74：18-134；elayadi等人，curr.opinioninvens.drugs，2001，2，5561；frieden等人2003nucl.acidsres.21：6365-6372；freier等人，1997nucl.acidsres.25：4429-4443；gryaznov等人，am.chem.soc.1994，116，3143；hendrix等人，1997chem.eur.j.3：110；hyrup等人，1996bioorg.med.chem.4：5；jepsen等人，2004oligo.14：130-146；jones等人，j.org.chem.1993，58，2983；koshkin等人，2003nuc.acidsres.12：3267-3273；koshkin等人，1998tetrahedron54：3607-3630；kumar等人，1998bioo.med.chem.let.8：2219-2222；lauritsen等人，2002chem.comm.5：530-531；lauritsen等人，2003bioo.med.chem.lett.13：253-256；leumann等人，2002bioorg.med.chem.10：841-854；mesmaeker等人，angew.chem.，int.ed.engl.1994，33，226；morita等人，2001nucl.acidsres.supp.1：241-242；morita等人，2002bioo.med.chem.lett.12：73-76；morita等人，2003bioo.med.chem.lett.2211-2226；nielsen等人，1997chem.soc.rev.73；nielsen等人，1997j.chem.soc.perkinstransl.1：3423-3433；obika等人，1997tetrahedronlett.38(50)：8735-8；obika等人，1998tetrahedronlett.39：5401-5404；oram等人，curr.opinionmol.ther.，2001，3，239-243；pallan等人，2012chem.comm.48：8195-8197；petersen等人，2003trendsbiotech.21：74-81；rajwanshi等人，1999chem.commun.1395-1396；schultz等人，1996nucleicacidsres.24：2966；seth等人，2009j.med.chem.52：10-13；seth等人，2010j.med.chem.53：8309-8318；seth等人，2010j.org.chem.75：1569-1581；seth等人，2012bioo.med.chem.lett.22：296-299；seth等人，2012mol.ther-nuc.acids.1，e47；seth等人，fromnucleicacidssymposiumseries(2008)，52(1)，553-554；singh等人，1998chem.comm.1247-1248；singh等人，1998j.org.chem.63：10035-39；singh等人，1998j.org.chem.63：6078-6079；singh等人，1998chem.commun.4：455-456；sorensen2003chem.comm.2130-2131；srivastava等人，2007j.am.chem.soc，129：8362-8379；ts’o等人，ann.n.y.acad.sci.1988，507，220；vanaerschot等人，1995angew.chem.int.ed.engl.34：1338；vasseur等人，j.am.chem.soc.1992，114，4006；wahlestedt等人，2000proc.natl.acad.sci.u.s.a.97：5633-5638；美国专利号3,687,808；4,845,205；5，130,302；5，134,066；5，175,273；5,367,066；5,432,272；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121；5,596,091；5,614,617；5,645,985；5,681,941；5,750,692；6,268,490；6,525,191；6,670,461；6,770,748；6,794,499；7,034,133；7,053,207；7,399,845；和7,427,672；美国专利公开号us2004/0171570；us2005/0130923；us2007/0287831；和us2008/0039618；美国专利申请号12/129,154；60/989,574；61/026,995；61/026,998；61/056,564；61/086,231；61/097,787；和61/099,844；pct国际申请号pct/us2008/064591；pct/us2008/066154；和pct/us2008/068922。wo2004/106356；wo1994/14226；wo2005/021570；wo2007/134181；wo2007/0900071；wo2008/154401；wo2008/101157；wo2008/150729；wo2009/006478；或wo2016/079181。示例性核碱基还在us20110294124、us20120316224、us20140194610、us20150211006、us20150197540、wo2015107425、pct/us2016/043542和pct/us2016/043598中描述，所述专利各自以引用的方式并入本文。糖在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖部分。最常见的天然存在的核苷酸由与核碱基腺苷(a)、胞嘧啶(c)、鸟嘌呤(g)和胸腺嘧啶(t)或尿嘧啶(u)连接的核糖组成。还考虑了经修饰的核苷酸，其中核苷酸中的磷酸基或键合磷可与糖或经修饰的糖的不同位置连接。作为非限制性例子，磷酸基或键合磷可与糖或修饰糖的2’、3’、4’或5’羟基部分连接。在该上下文中还考虑了掺入如本文所述的经修饰的核碱基的核苷酸。在一些实施例中，根据本公开内容的方法使用包含未保护的-oh部分的核苷酸或经修饰的核苷酸。其它经修饰的糖也可掺入所提供的cpg寡核苷酸内。在一些实施例中，经修饰的糖含有在2’位置处的一个或多个取代基，包括下述之一：-h、-f；-cf3、-cn、-n3、-no、-no2、-or’、-sr’或-n(r’)2，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的；-o-(c1-c10烷基)、-s-(c1-c10烷基)、-nh-(c1-c10烷基)或-n(c1-c10烷基)2；-o-(c2-c10烯基)、-s-(c2-c10烯基)、-nh-(c2-c10烯基)或-n(c2-c10烯基)2；-o-(c2-c10炔基)、-s-(c2-c10炔基)、-nh-(c2-c10炔基)或-n(c2-c10炔基)2；或-o-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)、-o-(c1-c10亚烷基)-nh-(c1-c10烷基)或-o-(c1-c10亚烷基)-nh(c1-c10烷基)2、-nh-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)或-n(c1-c10烷基)-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)，其中所述烷基、亚烷基、烯基和炔基可为被取代的或未被取代的。取代基的例子包括但不限于o(ch2)noch3和-o(ch2)nnh2，其中n为1至约10、moe、dmaoe、dmaeoe。本文还考虑了wo2001/088198；和martin等人，helv.chim.acta，1995，78，486-504中描述的经修饰的糖。在一些实施例中，经修饰的糖包含一个或多个选自以下的基团：被取代的甲硅烷基基团、rna切割基团、报告基团、荧光标记、嵌入剂、用于改善核酸的药代动力学性质的基团、用于改善核酸的药效学性质的基团或具有类似性质的其它取代基。在一些实施例中，在糖或经修饰的糖的2’、3’、4’、5’或6’位置中的一个或多个处进行修饰，包括在3’末端核苷酸上的糖的3’位置或5’末端核苷酸的5’位置中。在一些实施例中，2’-修饰是2’-or1。在一些实施例中，2’-修饰是2’-r1。在一些实施例中，2’-修饰是2’-f。在一些实施例中，核糖的2’-oh替换为取代基，所述取代基包括下述之一：-h、-f；-cf3、-cn、-n3、-no、-no2、-or’、-sr’或-n(r’)2，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的；-o-(c1-c10烷基)、-s-(c1-c10烷基)、-nh-(c1-c10烷基)或-n(c1-c10烷基)2；-o-(c2-c10烯基)、-s-(c2-c10烯基)、-nh-(c2-c10烯基)或-n(c2-c10烯基)2；-o-(c2-c10炔基)、-s-(c2-c10炔基)、-nh-(c2-c10炔基)或-n(c2-c10炔基)2；或-o-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)、-o-(c1-c10亚烷基)-nh-(c1-c10烷基)或-o-(c1-c10亚烷基)-nh(c1-c10烷基)2、-nh-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)或-n(c1-c10烷基)-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)，其中所述烷基、亚烷基、烯基和炔基可为被取代的或未被取代的。在一些实施例中，2’-oh替换为-h(脱氧核糖)。在一些实施例中，2’-oh替换为-f。在一些实施例中，2’-oh替换为-or’。在一些实施例中，2’-oh替换为-ome。在一些实施例中，2’-oh替换为-och2ch2ome。经修饰的糖还包括锁核酸(lna)。在一些实施例中，糖碳原子上的两个取代基一起形成二价部分。在一些实施例中，两个取代基在两个不同的糖碳原子上。在一些实施例中，所形成的二价部分具有如本文所定义的-l-结构。在一些实施例中，-l-为-o-ch2-，其中-ch2-任选地被取代。在一些实施例中，-l-为-o-ch2-。在一些实施例中，-l-为-o-ch(et)-。在一些实施例中，-l-在糖部分的c2和c4之间。在一些实施例中，锁核酸具有下文所示的结构。示出了下面结构的锁核酸，其中ba表示如本文所述的核碱基或改性核碱基，并且其中r2s为-och2c4’-。在一些实施例中，经修饰糖为ena，如例如seth等人，《美国化学会志》2010october27；132(42)：14942-14950中描述的那些。在一些实施例中，经修饰的糖是在xna(异核酸)中发现的任何糖，例如阿拉伯糖、脱水己糖醇、苏糖、2’氟阿拉伯糖或环己烯。经修饰的糖包括糖模拟物，如代替呋喃戊糖基糖的环丁基或环戊基部分。教导此类经修饰的糖结构的制备的代表性美国专利包括但不限于美国专利号：4,981,957；5，118,800；5,319,080；和5,359,044。考虑的一些经修饰的糖包括其中核糖环内的氧原子替换为氮、硫、硒或碳的糖。在一些实施例中，经修饰的糖是经修饰的核糖，其中核糖环内的氧原子替换为氮，并且其中氮任选地被烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)取代。经修饰的糖的非限制性例子包括甘油，其形成甘油核酸(gna)类似物。gna类似物的一个例子显示于下文，并且在zhang，r等人，j.am.chem.soc.，2008，130，5846-5847；zhangl等人，j.am.chem.soc.，2005，127，4174-4175和tsaich等人，pnas，2007，14598-14603(x＝o-)中描述：基于甲酰基甘油的混合缩醛胺的gna衍生的类似物的另一个例子，柔性核酸(fna)在joycegf等人，pnas，1987，84，4398-4402以及heubergerbd和switzerc，j.am.chem.soc.，2008，130，412-413中描述，并且显示于下文：经修饰的糖的另外的非限制性例子包括吡喃己糖基(6’至4’)、吡喃戊糖基(4’至2’)、吡喃戊糖基(4’至3’)或四呋喃糖基(3’至2’)糖。在一些实施例中，吡喃己糖基(6’至4’)糖是下式中的任何一种：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文定义的。在一些实施例中，吡喃戊糖基(4’至2’)糖是下式中的任何一种：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文定义的。在一些实施例中，吡喃戊糖基(4’至3’)糖是下式中的任何一种：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文定义的。在一些实施例中，四呋喃糖基(3’至2’)糖具有下式中的任一：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文定义的。在一些实施例中，经修饰的糖是下式中的任何一种：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文定义的。在一些实施例中，糖部分中的一个或多个羟基任选地且独立地替换为卤素、r’-n(r’)2、-or’或-sr’，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，糖模拟物如下所示，其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，ba如本文定义的，并且x1选自-s-、-se-、-ch2-、-nme-、-net-或-nipr-。在一些实施例中，手性控制的cpg寡核苷酸组合物中的糖的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％或更多(例如，55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多)(包括在内)是经修饰的。在一些实施例中，仅嘌呤残基是经修饰的(例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％约或更多[例如，55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多]嘌呤残基是经修饰的)。在一些实施例中，仅嘧啶残基是经修饰的(例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％约或更多[例如，55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多]嘧啶残基是经修饰的)。在一些实施例中，嘌呤和嘧啶残基两者均为经修饰的。可通过本领域已知的方法制备经修饰的糖和糖模拟物，包括但不限于：a.eschenmoser，science(1999)，284：2118；m.bohringer等人，helv.chim.acta(1992)，75：1416-1477；m.egli等人，j.am.chem.soc.(2006)，128(33)：10847-56；a.eschenmoserinchemicalsynthesis：gnosistoprognosis，c.chatgilialoglu和v.sniekus，编辑，(kluweracademic，netherlands，1996)，第293页；k.-u.schoning等人，science(2000)，290：1347-1351；a.eschenmoser等人，helv.chim.acta(1992)，75：218；j.hunziker等人，helv.chim.acta(1993)，76：259；g.otting等人，helv.chim.acta(1993)，76：2701；k.groebke等人，helv.chim.acta(1998)，81：375；和a.eschenmoser，science(1999)，284：2118。对2’修饰的修饰可在verma，s.等人，annu.rev.biochem.1998，67，99-134及其中的所有参考文献中找到。对核糖的特异性修饰可在下述参考文献中找到：2’-氟(kawasaki等人，j.med.chem.，1993，36，831-841)、2′-moe(martin，p.helv.chim.acta1996，79，1930-1938)、″lna″(wengel，j.acc.chem.res.1999，32，301-310)。在一些实施例中，经修饰的糖是pct公开号wo2012/030683中描述的那些中的任一种，所述专利以引用的方式并入本文和/或在本文中描述。在一些实施例中，经修饰的糖是以下任一种中描述的任何经修饰的糖：gryaznov，s；chen，j.-k.j.am.chem.soc.1994，116，3143；hendrix等人，1997chem.eur.j.3：110；hyrup等人，1996bioorg.med.chem.4：5；jepsen等人，2004oligo.14：130-146；jones等人，j.org.chem.1993，58，2983；koshkin等人，2003nuc.acidsres.12：3267-3273；koshkin等人，1998tetrahedron54：3607-3630；kumar等人，1998bioo.med.chem.let.8：2219-2222；lauritsen等人，2002chem.comm.5：530-531；lauritsen等人，2003bioo.med.chem.lett.13：253-256；mesmaeker等人，angew.chem.，int.ed.engl.1994，33，226；morita等人，2001nucl.acidsres.supp.1：241-242；morita等人，2002bioo.med.chem.lett.12：73-76；morita等人，2003bioo.med.chem.lett.2211-2226；nielsen等人，1997chem.soc.rev.73；nielsen等人，1997j.chem.soc.perkinstransl.1：3423-3433；obika等人，1997tetrahedronlett.38(50)：8735-8；obika等人，1998tetrahedronlett.39：5401-5404；pallan等人，2012chem.comm.48：8195-8197；petersen等人，2003trendsbiotech.21：74-81；rajwanshi等人，1999chem.commun.1395-1396；schultz等人，1996nucleicacidsres.24：2966；seth等人，2009j.med.chem.52：10-13；seth等人，2010j.med.chem.53：8309-8318；seth等人，2010j.org.chem.75：1569-1581；seth等人，2012bioo.med.chem.lett.22：296-299；seth等人，2012mol.ther-nuc.acids.1，e47；seth，punitp；siwkowski，andrew；allerson，charlesr；vasquez，guillermo；lee，sam；prakash，thazhap；kinberger，garth；migawa，michaelt；gaus，hans；bhat，balkrishen；等人，fromnucleicacidssymposiumseries(2008)，52(1)，553-554；singh等人，1998chem.comm.1247-1248；singh等人，1998j.org.chem.63：10035-39；singh等人，1998j.org.chem.63：6078-6079；sorensen2003chem.comm.2130-2131；ts′o等人，ann.n.y.acad.sci.1988，507，220；vanaerschot等人，1995angew.chem.int.ed.engl.34：1338；vasseur等人，j.am.chem.soc.1992，114，4006；wo20070900071；wo20070900071；或wo2016/079181。在一些实施例中，经修饰的糖部分是任选地被取代的戊糖或己糖部分。在一些实施例中，经修饰的糖部分是任选地被取代的戊糖部分。在一些实施例中，经修饰的糖部分是任选地被取代的己糖部分。在一些实施例中，经修饰的糖部分是任选地被取代的核糖或己糖醇部分。在一些实施例中，经修饰的糖部分是任选地被取代的核糖部分。在一些实施例中，经修饰的糖部分是任选地被取代的己糖醇部分。在一些实施例中，示例性经修饰的核苷酸间键合和/或糖选自：hnapna2′-氟n3′-p5′-氨基磷酸酯β-d-氧基-lna2′-o，3′-c-连接的双环ps-lnaβ-d-硫代-lnaβ-d-氨基-lna木糖-lna[c]α-l-lnaenaβ-d-ena酰胺连接的lna甲基膦酸酯-lna(r、s)-cet(r，s)-cmoe(r，s)-5’-me-lnas-meclna亚甲基-clna3’-me-α-l-lnar-6’-me-α-l-lnas-5’-me-α-l-lnar-5’-me-α-l-lna在一些实施例中，r1为如定义且描述的r。在一些实施例中，r2为r。在一些实施例中，re为r。在一些实施例中，re为h、ch3、bn、cocf3、苯甲酰基、苄基、芘-1-基羰基、芘-1-基甲基、2-氨乙基。在一些实施例中，示例性经修饰的核苷酸间键合和/或糖选自以下中描述的那些：ts′o等人，ann.n.y.acad.sci.1988，507，220；gryaznov，s.；chen，j.-k.j.am.chem.soc.1994，116，3143；mesmaeker等人，angew.chem.，int.ed.engl.1994，33，226；jones等人，j.org.chem.1993，58，2983；vasseur等人，j.am.chem.soc.1992，114，4006；vanaerschot等人，1995angew.chem.int.ed.engl.34：1338；hendrix等人，1997chem.eur.j.3：110；koshkin等人，1998tetrahedron54：3607-3630；hyrup等人，1996bioorg.med.chem.4：5；nielsen等人，1997chem.soc.rev.73；schultz等人，1996nucleicacidsres.24：2966；obika等人，1997tetrahedronlett.38(50)：8735-8；obika等人，1998tetrahedronlett.39：5401-5404；singh等人，1998chem.comm.1247-1248；kumar等人，1998bioo.med.chem.let.8：2219-2222；nielsen等人，1997j.chem.soc.perkinstransl.1：3423-3433；singh等人，1998j.org.chem.63：6078-6079；seth等人，2010j.org.chem.75：1569-1581；singh等人，1998j.org.chem.63：10035-39；sorensen2003chem.comm.2130-2131；petersen等人，2003trendsbiotech.21：74-81；rajwanshi等人，1999chem.commun.1395-1396；jepsen等人，2004oligo.14：130-146；morita等人，2001nucl.acidsres.supp.1：241-242；morita等人，2002bioo.med.chem.lett.12：73-76；morita等人，2003bioo.med.chem.lett.2211-2226；koizumi等人，2003nuc.acidsres.12：3267-3273；lauritsen等人，2002chem.comm.5：530-531；lauritsen等人，2003bioo.med.chem.lett.13：253-256；wo20070900071；seth等人，nucleicacidssymposiumseries(2008)，52(1)，553-554；seth等人，2009j.med.chem.52：10-13；seth等人，2012mol.ther-nuc.acids.1，e47；pallan等人，2012chem.comm.48：8195-8197；seth等人，2010j.med.chem.53：8309-8318；seth等人，2012bioo.med.chem.lett.22：296-299；wo2016/079181；us6,326,199；us6,066,500；和us6,440,739，所述参考文献各自的碱基和糖修饰以引用的方式并入本文。某些示例性寡核苷酸和组合物在一些实施例中，本公开内容提供了寡核苷酸及其组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是完全手性控制的寡核苷酸组合物，其中寡核苷酸的每个手性核苷酸间键合是独立地手性控制的。表2中提供了某些示例性寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一种或多种结构元件，所述结构元件包含表中呈现的任何寡核苷酸的结构元件或由其组成。在一些实施例中，寡核苷酸的结构元件包括以下任何一种或多种：碱基序列(包括长度)、对糖和碱基部分的化学修饰模式、主链键合的模式(例如天然磷酸酯键合、硫代磷酸酯键合、硫代磷酸酯三酯键合及其组合的模式)、主链手性中心的模式(例如手性核苷酸间键合的立体化学(rp/sp)模式)、以及主链磷修饰的模式(例如核苷酸间磷原子上的修饰模式，例如式i的-s-和-l-r1)。在一些实施例中，结构元件包括脂质部分和/或靶向组分，例如，作为与糖、碱基和/或核苷酸间键合连接的部分。在一些实施例中，结构元件是碱基序列。在一些实施例中，结构元件是化学修饰的模式。在一些实施例中，结构元件是糖修饰的模式。在一些实施例中，结构元件是核碱基修饰。在一些实施例中，结构元件是脂质部分的模式。在一些实施例中，结构元件是靶向组分的模式。在一些实施例中，结构元件是连接生物活性剂(例如所提供的寡核苷酸)和脂质部分和/或靶向组分的接头。在一些实施例中，结构元件是主链键合的模式。在一些实施例中，结构元件是主链手性中心的模式。在一些实施例中，结构元件是主链磷修饰的模式。在一些实施例中，本文列出的任何寡核苷酸的任何结构元件的寡核苷酸或寡核苷酸组合物可与本文所述的任何组合物和/或方法组合使用，包括但不限于与本文所述的任何脂质、本文所述的任何另外组分、或者本文所述的任何其它组合物(或其组分)或方法的任何组合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的结构元件包含本文描述的任何寡核苷酸的一种或多种结构元件或者由其组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的结构元件包含表1中列出的一种或多种结构元件或者由其组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的结构元件包含表2中列出的任何寡核苷酸的一种或多种结构元件或者由其组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的结构元件包含表3中列出的任何寡核苷酸的一种或多种结构元件或者由其组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的结构元件包含表4中列出的任何寡核苷酸的一种或多种结构元件或者由其组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的结构元件包含表5中列出的任何寡核苷酸的一种或多种结构元件或者由其组成。eo：2′-moe外显子：肌营养不良蛋白的外显子f、f：2′-f月桂酸(在mod013中)、肉豆蔻酸(在mod014中)、棕榈酸(在mod005中)、硬脂酸(在mod015中)、油酸(在mod016中)、亚油酸(在mod017中)、α-亚麻酸(在mod018中)、γ-亚麻酸(在mod019中)、dha(在mod006中)、turbinaric(在mod020中)、二聚亚油酸(在mod021中)、triglcnac(在mod024中)、trialphamannose(在mod026中)、单磺酰胺(在mod027中)、三磺酰胺(在mod029中)、月桂酸(在mod030中)、肉豆蔻酸(在mod031中)、棕榈酸(在mod032中)和硬脂酸(在mod033中)：月桂酸(用于mod013)、肉豆蔻酸(用于mod014)、棕榈酸(用于mod005)、硬脂酸(用于mod015)、油酸(用于mod016)、亚油酸(用于mod017)、α-亚麻酸(用于mod018)、γ-亚麻酸(用于mod019)、二十二碳六烯酸(用于mod006)、喇叭藻酸(用于mod020)、用于二亚油基的醇(用于mod021)、用于triglcnac的酸(用于mod024)、用于trialphamannose的酸(用于mod026)、用于单磺酰胺的酸(用于mod027)、用于三磺酰胺的酸(用于mod029)、月桂醇(用于mod030)、肉豆蔻醇(用于mod031)、棕榈醇(用于mod032)和硬脂醇(用于mod033)分别通过酰胺基、c6氨基接头、磷酸二酯键合(po)和/或硫代磷酸酯键合(ps)与寡核苷酸链缀合：mod013(具有c6氨基酸接头和po或ps的月桂酸)、mod014(具有c6氨基接头和po或ps的肉豆蔻酸)、mod005(具有c6氨基接头和po或ps的棕榈酸)、mod015(具有c6氨基接头和po或ps的硬脂酸)、mod016(具有c6氨基接头和po或ps的油酸)、mod017(具有c6氨基接头和po或ps的亚油酸)、mod018(具有c6氨基接头和po或ps的α-亚麻酸)、mod019(具有c6氨基接头和po或ps的γ-亚麻酸)、mod006(具有c6氨基接头和po或ps的dha)、mod020(具有c6氨基接头和po或ps的喇叭藻酸)、mod021(具有po或ps的醇(参见下文))、mod024(具有c6氨基连接基和po或ps的酸(参见下文))、mod026(具有c6氨基连接基和po或ps的酸(参见下文))、mod027(具有c6氨基连接基和po或ps的酸(参见下文))、mod029(具有c6氨基连接基和po或ps的酸(参见下文))、mod030(具有po或ps的月桂醇)、mod031(具有po或ps的肉豆蔻醇)、mod032(具有po或ps的棕榈醇)和mod033(具有po或ps的硬脂醇)，其中用于每种寡核苷酸的po或ps在表中指出(例如，经由酰胺基、c6和po与wv-3473的寡核苷酸链缀合的wv-3473月桂酸：mod013l001fu*sfc*sfa*sfa*sfg*sfg*smafa*smgma*sfu*smgmgfc*sfa*sfu*sfu*sfu*sfc*sfu(描述)，oossssssosossoossssss(立体化学)，和/或wv-3473、月桂酸、c6po接头(注释)；经由ps与wv-3473的寡核苷酸链缀合wv-3557硬脂醇的：mod033＊fu*sfc*sfa*sfa*sfg*sfg*smafa*smgma*sfu*smgmgfc*sfa*sfu*sfu*sfu*sfc*sfu(描述)，xssssssosossoossssss(立体化学)，和/或wv-3473、硬脂酸ps(注释)；和经由酰胺基、c6和ps与wv-3473的寡核苷酸链缀合的wv-4106硬脂酸：mod015l001＊fu*sfc*sfa*sfa*sfg*sfg*smafa*smgma*sfu*smgmgfc*sfa*sfu*sfu*sfu*sfc*sfu(描述)，oxssssssosossoossssss(立体化学)，和/或wv-3473、c6ps接头、硬脂酸(注释))用于缀合的部分和示例性试剂(其中许多是先前已知的，并且是商购可得的或可根据本公开内容使用已知技术容易地制备，例如月桂酸(用于mod013)、肉豆蔻酸(用于mod014)、棕榈酸(用于mod005)、硬脂酸(用于mod015)、油酸(用于mod016)、亚油酸(用于mod017)、α-亚麻酸(用于mod018)、γ-亚麻酸(用于mod019)、二十二碳六烯酸(用于mod006)、喇叭藻酸(用于mod020)、用于二亚油基的醇(用于mod021)、月桂醇(用于mod030)、肉豆蔻醇(用于mod031)、棕榈醇(用于mod032)、硬脂醇(用于mod033)等)在下文列出m：2′-ome。na：不适用；该术语一般用于阴性对照ome：2′-omeo、po：磷酸二酯(磷酸酯)，或当与mod和l001一起使用时，-c(o)-(连接mod和l001，例如，mod013l001fu*sfc*sfa*sfa*sfg*sfg*smafa*smgma*sfu*smgmgfc*sfa*sfu*sfu*sfu*sfc*sfu(描述)，oossssssosossoossssss(立体化学)和/或wv-3473、月桂酸、c6po接头(注释)。注意第二ooossssssosossoossssss(立体化学)代表连接l001和寡核苷酸链的5’-o-的磷酸二酯键合：mod013l001fu*sfc*sfa*sfa*sfg*sfg*smafa*smgma*sfu*smgmgfc*sfa*sfu*sfu*sfu*sfc*sfu)*、ps：硫代磷酸酯ps2、：、d：二硫代磷酸酯(例如，wv-3078，其中冒号(：)指示二硫代磷酸酯)*r、r、rp：以rp构象的硫代磷酸酯*s、s、sp：以sp构象的硫代磷酸酯wv、wv-：wv-x：硫代磷酸酯立体无规用于缀合以制备所提供的寡核苷酸，例如，包含此类部分的表1-4中的示例性寡核苷酸的示例性部分(例如，脂质部分、靶向组分等)和示例性制备试剂(例如，酸、醇等)根据本公开内容包括下述：mod005(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和棕榈酸mod005l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod006(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和dhamod006l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod013(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和月桂酸mod013l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod014(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和肉豆蔻酸mod014l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod015(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和硬脂酸mod015l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod016(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和油酸mod016l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod017(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和亚油酸mod017l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod018(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和α-亚麻酸mod018l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod019(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和γ-亚麻酸mod019l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod020(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和喇叭藻酸mod020l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod021(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)和醇mod024(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和酸mod024l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod025(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和酸mod025l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod026(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和酸mod026l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod027(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和酸mod027l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod028(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和酸mod028l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod029(具有与l001的-nh-连接的-c(o)-)和酸mod029l001(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)mod030(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)和月桂醇mod031(具有连接寡核苷酸链的5’-o-的po或ps)和肉豆蔻醇mod032(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)和棕榈醇mod033(具有与寡核苷酸链的5’-o-连接的po或ps)和硬脂醇申请人注意到上表中呈现的是呈现所提供的寡核苷酸的结构的示例性方式，例如，wv-3546(mod020l001fu*sfc*sfa*sfa*sfg*sfg*smafa*smgma*sfu*smgmgfc*sfa*sfu*sfu*sfu*sfc*sfu)可呈现为经由-c(o)-(oossssssosossoossssss)与-nh-(ch2)6-的-nh-连接的脂质部分(mod020，)，其中-(ch2)6-经由磷酸二酯键合(oossssssosossoossssss)连接到寡核苷酸链的5’末端。本领域普通技术人员应理解，所提供的寡核苷酸可以许多不同方式呈现为脂质、接头和寡核苷酸链单元的组合，其中在每种方式中，各单元的组合提供相同的寡核苷酸。例如，wv-3546可视为具有ac-[-lld-(rld)a]b的结构，其中a为1，b为1，并且具有的脂质部分rld)通过-c(o)-nh-(ch2)6-op(＝o)(oh)-o-的接头ld与其寡核苷酸链(ac)部分连接，其中-c(o)-与rld连接，并且-o-与ac连接(作为寡核苷酸链的5’--o-)；许多替代方式之一是rld为并且lld为-nh-(ch2)6-op(＝o)(oh)-o-，其中-nh-连接到rld，并且-o-连接到ac(作为寡核苷酸链的5’-o-)。使用根据本公开内容的各种方法制备且表征寡核苷酸。示例性ms数据呈现于下文：表6.示例性ms数据。waveid计算的质量发现的质量wv-25316767.900006766.3wv-31526743.770006742.8wv-34726720.784726720.8wv-34736732.820246735wv-35076716.754646717.3wv-35086704.719126706wv-35096716.754646718wv-35106716.754646717.6wv-35116728.790166731wv-35126700.689046702wv-35136712.724566713wv-35146688.653526688.9wv-35156700.689046701.2wv-35457178.436227178wv-35467294.596047295*wv-2531和wv-3152的计算和发现的质量数据是关于钠加合物。在一些实施例中，本公开内容提供了手性控制的cpg寡核苷酸和寡核苷酸组合物。例如，在一些实施例中，所提供的组合物含有预定水平的一种或多种个别cpg寡核苷酸类型，其中cpg寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链p修饰的模式。在一些实施例中，特定的cpg寡核苷酸类型可由以下限定：1a)碱基身份；1b)碱基修饰的模式；1c)糖修饰的模式；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链p修饰的模式。在一些实施例中，具有相同cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸是相同的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是半聚体。在一些实施例中，半聚体是cpg寡核苷酸，其中5’末端或3’末端具有的序列具有cpg寡核苷酸的剩余部分不具有的结构特征。在一些实施例中，5’末端或3’末端具有或包含2至20个核苷酸。在一些实施例中，结构特征是碱基修饰。在一些实施例中，结构特征是糖修饰。在一些实施例中，结构特征是p修饰。在一些实施例中，结构特征是手性核苷酸间键合的立体化学。在一些实施例中，结构特征是或包含手性核苷酸间键合的碱基修饰、糖修饰、p修饰或立体化学、或其组合。在一些实施例中，半聚体是其中5’末端序列的每个糖部分共享共同的修饰的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，半聚体是其中3’末端序列的每个糖部分共享共同的修饰的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，5’或3’末端序列的共同糖修饰不被cpg寡核苷酸中的任何其它糖部分共享。在一些实施例中，示例性半聚体是cpg寡核苷酸，其包含在一个末端处具有取代或未被取代的2’-o-烷基糖修饰的核苷、双环糖修饰的核苷、β-d-核糖核苷或β-d-脱氧核糖核苷(例如2’-moe修饰的核苷以及lnatm或enatm双环糖修饰的核苷)的序列，以及从另一个末端处具有不同糖部分的核苷(例如取代或未被取代的2’-o-烷基糖修饰的核苷、双环糖修饰的核苷或天然核苷)的序列。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是单聚体、交替聚体、嵌段聚体、缺口聚体、半聚体和跳读聚体中的一种或多种的组合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是单聚体、交替聚体、嵌段聚体、缺口聚体和跳读聚体中的一种或多种的组合。例如，在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是交替聚体和缺口聚体两者。在一些实施例中，所提供的核苷酸是缺口聚体和跳读聚体两者。化学和合成领域的技术人员将认识到，众多其它模式组合是可用的，并且仅受到根据本公开内容的方法合成所提供的cpg寡核苷酸所需的组成部分的商业可用性和/或合成可及性的限制。在一些实施例中，半聚体结构提供有利益处。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是5’-半聚体，其包含在5’末端序列中的经修饰的糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是5’-半聚体，其包含在5’末端序列中的经修饰的2’-糖部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个任选地被取代的核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个任选地被取代的核苷。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个任选地被取代的lna。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个任选地被取代的核碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个任选地被取代的天然核碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个任选地被取代的经修饰的核碱基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个5-甲基胞苷；5-羟甲基胞苷，5-甲酰基胞嘧啶或5-羧基胞嘧啶。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个5-甲基胞苷。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的糖。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含在天然存在的dna和rna中发现的一种或多种任选地被取代的糖。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的核糖或脱氧核糖。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的核糖或脱氧核糖，其中所述核糖或脱氧核糖部分的一个或多个羟基任选地且独立地替换为卤素、r’、-n(r’)2、-or’或-sr’，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的脱氧核糖，其中所述脱氧核糖的2’位置任选地且独立地被卤素、r’、-n(r’)2、-or’或-sr’取代，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的脱氧核糖，其中所述脱氧核糖的2’位置任选地且独立地被卤素取代。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的脱氧核糖，其中所述脱氧核糖的2’位置任选地且独立地被一个或多个-f卤素取代。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的脱氧核糖，其中所述脱氧核糖的2’位置任选地且独立地被-or’取代，其中每个r’独立地如上文定义且在本文中描述的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的脱氧核糖，其中所述脱氧核糖的2’位置任选地且独立地被-or’取代，其中每个r’独立地为任选地被取代的c1-c6脂肪族。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的脱氧核糖，其中所述脱氧核糖的2’位置任选地且独立地被-or’取代，其中每个r’独立地为任选地被取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的脱氧核糖，其中所述脱氧核糖的2’位置任选地且独立地被-ome取代。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种任选地被取代的脱氧核糖，其中所述脱氧核糖的2’位置任选地且独立地被-o-甲氧基乙基取代。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是单链cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是杂交的寡核苷酸链。在某些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是部分杂交的寡核苷酸链。在某些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是完全杂交的寡核苷酸链。在某些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是双链cpg寡核苷酸。在某些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是三链寡核苷酸(例如，三链体)。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是嵌合的。例如，在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是dna-rna嵌合体、dna-lna嵌合体等。在一些实施例中，一个或两个翼区可包含lna，并且核心可包含硫代磷酸酯。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可包含翼区-核心-翼区的形式(例如，体系结构)，其为lna-硫代磷酸酯-lna。在一些实施例中，可根据本公开内容的方法修饰包含wo2012/030683中描述的cpg寡核苷酸的任何一种结构，以提供其手性控制的变体。例如，在一些实施例中，手性控制的变体包含在任何一个或多个键合磷处的立体化学修饰和/或在任何一个或多个键合磷处的p修饰。例如，在一些实施例中，wo2012/030683的cpg寡核苷酸的特定核苷酸单元被预选为在该核苷酸单元的键合磷处是立体化学修饰的和/或在该核苷酸单元的键合磷处是p修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是治疗剂。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是反义寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是抗基因寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是诱饵寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是dna疫苗的部分。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是免疫调节性寡核苷酸，例如免疫刺激性寡核苷酸和免疫抑制性寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是佐剂。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是适体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是核酶。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是脱氧核酶(dnazyme或dna酶)。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是sirna。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是微小rna或mirna。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是ncrna(非编码rna)，包括长链非编码rna(lncrna)和小非编码rna，例如piwi相互作用rna(pirna)。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸与结构rna例如trna互补。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是核酸类似物，例如gna、lna、pna、tna和吗啉代。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是p修饰的前药。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸是引物。在一些实施例中，引物用于基于聚合酶的链式反应(即pcr)中，以扩增核酸。在一些实施例中，引物用于任何已知的pcr变体，例如逆转录pcr(rt-pcr)和实时pcr中。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸表征为具有调节rna酶h激活的能力。例如，在一些实施例中，通过立体控制的硫代磷酸酯核酸类似物的存在来调节rna酶h激活，其中天然dna/rna比rp立体异构体更敏感或同样敏感，所述rp立体异构体依次又比相应的sp立体异构体更敏感。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸表征为具有间接或直接增加或降低蛋白质活性、或者抑制或促进蛋白质表达的能力。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的特征在于它可用于控制细胞增殖、病毒复制和/或任何其它细胞信号传导过程。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约200个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约180个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约160个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约140个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约120个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约100个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约90个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约80个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约70个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约60个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约50个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约40个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约30个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约29个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约28个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约27个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约26个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约25个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约24个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约23个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约22个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约21个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约2至约20个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约200个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约180个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约160个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约140个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约120个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约100个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约90个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约80个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约70个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约60个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约50个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约40个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约30个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约29个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约28个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约27个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约26个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约25个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约24个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约23个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约22个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约21个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约4至约20个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约5至约10个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约10至约30个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约15至约25个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸为长度约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少2个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少3个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少4个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少5个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少6个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少7个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少8个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少9个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少10个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少11个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少12个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少13个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少14个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少15个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少16个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少17个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少18个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少19个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少20个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少21个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少22个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少23个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少24个核苷酸单元。在一些实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少25个核苷酸单元。在一些其它实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少30个核苷酸单元。在一些其它实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少18个核苷酸单元的互补链的双链体。在一些其它实施例中，cpg寡核苷酸为长度至少21个核苷酸单元的互补链的双链体。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的5’末端和/或3’末端是经修饰的。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸的5’末端和/或3’末端用末端帽部分进行修饰。示例性此类修饰包括末端帽部分在本文和本领域中广泛描述，例如但不限于美国专利申请公开us2009/0023675a1中描述的那些。在一些实施例中，具有特征在于1)共同的碱基序列和长度、2)共同的主链键合模式、以及3)共同的主链手性中心模式的cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸，具有相同的化学结构。例如，它们具有相同的碱基序列、核苷酸修饰的相同模式、主链键合的相同模式(即核苷酸间键合类型的模式，例如磷酸盐、硫代磷酸酯等)、主链手性中心的相同模式(即键合磷立体化学(rp/sp)的模式)、以及主链磷修饰的相同模式(例如，式i中的“-xlr1”基团的模式)。本公开内容提供了包含多种所提供的cpg寡核苷酸或由多种所提供的cpg寡核苷酸组成的组合物(例如，手性控制的cpg寡核苷酸组合物)。在一些实施例中，所有此类所提供的cpg寡核苷酸具有相同的类型，即，全部具有相同的碱基序列、主链键合的模式(即核苷酸间键合类型的模式，例如磷酸盐、硫代磷酸酯等)、主链手性中心的模式(即键合磷立体化学(rp/sp)的模式)、以及主链磷修饰的模式(例如，式i中的“-xlr1”基团的模式)。在一些实施例中，相同类型的所有cpg寡核苷酸都是相同的。然而，在许多实施例中，所提供的组合物包含多种cpg寡核苷酸类型，通常为预定的相对量。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含一种或多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。化学和医学领域的技术人员将认识到，所提供的组合物中一种或多种类型所提供的cpg寡核苷酸各自的选择和量将取决于该组合物的预期用途。即，相关领域的技术人员将设计所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，使得其中包含的所提供的cpg寡核苷酸的量和类型促使组合物作为整体具有某些期望的特征(例如，生物学期望的、治疗上期望的等)。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含两种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含三种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含四种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含五种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含六种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含七种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含八种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含九种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含十种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含十五种或更多种所提供的cpg寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物是一定量的具有rp构型的手性均一的米泊美生和一定量的具有sp构型的手性均一的米泊美生的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物是一定量的具有rp构型的手性均一的米泊美生、一定量的具有sp构型的手性均一的米泊美生、以及一定量的具有所需非对映异构体形式的一种或多种手性纯的米泊美生的组合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸类型选自通过wo/2014/012081和wo/2015/107425中描述的方法产生的那些，所述专利各自的cpg寡核苷酸、cpg寡核苷酸类型、cpg寡核苷酸组合物及其方法以引用的方式并入本文。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含选自通过wo/2014/012081和wo/2015/107425中描述的方法产生的那些的cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，在组合物中具有预定水平的寡核苷酸，例如多种的寡核苷酸，一类的寡核苷酸等，或所提供的化合物。在一些实施例中，寡核苷酸的预定水平为所提供的组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施例中，寡核苷酸的预定水平为所提供的组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，其具有或包含共同的碱基序列。在一些实施例中，所提供的组合物中具有或包含共同碱基序列的所有寡核苷酸是组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施例中，寡核苷酸的预定水平为所提供的组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，其具有或包含共同的碱基序列、碱基修饰、糖修饰和/或经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物中具有或包含共同碱基序列、碱基修饰、糖修饰和/或经修饰的核苷酸间键合的所有寡核苷酸是组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施例中，寡核苷酸的预定水平为所提供的组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，其具有或包含共同的碱基序列、碱基修饰模式、糖修饰模式和/或经修饰的核苷酸间键合模式。在一些实施例中，所提供的组合物中具有或包含共同的碱基序列、碱基修饰模式、糖修饰模式和/或经修饰的核苷酸间键合模式的所有寡核苷酸是组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施例中，寡核苷酸的预定水平为所提供的组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，其共享共同的碱基序列、共同的碱基修饰模式、共同的糖修饰模式和/或共同的经修饰的核苷酸间键合模式。在一些实施例中，所提供的组合物中共享共同的碱基序列、共同的碱基修饰模式、共同的糖修饰模式和/或共同的经修饰的核苷酸间键合模式的所有寡核苷酸是组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施例中，预定水平为1-100％。在一些实施例中，预定水平为至少1％。在一些实施例中，预定水平为至少5％。在一些实施例中，预定水平为至少10％。在一些实施例中，预定水平为至少20％。在一些实施例中，预定水平为至少30％。在一些实施例中，预定水平为至少40％。在一些实施例中，预定水平为至少50％。在一些实施例中，预定水平为至少60％。在一些实施例中，预定水平为至少10％。在一些实施例中，预定水平为至少70％。在一些实施例中，预定水平为至少80％。在一些实施例中，预定水平为至少90％。在一些实施例中，预定水平为至少5*(1/2g)，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少10*(1/2g)，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少100*(1/2g)，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.80)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.80)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.80)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.85)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.90)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.95)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.96)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.97)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.98)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，预定水平为至少(0.99)g，其中g为手性控制的核苷酸间键合的数目。在一些实施例中，为了确定组合物中具有g个手性控制的核苷酸间键合的寡核苷酸的水平，g个手性控制的核苷酸间键合各自的非对映体纯度的乘积：(手性控制的核苷酸间键合1的非对映体)*(手性控制的核苷酸间键合2的非对映体纯度)*...*(手性控制的核苷酸间键合g的非对映体纯度)用作水平，其中每个手性控制的核苷酸间键合的非对映体纯度独立地由包含相同的核苷酸间键合的二聚体和侧接核苷酸间键合的核苷的非对映体纯度组成，并且在与寡核苷酸可比较的方法下制备(例如，可比较或优选相同的寡核苷酸制备循环，包括可比较或优选相同的试剂和反应条件)。在一些实施例中，寡核苷酸和/或非对映体纯度的水平可通过分析方法确定，所述分析方法例如层析、光谱测定、光谱法或其任何组合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸可作为盐存在，例如，所提供的寡核苷酸可在弱酸性、中性或碱性水溶液等中作为金属和/或铵(-n(r)3+)盐存在。在一些实施例中，盐是药学可接受的盐。在一些实施例中，所提供的盐可配制为固体，如片剂、粉末等。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的盐(例如药学可接受的盐)包含两种或更多种阳离子，其可为相同的或不同。在一些实施例中，在盐例如药学可接受的盐中，酸性基团中的所有可电离的氢替换为阳离子。在一些实施例中，可贡献给碱的每个氢离子(例如，在水溶液、药物组合物等的条件下)替换为非h+阳离子。例如，在一些实施例中，寡核苷酸的药学可接受的盐是全金属离子盐，其中每个键合(例如，天然磷酸酯键合、硫代磷酸二酯键合等)的每个氢离子(例如-oh、-sh等)替换为金属离子。在一些实施例中，所提供的盐是全钠盐。在一些实施例中，所提供的药学可接受的盐是全钠盐。例如，含有19na+的wv-3473的钠盐；含有20na+的wv-3545的钠盐；在一些实施例中，所提供的盐是全钠盐，其中如果有的话，其为天然磷酸酯键合(酸形式-o-p(o)(oh)-o-)的每个键合作为其钠盐形式(-o-p(o)(ona)-o-)存在，并且如果有的话，其为硫代磷酸酯二酯键合(酸形式-o-p(o)(sh)-o-)的每个键合作为其钠盐形式(-o-p(o)(sna)-o-)存在。某些生物学应用和用途如本文所述，所提供的组合物和方法能够改变转录物的剪接。在一些实施例中，所提供的组合物和方法提供了与参考模式相比改善的转录物剪接模式，所述参考模式是来自选自以下的参考条件的模式：组合物的不存在、参考组合物的存在及其组合。改善可为任何所需生物学功能的改善。在一些实施例中，例如，在杜兴氏肌营养不良(dmd)中，改善是由其产生具有改善的生物活性的肌营养不良蛋白的mrna产生。在一些其它实施例中，例如，改善是stat3、hnrnph1和/或kdr的下调，以通过强制剪接诱导的无义介导的衰变(dsd-nmd)缓和肿瘤进展、恶性肿瘤和血管生成。在一些实施例中，本公开内容提供了用于改变靶转录物的剪接的方法，其包括施用包含第一多种cpg寡核苷酸的组合物，其中所述靶转录物的剪接相对于选自以下的参考条件是改变的：组合物的不存在、参考组合物的存在及其组合。如本领域众所周知的，许多疾病和/或状况与转录物剪接相关。例如，参见garcia-blanco等人，alternativesplicingindiseaseandtherapy，nat.biotechnol.2004may；22(5)：535-46；wang等人，splicingindisease：disruptionofthesplicingcodeandthedecodingmachinery，nat.rev.genet.2007oct；8(10)：749-61；havens等人，targetingrnasplicingfordiseasetherapy，wileyinterdisciprev.rna.2013may-jun；4(3)：247-66；perez，antisensemediatedsplicingmodulationforinheritedmetabolicdiseases：challengesfordelivery，nucleicacidther.2014feb；24(1)：48-56；等。另外的示例性靶和/或疾病在xiong等人，thehumansplicingcoderevealsnewinsightsintothegeneticdeterminantsofdisease，science.2015jan9；347(6218)：1254806.doi：10.1126/science.1254806中描述。在一些实施例中，本公开内容提供了用于治疗或预防疾病的组合物和方法，包括但不限于本公开内容中引用的参考文献中描述的那些。在一些实施例中，本公开内容提供了用于治疗或预防疾病的方法，其包括将本文所述的cpg寡核苷酸组合物施用于受试者。在一些实施例中，本公开内容提供了用于治疗或预防疾病的方法，其包括将cpg寡核苷酸组合物施用于受试者，所述cpg寡核苷酸组合物包含通过以下限定的特定cpg寡核苷酸类型的第一多种cpg寡核苷酸：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式，所述组合物是手性控制的，因为对于特定cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸，相对于具有相同碱基序列的基本上外消旋的cpg寡核苷酸制剂，它是富集的，其中：所述cpg寡核苷酸组合物的特征在于，当它在转录物剪接系统中与转录物接触时，转录物的剪接相对于在选自以下的参考条件下观察到的那种是改变的：组合物的不存在、参考组合物的存在及其组合。在一些实施例中，疾病是这样的疾病，其中在施用所提供的组合物后，一种或多种剪接的转录物修复，通过改变基因转录物的剪接来有效地击倒基因。在一些实施例中，疾病是杜兴氏肌营养不良。在一些实施例中，疾病是脊髓性肌萎缩。一些实施例中，疾病是癌症。在一些实施例中，本公开内容提供了通过施用包含第一多种cpg寡核苷酸的组合物来治疗疾病的方法，所述第一多种cpg寡核苷酸共享包含共同碱基序列的共同碱基序列，所述核苷酸序列与靶转录物中的靶序列互补，包括使用立体控制的cpg寡核苷酸组合物作为cpg寡核苷酸组合物的改善的特征在于当它与转录物剪接系统中的转录物接触时，相对于在选自组合物的不存在、参考组合物的存在及其组合的参考条件下观察到的那种，转录物的剪接是改变的。在一些实施例中，本公开内容提供了通过施用包含第一多种cpg寡核苷酸的组合物来治疗疾病的方法，所述第一多种cpg寡核苷酸共享包含共同碱基序列的共同碱基序列，所述核苷酸序列与靶转录物中的靶序列互补，包括使用立体控制的cpg寡核苷酸组合物作为cpg寡核苷酸组合物的改善的特征在于当它与转录物剪接系统中的转录物接触时，相对于在选自组合物的不存在、参考组合物的存在及其组合的参考条件下观察到的那种，转录物的剪接是改变的。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸序列是或包含与细胞核酸中的靶向元件基本上互补的元件。在一些实施例中，序列是或包含与肌肉疾病、病症或状况相关的序列元件。在一些实施例中，细胞核酸是或包含转录物。在一些实施例中，细胞核酸是或包含初级转录物。在一些实施例中，细胞核酸是rna。在一些实施例中，细胞核酸是前rna。在一些实施例中，细胞核酸是mrna。在一些实施例中，细胞核酸是或包含基因组核酸。在一些实施例中，序列是或包含与靶向rna基本上互补的元件，并且所提供的序列的寡核苷酸提供外显子跳读以形成mrna，所述mrna被翻译成的蛋白质具有比所提供的寡核苷酸的不存在形成的蛋白质改善的功能。在一些实施例中，具有改善活性的此类蛋白质可恢复或部分恢复一种或多种肌肉功能，并且可用于治疗肌肉疾病、病症和/或状况。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸组合物以低于在其它方面可比较的参考cpg寡核苷酸组合物的剂量和/或频率施用，在改变靶转录物的剪接方面具有可比较的效应。在一些实施例中，立体控制的cpg寡核苷酸组合物以低于在其它方面可比较的立体无规参考cpg寡核苷酸组合物的剂量和/或频率施用，在改变靶转录物的剪接方面具有可比较的效应。如果需要的话，所提供的组合物由于其较低的毒性也能够以较高的剂量/频率施用。在一些实施例中，本公开内容认识到可通过化学修饰和/或立体化学优化cpg寡核苷酸及其组合物的性质，例如活性、毒性等。在一些实施例中，本公开内容提供了通过化学修饰和立体化学用于优化寡核苷酸性质的方法。在一些实施例中，本公开内容提供了具有低毒性的cpg寡核苷酸及其组合物和方法。在一些实施例中，本公开内容提供了具有低毒性和增强的活性(例如靶抑制效率、特异性、切割速率、切割模式等)的cpg寡核苷酸及其组合物和方法。在一些实施例中，本公开内容提供了具有改善的蛋白质结合概况的cpg寡核苷酸及其组合物和方法。在一些实施例中，本公开内容提供了具有改善的蛋白质结合谱和增强的活性的cpg寡核苷酸及其组合物和方法。在一些实施例中，本公开内容提供了具有改善的递送和增强的活性的cpg寡核苷酸及其组合物和方法。在一些实施例中，例如与参考组合物相比较时，所提供的cpg寡核苷酸、组合物和方法具有低毒性。如本领域广泛已知的，cpg寡核苷酸在施用于例如细胞、组织、生物等时可诱导毒性。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可诱导不需要的免疫应答。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可诱导补体激活。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可诱导补体的旁路途径的激活。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可诱导炎症。除了其它以外，补体系统具有强细胞溶解活性，其可破坏细胞并且因此应该进行调节，以减少潜在的损伤。在一些实施例中，cpg寡核苷酸诱导的血管损伤是用于例如药物用途的cpg寡核苷酸开发中的复发性攻击。在一些实施例中，当施用高剂量cpg寡核苷酸时，炎症的主要源涉及替代补体级联的激活。在一些实施例中，补体激活是与含硫代磷酸酯的cpg寡核苷酸相关的常见挑战，并且还存在一些硫代磷酸酯序列诱导先天性免疫细胞激活的潜力。在一些实施例中，细胞因子释放与cpg寡核苷酸的施用相关。例如，在一些实施例中，观察到白细胞介素-6(il-6)、单核细胞趋化蛋白(mcp-1)和/或白细胞介素-12(il-12)中的增加。参见例如，frazier，antisenseoligonucleotidetherapies：thepromiseandthechallengesfromatoxicologicpathologist’sperspective.toxicolpathol.，43：78-89，2015；和engelhardt等人，scientificandregulatorypolicycommitteepoints-to-considerpaper：drug-inducedvascularinjuryassociatedwithnonsmallmoleculetherapeuticsinpreclinicaldevelopment：part2.antisenseoligonucleotides.toxicolpathol.43：935-944，2015。通过控制化学修饰和/或立体化学，本公开内容提供了改善的cpg寡核苷酸组合物和方法。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含化学修饰。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含碱基修饰、糖修饰、核苷酸间键合修饰或其任何组合。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含碱基修饰。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含糖修饰。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含在糖部分上的2’-修饰。在一些实施例中，本公开内容证实2’-修饰可降低毒性。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合和一个或多个天然磷酸酯键合。在一些实施例中，本公开内容证实将一个或多个天然磷酸酯键合掺入包含一个或多个经修饰的核苷酸间键合的cpg寡核苷酸内可降低毒性。天然磷酸酯键合可掺入cpg寡核苷酸的不同位置内。在一些实施例中，天然磷酸酯键合掺入翼区区域或者靠近5’-或3’-末端的区域内。在一些实施例中，天然磷酸酯键合掺入cpg寡核苷酸的中间。在一些实施例中，天然磷酸酯键合掺入核心区域内。在一些实施例中，本公开内容证实单独或与化学修饰组合的立体化学可调节毒性。在一些实施例中，本公开内容证实单独或与化学修饰组合的立体化学可调节免疫应答。在一些实施例中，本公开内容证实单独或与化学修饰组合的立体化学可调节补体激活。令人惊讶地发现，与相应的立体无规组合物、和/或另一个别立体异构体的手性控制的cpg寡核苷酸组合物相比，个别立体异构体的手性控制的cpg寡核苷酸组合物可具有显著不同的毒性概况，例如补体激活。例如，参见图1-5。在一些实施例中，本公开内容证实单独或与化学修饰组合的立体化学可经由旁路途径调节补体激活。在本公开内容中广泛描述了示例性化学修饰、立体化学及其模式，并且它们可组合使用。在本公开内容中还广泛地描述了示例性组合物和方法。本领域普通技术人员应理解，本文所述的方法和组合物可用于相对于参考组合物增加或降低免疫应答，包括补体激活。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含参考多种的cpg寡核苷酸都不具有的一个或多个结构元件(例如，修饰、立体化学、模式等)。此类结构元件可为本公开内容中描述的任何一种。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在5’末端区域处包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在3’末端区域处包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在翼区区域中包含比参考组合物的cpg寡核苷酸的相应区域更多的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在每个翼区区域中包含比参考组合物的cpg寡核苷酸中的相应区域更多的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的sp手性核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的sp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在5’末端区域处包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的sp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在3’末端区域处包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的sp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在翼区区域中包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的sp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在每个翼区区域中包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的sp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的甲基化碱基。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在5’末端区域处包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的甲基化碱基。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在3’末端区域处包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的甲基化碱基。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在翼区区域中包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的甲基化碱基。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在每个翼区区域中包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的甲基化碱基。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更少的2’-moe修饰。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更少的2’-moe修饰。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在5’末端区域处包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更少的2’-moe修饰。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在3’末端处包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更少的2’-moe修饰。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在翼区区域中包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更少的2’-moe修饰。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在每个翼区区域中包含比参考组合物的cpg寡核苷酸更少的2’-moe修饰。在一些实施例中，参考多种内的各种cpg寡核苷酸在立体化学结构方面彼此不同。在一些实施例中，参考多种内的至少一些cpg寡核苷酸具有的结构不同于由组合物的多种cpg寡核苷酸表示的结构。在一些实施例中，参考多种内的至少一些cpg寡核苷酸不包含翼区区域和核心区域。在一些实施例中，参考组合物是共享碱基序列的cpg寡核苷酸的基本上外消旋制剂。在一些实施例中，参考组合物是另一种cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更多的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸仅包含硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更少的经修饰的糖部分。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更少的经修饰的糖部分，其中所述修饰是2’-or1。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更多的经修饰的糖部分。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更多的经修饰的糖部分，所述修饰是2’-or1。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更少的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸具有翼区，并且在翼区处包含更少的硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更少的sp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸具有翼区，并且在翼区处包含更少的sp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更多的rp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸具有翼区，并且在翼区处包含更多的rp硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更少的甲基化碱基。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更多的2’-moe修饰。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸包含更少的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸在5’末端和/或3’末端处包含更少的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸在对应于第一多种cpg寡核苷酸的翼区的区域中包含更少的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在翼区中包含天然磷酸酯键合，并且参考组合物的cpg寡核苷酸在相应的翼区区域处包含更少的天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在翼区中包含天然磷酸酯键合，并且参考组合物的cpg寡核苷酸在翼区中的一个或多个此类天然磷酸酯键合位置处包含经修饰的核苷酸间键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在翼区中包含天然磷酸酯键合，并且参考组合物的cpg寡核苷酸在翼区中的一个或多个此类天然磷酸酯键合位置处包含硫代磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸不包含天然磷酸酯键合。在一些实施例中，参考组合物的cpg寡核苷酸不包含翼区-核心-翼区结构。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含5’末端翼区区域，其包含在其3’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合，并且参考多种的cpg寡核苷酸在相同位置处不具有天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸包含3’末端翼区区域，其包含在其5’末端处的两个核苷之间的天然磷酸酯键合，并且参考多种的cpg寡核苷酸在相同位置处不具有天然磷酸酯键合。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸含有比参考组合物的cpg寡核苷酸更多的2’-f修饰。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在翼区区域中含有更多的2’-f修饰。在一些实施例中，所提供的组合物的cpg寡核苷酸在每个翼区区域中含有更多的2’-f修饰。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含一种cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含仅一种cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物具有仅一种cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含两种或更多种cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，使用此类组合物，所提供的方法可靶向多于一种靶。在一些实施例中，包含两种或更多种cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物靶向两种或更多种靶。在一些实施例中，包含两种或更多种cpg寡核苷酸类型的手性控制的cpg寡核苷酸组合物靶向两种或更多种错配。在一些实施例中，单一cpg寡核苷酸类型靶向两种或更多种靶，例如突变。在一些实施例中，一种cpg寡核苷酸类型的cpg寡核苷酸的靶区域包含两个或更多个“靶位点”，例如两个突变或snp。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物中的cpg寡核苷酸任选地包含经修饰的碱基或糖。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物不具有任何经修饰的碱基或糖。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物不具有任何经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物中的cpg寡核苷酸包含经修饰的碱基和糖。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物中的cpg寡核苷酸包含经修饰的碱基。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物中的cpg寡核苷酸包含经修饰的糖。用于cpg寡核苷酸的经修饰的碱基和糖是本领域广泛已知的，包括但不限于本公开内容中描述的那些。在一些实施例中，经修饰的碱基是5-mc。在一些实施例中，经修饰的糖是2’-修饰的糖。cpg寡核苷酸糖的合适的2’-修饰是本领域普通技术人员广泛已知的。在一些实施例中，2’-修饰包括但不限于2’-or1，其中r1不是氢。在一些实施例中，2’-修饰是2’-or1，其中r1为任选地被取代的c1-6脂肪族。在一些实施例中，2’-修饰是2’-moe。在一些实施例中，修饰是2’-卤素。在一些实施例中，修饰是2’-f。在一些实施例中，经修饰的碱基或糖还可增强手性控制的cpg寡核苷酸组合物的活性、稳定性和/或选择性，其共同的主链手性中心模式提供了出乎意料的活性、稳定性和/或选择性。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物不具有任何经修饰的糖。在一些实施例中，所提供的手性控制的cpg寡核苷酸组合物不具有任何2’-修饰的糖。在一些实施例中，本公开内容惊讶地发现，通过使用手性控制的cpg寡核苷酸组合物，不需要经修饰的糖用于稳定性、活性和/或切割模式的控制。此外，在一些实施例中，本公开内容惊讶地发现，不含经修饰的糖的cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物在稳定性、活性、周转和/或切割模式的控制方面提供了更好的性质。例如，在一些实施例中，惊讶地发现，没有经修饰的糖的cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物与裂解产物的解离快得多，并且提供比具有经修饰的糖的cpg寡核苷酸的组合物显著增加的周转。如本文详细讨论的，本公开内容尤其提供了手性控制的cpg寡核苷酸组合物，意指该组合物含有至少一类的多种cpg寡核苷酸。特定“类型”的每种寡核苷酸分子包含关于以下预选的(例如，预定的)结构元件：(1)碱基序列；(2)主链键合的模式；(3)主链手性中心的模式；以及(4)主链p修饰部分的模式。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物含有在单一合成过程中制备的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物含有在单一cpg寡核苷酸分子内具有多于一种手性构型的寡核苷酸(例如，其中沿着cpg寡核苷酸的不同残基具有不同的立体化学)；在一些此类实施例中，此类cpg寡核苷酸可在单一合成过程中获得，而无需二次缀合步骤来生成具有多于一种手性构型的个别cpg寡核苷酸分子。如本文提供的寡核苷酸组合物可用作用于调节许多细胞过程和机制的试剂，包括但不限于转录、翻译、免疫应答、表观遗传学等。另外，如本文提供的cpg寡核苷酸组合物可用作用于研究和/或诊断目的的试剂。本领域普通技术人员将容易认识到，本文的本公开内容并不限于特定用途，而是适用于其中合成寡核苷酸的使用是期望的任何情况。除了其它以外，所提供的组合物可用于各种治疗、诊断、农业和/或研究应用中。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物包含cpg寡核苷酸和/或其残基，其包括如本文详细描述的一种或多种结构修饰。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸组合物包含寡核苷酸，其含有一种或多种核酸类似物。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸组合物包含cpg寡核苷酸，其含有一种或多种人工核酸或残基，包括但不限于：肽核酸(pna)、吗啉代和锁核酸(lna)、二醇核酸(glyconnucleicacid)(gna)、苏糖核酸(tna)、异核酸(zna)及其任何组合。在任何实施例中，本公开内容可用于基因表达、免疫应答等的基于cpg寡核苷酸的调节。相应地，含有预定类型的(即，手性控制的和任选手性纯的)cpg寡核苷酸的本发明的立体限定的cpg寡核苷酸组合物可用于替代常规的立体无规或手性不纯的配对物。在一些实施例中，所提供的组合物显示增强的预期效应和/或减少的不需要的副作用。下文明确讨论了本公开内容的生物学和临床/治疗应用的某些实施例。如本文使用的，所提供的cpg寡核苷酸组合物可包含单链和/或多链cpg寡核苷酸。在一些实施例中，单链cpg寡核苷酸含有可在相关条件下杂交的自互补部分，使得如使用的，即使单链cpg寡核苷酸也可具有至少部分双链的特征。在一些实施例中，所提供的组合物中包括的cpg寡核苷酸是单链、双链或三链的。在一些实施例中，所提供的组合物中包括的cpg寡核苷酸包含在cpg寡核苷酸内的单链部分和多链部分。在一些实施例中，如上所述，单个单链cpg寡核苷酸可具有双链区域和单链区域。在一些实施例中，所提供的组合物包括与结构基因、基因控制和/或终止区和/或自主复制系统(例如病毒或质粒dna)完全或部分互补的一种或多种cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物包括一种或多种cpg寡核苷酸，其是或充当sirna或其它rna干扰试剂(rnai试剂或irna试剂)、shrna、反义cpg寡核苷酸、自切割rna、核酶、其片段和/或其变体(例如肽基转移酶23srrna、rna酶p、i组和ii组内含子、girl分支核酶、leadzyme、发夹核酶、锤头核酶、hdv核酶、哺乳动物cpeb3核酶、vs核酶、glms核酶、cotc核酶等)、微小rna、微小rna模拟物、supermir、适体、antimir、antagomir、ul衔接子、三链体形成cpg寡核苷酸、rna活化剂、长链非编码rna、短链非编码rna(例如pirna)、免疫调节cpg寡核苷酸(例如免疫刺激cpg寡核苷酸、免疫抑制cpg寡核苷酸)、gna、lna、ena、pna、tna、吗啉代、g-四链体(rna和dna)、抗病毒cpg寡核苷酸和诱饵cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物包括一种或多种杂合(例如嵌合)cpg寡核苷酸。在本公开内容的上下文中，术语“杂合”广泛地指寡核苷酸的混合结构组分。杂合寡核苷酸可指，例如，(1)具有混合类别的核苷酸的cpg寡核苷酸分子，例如单一分子(例如dna-rna)内的部分dna和部分rna；(2)不同类别的互补核酸对，使得dna∶rna碱基配对在分子内或分子间发生；或两者；(3)具有两种或更多种主链或核苷酸间键合的cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物包括一种或多种cpg寡核苷酸，其包含在单个分子内的多于一类核酸残基。例如，在本文所述的任何实施例中，cpg寡核苷酸可包含dna部分和rna部分。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可包含未经修饰的部分和经修饰的部分。所提供的cpg寡核苷酸组合物可包括含有各种修饰中的任一种的cpg寡核苷酸，例如如本文所述。在一些实施例中，例如，根据预期用途选择特定修饰。在一些实施例中，期望修饰双链cpg寡核苷酸的一条或两条链(或单链寡核苷酸的双链部分)。在一些实施例中，两条链(或部分)包括不同的修饰。在一些实施例中，两条链包含相同的修饰。本领域技术人员将了解，通过本公开内容的方法实现的修饰的程度和类型允许进行众多排列的修饰。此类修饰的例子在本文中描述，并且不意欲是限制性的。如本文使用的，在提及cpg寡核苷酸时，短语“反义链”指与目的靶序列基本上或100％互补的cpg寡核苷酸。短语“反义链”包括由两条分开的链形成的两种cpg寡核苷酸的反义区，以及能够形成发夹或哑铃型结构的单分子cpg寡核苷酸。术语“反义链”和“引导链”在本文中可互换使用。如本文使用的，在提及cpg寡核苷酸时，短语“有义链”指cpg寡核苷酸，其整体或部分具有与靶序列如信使rna或dna序列相同的核苷序列。术语“有义链”和“过客链”在本文中可互换使用。“靶序列”意指其表达或活性待调节的任何核酸序列。靶核酸可为dna或rna，例如内源dna或rna，病毒dna或病毒rna，或由基因、病毒、细菌、真菌、哺乳动物或植物编码的其它rna。在一些实施例中，靶序列与疾病或病症相关。“可特异性杂交的”和“互补的”意指核酸可通过传统的沃森-克里克或其它非传统类型与另一种核酸序列形成氢键。提及本公开内容的核酸分子，核酸分子与其互补序列的结合自由能足以允许进行核酸的相关功能，例如rnai活性。核酸分子的结合自由能的测定是本领域众所周知的(参见例如，turner等人，1987，cshsymp.quant.biol.litpp.123-133；frier等人，1986，proc.nat.acad.sci.usa83：9373-9377；turner等人，1987，am.chem.soc.109：3783-3785)。百分比互补性指示核酸分子中可与第二核酸序列形成氢键(例如，沃森-克里克碱基配对)的连续残基的百分比(例如，10个中的5、6、7、8、9、10个是50％、60％、70％、80％、90％和100％互补的)。“完全互补性”或100％互补性意指核酸序列的所有连续残基将与第二核酸序列中相同数目的连续残基氢键结合。小于完全互补性指其中两条链中的一些(但不是全部)核苷单元可彼此氢键结合的情况。“基本互补性”指显示出90％或更高互补性的多核苷酸链，排除多核苷酸链的区域，例如突出端，其被选择为非互补的。特异性结合需要足够程度的互补性，以避免在其中需要特异性结合的条件下，例如在体内测定或治疗处理的情况下的生理条件下，或在体外测定的情况下，在其中执行测定的条件下，寡聚化合物与非靶序列的非特异性结合。在一些实施例中，非靶序列与相应的靶序列相差至少5个核苷酸。生物活性剂：cpg寡核苷酸在一些实施例中，本公开内容涉及与cpg寡核苷酸组合物相关的组合物和方法。在一些实施例中，cpg寡核苷酸选自：反义寡核苷酸、rnai试剂、mirna、剪接转换寡核苷酸(sso)、免疫调节核酸、适体、核酶、piwi相互作用rna(pirna)、小核仁rna(snorna)、mrna、lncrna、ncrna、antigomir(例如，针对mirna、lncrna、ncrna或其它核酸的拮抗剂)、质粒、载体或其一部分。在一些实施例中，本公开内容涉及：包含多种cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物，其共享：1)共同的碱基序列；2)共同的主链键合模式；以及3)共同的主链磷修饰模式。在一些实施例中，本公开内容涉及：手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其包含共享以下的多种cpg寡核苷酸：1)共同的碱基序列；2)共同的主链键合模式；以及3)共同的主链磷修饰模式；其中：所述组合物是手性控制的，因为所述多种cpg寡核苷酸在一个或多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学；并且所述多种cpg寡核苷酸中的一种或多种cpg寡核苷酸任选地且个独地与靶向化合物或部分缀合。在一些实施例中，cpg寡核苷酸是剪接转换寡核苷酸。在一些实施例中，cpg寡核苷酸能够跳读或者介导与肌肉相关疾病或病症相关的基因中的外显子跳读。在一些实施例中，cpg寡核苷酸能够跳读或者介导肌营养不良蛋白基因中的外显子跳读。在一些实施例中，cpg寡核苷酸的序列包含本文公开的任何剪接转换cpg寡核苷酸的序列或由其组成。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸在五个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸在十个或更多个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸在每个手性核苷酸间键合处共享相同的立体化学，使得它们共享共同的主链手性中心模式。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享相同的化学修饰模式。在一些实施例，多种cpg寡核苷酸共享包含一个或多个碱基修饰的相同化学修饰模式。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享包含一个或多个糖修饰的相同化学修饰模式。在一些实施例中，cpg寡核苷酸的序列包含本文公开的任何剪接转换cpg寡核苷酸的序列或由其组成。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含3个或更多个2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含3个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在5’末端处的10个核苷酸内的3个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在5’末端处的10个核苷酸内的3个或更多个2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在5’末端处的3个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在3’末端处的前10个核苷酸内的5个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在3’末端处的10个核苷酸内的5个或更多个2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在3’末端处的7个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在5’末端处的3个或更多个连续的2’-f、在3’末端处的3个或更多个连续的2’-f、以及在5’末端2’-f和3’末端2’-f修饰之间的3个或更多个2’-or。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在5’末端处的3个或更多个2’-f、在3’末端处的3个或更多个2’-f、以及在5’末端2’-f和3’末端2’-f修饰之间的3个或更多个2’-or。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在5’末端处的10个核苷酸内的5个或更多个2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在5’末端处的3个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在3’末端处的10个核苷酸内的7个或更多个2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在3’末端处的10个核苷酸内的5个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸共享共同的糖修饰模式，其包含在3’末端处的7个或更多个连续的2’-f。在一些实施例中，多种cpg寡核苷酸包含5’-翼区-核心-翼区-3’结构，其中每个翼区区域独立地包含3至10个核苷，并且核心区域独立地包含3至10个核苷。在一些实施例中，cpg寡核苷酸的序列包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的序列或由其组成。在一些实施例中，本公开内容涉及：将cpg寡核苷酸递送到人受试者中的肌细胞或组织的方法，其包括：(a)提供前述实施例中任何一个的组合物；(b)将组合物施用于人受试者，使得cpg寡核苷酸被递送到受试者中的肌细胞或组织。在一些实施例中，cpg寡核苷酸的序列包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的序列或由其组成。在一些实施例中，共同的碱基序列能够与肌细胞中的转录物杂交，所述转录物包含与肌肉疾病相关联的突变，或者其水平、活性和/或分布与肌肉疾病相关联的突变。在一些实施例中，共同的碱基序列能够与肌细胞中的转录物杂交，并且所述组合物的特征在于当它在转录物剪接系统中与转录物接触时，相对于在选自组合物的不存在、参考组合物的存在及其组合的参考条件下观察到的那种，转录物的剪接是改变的。在一些实施例中，共同的碱基序列能够与细胞中的转录物杂交。在一些实施例中，共同的碱基序列与以下的转录物杂交：肌营养不良蛋白、亨廷顿蛋白、肌肉生长抑制素、肌肉生长抑制素受体、actriia、actriib、dmpk、smn2、强直性肌营养不良蛋白激酶(dmpk)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)、smad7、转甲状腺素蛋白(ttr)、α-1抗胰蛋白酶(aat)、氨基乙酰丙酸合酶1(alas1)、抗凝血酶3(atiii)、因子vii(fvii)、因子xi(fxi)、因子xii(fxii)、海帕西啶抗菌肽(hamp)、乙型肝炎(hbv)、丙型肝炎(hcv)或丁型肝炎(hdv)基因、程序性死亡配体1(pd-l1)、补体组分5(c5)、跨膜蛋白酶、丝氨酸6(tmprss6)或krt14(角蛋白14)。在一些实施例中，共同的碱基序列与肌营养不良蛋白的转录物杂交。在一些实施例中，共同的碱基序列与肌营养不良蛋白的转录物杂交，并且所述组合物增加由肌营养不良蛋白编码的一种或多种功能性蛋白质或部分功能性蛋白质的产生。在一些实施例中，cpg寡核苷酸的序列包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的序列或由其组成。在一些实施例中，一种或多种cpg寡核苷酸是一种或多种剪接转换cpg寡核苷酸。在一些实施例中，cpg寡核苷酸的序列包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的序列或由其组成。在各种实施例中，组合物包含含有cpg区域基序的核酸[作为非限制性例子：cpg寡核苷酸、反义寡核苷酸、rnai试剂、mirna、免疫调节核酸、适体、piwi相互作用rna(pirna)、小核仁rna(snorna)、核酶、mrna、lncrna、ncrna、antigomir(例如，针对mirna、lncrna、ncrna或其它核酸的拮抗剂)、质粒、载体或其一部分]，其靶向本文列出的任何基因。在一些实施例中，组合物包含含有cpg区域基序的核酸，其靶向以下任何一种：aff2、apob、apoc3、ar、atm、atn1、atxn1、atxn10、atxn2、atxn3、atxn7、atxn80s、bace1、bbs1、bcl2l1、brca1、brca2、c9orf72、cacna1a、cd40、cd40、cdkn1a、cftr、clc1、cnbp、col7a1、cyp11a、dmd、dmpk、dysf、肌营养不良蛋白、erbb2、f7、f9、fancc、fgb、fgfr1、fktn、flt1、fmr1、fxn、ghr、grp143、hbb、hnrnph1、htt(亨廷顿)、ikbkap、il5ra、iscu、jph3、kdr、lmna、mapt、mcl1、mdm2、mlc1、mst1r、mstn、mut、myc、nf1、npc1、pcca、pccb、phb、pkm、pmm2、ppp2r2b、ptch1、pts、pts、rho、rho、rpgr、rpgr、smn2、sra1、stat3、tbp、tert、tmprss2、tnfrsf1b、ush1c、usp5、aat、alas1、atiii、c5、dmpk、fvii、fxi、fxii、hamp、hbv、hcv或hdv的基因、角蛋白14、pcsk9、pd-l1、tmprss6、ttr和wt1。在一些实施例中，共同的碱基序列能够与细胞中的转录物杂交。在一些实施例中，共同的碱基序列与本文描述的或本领域已知的任何基因的转录物杂交。在一些实施例中，组合物包含含有cpg区域基序的核酸，其适合于治疗以下任何一种：无纤维蛋白原血症、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏病/ftdp-17tau蛋白病、共济失调毛细血管扩张症、自身免疫疾病、巴-比二氏综合征、β-地中海贫血、癌症、cdg1a、先天性肾上腺功能减退症、克罗恩氏病、囊性纤维化、痴呆、齿状核红核苍白球路易氏体萎缩、杜兴氏肌营养不良、营养不良性大疱性表皮松解症、单纯型大疱性表皮松解、因子vii缺乏症、家族性自主神经功能异常、范科尼贫血、fhbl/动脉粥样硬化、脆性x智力低下、脆性x综合征、弗里德赖希共济失调、额颞叶痴呆、福山先天性肌营养不良(fcmd)、生长激素不敏感、血友病a、hpabh4a、亨廷顿氏病、亨廷顿氏病样2、哈金森-吉尔福德早衰、免疫应答、感染、炎症性疾病、流感病毒、肠易激综合症/马查多-约瑟夫病、精神发育迟滞、智力低下、x连锁、与fraxe相关、甲基丙二酸尿症、三好氏肌病、mlc1、肌肉萎缩症、肌营养不良、伴随乳酸性酸中毒的肌病、肌强直性营养不良、1型强直性肌营养不良、神经纤维瘤病、c型尼曼-皮克病、1型眼白化病、眼咽型肌营养不良、丙酸血症、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性共济失调、1型脊髓小脑性共济失调、脊髓肌肉性延髓萎缩、或乌谢尔综合征。在一些实施例中，反义寡核苷酸是参与rna酶h介导的切割的cpg寡核苷酸；例如，反义寡核苷酸以序列特异性方式与靶mrna的一部分杂交，因此靶向mrna用于切割rna酶h。在一些实施例中，反义寡核苷酸能够区别靶的野生型和突变型等位基因。在一些实施例中，反义寡核苷酸显著参与rna酶h介导的突变型等位基因的切割，但参与rna酶h介导的野生型等位基因的切割的程度要小得多(例如，不显著参与rna酶h介导的靶的野生型等位基因的切割)。本文列出了各种cpg寡核苷酸和cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容涉及包含核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)和脂质的组合物，所述脂质包含c10-c80线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)和脂质的组合物，所述脂质包含c10-c80线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，本公开内容涉及包含核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)试剂和脂质的组合物，所述脂质包含c10-c60线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)和脂质的组合物，所述脂质包含c10-c60线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，本公开内容涉及包含核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)和脂质的组合物，所述脂质包含c10-c40线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，本公开内容涉及包含核酸(包括但不限于cpg寡核苷酸)和脂质的组合物，所述脂质包含c10-c40线性、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸任选地与另一种试剂缀合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸与脂质缀合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸与生物素缀合。在一些实施例中，任选地通过接头，各种技术可用于寡核苷酸与另一种试剂的缀合。某些示例性cpg寡核苷酸和cpg寡核苷酸与tlr9的相互作用cpg寡核苷酸的某些结构特征和类别以及cpg寡核苷酸的相互作用在下文描述。除了其它以外，本发明详述了新的和令人惊讶的发现：cpg区域基序中硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合的手性可极大地改变cpg寡核苷酸的活性。手性控制的cpg寡核苷酸组合物包含cpg寡核苷酸，其具有本文所述的新型cpg区域基序[并且至少部分地由硫代磷酸酯的手性定义]，并且可用于调节免疫应答。根据cpg区域基序，发现不同的cpg寡核苷酸对于免疫应答是激动性或拮抗性的。包含激动性cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物因此可用作免疫刺激剂，例如疫苗、佐剂或单一疗法。拮抗性cpg寡核苷酸可用于拮抗免疫应答。如果不需要免疫应答的改变，则可设计避免其为激动性或拮抗性的cpg区域基序的治疗性寡核苷酸。cpg寡核苷酸的某些特征和类别、以及cpg寡核苷酸与tlr9的相互作用(基于使用立体无规cpg寡核苷酸组合物的报道)在下文描述，随后为新型cpg区域基序的另外详细描述、以及制备和使用包含其的手性控制的cpg寡核苷酸组合物的方法。在一些实施例中，活性或有效的cpg寡核苷酸是与阴性对照(例如，在不存在寡核苷酸的情况下)和/或参考相比，显示出显著改变的免疫调节活性(激动或拮抗)的寡核苷酸。示例性cpg寡核苷酸的结构特征可在根据本公开内容提供的寡核苷酸中利用可引发所需免疫应答的cpg寡核苷酸的许多报道的结构特征。cpg寡核苷酸的长度根据本公开内容可使用各种长度，例如，如下：几种报道的活性cpg寡核苷酸包含46nt的链。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。pohar等人还报道了有效的40聚体cpg寡核苷酸。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。几种活性cpg寡核苷酸据报道长38nt。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。odn2006(24聚体)的34聚体变体据报道仍保留了odn2006激活人tlr9的超过90％效力。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。几种有效的cpg寡核苷酸据报道长32-nt。wo2015/108047。几种活性cpg寡核苷酸据报道长30nt。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。odn2006是据报道有效的24聚体cpg寡核苷酸。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。c类cpg寡核苷酸2395据报道长22nt。lahoud等人，2012proc.natl.acad.sci.usa109：16270-16275。已经设计了高活性cpg寡核苷酸，其据报道长度为21nt。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。b类cpg寡核苷酸1668和1826据报道均长20nt。lahoud等人，2012proc.natl.acad.sci.usa109：16270-16275。odn2006(24聚体)的16聚体缩短的变体据报道仍保留了激活人tlr9的显著效力。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。活性cpg寡核苷酸据报道长16nt。verthelyi等人，2001j.immunol.166：2372-2377。几种活性cpg寡核苷酸据报道长15nt。krieg等人，1995nature374：546-549。活性cpg寡核苷酸据报道长14nt。pct/jp2013/069107。几种免疫刺激性cpg寡核苷酸据报道长12nt。verthelyi等人，2002j.immunol.168：1659-1663。在通过krieg等人，1995nature374：546-549的研究中，短至8nt的寡核苷酸据报道刺激igm产生。几种报道的活性cpg寡核苷酸长8nt。krieg等人，2003oligo.13：491-499。因此，对于活性cpg寡核苷酸已报道了各种长度。cpg区域基序的碱基序列根据本公开内容可利用各种碱基序列，包括cpg基序周围(cpg区域基序)，例如如下：一些研究人员已尝试限定cpg区域基序的碱基序列参数(在文献中也称为“核心cpg基序”)。在下文列出的序列中，cpg指示为″cg″。rrcgyy，其中r为嘌呤(pu)且y为嘧啶(py)[krieg等人，1995nature374：546-549]和gacgtt[yi等人，1998j.immunol.160：5898-5906]的序列在小鼠中已报道为免疫刺激性的。相比之下，据报道，序列gtcgtt被提议在人中是免疫刺激性的。hartmann等人，2000j.immun.164：944-953。已报道了k型cpg寡核苷酸的碱基序列pupycgpypy和nnnqcgwnnn，其中q＝t、g或a，w＝a或t，并且n＝任何核苷酸。据报道，已报道了d型cpg寡核苷酸的碱基序列rycgry，其中r＝a或g且y＝c或t。据报道，已报道了c类cpg寡核苷酸在寡核苷酸的5′末端处的碱基序列tcgtcg。odn2006据报道具有对于其四个cpg基序各自紧5′的t(因此，tcg)；将任何t改变为a减少免疫刺激，但保留了显著的活性。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。因此，已报道了cpg区域的各种潜在免疫原性碱基序列。cpg基序的数目已报道了活性cpg寡核苷酸，其具有各种cpg基序数目中的任一种。几种报道的cpg寡核苷酸包括下述：几种报道的活性cpg寡核苷酸据报道仅具有1个cpg基序。krieg等人，1995nature374：546-549。odn2006的几种活性变体据报道仅具有1个cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。几种活性cpg寡核苷酸据报道具有1个cpg基序。krieg等人，2003oligo.13：491-499。有效的cpg寡核苷酸据报道仅具有1个cpg基序，距离3′末端21nt。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。几种活性cpg寡核苷酸据报道仅具有1个cpg基序。verthelyi等人，2001j.immunol.166：2372-2377。smad7系列cpg寡核苷酸据报道具有2个cpg基序。monteleone等人，2015nejm372：12.几种免疫刺激性cpg寡核苷酸据报道具有2个cpg基序。verthelyi等人，2002j.immunol.168：1659-1663。sod1系列cpg寡核苷酸据报道具有3个cpg基序。miller等人，2013lancetneurol.12：435。odn2006据报道具有4个cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。具有2、3、6或8个cpg基序的odn2006的其它变体据报道显示显著的免疫刺激。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。因此已报道了具有各种cpg基序数目的有效cpg寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含一个或多个cpg。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含两个或更多个cpg。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含三个或更多个cpg。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含四个或更多个cpg。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包含五个或更多个cpg。cpg基序的位置cpg基序可存在于寡核苷酸的5′或3′末端处或附近，和/或寡核苷酸的中间。本文描述了某些例子。5′末端：最远的上游(最5′)cpg和5′末端之间的距离可从寡核苷酸到寡核苷酸不等。活性cpg寡核苷酸可具有在最上游的cpg基序和5′末端之间的各种距离中的任一种。本文描述了某些例子。几种报道的cpg寡核苷酸包括下述：odn2006cpg寡核苷酸据报道包含在距离5′末端1nt(t)的位置处的cpg。vollmer等人，2004eur.j.immunol.34：251-262。sod1cpg寡核苷酸据报道包含距离5′末端1nt(c)的cpg。miller等人，2013lancetneurol.12：435。c类cpg寡核苷酸2395具有距离5′末端1nt(t)的cpg。lahoud等人，2012proc.natl.acad.sci.usa109：16270-16275。smad7cpg寡核苷酸据报道包含距离5′末端2nt(gt)的cpg。monteleone等人，2015nejm372：12.几种cpg寡核苷酸据报道包含距离5′末端4nt的cpg。wo2015/108047。a类cpg寡核苷酸2216据报道具有距离5’末端6nt(ggggga)的上游cpg。lahoud等人，2012proc.natl.acad.sci.usa109：16270-16275。b类cpg寡核苷酸1668和1826据报道均具有距离5’末端7nt(在两种情况下，tccatga)的cpg。lahoud等人，2012proc.natl.acad.sci.usa109：16270-16275。因此已报道了有效的cpg寡核苷酸，其最远的上游cpg在距离5′末端的各种距离处。中间：cpg基序的位置，包括中间的那些，以及cpg基序之间的距离可在寡核苷酸与寡核苷酸之间不等。已报道了活性cpg寡核苷酸，其具有各种cpg基序位置和它们之间的距离中的任一种。本文描述了某些例子。几种报道的cpg寡核苷酸包括下述：pohar等人据报道已显示1至6个cpg基序可位于cpg寡核苷酸的中间，并且它们之间的距离可变化。pohar等人显示几种cpg寡核苷酸据报道包含仅相隔1nt的cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。几种cpg寡核苷酸据报道在各种cpg基序之间包含4、6或7nt。wo2015/108047。包含4个cpg基序的有效cpg寡核苷酸据报道包含第二个和第三个cpg基序之间11nt的序列，以及在第三个和第四个cpg基序之间11nt的序列。两个11-nt序列均为tttttttttgt。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。几种活性cpg寡核苷酸据报道包含间隔12nt的2个cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。活性cpg寡核苷酸据报道包含间隔16nt的2个cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。活性cpg寡核苷酸据报道包含间隔20nt的2个cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。活性cpg寡核苷酸据报道包含间隔24nt的2个cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。因此已报道了有效的cpg寡核苷酸，其具有中间cpg基序之间、以及中间cpg基序和最上游或下游的cpg基序之间的各种距离。3′末端：最下游的cpg和3′末端之间的距离可从寡核苷酸到寡核苷酸不等。活性cpg寡核苷酸可具有在最下游的cpg基序和3′末端之间的各种距离中的任一种。本文描述了某些例子。几种报道的cpg寡核苷酸包括下述：c类cpg寡核苷酸2395据报道具有在3′末端处的cpg。lahoud等人，2012proc.natl.acad.sci.usa109：16270-16275。活性cpg寡核苷酸据报道具有距离3′末端1nt的cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。sod1cpg寡核苷酸据报道具有距离3′末端2nt(ca)的cpg基序。miller等人，2013lancetneurol.12：435。b类cpg寡核苷酸1826据报道具有距离3’末端2nt(tt)的下游cpg。lahoud等人，2012proc.natl.acad.sci.usa109：16270-16275。odn2006据报道具有距离3’末端2nt(tt)的cpg基序。vollmer等人，2004eur.j.immunol.34：251-262。几种有效的cpg寡核苷酸据报道具有距离3’末端3nt(ggg)的cpg。wo2015/108047。smadcpg寡核苷酸据报道具有距离3’末端的4nt(cagc)的cpg基序。monteleone等人，2015nejm372：12.a类cpg寡核苷酸2216据报道具有距离3’末端5nt(ggggg)的下游cpg。lahoud等人，2012proc.natl.acad.sci.usa109：16270-16275。活性cpg寡核苷酸据报道具有距3′末端7nt的cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。几种报道的有效cpg寡核苷酸具有距离3’末端9nt(ggg)的cpg。wo2015/108047。在odn2006的3′末端处的cpg基序的缺失据报道留下3个剩余的cpg基序；最远的下游cpg距离3’末端10nt(tttttttttt)。该cpg寡核苷酸保持高度活性。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。b类cpg寡核苷酸1668据报道具有距离3’末端11nt(ttcctgatgct)的唯一cpg。lahoud等人，2012proc.natl.acad.sci.usa109：16270-16275。据报道仅包含两个cpg基序的odn2006的另一种变体也是活性的；进一步的下游cpg距离3’末端13nt(ttttttttttttt)。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。另一种有效的cpg寡核苷酸据报道包含距离3′末端15nt的cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。另一种有效的cpg寡核苷酸据报道包含距离3’末端16nt的cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。另一种有效的cpg寡核苷酸据报道包含距离3’末端17nt的cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。另一种有效的cpg寡核苷酸据报道包含距离3’末端19nt的cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。据报道显示基本活性的另一种cpg寡核苷酸包含距离3’末端的21nt(全部为t)的cpg基序。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。另一种有效的cpg寡核苷酸据报道仅具有1个cpg基序，距离3′末端21nt。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908和补充附图。据报道显示基本活性的另一种cpg寡核苷酸包含距离3’末端的27nt(全部为t)的cpg。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。因此已报道了有效的cpg寡核苷酸，其具有最远的下游cpg和3′末端之间的各种距离。几种类型的cpg寡核苷酸已在文献中报道了，并且可根据本公开内容利用。在一些实施例中，这些已被分成各种类别和类型：许多开发的cpg寡核苷酸属于b类，并且激活b细胞和其它免疫细胞以释放il-6、il-10、il-12和mip-1b。rutz等人，2004eur.j.immunol.34：2541-2550；以及vollmer等人，2004eur.j.immunol.34：251-262。然而，应注意到，在报告各种cpg寡核苷酸及其类别的特征方面存在一些可变性和不一致性；不希望受任何特定理论的束缚，本公开内容提示这可能是由不同研究人员使用的实验组合物和方法中的变化。还应注意到，如本文所述，在小鼠和人中的有效cpg寡核苷酸之间存在可变性，并且在所有情况下均未在小鼠和人两者中执行等价研究。tlr9tlr9是toll样受体9，也称为cd289；refseq(mrna)nm_017442；refseq(蛋白质)np_059138。tlr9据报道识别细菌dna中的cpg基序并被其激活。hemmi等人，2000nature408：740-745；takeshita等人，2004j.immun.173：2552-2561。已报道了三种形式的tlr9的晶体结构：无配体的、与激动性cpg-dna结合的、以及与抑制性dna结合的。ohto等人，2015nature520：702-705。单个cpg寡核苷酸据报道充当桥连两个tlr9分子的分子胶。tlr9据报道是称为toll样受体(tlr)的一组基因的成员。如由shirota等人，2015，vaccines3：390-407报道的，tlr为哺乳动物宿主病原体感测机制的重要组分。janeway等人，2002ann.rev.immun.20：197-216；akira等人，2004nat.rev.immun.4：499-511。据报道，tlr基于其亚细胞定位通常分成两个家族：tlr1、2和4-6据报道在细胞表面上表达且感测细菌细胞壁组分，而tlr3和7-9据报道在内体中表达且感觉病毒或细菌核酸。kawasaki等人，2014front.immun.doi：10.2289/fimmu.2014.00461。由tlr识别的分子结构据报道是进化上保守的，由各种传染性微生物表达，并且被称为病原体相关分子模式(pamp)。例如，tlr4据报道识别细菌脂多糖。janeway等人，2002ann.rev.immun.20：197-216；akira等人，2004nat.rev.immun.4：499-511。基因击倒和功能获得实验将tlr9报道为通过以cpg基序依赖性方式直接接合细菌dna或合成cpg寡核苷酸来赋予cpg反应性的受体。hemmi等人，2000nature408：740-745；rutz等人，2004eur.j.immunol.34：2541-2550；bauer等人，2001proc.natl.acad.sci.usa98：9237-9242；latz等人，2004nat.immunol.5：190-198；cornelie等人，2004j.biol.chem.279：15124-15129。据报道组成型表达tlr9的人免疫细胞据报道包括浆细胞样树突状细胞(pdc)和b细胞。iwasaki等人，2004nat.immunol.5：987-995。还报道了在一些非免疫细胞上的tlr9表达，所述非免疫细胞包括肺上皮细胞和肺癌、角质形成细胞和肠上皮细胞。droemann等人，2005respir.res.6：1；platz等人，2004j.immunol.173：1219-1223；lebre等人，2007j.invest.dermatol.127：331-341；pedersen等人，2005clin.exp.immunol.141：298-306；zannetti等人，2014j.immunol.193：3398-3408。cpg寡核苷酸与tlr9二聚体的结合据报道导致tlr9细胞质信号传导结构域中的变构构象变化，导致信号衔接分子的募集。tlr9据报道与myd88结合，以经由信号转导蛋白如il-1受体相关激酶(irak)家族成员、丝裂原激活激酶(mapk)或ifn调节因子起始cpg介导的效应。这些事件据报道导致人b细胞和pdc中的核因子kb(nfkb)转录因子激活、细胞因子产生或共刺激分子表达。lebre等人，2007j.invest.dermatol.127：331-341；latz2007nat.immunol.8：772-779；barton等人，2003science300：1524-1525；uematsu等人，2005j.exp.med.201：915-923；xu等人，2003j.biol.chem.278：36334-36340；tsujimura等人，2004j.immunol.172：6820-6827；yang等人，2005immunity23：465-478；tailor等人，2006cellres.16：134-140；krieg等人，2002ann.rev.immunol.20：709-760；schetter等人，2004curr.opin.drugdiscov.dev.7：204-210。由tlr激活引发的先天免疫应答的特征在于促炎细胞因子、趋化因子、1型干扰素和抗微生物肽的产生。这种先天应答促进且调节适应性免疫系统。如上所示，已报道了许多cpg寡核苷酸的各种特征、连同不同类别的cpg寡核苷酸、以及cpg寡核苷酸与tlr9的相互作用。先前公开的报道一般使用立体无规cpg寡核苷酸(而不是本公开内容，其显示涉及立体控制的cpg寡核苷酸组合物的数据)。仅极少数研究已尝试解决立体化学在cpg寡核苷酸中的作用。一项研究报道了含有富含rp或sp的cpg的寡核苷酸的比较[yu等人2000bioorg.med.chem.8：275-284]；然而，该研究使用富含rp或sp的寡核苷酸而不是立体纯的寡核苷酸。与yu等人形成对比，本公开内容尤其呈现了来自高纯度立体控制的cpg寡核苷酸组合物的数据。与yu等人形成对比，本文所述的cpg寡核苷酸在每个手性核苷酸间键合处以98：2至＞99：1的非对映选择性制备。yu等人和另一项检验手性的研究[krieg等人2003oligonucleotides13：491-499]也仅使用小鼠细胞而非人细胞用于tlr9相关研究。本公开内容显示立体控制的cpg寡核苷酸可在小鼠和人细胞中证实非常不同的效应。另外，与本公开内容形成对比，各种先前的研究未利用手性控制的cpg寡核苷酸，其中所述cpg区域基序包含以rp构象的至少一个硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合、以及sp构象的至少一个硫代磷酸酯或其它核苷酸间键合。如本文详述的，立体纯的cpg寡核苷酸的一些但并非所有特征与立体控制的cpg寡核苷酸组合物共享。一些立体纯的cpg寡核苷酸证实与具有相同碱基序列的立体控制的cpg寡核苷酸组合物非常不同的免疫调节活性。本公开内容显示了新的发现：在cpg区域基序中的硫代磷酸酯手性极大地改变了cpg寡核苷酸的免疫原性。本公开内容因此呈现了新型cpg区域基序，其由每个硫代磷酸酯的手性序列(硫代磷酸酯处于rp或sp构象)限定，并且在一些情况下，还由cpg二核苷酸紧5′和/或3′的碱基序列限定。手性在许多合成的cpg寡核苷酸中，糖-磷酸酯主链中的磷酸二酯已替换为经修饰的核苷酸间键合如硫代磷酸酯(ps)。在一些实施例中，ps增加针对核酸酶的稳定性。ps包含在磷原子处的手性中心，其可以两种构型中的任一种存在：rp或sp。除了其它以外，本公开内容证明硫代磷酸酯以及cpg中和周围(在cpg区域基序中)的手性(rp或sp)对于活性是重要的。在本公开内容中，我们提供了与cpg基序中和周围的硫代磷酸酯手性的效应相关的新型数据，导致对其结构要求的新见解。本公开内容还显示手性的效应在小鼠和人中不同。因此，从小鼠研究生成的数据不一定预测人中的效应。本公开内容在小鼠模型和人pbmc两者中证明，立体无规寡核苷酸和相应的手性控制的寡核苷酸组合物可展示针对tlr9的非常不同的活性。本公开内容证明对于小鼠tlr9，具有全sp主链的一些立体纯的cpg-寡核苷酸是强激动剂，其活性通过在cpg基序(cpg区域)中以及与cpg基序(cpg区域)邻近的ps键的手性进一步调节。在几种情况下，人tlr9(htlr9)活性受到非常不同的影响，其中激动剂优选在cpg基序的3′上的sp手性。此外，本公开内容证明，在本文所示的许多寡核苷酸中，核糖环上的2’-修饰完全消除了对小鼠tlr9的激动剂活性，但对人tlr9则不是，这与人疾病的药物开发更相关。小鼠和人tlr9对具有2’-修饰和cpg甲基化的立体纯的cpg寡核苷酸组合物不同响应。这些数据令人惊讶地将硫代磷酸酯手性限定为tlr9活性的重要决定因素。本公开内容呈现了各种cpg区域基序，其可用于设计能够引发所需免疫应答的cpg寡核苷酸。cpg区域基序是特定基序，其包含cpg二核苷酸，加上侧接(紧邻5′和/或3′)cpg的一个或多个位置，所述位置由碱基序列限定，磷酸酯或核苷间接头(例如硫代磷酸酯)的化学，和/或核苷间接头的手性(例如，如果在特定位置处的硫代磷酸酯是rp或sp构型)。尽管本公开内容显示，在至少一些手性控制的cpg寡核苷酸组合物中，一些cpg区域基序具有比其它更大的免疫调节活性(例如，更大的激动活性或更大的拮抗活性)，但本公开内容涵盖任何手性控制的cpg寡核苷酸组合物，其中所述cpg区域基序包含立体限定的硫代磷酸酯或核苷酸间键合，其中所述cpg寡核苷酸证明比阴性对照(例如，在不存在寡核苷酸组合物的情况下)更大的激动活性或拮抗活性。因此，本公开内容涵盖包含本文公开的任何cpg区域基序的手性控制的cpg寡核苷酸。作为非限制性例子，示例性cpg区域基序包括在下表1中列出的，每个基序以5′至3′方向呈现：表1.示例性cpg区域基序1.n1-p-n2-p-c-p-g-p-n3-p-n4p2.n1-(*)-n2-(*)-c-(*)-g-(*)-n3-(*)-n4-(*)3.n1-(*s)-n2-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*s)4.n1-(*r)-n2-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n3-(*r)-n4-(*r)5.n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)6.n1-(*r)-n2-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*s)7.n1-(*s)-n2-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*s)8.n1-(*s)-n2-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r)-n4-(*s)9.n1-(*s)-n2-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*r)10.n1-(*r)-n2-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*r)11.n1-(*r)-n2-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r)-n4-(*s)12.n1-(*r)-n2-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*s)13.n1-(*s)-n2-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r)-n4-(*r)14.n1-(*s)-n2-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r)-n4-(*s)15.n1-(*r)-n2-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r)-n4-(*s)16.n1-(*r)-n2-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*r)17.n1-(*r)-n2-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r)-n4-(*r)18.n1-(*s)-n2-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*s)19.pu-(*r/s)-py-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-py-(*r/s)-py/pu-(*r/s)20.py/pu-(*r/s)-py-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-py-(*r/s)-py/pu-(*r/s)21.py-(*r/s)-py-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-py-(*r/s)-pu-(*r/s)22.pu-(*r/s)-py-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-py-(*r/s)-py/pu-(*r/s)23.py-(*r/s)-pu-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-pu-(*r/s)-py-(*r/s)24.n1-(*r)-n2-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n3-(*r)-n4-(*r)25.pu-(*r)-py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py-(*r)-py/pu-(*r)26.n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-m5c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)27.n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)，其中c和g均为2′h(dna)28.n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-m5c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)29.n1-(*r)-n2-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n3-(*r)-n4-(*r)30.n1-(*r)-py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py-(*r)-n2-(*s)31.n1-(*s)-py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py-(*s)-n2-(*s)32.pu-(*s)-py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py-(*s)-n2-(*s)，其中c和g为2′-moe或2′-ome，并且c为甲基化或未甲基化的33.n1-(*s)-n2-(*s)-m5c-(*r)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*s)34.n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*s)-n235.n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2-(*s)36.n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2-(*s)，其中c和g均为2′h(dna)37.n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2-(*s)，其中每个核苷是2′h(dna)38.n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2-(*s)，其中每个核苷是2’-修饰的39.n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2-(*s)，其中每个核苷是2′-moe40.t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-n141.t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-n1，其中c和g均为2′h(dna)42.t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-n1，其中每个核苷是2′h(dna)43.n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2-(*s)44.n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2-(*s)，其中c和g均为2′h(dna)45.n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2-(*s)，其中每个核苷为2′h(dna)46.py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py-(*s)47.py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py-(*s)，其中c和g均为2′h(dna)48.py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py-(*s)，其中每个核苷是2′h(dna)49.t-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-t-(*s)50.t-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-t-(*s)，其中c和g均为2′h(dna)51.t-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-t-(*s)，其中每个核苷是2′h(dna)52.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n-(*s)53.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n-(*s)，其中c和g均为2′h(dna)54.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n-(*s)，其中每个核苷是2′h(dna)55.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n-(*r)56.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n-(*r)，其中c和g均为2′h(dna)57.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n-(*r)，其中每个核苷是2′h(dna)58.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n259.py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py60.n1-(*r/s)-c-(*s)-g-(*s)-n261.n1-(*r/s)-c-(*s)-g-(*s)-n2，其中c和g均为2′h(dna)62.n1-(*r/s)-c-(*s)-g-(*s)-n2，其中每个核苷是2′h(dna)63.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2-(*r)-n3，其中每个核苷是2’-修饰的，并且c为甲基化或未甲基化的64.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2-(*r)-n3，其中每个核苷为2′-moe，并且c为甲基化或未甲基化的65.n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2-(*r)-n3，其中每个核苷是2’-修饰的66.n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2-(*r)-n3，其中每个核苷是2′-moe、2′-f或2′-ome67.n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2-(*r)-n3，其中每个核苷是2′-moe68.n1-(*r/s)-c-(*r)-g-(*r/s)-n2，其中两个*r/s不都是r或不都是s69.n1-(*r/s)-c-(*s)-g-(*r/s)-n2，其中两个*r/s不都是r或不都是s70.n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n271.n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s72.n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的73.n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r)-n274.n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*s)-n275.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n276.n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n277.n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n278.n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n279.n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n280.n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n281.py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n182.py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n1，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s83.py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n1，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的84.py-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n185.py-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n186.py-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n187.py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n188.py-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n189.py-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n190.n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py91.n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s92.n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的93.n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-py94.n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-py95.n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-py96.n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py97.n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-py98.n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-py99.py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py100.py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s101.py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的102.py-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-py103.py-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-py104.py-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-py105.py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py106.py-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-py107.py-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-py108.n1-(*s)-c-(*r)-g109.n1-(*r)-c-(*r)-g110.n1-(*s)-c-(*s)-g111.n1-(*r)-c-(*s)-g112.c-(*r/s)-g-(*r/s)113.c-(*r)-g-(*r)114.c-(*r)-g-(*s)115.c-(*s)-g-(*r)116.c-(*s)-g-(*s)117.c-(*r/s)-g118.c-(*r)-g119.c-(*s)-g120.n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n3-(*r/s)-n4121.m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1，其中所有核苷都是2′-moe。122.m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py，其中所有核苷都是2′-moe。123.m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-t，其中所有核苷都是2′-moe。124.m5c-(*r)-m5c-(*s)-g-(*r)-t，其中所有核苷都是2′-moe。125.n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。126.n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。127.n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。128.n1-(*r)-m5c-(*r/s)-g-(*r)-n2，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。129.n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。130.n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。131.n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h。132.n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-pyeo，其中n1和py为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为c或2′-moec；并且[g]为g或2′-moeg133.n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-neo，其中n1和n2为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5c134.py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py135.py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py136.py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py137.py-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-py138.py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg139.py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg140.py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py141.py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py142.py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-ome143.py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg144.py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py，其中[c]为2′-omec，并且[g]为2′-omeg145.py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-moec，并且[g]为2′-moeg146.py-(*s)-[c]-(*r)-g-(*s)-py147.py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-moem5c，并且[g]为2′-moeg148.py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg149.py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-omec，并且[g]为2′-omeg150.py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py，其中[c]和[g]均为2’-修饰的151.n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2，其中[c]和[g]均为2’-修饰的152.n-(*x)-c-(*r/s)-g*r/sn153.n-(*r/s)-c-(*x)-g*r/sn154.n-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*x)-n155.n-(*x)-c-(*r)-g-(*r)-n156.n-(*x)-c-(*r)-g-(*s)-n157.n-(*x)-c-(*s)-g-(*r)-n158.n-(*x)-c-(*s)-g-(*s)-n159.n-(*r)-c-(*x)-g-(*r)-n160.n-(*r)-c-(*x)-g-(*s)-n161.n-(*s)-c-(*x)-g-(*r)-n162.n-(*s)-c-(*x)-g-(*s)-n163.n-(*r)-c-(*r)-g-(*x)-n164.n-(*r)-c-(*s)-g-(*x)-n165.n-(*s)-c-(*s)-g-(*x)-n166.n-(*s)-c-(*r)-g-(*x)-n167.n-(*x)-c-(*r)--(*x)-n168.n-(*x)-c-(*s)--(*x)-n169.n-(*r)-c-(*x)--(*x)-n170.n-(*s)-c-(*x)--(*x)-n171.n-(*x)-c-(*x)-g-(*r)-n172.n-(*x)-c-(*x)-g-(*s)-n173.n-(*d)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n174.n-(*r/s)-c-(*d)-g-(*r/s)-n175.n-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*d)-n176.n-(*d)-c-(*r)-g-(*r)-n177.n-(*d)-c-(*r)-g-(*s)-n178.n-(*d)-c-(*s)-g-(*r)-n179.n-(*d)-c-(*s)-g-(*s)-n180.n-(*r)-c-(*d)-g-(*r)-n181.n-(*r)-c-(*d)-g-(*s)-n182.n-(*s)-c-(*d)-g-(*r)-n183.n-(*s)-c-(*d)-g-(*s)-n184.n-(*r)-c-(*r)-g-(*d)-n185.n-(*r)-c-(*s)-g-(*d)-n186.n-(*s)-c-(*s)-g-(*d)-n187.n-(*s)-c-(*r)-g-(*d)-n188.n-(*d)-c-(*r)--(*d)-n189.n-(*d)-c-(*s)--(*d)-n190.n-(*r)-c-(*d)-g-(*d)-n191.n-(*s)-c-(*d)-g-(*d)-n192.n-(*d)-c-(*d)-g-(*r)-n193.n-(*d)-c-(*d)-g-(*s)-n在这些各种基序中，以及如本文另外使用的：n1、n2、n3、n4：其为a、g、c、t或u的核碱基，或其经修饰的变体。p：磷酸二酯键合*：在立体混合物中，其可为rp或sp构型的硫代磷酸酯*r：以rp构型的硫代磷酸酯*s：以sp构型的硫代磷酸酯*r/s：在几种立体纯制剂中的任何一种中，其定义为rp或sp的硫代磷酸酯在本公开内容中，除非另有说明，否则术语“*”和“*r/s”是区分的。“*”用于立体混合物中；“*r/s”和“*s/r”(其为等价的)代表几种定义的立体纯制剂中的任一种。例如，基序(2)n1-(*)-n2-(*)-c-(*)-g-(*)-n3-(*)-n4-(*)代表分子的立体混合物；例如，包含具有基序(6)和(7)和(8)和(9)等的分子的混合物。相比之下，基序(5)n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)代表几种确定分子中的任何一种；例如，仅具有基序(6)或仅(7)或仅(8)或仅(9)等的分子制剂。因此，基序(2)n1-(*)-n2-(*)-c-(*)-g-(*)-n3-(*)-n4-(*)是例如基序(3)、(4)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)和(18)的分子的混合物。基序(5)n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)代表基序(3)、(4)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14))、(15)、(16)、(17)或(18)的分子。在该上下文中，“立体纯”意指大多数(在各种情况下，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％)的cpg寡核苷酸都具有相同的cpg区域基序。因此，作为另一个非限制性例子，其中80％的cpg寡核苷酸具有基序(14)的制剂是cpg区域基序(5)n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)的cpg寡核苷酸制剂的例子。n1-(*)-n2-(*)-c-(*)-g-(*)-n3-(*)-n4-(*)的非限制性例子是wv-1494(图12和13)。基序n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)的cpg寡核苷酸的一些非限制性例子包括wv-1375(图2和3)、wv-1374(图3)；wv-1696(图7和10)、wv-1698(图7)、wv-1493(图10和11)。在本公开内容的一些实施例中，cpg寡核苷酸包含15至49个核苷酸的链，该链包含n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)的cpg区域基序的至少两个拷贝。在本公开内容的一些实施例中，cpg寡核苷酸包含15至49个核苷酸的链，该链包含n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)的cpg区域基序的至少两个拷贝，其中c和g均为2′h(dna)。基序的另一个非限制性例子是n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)，其中c和g都不是2′-moe或2′-ome。基序的另一个非限制性例子是n1-(*r/s)-n2-(*r/s)-c-(*r)-g-(*s)-n3-(*r/s)-n4-(*r/s)，其中c和g均为dna。因此，本公开内容涵盖包含寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸包含含有本文所述的任何基序之一的链。因此，本公开内容涵盖包含寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸包含含有本文所述的任何基序中的两种或更多种的链。*r/s也可表示为：*r或*ssrpu：嘌呤(a或g，或其经修饰的变体)py：嘧啶(c、u或t，或其经修饰的变体)pu/py或py/pu：其可为pu或py的位置。m5c：5-甲基-胞嘧啶*d或(*d)：二硫代磷酸酯，其中磷酸二酯中的两个非桥连磷原子均已替换为硫。*x或(*x)：在寡核苷酸群体或寡核苷酸组合物中，一些个别寡核苷酸具有以rp构象的硫代磷酸酯，并且一些寡核苷酸在该位置处具有以sp构象的硫代磷酸酯。还应注意到，在cpg区域基序中，空格(″″)等价于连字符(″-″)。还应注意到，一些基序导致其为激动剂的cpg寡核苷酸(例如基序3至28)，并且一些导致其为拮抗剂的cpg寡核苷酸(例如基序29至33)。cpg寡核苷酸的长度包含含有本文公开的任何cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可具有任何序列，最小值或最大值，根据需要，其允许cpg寡核苷酸激动免疫应答、拮抗免疫反应、或两者都不是。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过2nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过3nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过4nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过5nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过6nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过7nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过8nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过9nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过10nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过11nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过12nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过13nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过14nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过15nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过16nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过17nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过18nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过19nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过20nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过21nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过22nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过23nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过24nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过25nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过26nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过27nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过28nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过29nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过30nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过31nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过32nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过33nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过34nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过35nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过36nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过37nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过38nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过39nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过40nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过41nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过42nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过43nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过44nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过45nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过46nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过47nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过48nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可不超过49nt长。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为2至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为5至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为10至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为15至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为16至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为17至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为18至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为19至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为20至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为21至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为22至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为23至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为24至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为25至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为30至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为35至49个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为5至30个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为10至30个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为15至30个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可为20至30个核苷酸(其中核苷酸包括核苷酸、经修饰的核苷酸和/或核苷酸类似物)。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物的碱基序列是或包含与smad7相关的碱基序列，gtcgccccttctccccgcagc。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物的碱基序列是或包含与smad7，gtcgccccttctccccgcagc相关的碱基序列的一部分，包括但不限于：在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物的碱基序列是或包含odn2006的碱基序列，tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物的碱基序列是或包含odn2006，tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt的碱基序列的一部分，包括但不限于：在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物的碱基序列是或包含与sod1相关的碱基序列，ccgtcgcccttcagcacgca。在一些实施例中，包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物的碱基序列是或包含与sod1，ccgtcgcccttcagcacgca相关的碱基序列的一部分，包括但不限于：包含含有本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸或手性控制的cpg寡核苷酸组合物可具有任何长度或碱基序列，根据需要，其适合于允许免疫应答的激动、免疫应答的拮抗、或免疫应答的既不激动也不拮抗。任选的5′和3’末端修饰在各种实施例中，cpg寡核苷酸可任选地包含5′末端或3′末端帽(也称为“修饰”)，其是非核苷酸的。将5’末端帽或3’末端帽描述为“非核苷酸的”意指核苷酸包含三种组分：磷酸酯、糖(例如核糖或脱氧核糖)和核碱基，并且3’末端帽不包含所有三种组分。作为非限制性例子，5’末端帽可选自以下的任一种：包含galnac的组合物；缺乏5’磷酸或5’-oh的核苷酸；缺少5’磷酸或5’-oh并且还包含2-ome或2’-moe修饰的核苷酸；5’-脱氧-2’-o-甲基修饰；5’-ome-dt；ddt；和5’-otr-dt。本领域已知的任何5’末端帽都可用于cpg寡核苷酸。作为非限制性例子，3’末端帽可选自以下的任一种：c3、c6、c8、c10、c12、石胆酸、联苯、三甘醇、环己基、苯基、金刚烷、c3氨基、c7氨基、x027、x038、x050至52、x058至69、x097至98、x109至113、x1009至1028、以及x1047至1049。参见例如，美国专利号8,084,600；8,404,832；8,404,831；8,957,041；和wo2015051366。本领域已知的任何3’末端帽都可用于cpg寡核苷酸。任何5’末端帽都可与任何3’末端帽组合使用。在各种实施例中，cpg寡核苷酸包含5’末端帽；3’末端帽；5’末端帽和3’末端帽；或既不含5’末端帽也不含3’末端帽。包含含有本文所述的cpg区域基序的链的任何cpg寡核苷酸可任选地与本文所述或本领域已知的任何5′或3’末端帽一起使用。在一些实施例中，所提供的cpg寡核苷酸包含一种或多种脂质部分。在一些实施例中，脂质缀合提供了出乎意料地改善的性质。在一些实施例中，本公开内容涵盖令人惊讶的发现：脂质缀合可有效拮抗免疫应答，例如由tlr9介导的免疫应答。制备cpg寡核苷酸的方法根据本公开内容可使用用于制备手性控制的寡核苷酸组合物的各种方法。示例性方法包括wo/2010/064146、wo/2011/005761、wo/2011/108682、wo/2012/039448、wo/2012/073857wo/2013/012758、wo/2014/010250、wo/2014/012081和wo/2015/107425中描述的那些，其中每一种的寡核苷酸制备方法以引用的方式并入本文。小鼠相对于人tlr9和cpg免疫原性各种研究人员已报道了在小鼠和人系统中涉及cpg基序和tlr9的免疫应答的一些差异。tlr9基因在物种之间不同，据报道人和小鼠序列相差24％。hemmi等人，2000nature408：740-745。还报道了其中细胞类型表达tlr9的物种之间的变化。tlr9受体据报道存在于啮齿动物而不是灵长类动物巨噬细胞和髓样树突状细胞(dc)中。在人中，tlr9据报道主要由浆细胞样dc和b细胞表达。hornung等人，2002j.immun.168：4531-4537；suzuki等人，2004cancerres.64：8754-8760；kadowaki等人，2001j.exp.med.194：863-869；bernasconi等人，2003blood101：4500-4504。对于b类寡核苷酸，6聚体基序5′-gtcgtt-3′据报道代表最佳的人cpg基序，但5′-gacgtt-3′是最佳的鼠cpg基序。krieg等人，1995nature374：546-549；hartmann等人，2000j.immunol.164：944-953；hartmann等人，2000j.immunol.164：1617-1624。pohar等人还报道了小鼠和人b类cpg寡核苷酸之间的差异。pohar等人，2015j.immunol.195：4396-4405。除了其它以外，本公开内容提供的数据令人惊讶地证明特定cpg区域基序在小鼠和人中的活性不同，在一些实施例中，在本公开内容之前达到出乎意料的范围和/或程度。如本文所示，包含n1-(*s)-n2-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n3-(*s)-n4-(*s)的cpg区域基序的cpg寡核苷酸在小鼠中是激动性的，但在人中则不是。参见例如，wv-1384，其在图3中显示为在小鼠中是激动性的，但在图9中在人中不是激动性的。因此，本公开内容证明在小鼠中的研究不一定预测在人中的激动或拮抗特性。例如，通过cpgodnwv-1384和wv-1512显示了小鼠和人中手性的不同效应。均为全sp的这两种cpgodn在小鼠中激动所需的免疫应答，但在人中则不是。cpgodnwv-1384(全sp)在小鼠中显示激动剂活性(图1a和2a)，但在人中则不是(图9a)。类似地，也是全sp的cpgodnwv-1512在小鼠中显示高活性(图10a和12a)，但在人中则不是(图13a)。除了其它以外，本公开内容证明，与在小鼠中引发免疫应答的结构决定簇相关的数据不一定预测人中的免疫应答。cpg寡核苷酸与另一种试剂的组合在各种实施例中，本公开内容涉及与(a)cpg寡核苷酸和(b)另一种活性剂的组合相关的方法和组合物。在各种实施例中，活性剂(b)可与cpg共施用和/或分开施用。cpg寡核苷酸和活性剂(b)通过其施用的方法可相同或不同，或者它们可同时或以任何次序。在各种实施例中，cpg寡核苷酸和活性剂(b)可在单一组合物中组合，或者可在分开的组合物中(其可共施用或分开施用)。在各种实施例中，活性剂(b)可为对于影响人患者的疾病的分开治疗。在各种实施例中，人患者可患有癌症。在一些实施例中，活性剂是抗体。在一些实施例中，抗体具有疗效。在一些实施例中，活性剂是疫苗。作为非限制性例子，依鲁替尼可用于治疗淋巴瘤，并且可与cpg寡核苷酸共施用。依鲁替尼是bruton酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，b细胞受体的下游信号传导途径中的关键酶，以及针对多类b细胞淋巴瘤的有效治疗。cpg寡核苷酸的肿瘤内注射与通过依鲁替尼的全身治疗的组合导致不仅在注射部位而且在远侧部位处的肿瘤根除。sagiv-barfi等人，2015blood125：2079-2086。在各种实施例中，活性剂(b)可为免疫活性组分，因为cpg和免疫活性剂的共施用已显示增加对试剂的免疫应答。cpg和免疫活性剂的组合本公开内容还涵盖药物组合物，其包含(a)cpg寡核苷酸和(b)免疫活性组分；以及，任选地，(c)另外的组分。免疫活性组分可包含例如免疫原，抗原例如毒素，病毒，细菌，真菌或其它感染因子，癌抗原，病原体或其组分。感染因子：可感染受试者的试剂，包括但不限于病毒、细菌和真菌。感染性病毒的非限制性例子包括：腺病毒科(大多数腺病毒)；沙粒病毒科(出血热病毒)；双核糖核酸病毒科；布尼亚病毒科(例如汉坦病毒、bunga病毒、白蛉病毒和内罗病毒)；杯状病毒科(例如引起胃肠炎的毒株)；冠状病毒科(例如，冠状病毒)；肠道病毒、人柯萨奇病毒、鼻病毒、埃可病毒)；丝状病毒科(例如，埃博拉病毒)；黄病毒科(例如，登革热病毒、脑炎病毒、黄热病病毒)；肝炎病毒科(乙型肝炎病毒)；疱疹病毒科(单纯疱疹病毒(hsv)1和hsv-2、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒(cmv)、疱疹病毒)；虹膜病毒科(例如，非洲猪瘟病毒)；正粘病毒科(例如，流感病毒)；乳多空病毒科(乳头状瘤病毒、多瘤病毒)；副粘病毒科(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒)；细小病毒科(细小病毒)；微小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒；痘病毒科(天花病毒、痘苗病毒、痘病毒)；呼肠孤病毒科(例如，呼肠孤病毒、环状病毒和轮状病毒)；逆转录病毒科；弹状病毒科(例如，水疱性口炎病毒、狂犬病病毒)；披膜病毒科(例如，马脑炎病毒、风疹病毒)；和未分类的病毒(例如，海绵状脑病的致病因子、δ肝炎的因子(被认为是乙型肝炎病毒的有缺陷的卫星)、非甲非乙型肝炎的因子(1级＝内部传播；2级＝肠胃外传播(即丙型肝炎)；诺沃克和相关病毒、以及星状病毒)。感染性细菌的非限制性例子包括：以色列放线菌(actinomycesisraelli)；炭疽杆菌；拟杆菌属物种(bacteroidessp.)；伯氏疏螺旋体(boreliaburgdorferi)；产气荚膜梭菌(clostridiumperfringers)；破伤风梭菌；白喉棒状杆菌；棒状杆菌属物种(corynebacteriumsp.)；产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)；肠杆菌属物种(enterococcussp.)；丹毒杆菌(erysipelothrixrhusiopathiae)；具核梭杆菌(fusobacteriumnucleatum；流感嗜血杆菌；幽门螺杆菌(helicobacterpyloris)；肺炎克雷伯菌klebsiellapneumoniae)；嗜肺军团菌(legionellapneumophilia)；钩端螺旋体属(leptospira)；单核细胞增多性李斯特菌listeriamonocytogenes)；分枝杆菌属物种(mycobacteriasps)(例如，结核分枝杆菌(m.tuberculosis)、鸟分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(mkansaii)、戈氏分枝杆菌(m.gordonae))；脑膜炎奈瑟氏球菌；多杀巴斯德菌(pasturellamultocida)；致病性弯曲杆菌属物种(campylobactersp.)；金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟氏球菌(neisseriagonorrhoeae)；念珠状链杆菌(streptobacillusmoniliformis)；链球菌属(streptococcus)(厌氧菌属)；链球菌属(草绿色组)；无乳链球菌(streptococcusagalactiae)(b组链球菌；牛链球菌(streptococcusbovis)；粪链球菌(streptococcusfaecalis)；肺炎链球菌；化脓性链球菌(a组链球菌)；苍白密螺旋体(treponemapallidum；和细弱密螺旋体(treponemapertenue)。感染性真菌的非限制性例子包括但不限于新型隐球菌(cryptococcusneoformans)；组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)；粗球霉菌(coccidioidesimmitis)；皮炎芽生菌(blastomycesdermatitidis)；沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis)；和白色念珠菌(candidaalbicans)。其它感染性生物(例如原生生物)包括：恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)和刚地弓形虫(toxoplasmagondii)。在各种实施例中，cpg寡核苷酸可与抗原缀合。各种研究已报道，cpg寡核苷酸与抗原的缀合可增强抗原摄取，并且减少对于施用的抗原数量的需求。tighe等人，2000eur.j.immunol.30：1939-1947；hartmann等人，2003cancerres.63：6478-6487。作为各种非限制性例子，另外的试剂可包含以下的任何一种或多种：另外的佐剂、稳定剂、防腐剂、抗生素和微量组分。作为非限制性例子，另外的佐剂可包含以下的任何一种或多种：氢氧化铝、磷酸铝、免疫刺激剂、基于皂苷的佐剂，在各种实施例中，免疫刺激剂可为免疫刺激性核酸或蛋白质。在各种实施例中，另外的免疫刺激剂可选自montanideisa-51、gm-csf和ifa。shirota等人，2015。ifn基因刺激物(sting)也报道作为佐剂与cpg寡核苷酸协同作用。temizoz等人，2014eur.j.immun.45：1159-1169。作为非限制性例子，稳定剂可包含以下的任何一种或多种：无机镁盐，例如硫酸镁或氯化镁、乳糖、山梨糖醇、明胶、谷氨酸一钠、甘氨酸。作为各种非限制性例子，防腐剂可包含以下的任何一种或多种：硫柳汞、苯酚、苯氧乙醇。作为各种非限制性例子，抗生素可包含以下的任何一种或多种：庆大霉素、新霉素、青霉素、β-内酰胺，可使用本领域已知的任何组合物或方法配制和/或递送包含cpg寡核苷酸和任选的活性组分和/或另外组分的组合物或药物组合物。例如，组合物可形成为微粒、纳米颗粒、脂质乳液或本领域已知的其它递送模式。包含含有包含本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸的任何组合物可与本文所述或本领域已知的任何免疫活性剂、疫苗、佐剂或抗原组合使用。包含cpg寡核苷酸的药物组合物药物组合物可包含cpg寡核苷酸，其包含含有本文公开的任何cpg区域基序的链。在一些实施例中，药物组合物可特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适于下述的那些：经口施用，例如浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，例如靶向用于经颊、舌下和全身吸收的那些，大丸剂，粉末，颗粒，用于施加于舌的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，如例如无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；局部施用，例如作为乳膏，软膏或控释贴剂，或者施加于皮肤、肺部或口腔的喷雾剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓、乳膏或泡沫；舌下；经眼；透皮；或经鼻、肺部及其它粘膜表面。包含cpg寡核苷酸的药物组合物可通过以下递送：静脉内输注、皮下注射、肌内注射、鼻内、鞘内、局部、粘膜递送、阴道递送、经口递送、直肠内递送、结膜递送、眼内递送、透皮递送或本领域已知的任何其它模式。该药物组合物还可包含对于包含cpg寡核苷酸的组合物递送适当的任何组分。作为非限制性例子，此类组分包括药学可接受的盐、药学可接受的载体。本领域报道了药学可接受的盐。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences、66：1-19(1977)中详细描述了药学可接受的盐。本文所述或本领域报道的任何药学可接受的盐可用于本公开内容的组合物和方法中。在一些实施例中，在所提供的组合物中，所提供的寡核苷酸可作为盐存在，优选药学可接受的盐，例如钠盐、铵盐等。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的盐包含两种或更多种阳离子，例如，在一些实施例中，直至寡核苷酸中带负电荷的酸性基团(例如，磷酸根、硫代磷酸酯等)的数目。药学可接受的载体是本领域众所周知的。例如，如下文所述，可包括可接受的载体(例如，药学可接受的载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。药学可接受的载体包括药学可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料，涉及携带主题化合物或将主题化合物从身体的一个器官或部分转运到身体的另一个器官或部分。本文所述或本领域报道的任何药学可接受的载体可用于本公开内容的组合物和方法中。包含含有包含本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸的任何组合物都可用于本文所述或本领域另外已知的任何药物组合物中。包含cpg寡核苷酸的药物组合物的递送方法包含cpg寡核苷酸的药物组合物可使用本领域已知的任何方法或装置或其它模式，包括但不限于本文所述的任何施用方法进行递送。作为非限制性例子：包含cpg寡核苷酸的药物组合物可以在含有常规无毒药学可接受的载体、佐剂和/或媒介物的剂量单元制剂中，经口、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾或直肠施用。如本文使用的，术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内、腹膜内或鞘内注射、或输注技术等等。作为另一个非限制性例子：包含cpg寡核苷酸的药物组合物可通过以下递送：静脉内输注、皮下注射、肌内注射、鼻内、鞘内、局部、粘膜递送、阴道递送、经口递送、直肠内递送、结膜递送、眼内递送、透皮递送或本领域已知的任何其它模式。本领域报道了递送cpg寡核苷酸的各种方法。参见例如，moldoveanu等人，1998vaccine16：1216-1224；gallichan等人，2001j.immunol.166：3451-3457；mccluskie等人，1998j.immunol.161：4463-4466；mccluskie等人，2000vaccine19：413-422；kwant等人，2004vaccine22：3098-3104；eastcott等人，2001vaccine19：1636-1642；mccluskie等人，2001vaccine19：950-957；dong等人，2005virology.nesburn等人，2005vaccine23：873-883；berry等人，2004infect.immun.72：1019-1028；dumais等人，2002j.infect.dis.186：1098-1105；gallichan等人，2001j.immunol.166：3451-3457；以及qin等人，2014immunopharm.immunotox.36：251-260。药物组合物可包含治疗有效量或剂量的cpg寡核苷酸。每天每千克体重约0.1mg至约140mg的剂量水平可用于治疗各种状况(每个受试者每天约0.5mg至约7g)。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。剂量单元形式一般含有约1mg至约500mg的活性成分。应理解，关于任何特定受试者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和经历治疗的特定疾病的严重性。包含含有包含本文公开的cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸的任何组合物都可用于本文所述或本领域另外已知的任何药物组合物中，并且可与本文所述或本领域另外已知的任何递送方法一起使用。与核酸施用相关的注射部位治疗反应和不利效应在至少一些情况下，核酸的皮下或肌内注射导致注射部位反应(isr)，例如红斑、瘀伤、硬结、炎症、起泡、烧灼感、瘙痒、不适、触痛、疼痛、皮疹、色素沉着过度、色素沉着不足、脱发、脱屑、发作、溃疡、坏死、血肿、血管炎、白细胞碎裂性血管炎、感染、湿疹、核酸缓慢分布到皮肤和/或注射的直接区域外等。isr可在强度方面不同，例如，它们可为轻度、中度或重度的。isr也可在持续时间方面不同，从短暂到永久。在许多情况下，isr是不期望的。因此：在各种实施例中，本公开内容涉及用于向有此需要的患者施用治疗有效量的cpg寡核苷酸的方法和组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序的链，还包括施用方法或组合物的步骤，所述方法或组合物减轻与cpg寡核苷酸施用相关的注射部位反应，其中所述方法或组合物可以任何次序执行或施用。各种此类方法和组合物是本领域已知的。作为非限制性例子，据报道通过与galnac缀合，与特定纳米颗粒螯合或用特定纳米颗粒配制，例如使用亲脂性分子、碱性肽、叶酸、茴香酰胺、多胺、受体结合分子或动态缀合物，或者减慢和/或降低施用的量或速率，来降低一些核酸的炎性潜力。参见例如：seth等人，2012mol.ther1：e47；vanderree2015easl；gish等人，2015antivirres.121：97-108。本领域已知的用于治疗注射部位反应的方法或组合物可与关于本公开内容的cpg寡核苷酸的方法或组合物组合。在至少一些情况下，与其它类型的核酸相比，isr对于cpg寡核苷酸或5-甲基-胞嘧啶-取代的核酸特别常见；然而，在一些情况下，由于注射部位反应可能是免疫刺激的结果，此类反应可为可耐受的或甚至优选的，取决于注射部位。在至少一些情况下，核酸的施用据报道导致其它不利效应，包括流感样症状、发热、寒战、肌痛、关节痛、不适、疲劳、肾毒性、肝毒性、血小板减少症、药物诱导的血管损伤、血小板减少、肾小球病、血管变性、血管周围炎症等。参见例如，frazier2015tox.path.43：78-89；engelhardt等人，2015toxicol.1-10。在一些实施例中，不利效应是不期望的。然而，用于治疗不利效应的各种方法和组合物是本领域已知的。主链化学的修饰，与各种部分的缀合，特定递送组合物和方法的使用，改善的组织穿透，增强的细胞内靶和较低频率的施用，以及本领域已知的各种其它方法和组合物可导致减少的不利效应。因此：在各种实施例中，本公开内容涉及用于向有此需要的患者施用治疗有效量的cpg寡核苷酸的方法和组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序的链，还包括施用方法或组合物的步骤，所述方法或组合物治疗与cpg寡核苷酸施用相关的不利效应，其中所述方法或组合物可以任何次序执行或施用。在一些实施例中，本公开内容描述了其为免疫刺激性的各种cpg区域基序。如果免疫刺激对于核酸是不期望的，则可在核酸的设计中避免这些特定基序。此外，如果不需要免疫刺激，则用于减少核酸施用的isr和不利效应的各种方法和组合物可与用于施用核酸的方法和组合物组合使用。使用方法本公开内容尤其涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含本文公开的任何cpg区域基序中的一种或多种。此类组合物可用于先前在文献中对于cpg寡核苷酸描述的任何目的。作为非限制性例子，激动性cpg寡核苷酸可用作免疫刺激剂，例如佐剂、疫苗或单一疗法。拮抗性cpg寡核苷酸可用于拮抗免疫应答。cpg寡核苷酸作为佐剂的用途佐剂增强针对活性组分(例如共施用的抗原(ag))生成的免疫应答。在科学文献例如shirota等人，2015vaccines3：390-407中描述了佐剂可促进免疫的几种方法：稳定或诱陷抗原(ag)以延长释放且因此延长免疫刺激；促进在ag沉积部位处的炎症应答，从而吸引激活的巨噬细胞和树突状细胞，以改善ag摄取和呈递；和向t细胞和b细胞呈递共刺激信号，以增强ag特异性免疫的诱导。作为tlr9激动剂，cpg寡核苷酸据报道可用作疫苗佐剂，以及用于治疗癌症以及传染病和过敏性疾病的单一或组合疗法。vollmer等人，2009adv.drugdel.rev.61：195-204。cpg寡核苷酸据报道可增强由针对病原体、过敏原和/或肿瘤的疫苗所引发的体液和细胞(th1细胞和ctl)免疫应答两者。shirota等人，2014expertrev.vaccines13：299-312。如shirota等人所报道的，为了优化通过dc的抗原呈递效率，需要它们在疫苗抗原的存在下遇到cpg寡核苷酸。将寡核苷酸加上抗原共递送至相同的apc加速诱导，据报道增加最大水平并且延长所诱导的免疫应答的持续时间。klinman等人，2009adv.drugdel.rev.61：248-255。它还支持抗原同种型的调节并且增加弱抗原的免疫原性。klinman等人，2004nat.rev.immun.4：249-258。例如，当卵白蛋白或乙型肝炎表面抗原疫苗与cpg寡核苷酸一起施用时，对相同部位的共递送据报道显著增强了体液保护性免疫。mutwiri等人，2004j.control.rel.97：1-17；cooper等人，2004j.clin.immun.24：693-701；maurer等人，2002eur.j.immun.32：2356-2364。cpg寡核苷酸据报道也加速免疫应答。cpg寡核苷酸的共施用据报道将针对炭疽疫苗的抗体的峰值滴度的时机从第46天减少到第22天。rynkiewicz等人，markedenhancementofantibodyresponsetoanthraxvaccineadsorbedwithcpg7909inhealthyvolunteers，icaac，2005。cpg寡核苷酸据报道还可减少诱导保护所需的疫苗量，在某些情况下高达10倍或更多。因此，如对于某些流感疫苗已发生的，cpg寡核苷酸可减少成本、增加安全性并且增加可接受疫苗的患者数目。weeratna等人，2003immunol.cellbiol.81：59-62。在至少一些情况下，cpg寡核苷酸据报道可改变或重编程免疫应答。由cpg寡核苷酸诱导的偏向th1的免疫应答据报道可促进改善的过敏疫苗的开发，以重编程致病性th2过敏应答。cpg寡核苷酸据报道改变过敏性小鼠的过敏性th2应答，预防炎症性疾病的表现。kline等人，1998j.immunol.160：2555-2559；jain等人，2002j.allergyclin.immunol.110：867-872。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可用于减少有此需要的受试者中的肿瘤大小和/或肿瘤负荷。在一些实施例中，疫苗被设计为预防或减缓肿瘤生长。各种研究已报道了用cpg寡核苷酸佐剂化的肿瘤疫苗的使用。krieg等人，2004curr.oncol.rep.6：88-95；heckelsmiller等人，2002eur.j.immun.32：3235-3245；muraoka等人，2010j.immun.185：3768-3776；junqueira等人，2012plosone7：e36245；sin等人，2013cancerlett.330：190-199；silva等人，2015j.immun.194：2199-2207；aurisicchio等人，2009clin.cancerres.15：1575-1584；jacobs等人，2011int.j.cancer128：897-907。在一份报告中，将cpg寡核苷酸与靶向hpv16e7的肽疫苗组合据报道导致大小高达250mm3的肿瘤的消除，以及甚至更大的肿瘤的生长中的延迟。zwaveling等人，2002j.immun.169：350-358。据报道，使用靶向e7表位的融合蛋白疫苗与cpg寡核苷酸加上化学治疗剂组合，在50％的小鼠中观察到非常大的肿瘤的根除。mansilla等人，2012int.j.cancer131：641-651。几项临床试验已检查了与靶向肿瘤抗原的基于肽的疫苗组合的cpg寡核苷酸的使用。这些抗原包括engerix-bhbv疫苗；mart-1肽疫苗(用于黑色素瘤患者)；多表位肽疫苗(包括mart-1、gp100和酪氨酸酶)；和ny-eso-1肽或lage-1肿瘤抗原；肾母细胞瘤-1抗原(wt-1)；癌症-睾丸ag肽ly6k和ttk(用于转移性食管鳞状细胞癌)。shirota等人；cooper等人，2004j.clin.immunol.；speiser等人，2010j.immunother.33：848-858；speiser等人，2005j.clin.invest.115：739-746；baumgaertner等人，2012int.j.cancer130：2607-2617；tarhini等人，2012j.immunother.35：359-366；fourcade等人，2008j.immunother.31：781-791；valmori等人，2007proc.natl.acad.sci.usa104：8947-8952；karbach等人，2010int.j.cancer126：909-918；ohno等人，2012anticancerres.32：2263-2269；iwahashi等人，2010cancersci.101：2510-2517。在各种实施例中，癌症选自肺癌、乳腺癌、结肠癌和直肠癌、皮肤癌、头与颈癌、脑癌、胃癌、前列腺癌、肝癌、宫颈癌、肠癌和食管癌。在各种实施例中，cpg寡核苷酸可连同化学治疗剂一起施用。在各种实施例中，化学治疗剂选自抗雌激素、蒽环类、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃博霉素、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、干扰素、氮芥、美法仑、巯嘌呤、氨甲蝶呤、丝裂霉素c、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、维甲酸、泰素、泰索帝、他莫昔芬、替尼泊苷、噻替派、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨、及其任何组合。cpg寡核苷酸还已报道可用于治疗创伤、细菌性肺炎和烧伤。wanke-jellinek等人，2016j.imm.196：767-777。因此，包含本公开内容的cpg寡核苷酸的方法和组合物可用于治疗本领域已知的顺应用cpg寡核苷酸治疗的任何疾病。将cpg寡核苷酸与另外的疗法组合在各种实施例中，本公开内容涉及疾病的治疗，所述治疗包括施用cpg寡核苷酸的步骤，所述cpg寡核苷酸包含含有本文所述的cpg区域基序的一个或多个拷贝的链，其中所述寡核苷酸作为单一治疗或与另外的疗法组合施用。在各种实施例中，另外的疗法可选自：疫苗、抗体、细胞疗法、免疫疗法和抗血管生成剂、放射疗法、冷冻疗法和化学疗法。在各种实施例中，疫苗可包含活性组分(例如抗原)。免疫调节性cpg寡核苷酸在治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和其它疾病中的用途免疫调节性cpg寡核苷酸可作为治疗施用，或与其它治疗共施用，用于治疗和/或预防炎性疾病、自身免疫疾病、癌症、过敏性疾病、哮喘和其它疾病。在一些实施例中，免疫调节性cpg寡核苷酸可与抗炎剂共施用。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸可与抗炎剂共施用。如果期望限制炎症，例如在与过度炎症相关的疾病中，则可将拮抗性cpg寡核苷酸与抗炎剂共施用。在一些实施例中，与过度炎症相关的疾病是炎性肠病、花粉热、牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎或癌症(例如胆囊癌)、寻常痤疮、哮喘、自身免疫疾病、自身炎性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥、血管炎、间质性膀胱炎或动脉粥样硬化。在一些实施例中，与过度炎症相关的疾病是炎性肠病。在一些实施例中，抗炎剂是短链脂肪酸(scfa)。作为非限制性例子，scfa包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。scfa可以几种方式施用。例如，scfa可经口施用。在一些实施例中，scfa可作为饮食中的组分施用，例如经由丁基化或乙酰化淀粉。在一些实施例中，通过正常健康的肠道菌群的膳食纤维发酵，在受试者的消化系统中产生scfa。丁酸盐和其它scfa据报道是抗炎性的，抑制il-12、ifn-γ信号传导和nfκβ。相比之下，通过激动性cpg寡核苷酸的tlr9激活是促炎的，具有由i型干扰素和il-12介导的促炎反应。拮抗性cpg寡核苷酸可与scfa协同作用。scfa据报道作为用于哺乳动物结肠衬里的细胞(结肠细胞)的食物是重要的；没有丁酸盐的能量，结肠细胞据报道经历自噬和死亡。不希望受任何特定理论的束缚，本公开内容指出scfa据报道通过增加能量产生和细胞增殖而使结肠细胞受益，并且可帮助预防结肠癌；并且丁酸盐据报道具有对抗炎症介导的溃疡性结肠炎和结肠直肠癌的预防和治疗潜力。拮抗性cpg寡核苷酸可作为用于炎性疾病和自身免疫疾病的治疗施用。在许多自身免疫疾病中，已报道tlr7和tlr9介导由免疫复合物诱导的炎症，导致疾病的维持和进展。据报道，通过这些受体与和自身rna或dna复合的抗微生物肽ll37的相互作用，pdc和mdc中的tlr7、tlr8和tlr9激活促进牛皮癣发展。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸用于治疗牛皮癣和其它自身免疫疾病。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够抑制由il-23介导的皮肤炎症；减少il-17；和/或增加il-10。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸单独或与另一种试剂组合用作自身免疫疾病的治疗。在一些实施例中，自身免疫疾病选自：关节炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮(sle)。在各种实施例中，免疫调节性cpg寡核苷酸在癌症治疗中施用或与另一种试剂共施用。在一些实施例中，在癌症治疗中施用拮抗性cpg寡核苷酸。在一些实施例中，癌症与炎症相关(作为非限制性例子，炎症介导的溃疡性结肠炎和结肠直肠癌)。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸作用于对抗炎症。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸在癌症治疗中施用或与另一种试剂共施用。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸增加针对癌症的免疫应答。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸与以下共施用：免疫检查点抑制剂、pd-1(程序性细胞死亡蛋白1)抑制剂、cd20抑制剂(例如利妥昔单抗)、溶瘤病毒和/或ido-1(吲哚胺2，3-双加氧酶1)抑制剂、egfr抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和/或tim3、ceacam和/或lag3的调节剂、或肿瘤特异性抗体、细胞疗法、抗血管生成剂、放射疗法、和/或化疗，用于治疗癌症。一些实施例，激动性cpg寡核苷酸与选自以下的试剂共施用：西妥昔单抗、伊匹单抗和吉非替尼。在各种实施例中，抑制剂是抗体、rnai试剂、小分子、crispr、talen或能够降低靶活性和/或水平的其它分子。在一些实施例中，癌症选自：非霍奇金淋巴瘤(nhl)、肾细胞癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺癌、软组织癌、肝癌、肺癌或非小细胞肺癌。在一些实施例中，癌症选自：膀胱癌、乳腺癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸与检查点抑制剂共施用。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸与伊匹单抗(ctla4抗体)共施用。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸与检查点抑制剂共施用，用于治疗癌症。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸与伊匹单抗(ctla4抗体)共施用，用于治疗癌症。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸与检查点抑制剂共施用，用于治疗非霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺癌、软组织癌、肝癌、肺癌或非小细胞肺癌。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸与伊匹单抗(ctla4抗体)共施用，用于治疗nhl、b细胞淋巴瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、肾细胞癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、肺癌或非小细胞肺癌。在一些实施例中，免疫调节性cpg寡核苷酸与补体抑制剂共施用。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸与补体抑制剂共施用。补体据报道是先天免疫的主要组分，并且在宿主防御中起关键作用。已报道了tlr9(和其它toll样受体)和补体之间的串扰。hajishengallis等人，2010trendsimmunol.31：154-163；song2012tox.pathol.40：174-182；以及hovland等人，2015atherosclerosis241：480-494。经修饰的ldl-胆固醇据报道激活补体和tlr，导致炎症。补体和tlr两者均在动脉粥样硬化中过度读取(upread)。激活的补体通过g蛋白偶联的过敏毒素受体c5ar和c3ar、细胞内信号传导分子如mapk和转录因子如nf-κβ的活性调节tlr信号传导。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸与补体抑制剂共施用。在一些实施例中，补体抑制剂抑制c3或c5。在一些实施例中，补体抑制剂抑制c3和/或c5的切割、水解和/或激活。在一些实施例中，补体抑制剂抑制c3或c5。在一些实施例中，补体抑制剂抑制c5转化酶。在一些实施例中，补体抑制剂抑制c3转化酶。在一些实施例中，cpg寡核苷酸可单独施用或与另一种试剂共施用，并且cpg寡核苷酸可包含本文公开的新型cpg区域基序。新型cpg区域基序的确定在本公开内容中，各种cpg寡核苷酸尤其用于探索对由硫代磷酸酯构象介导的免疫原性的作用(如果有的话)。在文献中描述的各种cpg寡核苷酸中，一个或多个硫代磷酸酯已替换为硫代磷酸酯。然而，硫代磷酸酯可以两种构象rp和sp中的任一种存在，如本文所示。在一些实施例中，cpg区域基序包含以rp构象的至少一个硫代磷酸酯和以sp构象的至少一个硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容涉及包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有14至49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个*r/s为以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个*r/s为以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2为任何核苷酸。在大多数先前描述的cpg寡核苷酸研究中，不控制在各种硫代磷酸酯处的构象。因此，这些先前描述的寡核苷酸实际上是分子的混合物；作为一组，它们具有相同的碱基序列、以及修饰的序列和在其主链中硫代磷酸酯的序列，但它们在硫代磷酸酯主链的立体化学中逐个分子地变化。相比之下，本公开内容描述了产生的各种新型cpg寡核苷酸，其已在各种硫代磷酸酯处得到手性控制。因此，本文所述的许多cpg寡核苷酸被设计为立体纯的，其中在每个位置处，硫代磷酸酯被立体限定为rp或sp；因此，本文描述的许多cpg寡核苷酸是立体纯的，而不是立体混合物。执行了其它研究，其中cpg寡核苷酸中的每个和每一个硫代磷酸酯为rp构象；或者每个和每一个硫代磷酸酯为sp构象。独特地，本公开内容呈现了与手性控制的cpg寡核苷酸相关的数据，其中所述cpg区域基序包含以rp构象的至少一个硫代磷酸酯和以sp构象的至少一个硫代磷酸酯。本公开内容呈现的数据显示，取决于区域基序，具有以rp构象的至少一个硫代磷酸酯和以sp构象的至少一个硫代磷酸酯的各种cpg区域基序能够激动或拮抗免疫应答。手性对cpg区域基序的作用构建许多cpg寡核苷酸，其中手性控制cpg基序和/或cpg区域基序的手性(rp或sp)；这些在表4(包括表4a、4b和4c)中列出。测试某些cpg寡核苷酸在小鼠和人中激动或拮抗免疫应答的能力。某些实验方法在实例中呈现，并且某些结果显示于附图中。使用的某些寡核苷酸序列在表3中列出，并且cpg寡核苷酸的特定序列在表4(表4a至4c)中列出。本公开内容证明手性核苷酸间键合的立体化学对由cpg寡核苷酸介导的激动和拮抗具有作用。不受任何特定理论的束缚，本公开内容指出几个发现起于本文公开的数据。在一些实施例中，本公开内容证明cpg区域基序中硫代磷酸酯的手性模式极大地改变了由cpg寡核苷酸介导的免疫应答的激动或拮抗。在一些实施例中，cpg二核苷酸中的硫代磷酸酯以及侧接硫代磷酸酯的手性影响免疫应答。在一些实施例中，其为立体混合物的cpg寡核苷酸可能能够介导一定水平的激动，但该寡核苷酸的立体纯形式可显示不同的活性。例如，wv-1494是显示适度激动的立体混合物，但该分子的立体纯形式wv-1512具有相同的序列但受控的立体化学，是非常激动性的(参见图12)。类似地，立体混合物wv-499基本上不显示激动，但具有相同序列和不同立体化学序列的立体纯变体wv-966是非常活性的(参见图4)。在一些实施例中，并非所有特定碱基序列的立体纯变体都是相等活性的。例如，wv-1373、wv-1375和wv-1384都共享相同的碱基序列并且都是立体纯的。然而，它们在立体化学(cpg区域基序中的rp和sp的序列)方面不同，并且在激动免疫应答的能力方面差异很大(参见图2)。在一些实施例中，至少部分地由立体化学的序列限定的各种cpg区域基序是激动性或拮抗性的。本文例如在表1中描述了各种cpg区域基序。在一些实施例中，一些与激动相关，而其它与拮抗相关。作为非限制性例子，与激动相关的一些cpg区域基序是：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*sn1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的在这些cpg区域基序中，*r/s指示硫代磷酸酯，其在立体纯(例如纯的或大部分纯的)制剂中可为*r或*s。作为非限制性例子，与拮抗相关的一些cpg区域基序是：n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h。本文描述了与激动或拮抗相关的各种cpg区域基序。在一些实施例中，包含5mc的cpg区域基序激动免疫应答。先前的工作已报道，一般包含具有未甲基化c的cpg基序的细菌dna为免疫原性的，而包含具有甲基化c的cpg基序的哺乳动物核dna则不是。本公开内容揭示一些免疫刺激性cpg寡核苷酸可包含具有甲基化c的cpg。作为非限制性例子，这些包括下述cpg区域基序：m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1，其中所有核苷都是2′-moe。m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py，其中所有核苷都是2′-moe。n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷均为2′-moe。n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。本文公开了包含甲基化c的各种其它免疫刺激性cpg区域基序。在一些实施例中，关于cpg寡核苷酸的小鼠和人结果不一定相关联。本公开内容揭示，对于立体化学限定的分子，在小鼠和人中不一定发现相同的结果。例如，cpg寡核苷酸wv-1512在小鼠中是激动性的，但在人中则不是(参见图10和13)。类似地，cpg寡核苷酸wv-1384在小鼠中是激动性的，但在人中则不是(参见图1和9)。其它cpg寡核苷酸已显示在小鼠和人中的不同效应。本文使用的一些cpg寡核苷酸的碱基序列在本公开内容中显示的数据中，构建了已知cpg寡核苷酸的手性控制变体并测试其活性。这些包括下表3中所示的那些。表3.cpg寡核苷酸碱基序列用于本公开内容的cpg寡核苷酸具有各种类别。它们在重要方面也不同。例如，它们在长度(例如，范围为20至24)和cpg区域基序的数目(例如，2至4)方面不同。示例性cpg寡核苷酸在最远的上游(最5′)cpg的位置方面也不同，因为一些距离5′末端为1nt并且一些为2nt。它们在最远的下游(最3′)cpg的位置方面也不同，因为一些距离3′末端为2nt并且一些为4nt。测试的cpg寡核苷酸在其cpg基序之间的距离方面也不同；例如，一些距离短至1nt且长达11nt。测试的cpg寡核苷酸在侧接cpg基序的碱基序列方面也不同。因此，测试的cpg寡核苷酸具有相当大的多样性。在本公开内容中使用的smad7系列cpg寡核苷酸也命名为mongersen，以前的ged0301，用于治疗克罗恩氏病(cd)。cd相关炎症的特征在于免疫抑制性细胞因子转化生长因子β1(tgf-β1)的活性减少，这是由于高水平的smad7(tgf-b1信号传导抑制剂)。mongersen靶向回肠和结肠smad7。在2期临床试验中，接受mongersen的患有cd的研究参与者具有的缓解率和临床应答率明显高于接受安慰剂治疗的那些。美国专利号9,096,854；monteleone等人，2015nejm372：12。odn2006是b类cpg寡核苷酸，也称为odn2006、odn7909或pf-3512676。它包含四个cpg基序，并且已得到广泛研究。odn2006作为目录#tlrl-2006、tlrl-2006-1、tlrl-2006-5从invivogen，sandiego，ca商购可得。hek-bluetmtlr9细胞。hek-bluetmtlr9细胞稳定地过表达tlr9基因和nf-κβ可诱导的分泌性胚胎碱性磷酸酶(seap)报道基因。vollmer等人，2004eur.j.immunol.34：251-262；mangsbo等人，2009j.immunol.183：6724-6732。执行系统研究，改变长度、cpg基序的数目和odn2006的其它参数。pohar等人，2015j.immunol.194：3901-3908。sod1cpg寡核苷酸也命名为isis333611。这是靶向sod1的反义寡核苷酸，用于治疗家族性肌萎缩侧索硬化。该寡核苷酸用于反义寡核苷酸鞘内递送的首个临床研究中；它是良好耐受的，没有剂量限制性毒性效应或者与寡核苷酸有关的任何安全性或耐受性问题。美国专利申请号20120214865；miller等人，2013lancetneurol.12：435；fratta2013lancetneurol.12：416-417。本公开内容中描述的各种cpg寡核苷酸的序列在下表4(包括表4a、4b和4c)中列出。本文使用的其它寡核苷酸包括参考和对照寡核苷酸：odn1826(smad7系列)5’-tccatgacgttcctgacgtt-3’odn1826c(阴性对照)5’-tccatgagcttcctgagctt-3’odn20065’-tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt-3′odn2006c(阴性对照)5’-tgctgcttttgtgcttttgtgctt-3’sod15′-ccgtcgcccttcagcacgca-3′许多测试的寡核苷酸是立体纯的(或大部分立体纯的)或手性控制的cpg寡核苷酸组合物，但参考寡核苷酸odn1826、odn1826c、odn2006、odn2006和sod1都是立体混合物或立体无规cpg寡核苷酸组合物。odn1826、odn1826c、odn2006、odn2006和sod1各自具有所有硫代磷酸酯作为核苷酸间键合(无磷酸二酯)。odn2006c是odn2006的阴性对照，其中序列cpg与(其一般不是免疫原性的)gpc交换。类似地，odn1826c是odn1826的阴性对照形式，其中所述cpg再次替换为gpc。测试的大量cpg寡核苷酸允许作出某些一般性结论。然而，本公开内容指出，它不受任何特定理论或猜想点的束缚。本公开内容指出发现许多不同的cpg寡核苷酸在激动免疫应答方面是有效的。它们在cpg区域基序方面不同，其中所述cpg区域基序至少部分地由硫代磷酸酯键合的手性限定。表1中列出了各种cpg区域基序。这些基序包括激动性和拮抗性cpg寡核苷酸的cpg区域基序两者。包含含有cpg区域基序的链的激动性cpg寡核苷酸在一些实施例中，基于细胞因子分泌变化的测量，所述细胞因子例如干扰素-α、干扰素-γ、il-4、il-6、il-8、il-10、il-12、tnf-α等，cpg寡核苷酸可确定为激动性或拮抗性的。作为非限制性例子，在本公开内容的几个附图中，cpg寡核苷酸的激动活性测量为nf-κβ活性的增加。在一个非限制性例子中，在几个附图中，通过炎性细胞因子(il-6和mip-1β)的分泌来测量cpg寡核苷酸的激动活性。作为非限制性例子，在本公开内容的几个附图中，cpg寡核苷酸的拮抗活性测量为nf-κβ活性的降低(与tlr9激动剂竞争)。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在体外介导细胞因子的至少10％增加(相对于寡核苷酸的不存在)。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少20％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少30％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少40％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少50％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少60％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少70％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少80％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少90％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少100％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在体外介导细胞因子的至少110％增加(相对于寡核苷酸的不存在)。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少120％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少130％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少140％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少150％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少160％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少170％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少180％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少190％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少200％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在体外介导nf-κβ活性的至少10％增加(相对于寡核苷酸的不存在)。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少20％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少30％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少40％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少50％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少60％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少70％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少80％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少90％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少100％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在体外介导nf-κβ活性的至少110％增加(相对于寡核苷酸的不存在)。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少120％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少130％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少140％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少150％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少160％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少170％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少180％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少190％增加。在一些实施例中，激动性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少200％增加。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在体外介导细胞因子的至少10％降低(相对于寡核苷酸的不存在)。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少20％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少30％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少40％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少50％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少60％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少70％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少80％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少90％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导细胞因子的至少100％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在体外介导nf-κβ活性的至少10％降低(相对于寡核苷酸的不存在)。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少20％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少30％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少40％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少50％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少60％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少70％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少80％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少90％降低。在一些实施例中，拮抗性cpg寡核苷酸能够在人细胞中在体外介导nf-κβ活性的至少100％降低。本领域已知的任何方法可用于确定cpg寡核苷酸是激动性的还是拮抗性的(或两者都不是)。在一些实施例中，本公开内容提供了用于测定tlr9激动剂或拮抗剂活性的方法，其包括提供本文所述的所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开内容提供了用于测定tlr9激动剂或拮抗剂活性的测定系统，其包括提供所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。包含含有cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸：全rpcpg区域基序中ps手性的一种设计是所有ps都具有相同的手性；因此，它们或都是rp或都是sp。构建并测试了许多cpg寡核苷酸，其中所述cpg区域基序中的所有ps或都是rp或都是sp。例如，cpg寡核苷酸wv-1701在激动人细胞中的免疫应答方面是有效的(图7)。不希望受任何特定理论的束缚，本公开内容指出，如果整个cpg区域基序是rp，则一些cpg寡核苷酸是有效的而一些不是的发现与以下想法一致：碱基序列和ps序列的手性两者均可与影响激动有关。有效的cpg寡核苷酸wv-1701包含t-(*r)-c-(*r)-*g-(*r)-t的激动性cpg区域基序。在一些实施例中，仅包含cpg基序的1个拷贝的cpg寡核苷酸能够激动免疫应答在一些实施例中，本公开内容提供了：一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-*g-(*r)-t的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-*g-(*r)-t的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-*g-(*r)-t的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-*g-(*r)-t的至少四个拷贝的链。wv-1701的cpg区域基序也可描述为t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t-(*r)-py的四个拷贝，其中py为嘧啶。在一些实施例中，本公开内容还已显示仅包含cpg基序的1个拷贝的许多cpg寡核苷酸能够激动免疫应答。在一些实施例中，本公开内容提供了：一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t-(*r)-py的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t-(*r)-py的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t-(*r)-py的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t-(*r)-py的至少四个拷贝的链。在各种实施例中，cpg寡核苷酸能够激动人细胞中的免疫应答。在各种实施例中，c为未甲基化的c。在各种实施例中，至少一个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，每个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，cpg寡核苷酸是长度15至49nt。在各种实施例中，cpg寡核苷酸能够激动人细胞中的免疫应答，和/或c为未甲基化的c，和/或至少一个核苷是2′h(dna)，和/或每个核苷是2′h(dna)和/或cpg寡核苷酸是长度15至49nt。激动人中的免疫应答的wv-1701(参见图7)也具有包含n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少两个cpg区域基序的形式，并且包含在cpg区域基序之间以sp构象的至少一个硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开内容提供了：一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2的cpg区域基序的至少两个非相邻拷贝的链，其中所述cpg区域基序之间的至少一个硫代磷酸酯是sp构象。在各种实施例中，至少一个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，每个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，cpg寡核苷酸是长度15至49nt。在各种实施例中，cpg寡核苷酸能够激动人细胞中的免疫应答，和/或c为未甲基化的c，和/或至少一个核苷是2′h(dna)，和/或每个核苷是2′h(dna)和/或cpg寡核苷酸是长度15至49nt。包含含有cpg区域基序的链的cpg寡核苷酸：全sp构建并测试了许多cpg寡核苷酸，其中所述cpg区域基序中的所有ps都是sp。cpg寡核苷酸wv-1694激动人细胞中的免疫应答方面是有效的(图7)。在一些实施例中，本公开内容提供了：一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有激动性cpg区域基序t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-t的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-t的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-t的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-t的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-t的至少四个拷贝的链。在各种实施例中，包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物能够激动人细胞中的免疫应答。在各种实施例中，c为未甲基化的c。在各种实施例中，至少一个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，每个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，cpg寡核苷酸是长度15至49nt。在各种实施例中，cpg寡核苷酸能够激动人细胞中的免疫应答，和/或c为未甲基化的c，和/或至少一个核苷是2′h(dna)，和/或每个核苷是2′h(dna)和/或cpg寡核苷酸是长度15至49nt。包含rp和sp的混合物的激动性cpg区域基序构建并测试了许多cpg寡核苷酸，其中所述cpg区域基序中的ps为rp和sp的混合物。几种cpg寡核苷酸在本文中显示能够介导人细胞中的激动，包括：wv-1698、wv-1696、wv-1695、wv-1699、wv-1700、wv-1697都在人中介导激动(参见图7)。在一些实施例中，各种cpg寡核苷酸包含以下的cpg区域基序：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*sn1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r)-n2n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*s)-n2在一些实施例中，本公开内容提供了：一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少三个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少四个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少三个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少四个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py的至少一个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py的至少两个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py的至少三个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py的至少四个拷贝的链，其中至少一个*r/s为*r且至少一个*r/s为*s，并且其中c为未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r)-n2的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r)-n2的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r)-n2的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*s)-n2的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*s)-n2的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*s)-n2的至少四个拷贝的链。在各种实施例中，包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物能够激动人细胞中的免疫应答。在各种实施例中，c为未甲基化的c。在各种实施例中，至少一个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，每个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，cpg寡核苷酸是长度15至49nt。在各种实施例中，cpg寡核苷酸能够激动人细胞中的免疫应答，和/或c为未甲基化的c，和/或至少一个核苷是2′h(dna)，和/或每个核苷是2′h(dna)和/或cpg寡核苷酸是长度15至49nt。包含m5c(5-甲基c)的激动性cpg区域基序如上文指出的，包含未甲基化的cpg基序的dna(例如，细菌、病毒和线粒体dna)一般介导免疫应答，而包含甲基化的cpg基序的dna(例如，哺乳动物核dna)一般则不介导。例如，在b型cpg寡核苷酸中，原则上，胞嘧啶的修饰通常不能很好地耐受。vollmer等人，2009adv.drugdel.rev.61：195-204。令人惊讶的是，本公开内容显示，一些cpg寡核苷酸是激动性的，其包含含有甲基化c(m5c或5-甲基c)和各种手性控制的硫代磷酸酯的cpg区域基序。包含含有m5c的cpg区域基序的几种cpg寡核苷酸在本文中显示能够介导人细胞中的激动，包括：wv-1490、wv-488、wv-1672、wv-1491和wv-1489(参见图14和15)。在一些实施例中，各种cpg寡核苷酸包含以下的cpg区域基序：m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1，其中所有核苷都是2′-moe。m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py，其中所有核苷都是2′-moe。n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2，其中n1为甲基化或未甲基化的，其中所有核苷都是2′-moe。n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py，其中n1为甲基化或未甲基化的，其中所有核苷都是2′-moe。n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。n1-(*r)-m5c-(*r/s)-g-(*r)-n2，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。在一些实施例中，本公开内容提供了：一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1的至少两个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1的至少三个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1的至少四个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少两个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少三个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少四个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2的至少两个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2的至少三个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2的至少四个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少两个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少三个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少四个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝的链，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少三个拷贝的链，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少四个拷贝的链，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r/s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r/s)-g-(*r)-n2的至少两个拷贝的链，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r/s)-g-(*r)-n2的至少三个拷贝的链，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r/s)-g-(*r)-n2的至少四个拷贝的链，其中*r/s中的至少2个是*r，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。在各种实施例中，所提供的包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物能够激动人细胞中的免疫应答。在各种实施例中，至少一个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，cpg寡核苷酸是长度15至49nt。在各种实施例中，cpg寡核苷酸能够激动人细胞中的免疫应答，和/或c为未甲基化的c，和/或至少一个核苷是2′h(dna)，和/或cpg寡核苷酸是长度15至49nt。测试了几种另外的cpg寡核苷酸的激动，但无一激活htlr9。这些cpg寡核苷酸是：包含cpg区域基序的拮抗性cpg寡核苷酸虽然本公开内容显示各种cpg区域基序是激动性的，但数据还指示各种其它cpg区域基序是拮抗性的。几种cpg寡核苷酸在本文中显示能够介导人细胞中的拮抗，包括：wv-499、wv-1372、wv-1373、wv-1374、wv-1375、wv-1376、wv-1377、wv-1378、wv-1379、wv-1380、wv-1381、wv-1382、wv-1383、wv-1384、wv-1385、wv-1386、wv-1387、wv-1388、wv-1389、wv-1390、wv-1494、wv-1512(参见图9和13)。在一些实施例中，各种cpg寡核苷酸包含以下的cpg区域基序：n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h。n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-pyeo，其中n1和py为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为c或2′-moec；并且[g]为g或2′-moegn1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-neo，其中n1和n2为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5cpy-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-pypy-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-pypy-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-pypy-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-pypy-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moegpy-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moegpy-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-pypy-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-pypy-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-omepy-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omegpy-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py，其中[c]为2′-omec且[g]为2′-omegpy-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-moec且[g]为2′-moegpy-(*s)-[c]-(*r)-g-(*s)-pypy-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-moem5c且[g]为2′-moegpy-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-omem5c且[g]为2′-omegpy-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py，其中[c]为2′-omec且[g]为2′-omegpy-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py，其中[c]和[g]均为2’-修饰的或n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。在一些实施例中，本公开内容涉及：一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少两个拷贝的链，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少三个拷贝的链，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少四个拷贝的链，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少两个拷贝的链，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少三个拷贝的链，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少四个拷贝的链，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]任选为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1和py为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为c或2′-moec；并且[g]为g或2′-moeg，并且py为2′-h或2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少两个拷贝的链，其中n1和py为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为c或2′-moec；并且[g]为g或2′-moeg，并且py为2′-h或2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少三个拷贝的链，其中n1和py为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为c或2′-moec；并且[g]为g或2′-moeg，并且py为2′-h或2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少四个拷贝的链，其中n1和py为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为c或2′-moec；并且[g]为g或2′-moeg，并且py为2′-h或2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1和n2为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5c；n2为2′-h或2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少两个拷贝的链，其中n1和n2为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5c；n2为2′-h或2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少三个拷贝的链，其中n1和n2为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5c；n2为2′-h或2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少四个拷贝的链，其中n1和n2为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5c；n2为2′-h或2′-moe。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-py的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-py的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-py的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为c、2’-omem5c或2′-moec。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]为c、2’-omem5c或2′-moec。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]为c、2’-omem5c或2′-moec。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]为c、2’-omem5c或2′-moec。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-ome。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1的至少两个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-ome。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1的至少三个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-ome。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1的至少四个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-ome。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec，并且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]为2′-omec，并且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]为2′-omec，并且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]为2′-omec，并且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec，并且[g]为2’-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]为2′-moec，并且[g]为2’-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]为2′-moec，并且[g]为2’-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]为2′-moec，并且[g]为2’-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-m5c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-m5c-(*r)-g-(*s)-py的至少两个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-m5c-(*r)-g-(*s)-py的至少三个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-m5c-(*r)-g-(*s)-py的至少四个拷贝的链。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moem5c且[g]为2’-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]为2′-moem5c且[g]为2’-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]为2′-moem5c且[g]为2’-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]为2′-moem5c且[g]为2’-moeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]为2′-omec且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]为2′-omec且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]为2′-omec且[g]为2’-omeg。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少两个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少三个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少四个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少两个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少三个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的cpg寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少四个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。在各种实施例中，cpg寡核苷酸能够拮抗人细胞中的免疫应答。在各种实施例中，至少一个核苷是2′h(dna)。在各种实施例中，cpg寡核苷酸是长度15至49nt。在各种实施例中，cpg寡核苷酸能够拮抗人细胞中的免疫应答，和/或c为未甲基化的c，和/或至少一个核苷是2′h(dna)，和/或cpg寡核苷酸是长度15至49nt。在一些实施例中，本公开内容提供了各种cpg寡核苷酸，其包含激动或拮抗免疫应答的各种cpg区域基序中的任一种。鉴定具有降低的免疫应答的寡核苷酸的方法本公开内容指出，可能期望产生具有降低的免疫应答激动的寡核苷酸变体。在一些实施例中，此类变体可为例如经修饰的和/或是立体纯的或手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，此类变体还可例如具有更高的稳定性、更短的长度、改善的生物活性(例如，如果制备其变体的寡核苷酸具有期望的生物活性)等。例如，如果寡核苷酸具有期望的生物活性但是免疫原性性的，可生成具有更高生物活性的变体，因此允许向患者施用较低量的核酸，这可作用于减少免疫原性。作为非限制性例子，寡核苷酸可为预期用于治疗用途的寡核苷酸。寡核苷酸可为反义寡核苷酸(aso)、rnai试剂(例如单链或双链sirna)、mirna、mirna抑制剂、crispr、mrna等。作为非限制性例子，寡核苷酸可设计为执行功能例如减少或增加靶基因的表达或靶蛋白的水平，其完全不依赖于任何免疫反应。作为非限制性例子，预期用于治疗用途的寡核苷酸可为立体混合物。可产生各种立体纯的(或大部分立体纯的)变体，包括可避免激动免疫应答的cpg区域基序的变体。可测试变体的免疫刺激(使用本领域已知的任何方法以测试由cpg寡核苷酸介导的免疫刺激)。然后可选择具有降低的免疫应答激动的变体。可替代地，如果寡核苷酸已经是立体纯的(或大部分立体纯的)，则可提供并测试一种或多种变体，并且可选择具有所需免疫应答的一种或多种变体寡核苷酸。在一些情况下，可期望产生变体寡核苷酸，其既不激动也不拮抗免疫应答。因此，可设计且提供可避免激动或拮抗免疫应答的cpg区域基序的变体。在一些情况下，可能无法设计完全消除免疫应答激动的寡核苷酸，但能够提供具有不同立体化学的变体，其中至少一种具有减少的激动免疫应答的能力。因此，可选择cpg区域基序用于介导降低的免疫应答的变体寡核苷酸中。例如，cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r)-n2一般比包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*s)-n2的cpg寡核苷酸更少激动性(例如参见图7)。选择介导降低的免疫应答的寡核苷酸可涉及选择介导降低的免疫应答的cpg区域基序的步骤。因此，本公开内容提供了设计和/或产生寡核苷酸的方法，其中所述寡核苷酸既不激动也不拮抗免疫应答，该方法包括设计和/或产生不包括新型cpg区域基序的寡核苷酸的步骤，如本文所述，所述新型cpg区域基序与免疫应答的激动或拮抗相关。鉴定具有更大的免疫应答拮抗的寡核苷酸的方法本公开内容指出，可能期望产生具有更大、增加或更高的免疫应答拮抗的寡核苷酸变体。在一些实施例中，此类变体可为例如经修饰的和/或是立体纯的或手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，此类变体还可例如具有更高的稳定性、更短的长度、改善的生物活性(例如，如果制备其变体的寡核苷酸具有期望的生物活性)等。作为非限制性例子，寡核苷酸可为预期用于治疗用途的寡核苷酸。寡核苷酸可为反义寡核苷酸(aso)、rnai试剂(例如单链或双链sirna)、mirna、mirna抑制剂、crispr、mrna等。作为非限制性例子，寡核苷酸可设计为执行功能例如减少或增加靶基因的表达或靶蛋白的水平，其完全不依赖于任何免疫反应。作为非限制性例子，预期用于治疗用途的寡核苷酸可为立体混合物。可产生各种立体纯的(或大部分立体纯的)变体，包括可避免激动免疫应答的cpg区域基序的变体、或掺入本文鉴定的拮抗免疫应答的cpg区域基序的变体。可测试变体的免疫刺激(使用本领域已知的任何方法以测试由cpg寡核苷酸介导的免疫刺激)。然后可选择具有更大的免疫应答拮抗的变体。可替代地，如果寡核苷酸已经是立体纯的(或大部分立体纯的)，则可提供并测试一种或多种变体，并且可选择具有所需免疫应答的一种或多种变体寡核苷酸。因此，本公开内容提供了设计和/或产生寡核苷酸的方法，其中所述寡核苷酸具有更大或增加的免疫应答拮抗，该方法包括设计和/或产生不包括与免疫应答的激动相关的新型cpg区域基序和/或包括与免疫应答的拮抗相关的新型cpg区域基序的寡核苷酸的步骤，如本文所述。在一些实施例中，本公开内容涉及：一种鉴定相对于由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，介导人细胞中降低的免疫刺激的第二寡核苷酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；(b)测量由一种或多种第二寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸。任何前述实施例的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。一种设计相对于由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，介导人细胞中降低的免疫刺激的第二寡核苷酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；(b)测量由一种或多种第二寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸。任何前述实施例的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。一种降低人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸；和(d)使细胞与第二寡核苷酸接触。任何前述实施例的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。一种包含寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸介导比参考寡核苷酸更少的免疫刺激，其中使用包括以下步骤的方法选择第二寡核苷酸：(a)提供参考寡核苷酸，其中所述参考寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由参考寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与参考寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与参考寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比参考寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸。任何前述实施例的方法或组合物，其中所述参考寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法或组合物，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法或组合物，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法或组合物，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。任何前述实施例的方法或组合物，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。一种向患者施用治疗性寡核苷酸的方法，其中所述治疗性寡核苷酸介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激，其中使用包括以下步骤的方法选择治疗性寡核苷酸：(a)提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸作为治疗性寡核苷酸。任何前述实施例的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。因此，本公开内容提供了用于鉴定包含cpg区域的寡核苷酸变体的各种方法，所述cpg区域能够介导较少的免疫应答激动。鉴定具有增加的免疫应答激动的寡核苷酸的方法本公开内容还提供了增加通过寡核苷酸激动的免疫应答的方法，所述寡核苷酸预期用于治疗用途并且包含cpg，如果需要激动的免疫应答。本公开内容指出，可能期望产生具有增加的免疫应答激动的寡核苷酸变体。在一些实施例中，此类变体可为例如经修饰的和/或是立体纯的或手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，此类变体还可例如具有更高的稳定性、更短的长度、改善的生物活性(例如，如果制备其变体的寡核苷酸具有期望的生物活性)等。作为非限制性例子，寡核苷酸可为反义寡核苷酸(aso)、rnai试剂(例如单链或双链sirna)、mirna、mirna抑制剂、crispr、mrna等。此类寡核苷酸可设计为执行功能例如减少或增加靶基因的表达或靶蛋白的水平，其完全不依赖于任何免疫反应。如本文所公开的并且包括设计用于治疗用途的一些的许多cpg寡核苷酸能够激动免疫应答，使得它们可用作疫苗佐剂以及单一疗法和组合疗法。可能期望增加由cpg寡核苷酸介导的免疫应答。作为非限制性例子，预期用于治疗用途的寡核苷酸可为立体混合物。可产生各种立体纯的(或大部分立体纯的)变体，包括可包括激动免疫应答的cpg区域基序的变体。可测试变体的免疫刺激(使用本领域已知的任何方法以测试由cpg寡核苷酸介导的免疫刺激)。然后可选择具有增加的免疫应答激动的变体。可替代地，如果寡核苷酸已经是立体纯的(或大部分立体纯的)，则可提供并测试一种或多种变体，并且可选择具有所需免疫应答的一种或多种变体寡核苷酸。本公开内容指出，在至少一些实验中，一些cpg区域基序看起来引发比其它更大的免疫应答。例如，cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r)-n2一般比包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*s)-n2的cpg寡核苷酸更少激动性(例如参见图7)。因此，选择介导增加的免疫应答的寡核苷酸可涉及选择介导增加的免疫应答的cpg区域基序的步骤。在一些实施例中，本公开内容涉及：一种鉴定相对于由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，介导人细胞中增加的免疫刺激的第二寡核苷酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；(b)测量由一种或多种第二寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更多的免疫刺激的第二寡核苷酸。任何前述实施例的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。一种设计相对于由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，介导人细胞中增加的免疫刺激的第二寡核苷酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；(b)测量由一种或多种第二寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更多的免疫刺激的第二寡核苷酸。任何前述实施例的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。一种降低人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更多的免疫刺激的第二寡核苷酸；和(d)使细胞与第二寡核苷酸接触。任何前述实施例的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。一种包含寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸介导比参考寡核苷酸更多的免疫刺激，其中使用包括以下步骤的方法选择第二寡核苷酸：(a)提供参考寡核苷酸，其中所述参考寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由参考寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与参考寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与参考寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比参考寡核苷酸更多的免疫刺激的第二寡核苷酸。任何前述实施例的方法或组合物，其中所述参考寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法或组合物，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法或组合物，其中所述第二寡核苷酸包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法或组合物，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。一种向患者施用治疗性寡核苷酸的方法，其中所述治疗性寡核苷酸介导比第一寡核苷酸更多的免疫刺激，其中使用包括以下步骤的方法选择治疗性寡核苷酸：(a)提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更多的免疫刺激的第二寡核苷酸作为治疗性寡核苷酸。任何前述实施例的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸包含本文所述的激动性cpg区域基序。任何前述实施例的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。本公开内容涉及以下认识：由cpg寡核苷酸介导的免疫应答可受寡核苷酸中的cpg区域基序中的硫代磷酸酯的立体化学影响。因此，本公开内容涉及与包含cpg区域基序的一个或多个拷贝的cpg寡核苷酸相关的组合物和方法。至少部分地由cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学限定的各种基序，可激动或拮抗免疫刺激效应。包含免疫刺激性cpg区域基序的cpg寡核苷酸可用作例如疫苗佐剂或者单一疗法或组合疗法。如果不需要免疫调节，则本公开内容还提供了鉴定具有降低的免疫调节的寡核苷酸的方法，例如缺乏激动或拮抗免疫应答的cpg区域基序的那些寡核苷酸。因此可就由cpg区域基序介导的免疫调节筛选预期用于治疗用途的寡核苷酸，并且可制备具有较少免疫调节的这些寡核苷酸的经修饰变体。在一些实施例中，如果需要更多的免疫应答，则本公开内容提供了鉴定寡核苷酸的经修饰变体的方法，所述寡核苷酸具有能够介导增加的免疫应答的cpg区域基序。在一些实施例中，本公开内容提供了下述示例性实施例：1.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。2.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。3.一种包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。4.一种包含多种寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)包含包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。5.一种包含多种寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸各自：(a)由特定的碱基序列组成；并且(b)包含包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。4.一种包含多种寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)具有包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，其中所述组合物是手性控制的，因为对于每个共同的cpg区域基序，它含有预定水平的每种立体异构体1-8(s1-s8)：s1：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s2：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s3：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s4：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2；s5：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s6：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s7：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s8：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2。5.一种寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg区域基序：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。5a.一种寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg。5b.一种寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的多种寡核苷酸，所述多种寡核苷酸共享共同的：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链磷修饰的模式；其中所述多种寡核苷酸中的每种寡核苷酸独立地包含至少一个共同的cpg区域基序：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷；并且其中所述多种寡核苷酸在手性核苷酸间键合的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个手性键合磷原子处共享相同的立体化学。5c.实施例5b的寡核苷酸组合物，其中所述多种寡核苷酸在手性核苷酸间键合的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个手性键合磷原子处共享相同的立体化学。5d.实施例5b的寡核苷酸组合物，其中所述多种寡核苷酸在手性核苷酸间键合的至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个手性键合磷原子处共享相同的立体化学。6.一种包含多种寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg区域基序存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有经修饰的碱基部分、经修饰的糖部分或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性，其中立体同一性鉴定哪种立体异构体存在于特定的手性核苷酸间键合处，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式。6a.一种包含多种寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg区域基序存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基基团、经修饰的糖部分或两者；和(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性，其中立体同一性鉴定哪种立体异构体存在于特定的手性核苷酸间键合处，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式。6b.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸是tlr9激动剂。6c.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物相对于非手性控制的组合物(因为所述组合物包含随机水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸)的能力，具有增强的激活tlr9介导的和/或tlr9相关的免疫应答的能力。7.一种寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式；其中所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有经修饰的碱基、经修饰的糖部分或两者；并且所述组合物相对于非手性控制的组合物(因为所述组合物包含随机水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸)的能力，具有减少的激活tlr9介导的和/或tlr9相关的免疫应答的能力。7a.一种寡核苷酸组合物，其是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式；其中所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、经修饰的糖部分或两者；并且所述组合物相对于非手性控制的组合物(因为所述组合物包含随机水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸)的能力，具有减少的激活tlr9介导的和/或tlr9相关的免疫应答的能力。8.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含两个或更多个cpg。8a.前述实施例中任何一个的组合物，其中组合物的寡核苷酸包含三个或更多个cpg。8b.前述实施例中任何一个的组合物，其中组合物的寡核苷酸包含四个或更多个cpg。8c.前述实施例中任何一个的组合物，其中组合物的寡核苷酸包含五个或更多个cpg。8d.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。9.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。10.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何寡核苷酸的序列或由其组成。11.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有14至49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。12.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有14至49个核苷酸的链，其中所述链包含本文公开的任何cpg寡核苷酸的任何cpg区域基序的至少一个拷贝。13.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。14.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。15.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg区域基序之间的至少一个硫代磷酸酯是sp构象，并且其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。16.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-t的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。17.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。18.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。19.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，并且其中c为未甲基化的，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。20.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。21.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。22.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。23.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。24.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。25.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。26.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，并且其中c为未甲基化的，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。27.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。28.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。29.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，其中所有核苷都是2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。30.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，其中所有核苷都是2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。31.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中(*r/s)中的至少2个是(*r)，所有核苷是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。32.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中(*r/s)中的至少2个是(*r)，所有核苷是2′-moe；并且n1和n2为甲基化或未甲基化的，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人中的免疫应答。33.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。34.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。35.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1和py为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为c或2′-moec；并且[g]为g或2′-moeg；并且py为2′-h或2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。36.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1和n2为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5c；n2为2′-h或2′-moe，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。37.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。38.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。39.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。40.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。41.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。42.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2′-moeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。43.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为c、2’-omem5c或2′-moec，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。44.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-ome，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。45.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。46.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec且[g]为2′-omeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。47.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec且[g]为2′-moeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。48.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。49.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。50.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-m5c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。51.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moem5c且[g]为2′-moeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。52.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c且[g]为2′-omeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。53.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec且[g]为2′-omeg，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。54.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。55.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗人中的免疫应答。56.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t的至少一个拷贝的链。57.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-t-(*r)-py的至少一个拷贝的链。58.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中所述cpg区域基序之间的至少一个硫代磷酸酯是sp构象。59.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序t-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-t-(*s)-t的至少一个拷贝的链。60.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链。61.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)。62.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，并且其中c为未甲基化的。63.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。64.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。65.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。66.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2的至少一个拷贝的链。67.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。68.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链。69.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-py的至少一个拷贝的链，其中至少一个(*r/s)是(*r)且至少一个(*r/s)是(*s)，并且其中c为未甲基化的。70.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。71.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序m5c-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中所有核苷都是2′-moe。72.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。73.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1为甲基化或未甲基化的，并且所有核苷都是2′-moe。74.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中(*r/s)中的至少2个是(*r)，所有核苷都是2′-moe，并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。75.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r/s)-m5c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少一个拷贝的链，其中(*r/s)中的至少2个是(*r)，所有核苷都是2′-moe；并且n1和n2为甲基化或未甲基化的。76.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2’h、2’-moe或2′-ome；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2’h、2’-moe或2′-ome。77.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1为2′h；[c]为c、m5c、2′-moec或2′-moem5c；[g]为g、2’-omeg或2′-moeg；并且n2为2′h。78.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中n1和py为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为c或2′-moec；并且[g]为g或2′-moeg；并且py为2′-h或2′-moe。79.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中n1和n2为2’h、2’-moe或2′ome；并且[c]为2′-moem5c；n2为2′-h或2′-moe。80.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。81.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。82.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。83.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。84.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2’-moeg。85.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec；并且[g]为2’-moeg。86.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为c、2’-omem5c或2′-moec。87.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n1的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2′-omeg，并且n1为2′-ome。88.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c，并且[g]为2’-omeg。89.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec，并且[g]为2’-omeg。90.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moec，并且[g]为2’-moeg。91.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。92.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-m5c-(*r)-g-(*r)-py的至少一个拷贝的链。93.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-m5c-(*r)-g-(*s)-py的至少一个拷贝的链。94.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-moem5c且[g]为2’-moeg。95.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omem5c且[g]为2’-omeg。96.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*s)-[c]-(*r)-[g]-(*s)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]为2′-omec且[g]为2’-omeg。97.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序py-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-py的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。98.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有cpg区域基序n1-(*r)-[c]-(*r)-[g]-(*r)-n2的至少一个拷贝的链，其中[c]和[g]均为2’-修饰的。98a.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述寡核苷酸的超过50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的手性核苷酸间键合是sp。98b.实施例1-98a中任何一个的组合物，其中所述寡核苷酸的超过50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的手性核苷酸间键合是rp。98c.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含-c-rp-g-的cpg。98d.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含sp-c-rp-g-sp的cpg。98e.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-cpg-rp的cpg。98f.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-c-rp-g-rp的cpg。98g.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含-cpg-sp的cpg。98h.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-cpg-的cpg。98i.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-cpg-sp的cpg。98j.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-c-rp-g-sp的cpg。98k.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-c-sp-g-sp的cpg。981.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含-cpg-rp的cpg。98m.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-cpg-的cpg。98n.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-cpg-rp的cpg。98o.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-c-rp-g-rp的cpg。98p.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含rp-c-sp-g-rp的cpg。98q.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的糖。98r.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的糖。98s.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg含有一个或多个经修饰的糖。98t.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg的c含有经修饰的糖。98u.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷并非都含有经修饰的糖。98v.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷不含经修饰的糖。98w.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg不含经修饰的糖。98x.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg的c不含经修饰的糖。98y.前述实施例中任何一个的组合物，其中经修饰的糖是2’-修饰的。98ya.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述2’-修饰是2′-or，其中r为任选地被取代的c1-6脂肪族。98z.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述2’-修饰是2′-moe。98aa.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述组合物的寡核苷酸包含一个或多个经修饰的碱基。98ab.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷含有一个或多个经修饰的碱基。98ac.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg含有一个或多个经修饰的碱基。98ad.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg的c含有经修饰的碱基。98ae.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷并非都含有经修饰的碱基。98af.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg和/或其两个相邻核苷不含经修饰的碱基。98ag.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述cpg不含经修饰的碱基。98ah.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述c不含经修饰的碱基。98ai.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述经修饰的碱基为5mc。99.前述实施例中任何一个的组合物，其中至少一个核苷酸间键合具有式i的结构。99a.前述实施例中任何一个的组合物，其中至少一个核苷酸间键合是二硫代磷酸酯。100.前述实施例中任何一个的组合物，其中至少一个核苷酸间键合选自：二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、硼烷膦酸酯、酰胺接头或式(i)的化合物：其中r3选自oh、sh、nh2、bh3、ch3、c1-6烷基、c6-10芳基、c1-6烷氧基和c6-10芳基氧基，其中c1-6烷基和c6-10芳基是未被取代的或任选独立地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基和nh2及其适用的盐；并且r4选自o、s、nh或ch2。101.前述实施例中任何一个的组合物，其中至少一个核苷酸间键合选自：102.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸经由接头与脂质缀合。103.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述接头是-lld-。104.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述接头是-l-。105.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述接头是-nh-(ch2)6-。106.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述接头是-c(o)-nh-(ch2)6-p(o)(o-)-。107.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述接头是-c(o)-nh-(ch2)6-p(o)(s-)-。108.实施例106或107的组合物，其中所述脂质是通过形成酰胺基-c(o)-nh-与接头连接的脂肪酸，并且所述寡核苷酸通过在其5’-oh或3’-oh与接头的-p(o)(o-)-或-p(o)(s-)-之间形成磷酸酯或硫代磷酸酯键合与接头连接。109.实施例106或107的组合物，其中所述脂质是通过形成酰胺基-c(o)-nh-与接头连接的脂肪酸，并且所述寡核苷酸通过在其5’-oh与接头的-p(o)(o-)-或-p(o)(s-)-之间形成磷酸酯或硫代磷酸酯键合与接头连接。110.实施例106或107的组合物，其中所述脂质是通过形成酰胺基-c(o)-nh-与接头连接的脂肪酸，并且所述寡核苷酸通过在其3’-oh与接头的-p(o)(o-)-或-p(o)(s-)-之间形成磷酸酯或硫代磷酸酯键合与接头连接。111.前述实施例中任何一个的组合物，其还包含一种或多种靶向组分。112.一种组合物，其包含具有以下结构的多种化合物：ac-[-lld-(rld)a]b或[(ac)a-lld]b-rld或其盐，其中：ac为寡核苷酸链([h]b-ac为寡核苷酸)；a为1-1000；b为1-1000；每个lld独立地为接头部分；和每个rld独立地为脂质部分或靶向组分，其中至少一个rld为脂质部分。113.一种组合物，其包含具有以下结构的多种化合物：ac-[-lld(rld)a]b或[(ac)a-lld]b-rld或其盐，其中：ac为寡核苷酸链([h]b-ac为寡核苷酸)；a为1-1000；b为1-1000；每个lld独立地为共价键或者任选地被取代的c1-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为tld或选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-，和-c(o)o-；每个rld独立地为任选地被取代的c1-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-，和-c(o)o-；tld具有以下结构：w为o、s或se；x、y和z各自独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；l为共价键或者任选地被取代的、线性或分支c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-，和-c(o)o-；r1为卤素、r或任选地被取代的c1-c50脂肪族，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2--sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-，和-c(o)o-每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个r′连同其插入原子一起形成任选地被取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-为选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地被取代的二价环；并且每个r独立地为氢，或者选自c1-c6脂肪族、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地被取代的基团。114.实施例112-113中任何一个的组合物，其中ac为任何表的任何寡核苷酸的寡核苷酸链([h]b-ac为任何表的寡核苷酸)。115.实施例1-111中任何一个的组合物或方法，其中所述组合物是实施例112-114中任何一个的组合物。116.实施例112-115中任何一个的组合物或方法，其中所述一种或多种寡核苷酸具有ac-[-lld-(rld)a]b的结构。117.实施例112-115中任何一个的组合物或方法，其中所述一种或多种寡核苷酸具有[(ac)a-lld]b-rld的结构。118.实施例112-117中任何一个的组合物或方法，其中lld、rld、lld和rld的组合、或-[-lld-(rld)a]b包含一种或多种脂质部分。119.实施例112-117中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b包含一种或多种脂质部分。120.实施例112-118中任何一个的组合物或方法，其中rld包含一种或多种脂质部分。121.实施例112-117中任何一个的组合物或方法，其中lld、rld、lld和rld的组合、或-[-lld-(rld)a]b包含一种或多种靶向组分。122.实施例112-117中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b包含一种或多种靶向组分。123.实施例112-118中任何一个的组合物或方法，其中rld包含一种或多种靶向组分。124.实施例112-123中任何一个的组合物或方法，其中b为1。125.实施例112-124中任何一个的组合物或方法，其中a为1。126.实施例112-125中任何一个的组合物或方法，其中ac包含一个或多个经修饰的碱基、糖或核苷酸间键合部分。127.实施例112-126中任何一个的组合物或方法，其中ac包含一个或多个手性核苷酸间键合。128.实施例112-127中任何一个的组合物或方法，其中ac包含一个或多个手性核苷酸间键合，并且ac的每个手性核苷酸间键合是手性控制的。129.实施例112-128中任何一个的组合物或方法，其中具有ac-[-lld-(rld)a]b或[(ac)a-lld]b-rld结构的寡核苷酸具有由以下限定的特定类型：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)ac的主链磷修饰的模式。130.实施例112-125中任何一个的组合物或方法，其中ac为前述实施例中任何一个的寡核苷酸链。131.实施例112-130中任何一个的组合物或方法，其中ac为前述实施例中任何一个的寡核苷酸，其通过糖部分(-o-)的羟基与lld连接。132.实施例112-131中任何一个的组合物或方法，其中ac为前述实施例中任何一个的寡核苷酸，其通过其5’-o-与lld连接。133.实施例112-130中任何一个的组合物或方法，其中ac为前述实施例中任何一个的寡核苷酸，其通过核碱基与lld连接。134.实施例112-130中任何一个的组合物或方法，其中ac为前述实施例中任何一个的寡核苷酸，其通过核苷酸间键合与lld连接。135.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为选自任何表并且与lld和rld连接的寡核苷酸([h]b-ac为选自任何表的寡核苷酸)。136.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-887([h]b-ac为wv-887)。137.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-892。138.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-896。139.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-1714。140.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2444。141.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2445。142.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2526。143.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2527。144.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2528。145.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2530。146.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2531。147.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2578。148.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2580。149.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-2587。150.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3047。151.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3152。152.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3472。153.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3473。154.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3507。155.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3508。156.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3509。157.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3510。158.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3511。159.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3512。160.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3513。161.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3514。162.实施例112-132中任何一个的组合物或方法，其中ac为与lld和rld连接的wv-3515。163.实施例112-162中任何一个的组合物或方法，其中lld独立地为共价键或者任选地被取代的c1-c10饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为tld或选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-。164.实施例112-162中任何一个的组合物或方法，其中lld为任选地被取代的c1-c10饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-cy-、-o-、-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、和-c(o)o-或tld，其中w为o或s，y和z各自独立地为-o-、-s-或-l-。165.实施例112-162中任何一个的组合物或方法，其中lld为任选地被取代的c1-c10饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-cy-、-o-、-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、和-c(o)o-或tld，其中w为o或s，x和y各自独立地为-o-、-s-或-l-，并且z为共价键。166.实施例112-164中任何一个的组合物或方法，其中lld连接至ac的羟基。167.实施例112-164中任何一个的组合物或方法，其中lld连接至ac的5′-oh。168.实施例112-164中任何一个的组合物或方法，其中lld连接至ac的3′-oh。169.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个r′连同其插入原子一起形成具有0-10个杂原子的任选地被取代的c3-c14单环、双环或多环芳基、碳环、杂环或杂芳基环。170.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中-cy-是任选地被取代的二价环，其选自具有0-10个杂原子的c3-c14单环、双环或多环亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基。171.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中每个r独立地为氢或者选自以下的任选地被取代的基团：具有0-10个杂原子的c1-c6脂肪族基和c3-c14单环、双环或多环芳基、碳环、杂环或杂芳基环。172.实施例112-164中任何一个的组合物或方法，其中lld为tld。173.实施例112-164中任何一个的组合物或方法，其中lld为-nh-(ch2)6-tld-。174.实施例112-164中任何一个的组合物或方法，其中lld为-c(o)-nh-(ch2)6-tld-。175.实施例174的组合物或方法，其中-c(o)-与-rld连接。176.实施例112-175中任何一个的组合物或方法，其中tld与ac的5’-o-或3’-o-连接。177.实施例112-176中任何一个的组合物或方法，其中tld与ac的5’-o-或连接。178.实施例112-176中任何一个的组合物或方法，其中tld与ac的3’-o-或连接。179.实施例112-178中任何一个的组合物或方法，其中tld与ac的5’-o-或3’-o-形成硫代磷酸酯键合。180.实施例179的组合物或方法，其中硫代磷酸酯键是手性控制的并且是sp。181.实施例179的组合物或方法，其中硫代磷酸酯键是手性控制的并且是rp。182.实施例112-178中任何一个的组合物或方法，其中tld与ac的5’-o-或3’-o-形成磷酸酯键合。183.实施例112-162中任何一个的组合物或方法，其中lld为共价键。184.前述实施例中任何一个的组合物或方法，rld为任选地被取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为选自以下的任选地被取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-。185.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld为任选地被取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-c(o)-。186.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld为任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-c(o)-。187.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld为任选地被取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为-c(o)-。188.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或更多个碳原子。189.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一种rld包含或是靶向组分。190.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一种rld是靶向组分。191.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一种rld包含脂质组分。192.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一种rld是脂质组分。193.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld为任选地被取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团。194.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld为任选地被取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族基团。195.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld为任选地被取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族基团。196.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld为未被取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族基团。197.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld为未被取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族基团。198.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中rld为未被取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族基团。199.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为棕榈基。200.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为201.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为月桂基。202.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为肉豆蔻基。203.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为硬脂基。204.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为205.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为206.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为207.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为208.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为209.实施例112-198中任何一个的组合物或方法，其中rld为210.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为211.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为212.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为213.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为214.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为215.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为216.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为217.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为218.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为219.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为220.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为221.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为222.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为223.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为224.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为。225.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为226.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为227.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为228.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为229.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为230.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为231.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为232.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为233.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为。234.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中rld为235.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为236.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为237.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为238.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为239.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为240.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为241.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为242.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为243.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为244.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为245.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为246.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为247.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为248.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为249.实施例112-192中任何一个的组合物或方法，其中-[-lld-(rld)a]b为250.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为251.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为252.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为253.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为254.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为255.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为256.实施例112-184和189-190中任何一个的组合物，其中rld为257.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为258.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为259.实施例112-184和189-190中任何一个的组合物，其中rld为260.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为261.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为262.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为263.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为264.实施例112-190中任何一个的组合物，其中rld为265.实施例112-190中任何一个的组合物，其中-[-lld-(rld)a]b为266.实施例112-190中任何一个的组合物，其中-[-lld-(rld)a]b为267.实施例112-190中任何一个的组合物，其中-[-lld-(rld)a]b为268.实施例112-190中任何一个的组合物，其中-[-lld-(rld)a]b为269.实施例220-249和261-268中任何一个的组合物其中x为o。270.实施例220-249和261-268中任何一个的组合物，其中x为s。271.实施例269的组合物，其中-o-p(o)(x-)-与ac的5’-o-连接，以形成磷酸酯键合。272.实施例269的组合物，其中-o-p(o)(x-)-与ac的3’-o-连接，以形成磷酸酯键合。273.实施例270的组合物，其中-o-p(o)(x-)-与ac的5’-o-连接，以形成硫代磷酸酯键合。274.实施例270的组合物，其中-o-p(o)(x-)-与ac的3’-o-连接，以形成硫代磷酸酯键合。275.实施例273或274的组合物，其中所述硫代磷酸酯键合是手性控制的。276.实施例273或274的组合物，其中所述硫代磷酸酯键合是手性控制的并且是sp。277.实施例273或274的组合物，其中所述硫代磷酸酯键合是手性控制的并且是rp。278.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、97％或99％具有特定寡核苷酸类型的碱基序列的寡核苷酸是具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述特定寡核苷酸类型由1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式限定。279.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少10％具有特定寡核苷酸类型的碱基序列的寡核苷酸是具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述特定寡核苷酸类型由1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式限定。280.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、97％或99％具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式的寡核苷酸是具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述特定寡核苷酸类型由1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式限定。281.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少10％具有特定寡核苷酸类型的碱基序列、主链键合的模式和主链磷修饰的模式的寡核苷酸是具有特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述特定寡核苷酸类型由1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；以及4)主链磷修饰的模式限定。282.实施例1-277中任何一个的组合物，其中所述寡核苷酸具有所述组合物中所有寡核苷酸的1％-100％百分比的预定水平。283.实施例1-277中任何一个的组合物，其中所述寡核苷酸具有所述组合物中所有寡核苷酸的1％-100％百分比的预定水平，所述寡核苷酸共享共同的碱基序列。284.实施例1-277中任何一个的组合物，其中所述寡核苷酸具有所述组合物中所有寡核苷酸的1％-100％百分比的预定水平，所述寡核苷酸共享共同的碱基序列、共同的碱基修饰模式、共同的糖修饰模式、以及共同的经修饰的核苷酸间键合模式。285.实施例282-284中任何一个的组合物，其中所述百分比为至少1％。286.实施例282-284中任何一个的组合物，其中所述百分比为至少5％。287.实施例282-284中任何一个的组合物，其中所述百分比为至少10％。288.实施例282-284中任何一个的组合物，其中所述百分比是(90％)n-100％，其中n是手性控制的核苷酸间键合的数目。289.实施例282-288中任何一个的组合物，其中所述百分比为至少(91％)n、(92％)n、(93％)n、(94％)n、(95％)n、(96％)n、(97％)n、(98％)n或(99％)n。290.实施例282-288中任何一个的组合物，其中所述百分比为至少(92％)n。291.实施例282-288中任何一个的组合物，其中所述百分比为至少(95％)n。292.实施例282-288中任何一个的组合物，其中所述百分比为至少(97％)n。293.实施例282-288中任何一个的组合物，其中所述百分比为至少(98％)n。294.实施例289-293中任何一个的组合物，其中每个手性控制的核苷酸间键合的非对映体纯度乘积用作水平，其中每个手性控制的核苷酸间键合的非对映体纯度由包含相同核苷酸间键合的二聚体以及侧接核苷酸间键合的5′-和3′-核苷的非对映体纯度表示，并且在与寡核苷酸可比较的方法下制备，所述可比较的方法包括与寡核苷酸中手性控制的核苷酸间键合相同的寡核苷酸制备循环，其包括对于二聚体相同的试剂和反应条件。295.实施例282-294中任何一个的组合物，所述组合物中共享共同的碱基序列、共同的碱基修饰模式、共同的糖修饰模式和/或共同的经修饰的核苷酸间键合模式的所有寡核苷酸是组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。296.实施例282-295中任何一个的组合物，所述组合物中共享共同的碱基序列、共同的碱基修饰模式、共同的糖修饰模式和/或共同的经修饰的核苷酸间键合模式的所有寡核苷酸是组合物中所有寡核苷酸的至少90％。297.实施例282-295中任何一个的组合物，所述组合物中共享共同的碱基序列、共同的碱基修饰模式、共同的糖修饰模式和/或共同的经修饰的核苷酸间键合模式的所有寡核苷酸是组合物中所有寡核苷酸的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。298.实施例282-297中任何一个的组合物，所述组合物中共享共同的碱基序列、共同的碱基修饰模式、共同的糖修饰模式和/或共同的经修饰的核苷酸间键合模式的所有寡核苷酸是组合物中所有寡核苷酸的至少90％。299.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述组合物是包含寡核苷酸的一种或多种药学可接受的盐的药物组合物。300.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述组合物是包含寡核苷酸的一种或多种药学可接受的钠盐的药物组合物。301.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述组合物还包含一种或多种其它治疗剂。302.一种用于调节htlr9激动剂活性的方法，其包括施用包含含有脂质部分的寡核苷酸的寡核苷酸组合物。303.一种用于调节htlr9激动剂活性的方法，其包括施用包含脂质部分的寡核苷酸，其中与不存在脂质部分但在其它方面与所述寡核苷酸相同的寡核苷酸相比，htlr9激动剂活性是减少的。304.一种用于调节htlr9拮抗剂活性的方法，其包括施用包含含有脂质部分的寡核苷酸的寡核苷酸组合物。305.一种用于调节htlr9拮抗剂活性的方法，其包括施用包含脂质部分的寡核苷酸，其中与不存在脂质部分但在其它方面与所述寡核苷酸相同的寡核苷酸相比，htlr9拮抗剂活性是增加的。306.一种用于调节寡核苷酸的htlr9活性的方法，其包括将脂质部分掺入所述寡核苷酸中。307.一种用于降低寡核苷酸的htlr9激动剂活性的方法，其包括将脂质部分掺入所述寡核苷酸中。308.一种用于增加寡核苷酸的htlr9拮抗剂活性的方法，其包括将脂质部分掺入所述寡核苷酸中。309.前述实施例中任何一个的方法，其中包含脂质部分的寡核苷酸是包含前述实施例中任何一个的脂质部分的寡核苷酸。310.一种激动人细胞中的免疫应答的方法，所述方法包括使人细胞与前述实施例中任何一个的cpg寡核苷酸组合物接触的步骤，其中所述cpg寡核苷酸能够激动tlr9介导的或tlr9相关的免疫应答。311.一种拮抗人细胞中的免疫应答的方法，所述方法包括使人细胞与前述实施例中任何一个的cpg寡核苷酸组合物接触的步骤，其中所述cpg寡核苷酸能够拮抗tlr9介导的或tlr9相关的免疫应答。312.一种调节受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括施用前述实施例中任何一个的组合物的步骤，其中所述cpg寡核苷酸能够调节tlr9介导的或tlr9相关的免疫应答。313.一种在有此需要的人类中激动免疫应答的方法，所述方法包括使人与免疫有效量的前述实施例中任何一个的cpg寡核苷酸组合物接触的步骤。314.前述实施例中任何一个的方法，其中所述人患有疾病。315.前述实施例中任何一个的方法，其中所述人患有适于用激动免疫应答治疗的疾病。316.前述实施例中任何一个的方法，其中所述人患有选自传染病、遗传疾病和癌症的疾病。317.一种增加受试者中针对免疫活性组分的免疫应答的方法，其包括施用免疫有效量的(a)前述实施例中任何一个的组合物和(b)免疫活性组分。318.前述实施例中任何一个的组合物，其中所述免疫活性组分选自：免疫原、抗原、毒素、病毒、细菌、真菌、感染因子、癌抗原、病原体及其组分。319.一种鉴定与第一寡核苷酸组合物相比，在受试者中具有降低的免疫刺激的第二寡核苷酸组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由所述第一寡核苷酸组合物介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸组合物包含具有包含至少一个cpg区域的共同碱基序列的寡核苷酸；(b)测量由第二寡核苷酸组合物介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸组合物具有与第一寡核苷酸组合物相同的共同碱基序列，并且其中所述第二组合物的寡核苷酸的cpg区域在其手性中心的模式方面不同于第一寡核苷酸组合物的寡核苷酸的相应区域；(c)任选地重复步骤(b)，每次重复使用不同的第二寡核苷酸组合物，并且选择介导比第一寡核苷酸组合物更少的免疫刺激的第二寡核苷酸组合物。320.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。321.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。322.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。323.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。324.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。325.一种改善包含至少两个cpg寡核苷酸的cpg寡核苷酸组合物的特征的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)降低组合物中至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个的量，其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的每一个由cpg区域基序的立体化学限定，并且其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个确定为具有相对于cpg寡核苷酸组合物的较差特征。326.一种改善立体无规cpg寡核苷酸组合物的特征的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)降低组合物中至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个的量，其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的每一个由cpg区域基序的立体化学限定，并且其中所述至少两个cpg寡核苷酸中的至少一个确定为具有相对于cpg寡核苷酸组合物的较差特征，其中所述特征是活性增加、功效改善、毒性减少、稳定性增加、递送增加或生物半衰期增加。327.一种设计相对于由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，介导人细胞中降低的免疫刺激的第二寡核苷酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量由第一寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；(b)测量由一种或多种第二寡核苷酸介导的免疫刺激，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域基序中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域基序中的硫代磷酸酯的立体化学不同于第一寡核苷酸的cpg区域基序中的任何硫代磷酸酯的立体化学，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸。328.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。329.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。330.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。331.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。332.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。333.一种降低人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸；和(d)使细胞与第二寡核苷酸接触。334.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。335.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。336.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。337.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。338.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。339.一种包含寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸介导比参考寡核苷酸更少的免疫刺激，其中使用包括以下步骤的方法选择第二寡核苷酸：(a)提供参考寡核苷酸，其中所述参考寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由参考寡核苷酸介导的免疫刺激；(b)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与参考寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中所述第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学不同于参考寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(c)选择介导比参考寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸。340.前述实施例中任何一个的方法，其中所述参考寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。341.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。342.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。343.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。344.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。345.一种向患者施用治疗性寡核苷酸的方法，其中所述治疗性寡核苷酸介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激，其中使用包括以下步骤的方法选择治疗性寡核苷酸：(e)提供第一寡核苷酸，其中所述第一寡核苷酸具有包含至少一个cpg区域的确定的碱基序列；并且测量人细胞中由第一寡核苷酸介导的免疫刺激；(f)提供一种或多种第二寡核苷酸，其中所述第二寡核苷酸具有与第一寡核苷酸相同的碱基序列，并且还包含在cpg区域中的一个或多个硫代磷酸酯，其中在第二寡核苷酸的cpg区域中的硫代磷酸酯的立体化学与第一寡核苷酸的cpg区域中的任何硫代磷酸酯的立体化学不同；并且测量第二寡核苷酸在人细胞中的免疫刺激，其中步骤(a)和(b)可以任何次序执行；(g)选择介导比第一寡核苷酸更少的免疫刺激的第二寡核苷酸作为治疗性寡核苷酸。346.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第一寡核苷酸在人细胞中是免疫刺激性的。347.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸包含在cpg区域基序中以sp构象的至少一个硫代磷酸酯和以rp构象的至少一个硫代磷酸酯。348.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性cpg区域基序。349.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的拮抗性cpg区域基序。350.前述实施例中任何一个的方法，其中所述第二寡核苷酸不包含本文所述的激动性或拮抗性cpg区域基序。351.一种包括施用包含第一多种寡核苷酸的组合物的方法，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)具有包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的碱基序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，其中所述组合物是手性控制的，因为对于每个共同的cpg区域基序，它含有预定水平的每种立体异构体1-8(s1-s8)：s1：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s2：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s3：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s4：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2；s5：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s6：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s7：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s8：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2；其中所述组合物的特征在于相对于参考组合物减少的免疫刺激，所述参考组合物与组合物的不同之处在于它就至少一个cpg区域基序的核苷酸间键合而言是立体无规的。352.在施用包含具有共同碱基序列的多种寡核苷酸的寡核苷酸组合物的方法中，所述改善包括：施用包含第一多种寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；并且(b)具有包括存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中的至少一个cpg区域基序(“共同的cpg区域基序”)的碱基序列，所述cpg区域基序具有以下结构：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合，其中所述组合物是手性控制的，因为对于每个共同的cpg区域基序，它含有预定水平的每种立体异构体1-8(s1-s8)：s1：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s2：n1-(*r)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s3：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s4：n1-(*r)-c-(*s)-g-(*s)-n2；s5：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*r)-n2；s6：n1-(*s)-c-(*r)-g-(*s)-n2；s7：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*r)-n2；s8：n1-(*s)-c-(*s)-g-(*s)-n2；其中所述组合物的特征在于相对于参考组合物减少的免疫刺激，所述参考组合物与组合物的不同之处在于它就至少一个cpg区域基序的核苷酸间键合而言是立体无规的。353.一种包括施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法，所述寡核苷酸组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含cpg区域基序的至少一个拷贝：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中：每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合；各个寡核苷酸的寡核苷酸具有共同的碱基序列；和相对于参考寡核苷酸组合物，所述手性控制的寡核苷酸组合物展示减少的免疫刺激，所述参考寡核苷酸组合物是包含具有相同的共同碱基序列的寡核苷酸的立体无规寡核苷酸组合物，或具有相同的共同碱基序列，但具有不同的寡核苷酸类型的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物。354.在施用包含具有共同碱基序列的多种寡核苷酸的寡核苷酸组合物的方法中，所述改善包括：施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法，所述寡核苷酸组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的每种寡核苷酸独立地包含cpg区域基序的至少一个拷贝：n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2；其中：每个(*r/s)独立地为手性核苷酸间键合；各个寡核苷酸类型的寡核苷酸具有共同的碱基序列；和相对于参考寡核苷酸组合物，所述手性控制的寡核苷酸组合物展示减少的免疫刺激，所述参考寡核苷酸组合物是包含具有相同的共同碱基序列的寡核苷酸的立体无规寡核苷酸组合物，或具有相同的共同碱基序列，但具有不同的寡核苷酸类型的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物。355.前述实施例中任何一个的方法，其中所述参考寡核苷酸组合物是寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸具有相同的共同碱基序列，但具有不同的主链手性中心模式。356.前述实施例中任何一个的方法，其中所述参考寡核苷酸组合物是寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸具有相同的共同碱基序列，但具有不同的主链手性中心模式。357.一种包括施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法，其中所述组合物包含多种寡核苷酸，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；和(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性[立体同一性＝哪种立体异构体存在于特定的手性键合处]，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式，并且所述组合物基本上不含这样的立体形式，所述立体形式个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。358.在包括施用手性控制的寡核苷酸组合物的方法中，其中所述组合物包含多种寡核苷酸，所述寡核苷酸各自：(a)与特定靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的至少一个c残基的碱基序列，所述cpg区域基序存在于所述多种寡核苷酸中的所有寡核苷酸中(“共同c残基”)，并且具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；和(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合；所述改善包括施用包含多种寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸各自：(a)与相同的靶序列杂交；(b)具有包括cpg区域基序中的相同的共同c残基的碱基序列，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；并且(c)包括一个或多个手性核苷酸间键合，使得每种寡核苷酸是特定的立体形式，其特征在于其在一个或多个手性核苷酸间键合的每一个处的立体同一性[立体同一性＝哪种立体异构体存在于特定的手性键合处]，其中所述组合物是手性控制的，因为它含有预定水平的每种立体形式，并且所述组合物基本上不含这样的立体形式，所述立体形式个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。359.一种包括施用组合物的方法，所述组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式；其中所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；和所述组合物基本上不含具有相同序列的不同寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。360.在包括施用共同碱基序列的寡核苷酸组合物的方法中，其中所述共同碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；所述改善施用组合物，所述组合物是手性控制的，因为所述组合物包含预定水平的各个寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型由以下限定：1)碱基序列；2)主链键合的模式；3)主链手性中心的模式；和4)主链磷修饰的模式；其中各个寡核苷酸类型的寡核苷酸具有相同的共同序列，所述碱基序列包括在cpg区域基序中的至少一个c残基，所述cpg区域基序具有5-甲基、在其糖部分中的2′-ome基团或两者；和所述组合物基本上不含具有相同序列的不同寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸个别地且在不存在其它立体形式的情况下，激活tlr9。361.一种方法，其包括向受试者施用前述实施例中任何一个的组合物的步骤。362.在激动受试者中的免疫应答的方法中，所述改善包括：向所述受试者施用前述实施例中任何一个的组合物。363.在激动人受试者中的免疫应答的方法中，所述改善包括：向所述受试者施用前述实施例中任何一个的组合物。364.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸在结构上是相同的。365.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中每个(*r/s)独立地为硫代磷酸酯键合。366.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含在cpg区域基序内的rp硫代磷酸酯键合以及在cpg区域基序内的sp硫代磷酸酯键合。367.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述至少一个cpg区域基序包含至少包含在cpg区域基序内的rp硫代磷酸酯键合和至少一个sp硫代磷酸酯键合。368.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含至少x个核苷酸。369.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含不超过x个核苷酸。370.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含5个或更多个手性核苷酸间键合；371.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含10个或更多个手性核苷酸间键合；372.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包含15个或更多个手性核苷酸间键合。373.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg区域中的一个或多个核苷酸是rna或dna核苷酸。374.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是未经修饰的。375.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是经修饰的。376.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。377.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述修饰是2′-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。378.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少五个糖是经修饰的。379.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少五个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。380.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少十个糖是经修饰的。381.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少十个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。382.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述链还包含核苷酸取代物。383.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述链还包含吗啉代、pna、lna、bna、tna、gna、ana、fana、cena、hna或una。384.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合是经修饰的。385.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合选自：二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、硼烷膦酸酯、酰胺接头或式(i)的化合物：(i)，其中r3选自o″、s″、nh2、bh3、ch3、c1-6烷基、c6-10芳基、c1-6烷氧基和c6-10芳基氧基，其中c1-6烷基和c6-10芳基是未被取代的或任选独立地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基和nh2；并且r4选自o、s、nh或ch2。386.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合是二硫代磷酸酯。387.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg寡核苷酸还包含第二链。388.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg寡核苷酸能够激动免疫应答。389.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg寡核苷酸能够激动人细胞中的免疫应答。390.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中免疫应答在人细胞或人中受到激动。391.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg寡核苷酸还包含第二链。392.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述多种/组合物中的每种寡核苷酸具有相同的碱基序列393.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中对于至少一个共同的cpg区域基序，该组合物基本上不含至少立体异构体s8，使得预定水平视为基本上为零。394.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中对于至少一个共同的cpg区域基序，该组合物基本上不含至少七种立体异构体，使得对于七种立体异构体，预定水平视为基本上为零。395.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述组合物中的每种寡核苷酸包括在cpg区域基序外的至少一个非手性核苷酸间键合。396.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述组合物对于cpg区域基序外的至少一个手性核苷酸间键合是基本上外消旋的。397.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg区域基序的“c”残基是甲基化的，并且所述组合物基本上不含至少立体异构体。398.其中所述组合物能够激活tlr9相关的或tlr9介导的免疫应答，其低于具有相同序列的寡核苷酸的立体无规组合物。399.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg区域基序中的c残基包含在其糖部分中的2′-ome基团。400.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg区域基序中的c残基是5-甲基-2′-omec残基401.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述cpg区域中的一个或多个核苷酸是rna或dna。402.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是未经修饰的。403.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是经修饰的。404.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。405.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少五个糖是经修饰的。406.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少五个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。407.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少十个糖是经修饰的。408.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少十个糖是经修饰的，其中所述修饰是2’-ome、2’-moe、2’-f或2’-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。409.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述链包含核苷酸取代物。410.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述链还包含吗啉代、pna、lna、bna、tna、gna、ana、fana、cena、hna或una。411.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合是经修饰的。412.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中至少一个核苷酸间键合选自：二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、硼烷膦酸酯、酰胺接头或式(i)的化合物：(i)，其中r3选自o″、s″、nh2、bh3、ch3、c1-6烷基、c6-10芳基、c1-6烷氧基和c6-10芳基氧基，其中c1-6烷基和c6-10芳基是未被取代的或任选独立地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基和nh2；并且r4选自o、s、nh或ch2。413.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含免疫活性组分。414.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含选自以下的免疫活性组分：免疫原、抗原、毒素、病毒、细菌、真菌、感染因子、癌抗原、病原体及其组分。415.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含免疫活性组分，其中所述cpg寡核苷酸与所述免疫活性组分缀合。416.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含选自以下的免疫活性组分：免疫原、抗原、毒素、病毒、细菌、真菌、感染因子、癌抗原、病原体及其组分，其中所述cpg寡核苷酸与免疫活性组分缀合。417.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其还包含另外的佐剂、稳定剂、防腐剂或抗生素。418.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中*r为以rp构象的经修饰的核苷酸间键合，*s为以sp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且*r/s为以rp或sp构象的经修饰的核苷酸间键合。419.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中*r为以rp构象的硫代磷酸酯，*s为以sp构象的硫代磷酸酯，并且*r/s为以rp或sp构象的硫代磷酸酯。420.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的经修饰的核苷酸间键合，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。421.一种包含cpg寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。422.一种包含cpg寡核苷酸的组合物，所述cpg寡核苷酸包含含有约14至约49个核苷酸的链，其中所述链包含cpg区域基序n1-(*r/s)-c-(*r/s)-g-(*r/s)-n2的至少两个拷贝，其中至少一个(*r/s)是以rp构象的硫代磷酸酯，并且至少一个(*r/s)是以sp构象的硫代磷酸酯，并且n1和n2各自独立地为任何核苷。423.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含cpg区域基序的两个或更多个拷贝。424.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含本文公开的cpg区域基序的两个或更多个拷贝。425.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含本文公开的两个或更多个cpg区域基序。426.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含本文公开的两个或更多个cpg区域基序，其中所述基序彼此不同。427.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸包含本文公开的两个或更多个cpg区域基序，其中所述基序彼此相同。428.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸是激动性的。429.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸在人细胞中是激动性的。430.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸是激动性的，如通过细胞因子、干扰素-α、干扰素-γ、il-4、il-6、il-8、il-10、il-12和/或tnf-α的分泌增加，和/或nf-κβ活性的增加所测量的。431.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸是拮抗性的。432.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸在人细胞中是拮抗性的。433.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中所述cpg寡核苷酸是拮抗性的，如通过细胞因子、干扰素-α、干扰素-γ、il-4、il-6、il-8、il-10、il-12和/或tnf-α的分泌减少，和/或nf-κβ活性的增加所测量的。434.一种用于评价tlr9激动剂活性的测定，其包含前述实施例中任何一个的寡核苷酸组合物。435.一种用于评价tlr9拮抗剂活性的测定，其包含前述实施例中任何一个的寡核苷酸组合物。436.一种用于评价tlr9激动剂活性的方法，其包括提供前述实施例中任何一个的寡核苷酸组合物。437.一种用于评价tlr9拮抗剂活性的方法，其包括提供前述实施例中任何一个的寡核苷酸组合物。438.一种用于诱导细胞因子的方法，其包括提供前述实施例中任何一个的寡核苷酸组合物。439.一种用于减少细胞因子产生的方法，其包括提供前述实施例中任何一个的寡核苷酸组合物。440.一种用于调节细胞因子、干扰素-α、干扰素-γ、il-4、il-6、il-8、il-10、il-12、tnf-α和nf-κβ的产生和/或活性的方法，其包括提供前述实施例中任何一个的组合物。441.前述实施例中任何一个的方法，其包括将脂质部分掺入寡核苷酸内。442.一种方法，其包括向受试者施用前述实施例中任何一个的寡核苷酸组合物和第二治疗剂。443.一种药物组合物，其包含前述实施例中任何一个的寡核苷酸组合物和第二治疗剂。444.前述实施例中任何一个的方法或组合物，其中第二治疗剂是抗体。445.实施例442或443的方法或组合物，其中第二治疗剂是或包含抗原。446.实施例442或443的方法或组合物，其中第二治疗剂是疫苗。447.一种具有式o-i结构的化合物：或其盐，其中：每个ba独立地为选自c1-30脂环族、c6-30芳基、具有1-10个杂原子的c5-30杂芳基、具有1-10个杂原子的c3-30杂环基、天然核碱基部分和经修饰的核碱基部分的任选地被取代的基团；r5e和rs各自独立地为-h、-f、-cl、-br、-i、-cn、-n3、-no、-no2、-l-r’、-l-or’、-l-sr’、-l-n(r’)2、-o-l-or’、-o-l-sr’或-o-l-n(r’)2；s为0-20；每个l独立地为共价键，或选自c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-20杂脂肪族基团的二价、任选地被取代的线性或分支基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、-c(r’)2-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r’)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr’)-、-c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r’)-、-c(o)s-、-c(o)o-、-p(o)(or’)-、-p(o)(sr’)-、-p(o)(r’)-、-p(o)(nr’)-、-p(s)(or’)-、-p(s)(sr’)-、-p(s)(r’)-、-p(s)(nr’)-、-p(r’)-、-p(or’)-、-p(sr’)-、-p(nr’)-、-p(or’)[b(r’)3]-、-op(o)(or’)o-、-op(o)(sr’)o-、-op(o)(r’)o-、-op(o)(nr’)o-、-op(or’)o-、-op(sr’)o-、-op(nr’)o-、-op(r’)o-、或-op(or’)[b(r’)3]o-；并且一个或多个碳原子任选地且独立地替换为cyl；每个cyl独立地为选自c3-20脂环族环、c6-20芳基环、具有1-10个杂原子的5-20元杂芳基环和具有1-10个杂原子的3-20元杂环基环的任选地被取代的四价基团；每个环a独立地为具有0-10个杂原子的任选地被取代的3-20元单环、双环或多环；每个lp独立地为核苷酸间键合；z为1-1000；l3e为-l-或-l-l-；r3e为-r′、-l-r′、-or′或固体支持物；每个r′独立地为-r、-c(o)r、-c(o)or或-s(o)2r；每个r独立地为-h，或者选自c1-30脂肪族、具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族、c6-30芳基、c6-30芳基脂肪族、具有1-10个杂原子的c6-30芳基杂脂肪族、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基、和具有1-10个杂原子的3-30元杂环基的任选地被取代的基团，或两个r基团任选地且独立地一起形成共价键，或：在同一原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除原子之外还具有0-10个杂原子；或在两个或更多个原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与它们的插入原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除插入原子之外还具有0-10个杂原子。448.一种具有式o-i结构的化合物：或其盐，其中：每个ba独立地为选自c1-30脂环族、c6-30芳基、具有1-10个杂原子的c5-30杂芳基、具有1-10个杂原子的c3-30杂环基、天然核碱基部分和经修饰的核碱基部分的任选地被取代的基团；在一些实施例中，r5e和rs各自独立地为-h、-f、-cl、-br、-i、-cn、-n3、-no、-no2、-l-r’、-l-or’、-l-sr’、-l-n(r’)2、-o-l-or’、-o-l-sr’或-o-l-n(r’)2；s为0-20；每个l独立地为共价键，或选自具有1-10个杂原子的c1-30脂肪族基团和c1-30杂脂肪族基团的二价、任选地被取代的线性或分支基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地替换为c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、-c(r’)2-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r’)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr’)-、-c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r’)-、-c(o)s-、-c(o)o-、-p(o)(or’)-、-p(o)(sr’)-、-p(o)(r’)-、-p(o)(nr’)-、-p(s)(or’)-、-p(s)(sr’)-、-p(s)(r’)-、-p(s)(nr’)-、-p(r’)-、-p(or’)-、-p(sr’)-、-p(nr’)-、-p(or’)[b(r’)3]-、-op(o)(or’)o-、-op(o)(sr’)o-、-op(o)(r’)o-、-op(o)(nr’)o-、-op(or’)o-、-op(sr’)o-、-op(nr’)o-、-op(r’)o-、或-op(or’)[b(r’)3]o-；并且一个或多个碳原子任选地且独立地替换为cyl；每个cyl独立地为选自c3-20脂环族环、c6-20芳基环、具有1-10个杂原子的5-20元杂芳基环和具有1-10个杂原子的3-20元杂环基环的任选地被取代的四价基团；每个环a独立地为具有0-10个杂原子的任选地被取代的3-20元单环、双环或多环；每个lp独立地具有式l-i的结构：或其盐形式，其中：pl为p(＝w)、p或p→b(r’)3；w为o、s或se；r1为-l-r、卤素、-cn、-no2、-si(r)3、-or、-sr或-n(r)2；x、y和z各自独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；z为1-1000；l3e为-l-或-l-l-；r3e为-r′、-l-r′、-or′或固体支持物；每个r′独立地为-r、-c(o)r、-c(o)or或-s(o)2r；每个r独立地为-h，或者选自c1-30脂肪族、具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族、c6-30芳基、c6-30芳基脂肪族、具有1-10个杂原子的c6-30芳基杂脂肪族、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基、和具有1-10个杂原子的3-30元杂环基的任选地被取代的基团，或两个r基团任选地且独立地一起形成共价键，或：在同一原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除原子之外还具有0-10个杂原子；或在两个或更多个原子上的两个或更多个r基团任选地且独立地与它们的插入原子一起形成任选地被取代的3-30元单环、双环或多环，所述环除插入原子之外还具有0-10个杂原子。449.实施例447-448中任何一个的化合物，其中z为至少10。450.实施例447-448中任何一个的化合物，其中z为至少15。451.实施例447-450中任何一个的化合物，其中每个环a独立地为其中：ba在c1处连接；r1s、r2s、r3s、r4s和r5s各自独立地为rs。452.实施例451的化合物，其中每个环a独立地为453.实施例451的化合物，其中每个环a独立地为其中r2s不是-oh。454.实施例451-453中任何一个的化合物，其中r2s为-h、卤素或-or。455.实施例451-453中任何一个的化合物，其中r2s为-h、卤素或-or，其中r为任选地被取代的c1-6烷基。456.实施例451的化合物，其中每个环a独立地为其中r2s和r4s为r，并且两个r基团与它们的插入原子一起形成环。457.实施例456的化合物，其中环a为任选地被取代的458.实施例456的化合物，其中环a为459.实施例456的化合物，其中环a为460.实施例447-456中任何一个的化合物，其中每个ba独立地为选自c1-30脂环族、c6-30芳基、具有1-10个杂原子的c5-30杂芳基和具有1-10个杂原子的c3-30杂环基的任选地被取代的基团。461.实施例447-456中任何一个的化合物，其中每个ba独立地为选自c6-30芳基、具有1-10个杂原子的c5-30杂芳基和具有1-10个杂原子的c3-30杂环基的任选地被取代的基团。462.实施例447-456中任何一个的化合物，其中每个ba独立地为选自具有1-10个杂原子的杂芳基和具有1-10个杂原子的c3-30杂环基的任选地被取代的基团。463.实施例447-456中任何一个的化合物，其中每个ba独立地为具有1-10个杂原子的任选地被取代的c5-30杂芳基。464.实施例447-463中任一个的化合物，其中每个ba独立地为任选地被取代或受保护的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟苷、胸腺嘧啶或尿嘧啶。465.实施例447-463中任一个的化合物，其中每个ba独立地为任选地被取代的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟苷、胸腺嘧啶或尿嘧啶。466.实施例447-465中任何一个的化合物，其中r3e为-h。467.实施例447-465中任何一个的化合物，其中r3e为-oh。468.实施例447-465中任何一个的化合物，其中r3e为用于寡核苷酸合成的固体支持物。469.实施例447-468中任何一个的化合物，其中l3e为-l-。470.实施例447-468中任何一个的化合物，其中l3e为共价键。471.实施例447-468中任何一个的化合物，其中l3e为-o-。472.实施例447-471中任何一个的化合物，其中z不超过200。473.实施例447-472中任何一个的化合物，其中z不超过100。474.实施例447-473中任何一个的化合物，其中z不超过50。475.实施例447-474中任何一个的化合物，其中re为-ch2or。476.实施例447-474中任何一个的化合物，其中re为-ch2oh。477.实施例447-474中任何一个的化合物，其中杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硼和硅。478.实施例447-474中任何一个的化合物，其中杂原子独立地选自氧、氮、硫和磷。479.实施例447-474中任何一个的化合物，其中杂原子独立地选自氧、氮和硫。480.实施例447-479中任何一个的化合物，其中所述化合物是盐。481.实施例447-480中任何一个的化合物，其中所述化合物是全钠盐。482.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中所述寡核苷酸各自为实施例447-481中任何一个的化合物。483.前述实施例中任何一个的组合物或方法，其中ac-[h]a或ac-[h]b为实施例447-481中任何一个的化合物。范例前述是对本公开内容的某些非限制性实施例的描述。因此，应理解，本文中所述的本公开的一些实施例仅举例说明本公开原理的应用。本文提及说明的实施例的细节不旨在限制权利要求书的范围。下文提供了非限制性实例。本领域普通技术人员应了解，用于测试小鼠、人和其它细胞中免疫应答的激动或拮抗的多种方法是本领域已知的。实例1.tlr9激动剂和拮抗剂活性的示例性评价。在该实例中，我们利用了有效的化学方法，其允许我们合成一系列手性控制的寡核苷酸组合物。我们系统地评估了ps手性如何影响tlr9的免疫活性。我们证明ps手性在以种类特异性方式调节合成寡核苷酸的tlr9活性中起关键作用。在小鼠模型和人pbmc两者中，我们证明立体纯的寡核苷酸和立体无规混合物可具有非常不同的tlr9活性。更重要的是，我们提供了小鼠和人tlr9对具有2’-修饰和cpg甲基化的立体纯寡核苷酸不同响应的证据。这些发现证明了手性控制的寡核苷酸组合物的优点，例如，避免了表征立体无规寡核苷酸混合物中存在的潜在危险立体异构体的艰巨任务。本领域普通技术人员应了解，使用本公开内容中描述的技术，可制备对于各种系统和物种具有所需激动剂、拮抗剂或中性(既不是激动剂或拮抗剂)活性的其它手性控制的寡核苷酸组合物。我们评估了共享靶向smad7的含有共同cpg的序列的四种立体纯寡核苷酸(图1a)。对于mtlr9特异性的报道细胞系用于研究这些寡核苷酸的激动剂活性。在不存在转染试剂的情况下，将报道细胞与连续稀释的寡核苷酸一起温育16小时(参见方法)。报道活性指示为信号增加倍数。发现全sp寡核苷酸wv-1384是mtlr9激动剂，而全rp寡核苷酸wv-1386则不是(图3)。wv-1384的激动剂活性是小鼠特异性的，因为它没有显示针对htlr9的任何激动剂活性(图9)。使用相同的报道细胞系，但在已知的mtlr9激动剂odn1826的存在下，检查这两种立体纯的寡核苷酸对mtlr9的拮抗活性。全rp寡核苷酸wv-1386是抑制odn1826的tlr9激活特性的强拮抗剂，而全sp寡核苷酸wv-1384则不是(图1)。全sp和全rp寡核苷酸对mtlr9的相反作用由具有不同序列的寡核苷酸支持。例如，靶向sod1的全spcpg-寡核苷酸wv-1512类似地显示对mtlr9的强激动剂活性(图10)，而对htlr9则没有(图13)。我们接下来询问cpg基序中或周围的ps手性对mtlr9活性是否是重要的。在wv-1384中，存在两个cpg基序(加下划线的)，这两者均具有sp构型。当这些转换为rp时，我们生成了wv-1375，其在两个cpg基序中具有rp手性，以及在所有其它ps键中的sp手性(图2)。与wv-1384相比，wv-1375显示增强的激动剂活性，指示cpg基序中的rp手性有益于mtlr9激动剂活性。然后我们进一步将与两个cpg基序相邻的四个ps键的手性从sp转换为rp。出乎意料的是，这种寡核苷酸wv-1373完全丧失了mtlr9激动剂活性，并且是强mtlr9拮抗剂。不希望受理论的束缚，这些结果可指示在这种情况下，与cpg基序相邻的rp手性(例如，在cpg区域中)对于mtlr9激动剂可能是不耐受的。众所周知，cpg的甲基化经常取消或显著减少具有正常磷酸酯(po)键合的寡核苷酸的tlr9激动剂活性。我们询问这是否适用于具有ps键合的cpg-寡核苷酸。生成两对立体纯的寡核苷酸(图2至4)。在第一对中，wv-966和wv-1384具有共同的全sp主链；但它们具有在cpg上不同的甲基化状态，其中wv-966是wv-1384的甲基化形式(图3)。第二对cpg寡核苷酸，wv-1374和wv-1375，类似地具有甲基化(wv-1374)或未甲基化的cpg(wv-1375)，但具有在cpg基序中的rp(图3)。对小鼠tlr9报道细胞测试这四种寡核苷酸的激动剂活性。在全sp主链的情况下，甲基化将cpg寡核苷酸的激动剂活性适度地减少仅2倍。然而，在rp-取代的cpg基序的情况下，甲基化具有非常强的效应，具有约10倍的活性减少(图3)。用靶向不同序列的寡核苷酸证实了甲基化对cpg的ps手性依赖性作用(图11)。我们接下来检查了立体无规和立体纯异构体之间的tlr9激活中的差异。wv-499，立体纯的寡核苷酸wv-966的立体无规配对物，在体外完全缺乏mtlr9激动剂活性(图4)，并且是对mtlr9的拮抗剂。在体内tnbs诱导的ibd小鼠模型中，如通过炎症的结肠炎评分、结肠切片的水肿和粘膜坏死测量的，wv-499以250mg/kg的经口施用显著减少了肠道中的炎症；而其立体纯异构体wv-966具有很少的效应。该结果证明立体无规体对小鼠tlr9蛋白可具有与其立体纯配对物非常不同的活性。为了探索ps手性对人起源的tlr9的作用，我们系统地修饰了odn2006中的ps键合，所述odn2006是本领域广泛使用的众所周知的htlr9激动性寡核苷酸。对odn2006中存在的所有四种cpg基序同时引入修饰。对于每个cpg基序，三个相关的ps键合，一个在cpg基序中并且两个与它相邻，是ps手性研究的焦点。这三个相关的ps键具有总共八种ps手性组合，从5′到3′为rrr、srr、rsr、rrs、ssr、srs、rss和sss(图2a)。寡核苷酸的剩余部分中的ps维持为sp构型。总共生成了八种立体纯的寡核苷酸，从wv-1694到wv-1701(图7)。在人tlr9特异性报道细胞系中测试了八种立体纯的寡核苷酸的激动剂活性。如图7所示，在cpg基序内或在cpg基序的5′侧上的ps键合的手性可为sp或rp构型。在cpg基序的3′具有rp构型的所有四种寡核苷酸中，观察到激动剂活性的2至5倍减少。例如，在浓度为0.31nm或0.16nm时，与wv-1696(srs)相比，wv-1699(srr)显示2.5倍的较弱激动剂活性。类似地，在cpg基序的3′上具有rp的wv-1697(ssr)比wv-1694(sss)的效力低3倍；wv-1700(rsr)比wv-1695(rss)效力低2倍；wv-1701(rrr)比wv-1698(rrs)。除ps键合之外，在核苷酸核糖环上具有f、ome或moe的在2′碳位置处的取代也可显著促进合成寡核苷酸的物理和生物学概况的改善。据报道，对cpg基序的2’-修饰显著减少或消除了测试的寡核苷酸的tlr9激动剂活性。haas等人，2008immunity28：315-323；以及agrawal等人，2001curr.cancerdrugtarget1：197-209。我们评估了2’-修饰对小鼠tlr9激动剂的作用。wv-1375是立体纯的dna寡核苷酸和强mtlr9激动剂(图3和6)。wv-1375具有由dna单体组成的两个cpg基序，即在2′位置处具有氢。我们生成了wv-1375的两个2’-修饰形式，其中在wv-1381中具有o甲基基团和在wv-1377中具有moe基团(图6)。这些取代导致对小鼠tlr9的激动剂活性的完全丧失，并且将wv-1381和wv-1377两者均转换成mtlr9拮抗剂(图6)。我们还检查了cpg甲基化的效应。wv-1376是wv-1377的cpg甲基化配对物；并且wv-1380是wv-1381的cpg甲基化配对物。cpg甲基化对mtlr9拮抗剂活性没有另外的作用，指示2’-修饰已经强烈抑制了cpg寡核苷酸对mtlr9的免疫激活活性。我们接下来检查了2’-修饰是否类似地影响人tlr9。立体无规体wv-458是靶向sod1的反义寡核苷酸(图18)。它被设计为5-10-5型反义寡核苷酸(aso)，其具有十个dna核苷酸的核心，以及在两个末端(也称为翼区)的每一个上的五个2′-moe修饰的rna核苷酸。dna核心与靶rna结合，并且诱导通过rna酶h介导的机制的rna切割。wv-458中存在总共三个cpg基序，其中两个cpg在5′翼区上并且一个cpg在3′翼区上。因为所有三个cpg基序都具有甲基-c并且通过moe进行2’-修饰，所以认为经修饰的寡核苷酸对tlr9具有很少的激动活性或没有激动活性。如图3b所示，wv-458的确没有显示对人或小鼠tlr9的激动剂活性。然后，我们研究了具有相同2’-修饰和cpg甲基化状态，但具有确定的立体化学的一系列立体纯的寡核苷酸(图18)。在wv-486和wv-487中，我们将全sp构型引入翼区上的核苷酸。wv-487与wv-486的不同之处在于在位置12处的单个rp，其设计为增强反义寡核苷酸的rna酶h活性(图3b)。在wv-488中，翼区设计为全rp构型。然后评估对htlr9的激动剂活性。结果显示wv-486和wv-487没有激动剂活性；然而，wv-488是令人惊讶的强htlr9激动剂，具有与odn2006可比较的活性。wv-488的激动剂活性对人tlr9是特异性的，因为它没有显示对小鼠tlr9或不含tlr9的细胞的活性(图18和19)。这些结果证明，在一些实施例中，在cpg上的rpps键合可显著改善具有2′-moe修饰和c甲基化的寡核苷酸的htlr9激动剂活性。我们接下来测试对wv-488观察到的活性是否是cpg基序依赖性的。将5′翼区上的cpg基序改变为apg显著减少了wv-488的激动剂活性(图18)，提示这些cpg基序对tlr9激动剂的这些寡核苷酸的必要性。我们进一步研究了三个cpg基序各自如何促成wv-488的总体htlr9激动剂活性。我们首先生成了三种立体纯的寡核苷酸，其中三个cpg基序各自的ps键合的手性从rp逐个转换为sp手性，如wv-1489、wv-1490和wv-1491所示(图15)。例如，在wv-1489中，来自寡核苷酸5′末端的第一个cpg从rp转换为sp；在wv-1490中，第二个cpg基序中的rp键合转换为sp；以及wv-1491，第三个cpg被转换。结果显示，在每个cpg基序处的rp至sp转换对总体htlr9激动剂活性具有不同的作用。例如，与wv-488相比，wv-1489显示htlr9激动剂活性中的大约2倍降低，提示在寡核苷酸的5′上的第一个cpg基序构型中的rpps键合有益于htlr9激动剂活性。在rp至sp转换后，wv-1490具有tlr9激活中的约5倍增加，提示在第二个cpg基序处对于sp手性的优先。wv-1491在活性方面没有显示与wv-488的差异，指示在wv-488的3′上的cpg的手性不会太影响htlr9激活。我们接下来测试了与cpg基序相邻的ps键的手性对htlr9激动剂活性是否是关键的。在wv-1492中，所有相邻的ps键合从rp转换为sp，而cpg基序的那些自身保持为rp。该转换显示任何htlr9激动剂活性的完全丧失。这些结果证明，cpg基序本身和相邻ps键两者中的ps手性促成以位置和环境依赖性方式的总体tlr9激动剂活性。我们使用人外周血单核细胞(pbmc)证实了所提供的立体纯寡核苷酸的活性，并且使用可检测和定量总共38种不同细胞因子的多路luminex测定概况分析分泌的细胞因子(图17)。与报道细胞系中生成的结果一致，wv-485、wv-486和wv-487显示对来自人pbmc的细胞因子诱导的适度作用。立体纯的寡核苷酸wv-488强烈诱导il-6和mip-1b的分泌。由tlr9报道细胞和pbmc生成的这些结果提示立体无规的wv-458由立体异构体组成，其可能是非常有效的htlr9激动剂。在体外，wv-488和其它激动性立体异构体的激动剂活性可被其它拮抗性立体异构体隔离(图20)。因此，wv-458的总体tlr9活性看起来是htlr9拮抗剂(图15)。然而，在体内，立体无规的寡核苷酸的免疫应答将取决于各种立体纯异构体的半衰期和分布。图1至4显示了cpg寡核苷酸中的ps手性影响小鼠tlr9活性。这些图显示了针对激动性和抑制性寡核苷酸的小鼠tlr9应答。用nfκβ依赖性报道分子测定分析活性。数据表示信号增加的平均倍数，伴随三次独立实验的标准差。cpg基序是加下划线的。ps手性用颜色指示，其中蓝色为sp，红色为rp，黑色为随机。图7显示了cpg寡核苷酸中的ps手性影响人tlr9活性。显示的是针对激动性寡核苷酸的人tlr9应答。用nf-κβ依赖性报道分子测定分析活性。数据表示信号增加的平均倍数，伴随三次独立实验的标准差。cpg基序是加下划线的。ps手性用颜色指示，其中蓝色为sp，红色为rp，黑色为随机。甲基化的c用虚线圆圈指示。图6、15、17和18显示了2’-修饰以物种和ps手性依赖性方式调节tlr9活性。数据显示了针对激动性和拮抗性寡核苷酸的小鼠或人tlr9应答。用nf-kb依赖性报道分子测定分析活性。数据表示信号增加的平均倍数，伴随三次独立实验的标准差。cpg基序是加下划线的。ps手性用颜色指示，其中蓝色为sp，红色为rp，黑色为随机。甲基化的c用虚线圆圈指示。2′-o甲基修饰用灰色阴影圆圈指示。2′-moe修饰用红色阴影圆圈指示。图17显示了在用指定浓度的寡核苷酸处理后，评估由人pbmc分泌的细胞因子的luminex测定。材料和方法寡核苷酸：每种寡核苷酸的序列、化学修饰和立体化学可在表4中找到，包括表4a(smad7系列)、表4b(odn2006系列)和表4c(sod1系列)。人或小鼠tlr9报道分子测定。稳定地过表达人或mtlr9基因和nf-κb可诱导的分泌性胚胎碱性磷酸酶(seap)的hek-bluetmtlr9细胞得自invivogen(sandiego，ca，usa)。以指定浓度的寡核苷酸在96孔板内在水中在20ml的最终体积中铺平板。在seap检测培养基中以180ul的体积，向每个孔中加入4x10^4hek-bluetlr9细胞。在某些条件下，在各种浓度的tlr9激动剂的存在或不存在下加入寡核苷酸，并且继续培养16小时。在处理结束时，od在655nm处进行测量。结果表示为nf-κb活化超过磷酸盐缓冲盐水(pbs)处理的细胞的倍数变化。人pbmc测定。从健康人志愿者血液(hemacare，ma，usa)中新鲜地抽取外周血单核细胞(pbmc)。将人pbmc(5×106/ml)铺平板到96孔板中内的rpmi培养基中，所述rpmi培养基补充有10％热灭活的确定的fbs、1.5mm谷氨酰胺、1mm丙酮酸钠、0.1mm非必需氨基酸、50μm2-巯基乙醇和100iu/ml青霉素-链霉素混合物。将溶解于水中的寡核苷酸以指示的浓度加入细胞中。然后将细胞在37℃下温育24小时。根据制造商的说明，通过使用elisa(购自bd的elisa试剂盒)或人38-plexluminex试剂盒，测量培养上清液中的细胞因子和趋化因子水平，并且用luminex100或200仪器分析。示例性数据呈现于附图中。实例2.所提供的寡核苷酸和组合物的示例性体内递送示例性体内寡核苷酸处理：在第1天时，将五周龄的mdx小鼠以5ml/kg以10mg/ml的浓度进行i.v.或皮下给药。在第4天(或根据需要的其它天)时，使所有动物经受末端血液和组织收集两者。将血浆等分到聚丙烯管内并且贮存于-70℃下。对于组织收集，所有动物经由co2窒息实施安乐死，并且使用pbs进行灌注。还收集下述组织：肝、肾、脾、心脏、横膈膜、腓肠肌、四头肌和三头肌。将组织快速冷冻(在液氮中)并且贮存于-70℃下。示例性操作：在单次皮下施用于5周龄的c57bl/10scsn-dmdmdx/j雄性小鼠(jacksonlaboratory，syockr/001801)后，测试对照寡核苷酸wv-942和待测试的寡核苷酸(例如wv-2588、wv-2581、wv-2582、wv-2584、wv-2585、wv-2586、wv-2587等)的体内生物分布。在适应环境期间和研究自始至终，动物在聚碳酸酯笼中在18℃至26℃和30％至70％湿度每笼两只下进行饲养。住处包括beta和enviro-dri接触性垫料。标准食料和水无限制地提供。该研究顺应以下的所有适用部分：动物福利法最终规则条例(美国联邦法规汇编，第9篇)、实验动物福利办公室关于人道护理和使用实验动物的公共卫生服务政策、以及国家研究委员会的实验动物护理和使用指南。在开始此类程序之前，通过测试设施机构动物护理和使用委员会审查并批准了本研究中涉及护理或使用动物的方案和任何修订或程序。下文是示例性研究设计(动物数目(雄性)：3只)：在第1天时的皮下注射后48小时(+1小时)，经由co2窒息对动物实施安乐死。使用pbs灌注所有动物。用pbs短暂冲洗下述收集的组织(肝、肾2x、脾、心脏、横膈膜、腓肠肌、四头肌和三头肌)，轻轻印干，在聚丙烯管中快速冷冻(液n2)并且贮存于-70℃下，直到加工用于进一步分析。寡核苷酸定量：简言之，将每份小鼠组织称重并在组织裂解缓冲液中裂解。检测aso的杂交测定：夹心方法：探针：捕获探针：/5ammc12/a+ga+aa+tg+cc+a；检测探针：t+ct+tc+ct+tg+a/3bio/板：用在2.5％nahco3中以500nm的稀释的捕获探针在37℃下涂布胺结合、马来酸酐96孔板至少1小时(或4℃过夜)。用pbst(1xpbs+0.1％tween-20)洗涤后，在37℃下在5％脱脂乳/pbst中封闭＞1小时。组织样品制备：将组织片称重，在组织裂解缓冲液(igepal0.5％、100mmnacl、5mmedta、10mmtrisph8、蛋白酶k300μg/ml)中，向组织添加4体积的裂解缓冲液，以达到0.2g组织/ml。通过bulletblender(nextadvance)生成匀浆物。标准曲线：将测试物品以10-50μg/ml(50-250μg/g组织)稀释到未经处理的空白对照组织匀浆物(基质)内。将标准进一步用基质1∶1连续稀释8个点，以形成标准曲线系列。杂交-elisa：用杂交缓冲液(4m胍；0.33％n-月桂基肌氨酸；25mm柠檬酸钠；10mmdtt)将标准曲线样品、经处理的组织匀浆物稀释100-500倍。将20μl稀释的组织样品与180μl在pbst中以333nm稀释的检测探针混合。使用下述条件使样品变性：65℃，10分钟；95℃，15分钟；4℃，∞。将50μl/孔变性的样品加入经涂布的96孔内。在4℃下温育过夜。用pbst将板洗涤3次。加入在pbst中1∶2000稀释的链霉抗生物素蛋白-ap。在室温下温育1小时。在moleculardevice洗板机上用pbst将板洗涤5次×2个循环。添加100μl/孔attophos底物。温育10分钟，在moleculardevicem5的荧光通道中读板：ex435nm，em555nm。在20分钟时获得另一个读数。通过使用线性曲线拟合或4参数曲线拟合，针对标准曲线计算寡核苷酸浓度。实例测试结果呈现于附图中，证明所提供的寡核苷酸具有改善的性质(例如，分布、代谢等)。实例3.喇叭藻酸的示例性合成。许多类型的酸例如脂肪酸是本领域广泛已知的，并且可根据本公开内容利用以掺入各种类型的修饰。本领域普通技术人员应了解，各种脂质例如脂肪酸是商购可得的，和/或可使用广泛已知且实践的技术(例如，试剂、方法等)，包括在本公开内容中示出的那些进行制备。本实例描述了喇叭藻酸的制备。喇叭藻酸的合成：(4e，8e，12e，16e)-4，8，13，17，21-五甲基二十二碳-4，8，12，16，20-五烯酸。喇叭藻酸先前已在例如asari等人，1989j.nat.prod.52：1167-1169中得到描述。2-羟基-3-溴角鲨烯向角鲨烯(30.03g，73.1mmol)的thf(210ml)溶液中加入水(35ml)，然后逐滴加入少量thf，以在氩下得到澄清溶液。在0℃下分批加入n-溴代琥珀酰亚胺(15.62g，88mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌3小时。在减压下去除溶剂，并且加入盐水(500ml)并用etoa(100ml×5)提取。将有机层在无水硫酸钠上干燥且浓缩以得到残渣，所述残渣通过isco(220g金硅胶药液筒)进行纯化，用己烷洗脱至50％etoac的己烷溶液中(产物在10-20％etoac的己烷溶液中出来)，以得到作为浅黄色油的2-羟基-3-溴角鲨烯(9.92g，19.54mmol，26.7％产率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ5.24-5.05(m，5h)，3.98(dd，j＝11.3，1.9hz，1h)，2.35-2.32(m，1h)，2.16-1.90(m，18h)，1.85-1.70(m，1h)，1.67(d，j＝1.4hz，3h)，1.60(bs，15h)，1.34(s，3h)，1.32(s，3h)。ms(esi)，551.1和553.3(m+hcoo)-.2，2-二甲基-3-((3e，7e，11e，15e)-3，7，12，16，20-五甲基三十七碳-3，7，11，15，19-戊烯-1-基)环氧乙烷。向2-羟基-3-溴角鲨烯(9.72g，19.15mmol)的meoh(360ml)溶液中加入k2co3(5.29g，38.3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤，然后在减压下浓缩。然后加入300mletoac且过滤，浓缩，以得到作为无色油的2，3-氧代角鲨烯(8.38g，19.64mmol，100％产率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ5.20-5.04(m，5h)，2.70(t，j＝7.0hz，1h)，2.20-1.95(m，20h)，1.67(s，3h)，1.61(s，3h)，1.59(bs，15h)，1.29(s，3h)，1.25(s，3h)。(4e，8e，12e，16e)-4，8，13，17，21-五甲基二十二碳-4，8，12，16，20-五烯醛。在0℃下，向高碘酸(7.79g，34.2mmol)的水(28ml)溶液中加入2，3-环氧角鲨烯(8.10g，18.98mmol)的二噁烷(65ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水(150ml)并用etoac(3×100ml)提取。将有机层在无水硫酸钠上干燥且在减压下浓缩以得到残渣，所述残渣通过isco(120g金硅胶药液筒)进行纯化，用己烷洗脱至10％etoac的己烷溶液中(产物在5-7％etoac的己烷溶液中出来)，以得到作为无色油的(4e，8e，12e，16e)-4，8，13，17，21-五甲基二十二碳-4，8，12，16，20-五烯醛(5.80g，15.08mmol，79％产率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ9.74(t，j＝2.0hz，1h)，5.18-5.04(m，5h)，2.50(td，j＝7.5，2.0hz，2h)，2.31(t，j＝7.5hz，2h)，2.13-1.92(m，16h)，1.67(s，3h)，1.61(s，3h)，1.59(bs，12h)。喇叭藻酸。在0℃下，将硫酸(8.2ml)，随后为重铬酸钠二水合物(4.42g，14.82mmol)加入hplc水(80ml)中。在0℃下，将上述铬酸溶液逐滴加入(4z，8z，12e，16e)-4，8，13，17，21-五甲基二十二碳-4，8，12，16，20-五烯醛(5.70g，14.82mmol)的乙醚(115ml)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。2小时后，tlc显示反应完成(3∶1己烷/etoac)。将反应混合物用etoac(300ml)稀释，用盐水(100ml×4)洗涤，在无水上干燥，浓缩以得到残渣，所述残渣通过isco(80g金硅胶药液筒)进行纯化，用dcm洗脱至5％meoh的dcm溶液，以得到无色油的喇叭藻酸(5.00g，84％产率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ5.18-5.07(m，5h)，2.44(t，j＝6.5hz，2h)，2.30(t，j＝7.7hz，2h)，2.13-1.93(m，16h)，1.67(s，3h)，1.59(bs，15h)；ms(esi)，399.3(m-h)-。实例4.1，7，14-三氧代-12，12-双((3-氧代-3-((3-(4-氨磺酰基苯甲酰氨基)丙基)氨基)丙氧基)甲基)-1-(4-)氨磺酰基苯基)-10-氧杂-2，6，13-三氮杂十八碳-18-烯酸的示例性合成。步骤1：二叔丁基3，3’-((2-氨基-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸酯(4.0g，7.91mmol)和二氢-2h-吡喃-2，6(3h)-二酮(0.903g，7.91mmol)的thf(40ml)溶液在50℃下搅拌3小时且在rt下搅拌3小时。lc-ms显示所需产物。蒸发溶剂，以得到5-((9-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)-2，2，16，16-四甲基-4，14-二氧代-3，7，11，15-四氧杂十七烷-9-基)氨基)-5-氧代戊酸，其无需纯化直接用于下一步。步骤2：向5-((9-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)-2，2，16，16-四甲基-4，14-二氧代-3，7，11，15-四氧杂十七烷-9-基)氨基)-5-氧代戊酸(4.90g，7.91mmol)和(溴甲基)苯(1.623g，9.49mmol)的dmf溶液中，加入无水k2co3(3.27g，23.73mmol)。将混合物在40℃下搅拌4小时，并在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。将反应混合物用etoac稀释，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下浓缩以得到残渣，所述残渣通过isco进行纯化，用10％etoac的己烷溶液洗脱至50％etoac的己烷溶液，以得到作为无色油的二叔丁基3，3’-((2-(5-(苄氧基)-5-氧代戊酰胺基)-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸酯(5.43g，7.65mmol，97％产率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.41-7.28(m，5h)，6.10(s，1h)，5.12(s，2h)，3.72-3.60(m，12h)，2.50-2.38(m，8h)，2.22(t，j＝7.3hz，2h)，1.95(p，j＝7.4hz，2h)，1.45(s，27h)；ms(esi)，710.5(m+h)+。步骤3：二叔丁基3，3’-((2-(5-(苄氧基)-5-氧代戊酰胺基)-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)丙烷-1，3-二基)双(氧基)二丙酸酯(5.43g，7.65mmol)的甲酸(50ml)溶液在室温下搅拌48小时。lc-ms显示反应未完成。在减压下蒸发溶剂。将粗产物重新溶解于甲酸(50ml)中，并且在室温下搅拌6小时。lc-ms显示反应完成。溶剂在减压下蒸发，在减压下与甲苯(3x)共蒸发，并且在真空下干燥，以得到作为白色固体的3，3’-((2-(5-(苄氧基)-5-氧代戊酰胺基)-2-((2-羧基乙氧基)甲基)丙烷-1，3-二基)双(氧基)二丙酸(4.22g，7.79mmol，100％产率)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ12.11(s，3h)，7.41-7.27(m，5h)，6.97(s，1h)，5.07(s，2h)，3.55(d，j＝6.4hz，6h)，2.40(t，j＝6.3hz，6h)，2.37-2.26(m，2h)，2.08(t，j＝7.3hz，2h)，1.70(p，j＝7.4hz，2h)；ms(esi)，542.3(m+h)+。步骤4：在0℃下，向3，3’-((2-(5-(苄氧基)-5-氧代戊酰胺基)-2-((2-羧基乙氧基)甲基)丙烷-1，3-二基)双(氧基))二丙酸(4.10g，7.57mmol)和hobt(4.60g，34.1mmol)的dcm(60ml)和dmf(15ml)溶液中，加入(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.94g，34.1mmol)、edachcl盐(6.53g，34.1mmol)和dipea(10.55ml，60.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并且在室温下搅拌20小时。lc-ms显示反应未完成。将edachcl盐(2.0g)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)加入反应混合物内。将反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，以得到残渣，所述残渣溶解于etoac(300ml)中，用水(1x)、饱和碳酸氢钠(2x)、10％柠檬酸(2x)和水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且浓缩以得到残渣，所述残渣通过isco(80g金药液筒)进行纯化，用dcm洗脱至30％meoh的dcm溶液，以得到作为白色固体的苄基15，15-双(13，13-二甲基-5，11-二氧代-2，12-二氧杂-6，10-二氮杂十四烷基)-2，2-二甲基-4，10，17-三氧代-3，13-二氧杂-5，9，16-三氮杂三十七碳-21-酸盐5(6.99g，6.92mmol，91％产率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ7.35(t，j＝4.7hz，5h)，6.89(s，3h)，6.44(s，1h)，5.22(d，j＝6.6hz，3h)，5.12(s，2h)，3.71-3.62(m，12h)，3.29(q，j＝6.2hz，6h)，3.14(q，j＝6.5hz，6h)，2.43(dt，j＝27.0，6.7hz，8h)，2.24(t，j＝7.2hz，2h)，1.96(p，j＝7.5hz，2h)，1.69-1.59(m，6h)，1.43(d，j＝5.8hz，27h)；ms(esi)：1011.5(m+h)+。步骤5：向苄基15，15-双(13，13-二甲基-5，11-二氧代-2，12-二氧杂-6，10-二氮杂十四烷基)-2，2-二甲基-4，10，17-三氧代-3，13-二氧杂-5，9，16-三氮杂三十七碳-21-酸酯(1.84g，1.821mmol)的dcm(40ml)溶液中，加入2，2，2-三氟乙酸(7.02ml，91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，以得到作为无色油的5-((1，19-二氨基-10-((3-((3-氨基丙基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-5，15-二氧代-8，12-二氧杂-4，16-二氮杂十一烷-10-基)氨基)-5-氧代戊酸酯。ms(esi)，710.6(m+h)+。步骤6：向4-氨磺酰基苯甲酸(1.466g，7.28mmol)的dcm(40ml)溶液中加入hatu(2.77g，7.28mmol)，随后为苄基5-((1，19-二氨基-10-((3-((3-氨基丙基)氨基)-3-氧代丙氧基)甲基)-5，15-二氧代-8，12-二氧杂-4，16-二氮杂十一烷-10-基)氨基)-5-氧代戊酸酯(1.293g，1.821mmol)的dmf(4.0ml)溶液。将混合物在室温下搅拌5小时。在减压下蒸发溶剂，以得到残渣，所述残渣通过isco(40g金药液筒)进行纯化，用dcm洗脱至50％meoh的dcm溶液，以得到苄基1，7，14-三氧代-12，12-双((3-氧代-3-((3-(4-氨磺酰基苯甲酰氨基)丙基)氨基)-丙氧基)甲基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-10-氧杂-2，6，13-三氮杂十八碳-18-酸酯(0.36g，0.286mmol，16％产率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.60(t，j＝5.6hz，3h)，7.96-7.81(m，15h)，7.44(s，6h)，7.35-7.23(m，5h)，7.04(s，1h)，5.02(s，2h)，3.50(t，j＝6.9hz，6h)，3.48(s，6h)，3.23(q，j＝6.6hz，6h)，3.06(q，j＝6.6hz，6h)，，2.29(t，j＝7.4hz，2h)，2.24(t，j＝6.5hz，6h)，2.06(t，j＝7.4hz，2h)，1.69-1.57(m，8h)。步骤7：用ar冲洗的圆底烧瓶中加入10％pd/c(80mg，0.286mmol)和etoac(15ml)。逐滴加入苄基1，7，14-三氧代-12，12-双((3-氧代-3-((3-(4-氨磺酰基苯甲酰氨基)丙基)氨基)丙氧基)甲基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-10-氧杂-2，6，13-三氮杂十八碳-18-酸酯(360mg)的甲醇(15ml)溶液，随后为二乙基(甲基)硅烷(0.585g，5.72mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。lc-ms显示反应完成。将反应用etoac稀释，并且通过硅藻土过滤，用20％meoh的etoac溶液洗涤，并且在减压下浓缩，以得到作为白色固体的1，7，14-三氧代-12，12-双((3-氧代-3-(((3-(4-氨磺酰基苯甲酰氨基)丙基)-氨基)丙氧基)甲基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-10-氧杂-2，6，13-三氮杂十八碳-18-酸(360mg，100％产率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.60(t，j＝5.6hz，3h)，7.94-7.81(m，15h)，7.44(s，6h)，7.04(s，1h)，3.50(t，j＝6.9hz，6h)，3.48(s，6h)，3.23(q，j＝6.6hz，6h)，3.06(q，j＝6.6hz，6h)，，2.24(t，j＝6.4hz，6h)，2.14(t，j＝7.5hz，2h)，2.05(t，j＝7.4hz，2h)，1.66-1.57(m，8h)；ms(esi)，1170.4(m+h)+。实例5.2-氰乙基((6z，9z，28z，31z)-三十七碳-6，9，28，31-四烯-19-基)二异丙基亚磷酰胺的示例性合成以及由月桂醇合成亚酰胺。如本领域普通技术人员应了解的，根据本公开内容，可使用本领域已知技术将各种醇转换成亚磷酰胺并且与寡核苷酸链缀合。本实例示出了2-氰乙基((6z，9z，28z，31z)-三十七碳-6，9，28，31-四烯-19-基)二异丙基亚磷酰胺的制备，其可用于例如制备包含mod021的寡核苷酸。合成(9z，12z)-十八碳-9，12-二烯-1-基甲磺酸酯(或亚油酸甲磺酸酯)。在0℃下，向亚油醇(23.31ml，75mmol)和三乙胺(13.60ml，98mmol)的dcm(150ml)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(6.39ml，83mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌3小时。将反应混合物用dcm(200ml)稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，以得到作为淡黄色油的亚油酸甲磺酸酯(26.17g，100％产率)。无需进一步纯化，产物直接用于下一步。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ5.30-5.41(m，4h)，4.22(t，j＝6.6hz，2h)，2.99(s，3h)，2.77(t，j＝6.7hz，2h)，2.05(q，j＝6.9hz，4h)，1.74(p，j＝6.7hz，2h)，1.43-1.25(m，16h)，0.89(t，j＝6.7hz，3h)。合成亚油酰溴。在氩下，向亚油酸甲磺酸酯(26g，75mmol)的乙醚(800ml)溶液中加入乙醚溴化镁(58.5g，226mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。tlc用于监测反应进程。如果未完成，则向反应混合物中加入另外的乙醚溴化镁(14.5g)，并且将反应混合物在室温下搅拌22小时。tlc显示反应完成(9/1己烷/etoac)。将反应混合物过滤，用乙醚(200ml)、己烷(100ml)洗涤，在减压下浓缩以得到残渣，所述残渣通过isco(200g金硅胶药液筒)进行纯化，用己烷洗脱至10％etoac的己烷溶液，以得到作为无色油的亚油酰溴(22.8g，69.2mmol，92％产率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ5.42-5.31(m，4h)，3.41(t，j＝6.9hz，2h)，2.77(t，j＝6.6hz，2h)，2.05(q，j＝6.9hz，4h)，1.85(p，j＝6.9hz，2h)，1.43-1.25(m，16h)，0.89(t，j＝6.8hz，3h)。合成二亚油基甲醇。向rb烧瓶中的mg(0.897g，36.9mmol)和乙醚(20ml)的悬浮液中逐滴加入亚油酰溴(10.0g，30.4mmol)的乙醚(25ml)溶液，同时通过在水中冷却rb烧瓶使反应保持在温和回流下。将反应混合物在35℃下搅拌1小时。在0℃下，向上述反应混合物中逐滴加入甲酸乙酯(1.013g，13.68mmol)的乙醚(30ml)溶液10分钟，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物在冰浴中冷却，用水(30ml)淬灭，用10％h2so4(150ml)处理直至溶液变得同质并且使层分开。用乙醚(200ml×2)提取水层。溶剂在减压下蒸发，以得到残渣，将所述残渣再溶解于thf(50ml)和1nnaoh(30ml)中。将反应混合物在40℃下搅拌5小时。tlc用于监测反应进程。如果未完成，则向反应混合物中加入1.5gnaoh，并且将反应混合物在40℃下连续搅拌过夜。将反应混合物用乙醚(2×)提取，在无水硫酸钠上干燥，并且浓缩以得到残渣，所述残渣通过用isco(120g金硅胶药液筒)进行纯化，用己烷洗脱至10％etoac的己烷溶液，以得到作为无色油的二亚油基甲醇(5.16g，9.76mmol，71.3％产率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ5.41-5.30(m，8h)，3.58(s，1h)，2.77(t，j＝6.7hz，4h)，2.05(q，j＝6.9hz，8h)，1.49-1.25(m，40h)，0.89(t，j＝6.8hz，6h)。2-氰乙基((6z，9z，28z，31z)-三十七碳-6，9，28，31-四烯-19-基)二异丙基亚磷酰胺的合成。在室温下，向二亚油基甲醇(2.5g，4.73mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中加入dipea(4.12ml，23.63mmol)和3-(氯(二异丙基氨基)膦基)丙腈(1.180ml，5.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入etoac(300ml)，用饱和碳酸氢钠洗涤，在无水硫酸钠上干燥，在减压下浓缩以得到残渣，所述残渣通过isco(40g金硅胶药液筒)进行纯化，用己烷洗脱至含有5％tea的己烷中的5％etoac，以得到作为无色油的2-氰乙基(6z，9z，28z，31z)-三十七碳-6，9，28，31-四烯-19-基二异丙基亚磷酰胺(2.97g，4.07mmol，86％产率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ5.30-5.41(m，8h)，3.85-3.72(m，3h)，3.59(dp，j＝10.2，6.8hz，2h)，2.77(t，j＝6.8hz，4h)，2.61(t，j＝6.6hz，2h)，2.05(q，j＝7.1hz，8h)，1.60-1.46(m，4h)，1.42-1.27(m，36h)，1.18(dd，j＝6.8，3.0hz，12h)，0.89(t，j＝6.8hz，6h)。31pnmr(202mhz，氯仿-d)δ147.68。由月桂醇合成亚酰胺。在氩大气下，在室温下，向月桂醇(5.2g，28mmol)的60ml无水dcm溶液中加入dipea(18g，140mmol)，并且搅拌5分钟。向该溶液中逐滴加入2-氰乙基n，n-二异丙基氯代亚磷酰胺(7.9g，33.5mmol)，并且搅拌4小时。溶剂在减压下从反应混合物中蒸发，用300ml乙酸乙酯稀释，用饱和nahco3洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。使用isco去除溶剂以及在硅胶上的柱层析(80g常规二氧化硅，含有5％三乙胺己烷中的0-30％乙酸乙酯)得到产物。所得产物的重量：3.8g(35％)。1hnmr(500mhz；cdcl3)：δ3.88-3.76(m，2h)，3.68-3.55(m，4h)，2.62(t，2h)，1.62-1.35(m，2h)，1.32-1.28(m，18h)，1.19-1.17(m，12h)，0.87(t，3h).31pnmr(202.4mhz；cdcl3)：δ147.2(s).利用寡核苷酸合成化学，通过与寡核苷酸链的5′-oh反应，该产物用于掺入mod030。对于mod031、mod032和mod033采用类似程序。实例6.用于mod030-mod033的亚酰胺的示例性合成在氩大气下，在室温下，向月桂醇(5.2g，28mmol)的60ml无水dcm溶液中加入dipea(18g，140mmol)，并且搅拌5分钟。向该溶液中逐滴加入2-氰乙基n，n-二异丙基氯代亚磷酰胺(7.9g，33.5mmol)，并且搅拌4小时。溶剂在减压下从反应混合物中蒸发，用300ml乙酸乙酯稀释，用饱和nahco3洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。使用isco去除溶剂以及在硅胶上的柱层析(80g常规二氧化硅，含有5％三乙胺己烷中的0-30％乙酸乙酯)得到产物。所得产物的重量：3.8g(35％)。1hnmr(500mhz；cdcl3)：δ3.88-3.76(m，2h)，3.68-3.55(m，4h)，2.62(t，2h)，1.62-1.35(m，2h)，1.32-1.28(m，18h)，1.19-1.17(m，12h)，0.87(t，3h).31pnmr(202.4mhz；cdcl3)：δ147.2(s).使用相同程序制备mod031、mod032和mod033的亚酰胺。这些亚酰胺用作合成循环中的最后亚酰胺，以制备包含mod030-mod033的寡核苷酸。实例7.用于mod024的酸的示例性制备在氮下，在室温下，将glucnac酸1(wo2014/025805a1)(1.88g，4.2mmol)和hobt(0.73g，5.4mmol)在无水dmf-dcm混合物(11+15ml)中搅拌10分钟。在10℃下，加入hbtu(2.05g，5.4mmol)，随后为dipea(2.17g，16.8mmol)。向该溶液中加入三胺盐2(wo2014/025805a1)(1.38g，1.2mmol)，并且搅拌过夜。在真空下去除溶剂，并且将残渣溶解于乙酸乙酯(200ml)中。向该溶液中加入100ml饱和氯化铵、饱和氯化钠、饱和碳酸氢钠和水的混合物(1∶1∶1∶1)。乙酸乙酯层最初是浑浊的。在彻底振荡后，各层分开。用乙酸乙酯(x2)提取水层。合并的有机级分用盐水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂得到490mg粗产物。在isco机器上通过cc纯化该产物。洗脱剂是dcm-甲醇(0-20％甲醇的dcm溶液)。所得产物的量为1.26g(50％)。lc-ms(+模式)：1768(m-1glucnac)，1438(m-2glucnac)，1108(m-3glucnac)，1049(m/2+1)。在氩大气下，向苄基酯4(0.25g，0.119mmol)的7ml无水甲醇溶液中，逐滴加入10％pd/c(50mg)，随后为1.5ml(9.4mmol)三乙基硅烷(tes)。剧烈反应开始，并且将rm搅拌3小时。产物的lc-ms分析指示反应完成。将rm在硅藻土上过滤，并且在真空下去除溶剂。将粗产物与乙醚-甲醇(3∶1)混合物一起研磨(x3)，并且在真空下干燥。该产物5用于与寡核苷酸链缀合而无需进一步纯化，并且在缀合后，例如在寡核苷酸的切割和/或脱保护期间，使羟基脱保护，以掺入mod024。需要时，许多方案可用于使5中的羟基脱保护，以使酸具有脱保护的羟基。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ7.90(3h，d，j＝10hz)，7.80(t，3h)，7.70(t，3h)，5.03(t，3h)，4.77(t，3h)，4.54(3h，d，j＝10hz)，4.14(3h，dd，j1＝9hz，j2＝5hz)，3.97-3.93(m，3h)，3.79-3.74(m，3h)，3.69-3.61(m，6h)，3.51-3.47(m，3h)，3.40-3.35(m，3h)，3.31(d，3h，j＝9hz)，2.98(m，12h)，2.23(t，3h)，2.13(t，3h)，2.01-1.99(m，3h)，1.97(s，9h)，1.92(s，9h)，1.86(s，9h)，1.71(s，9h)，1.49-1.32(m，22h)，1.18(brs，12h).mod026使用类似的策略掺入。实例8.用于缀合的示例性程序-制备具有氨基的寡核苷酸链。如本领域普通技术人员了解的，各种技术例如接头、方法、官能团等可用于制备根据本公开内容所提供的寡核苷酸，包括包含脂质部分和/或定位组分的寡核苷酸。下文是用于制备具有氨基以掺入各种部分(例如脂质部分、靶向组分等)的寡核苷酸的示例性程序。“支持物上”缀合策略使用mmt-氨基c6-ce亚磷酰胺(chemgenescorporation目录号clp-1563或glenresearch目录号10-1906)进行用于“支持物上”缀合的5’-氨基修饰的寡核苷酸的制备，所述寡核苷酸使用寡核苷酸合成化学作为最后的亚磷酰胺加入，并且与固体支持物上的寡核苷酸链的5’-oh偶联。在偶联后，根据寡核苷酸合成化学，如果期望的话，使用例如叔丁基氢过氧化物(例如，20∶80癸烷/二氯甲烷中1.1m)、i2(例如，在吡啶/水、thf/吡啶/水等中)等将新形成的键合任选地氧化以提供磷酸二酯键合。当期望硫代磷酸酯键合时，使用polyorgsulfa(例如，在乙腈中0.1m)或ddtt(例如，在吡啶中0.1m)用于硫化。然后去除mmt保护基团，同时将寡核苷酸与去封闭试剂(例如，3％三氯乙酸的二氯甲烷溶液、3％二氯乙酸的甲苯溶液等)一起置于支持物上，直至不再观察到黄色。然后偶联各种化合物，例如脂肪酸、糖酸等，并且任选地随后从支持物中切割、脱保护和/或纯化。“溶液中”缀合策略使用tfa-氨基c6ced亚磷酰胺(chemgenescorporation目录号clp-1553或glenresearch目录号10-1916)进行用于“溶液中”缀合策略的5’-氨基修饰的寡核苷酸的制备，所述寡核苷酸使用寡核苷酸合成化学作为最后的亚磷酰胺加入，并且与固体支持物上的寡核苷酸链的5’-oh偶联。在偶联后，根据寡核苷酸合成化学，如果期望的话，使用例如叔丁基氢过氧化物(例如，20∶80癸烷/二氯甲烷中1.1m)、i2(例如，在吡啶/水、thf/吡啶/水等中)等将新形成的键合任选地氧化以提供磷酸二酯键合。当期望硫代磷酸酯键合时，使用polyorgsulfa(例如，在乙腈中0.1m)或ddtt(例如，在吡啶中0.1m)用于硫化。然后将胺修饰的寡核苷酸从支持物中切割，脱保护且纯化，以提供具有游离氨基用于缀合的产物。通常，在寡核苷酸的切割和脱保护期间去除tfa基团。然后，将寡核苷酸用于缀合实例9.用于固体支持物上缀合的示例性程序。如本领域普通技术人员了解的，许多广泛已知和实践的技术，例如试剂、方法等可用于制备所提供的寡核苷酸组合物，包括根据本公开内容的包含脂质部分的那些。在本文和下述实例中提供了两个示例性方案，用于说明脂质、靶向组分等与寡核苷酸的缀合。在一些实施例中，rld-cooh是如本文所述的(制备和/或商购可得的)脂肪酸，以提供如所提供的寡核苷酸中所示的rld，例如表4中的某些示例性寡核苷酸。在一些实施例中，rld-cooh是包含如本文所述的(制备和/或商购可得的)靶向组分的酸，以提供如所提供的寡核苷酸中所示的rld，例如表4中的某些示例性寡核苷酸。用于固体支持物上缀合的示例性程序：在一个示例性程序中，将脂质酸(1μmol，1当量)、hatu(0.9当量)、二异丙基乙胺(10当量)和nmp(500μl)的混合物在室温下在3ml塑料小瓶中充分振荡10分钟。将该活化的酸移液到含有在固体支持物上的寡核苷酸(0.09μmol，0.9当量)(例如，参见上文实例)的塑料小瓶内。将小瓶的内容物充分混合并且充分振荡12小时。这之后，小心地去除上清液nmp。固体支持物用乙腈(1ml×3)洗涤并且在高速真空中干燥。加入氢氧化铵和甲胺(ama)的1∶1混合物(1ml)，并且在35℃下加热1小时，伴随间歇振荡。1小时后，将cpg转移到小滤筒中，过滤，用dmso(500μl×2)洗涤并且用水(1ml×3)洗涤。合并滤液和洗涤液，且使用水稀释至10ml。将该溶液冷却至0℃，并且用冰乙酸中和直至溶液的ph达到7.5。(可替代地，干燥的固体支持物可在60℃下用35％nh4oh处理12小时，冷却，过滤且用冰乙酸中和。对于在2’位置处含有氟基团的寡聚物，使用35％氢氧化铵和乙醇的混合物(3∶1)，其中温度不超过40℃)。通过uv光谱仪、反相hplc和lc-ms分析粗产物。通过rp-hplc完成粗产物的纯化。在hplc纯化后，通过rp-hplc和lc-ms分析每个级分。合并纯级分，并且在真空(高速真空)下去除溶剂。将残渣溶解于水中，并且在c-18药液筒上脱盐(三乙基铵离子被替换为钠离子)。在高速真空下去除溶剂，并且将残渣通过离心式滤器(通过millipore的amiconultra-15)过滤，冻干且分析。例如，对于wv-2578的合成，将月桂酸(11.01mg，0.0549mmol)、hatu(19mg，0.050mmol)和二异丙基乙胺(18μl，0.1mmol)的混合物溶解于500μl干nmp中，并且充分振荡五分钟。将该活化的酸移液到含有在固体支持物上的寡核苷酸(70.5mg，0.005mmol)的塑料小瓶内。将小瓶的内容物充分混合并且充分振荡12小时。这之后，小心地去除上清液nmp。固体支持物用乙腈(1ml×3)洗涤并且在高速真空中干燥。加入氢氧化铵和甲胺(ama)的1∶1混合物(1ml)，并且在35℃下加热1小时，伴随间歇振荡。1小时后，将cpg转移到小滤筒中，过滤，用dmso(500μl×2)洗涤并且用水(1ml×3)洗涤。合并滤液和洗涤液，且使用水稀释至10ml。将该溶液冷却至0℃，并且用冰乙酸中和直至溶液的ph达到7.5。通过rphplc完成粗产物的纯化。在hplc纯化后，通过rp-hplc和lc-ms分析每个级分。合并纯级分，并且在真空(高速真空)下去除溶剂。将残渣溶解于水中，并且在c-18药液筒上脱盐(三乙基铵离子被替换为钠离子)。在高速真空下去除溶剂，并且将残渣通过离心式滤器(通过millipore的amiconultra-15)过滤，冻干且分析。计算的wv2578的平均质量：7355，发现的(解卷积质量)：7358。另外的例子包括：*hatu(50μmol，mw＝379.24，19mg)、dipea(mw＝129，d＝0.726，100μmol，18μl)、nmp(500μl)。示例性产物包括(纯化后的总od和脂质缀合物的量)：*在固体支持物上的合成；最后一个循环使用2-氰乙基((6z，9z，28z，31z)-三十七碳-6，9，28，31-四烯-19-基)二异丙基亚磷酰胺。实例10.用于溶液中缀合的示例性程序。在一些实施例中，在溶液相中制备所提供的寡核苷酸。用于液相中缀合的示例性程序：在一个示例性程序中，将脂质酸(1当量)、hatu(1当量)和dipea(10当量)的混合物在干accn(10ml)中充分混合，并且保持10分钟。将该活化的酸加入在水(5ml)中的寡核苷酸(5μmol)中，并且在涡旋下充分混合。将该反应振荡1小时。1小时后，通过lc-ms检查反应的完成(通常反应在1小时内完成；如果未完成，则可加入更多的酸-hatu络合物以驱动反应完成)。在真空下在高速真空下去除乙腈和水。所得到的固体用35％氢氧化铵(15ml)处理，并且在60℃下振荡12小时；对于2’氟代寡核苷酸，35％氢氧化铵和乙醇的3∶1混合物用于脱保护)。12小时后，在真空下去除溶剂并且用水(15ml)稀释，通过lc-ms和rp-hplc分析。粗产物然后通过rp-hplc纯化且脱盐。例如，对于wv-3546的合成，将喇叭藻酸(7mg，0.0174mmol)、hatu(6.27mg，0.0165mmol)和dipea(22.2mg，0.172mmol)在干accn(10ml)中充分混合，并且在40ml塑料小瓶中保持5分钟。将该活化的酸加入3.77ml水中的寡核苷酸(80mg，0.0117mmol)中，并且在涡旋下充分混合。将该反应振荡2小时。2小时后，通过lc-ms检查反应的完成(反应完成)。在真空下在高速真空下去除乙腈和水。所得到的固体用氨∶乙醇混合物(3∶1，15ml)处理，并且在40℃下振荡12小时。12小时后，在真空下去除溶剂并且用水(～15ml)稀释，并且通过lc-ms分析。通过rp-hplc(在水-乙腈体系(0-70％乙腈，45分钟)中的50mm三乙基乙酸铵，xbridge制备型c8(19x250mm柱))纯化粗产物。计算的wv3546的平均质量：7295。发现的质量(解卷积质量)：7295。实例11.mmt-c6-氨基dpse-l亚酰胺的示例性合成。氯代氧杂氮杂磷杂环戊烷(chlorooxazaphospholidine)的制备：l-dpse(37.1g，119mmol)在35℃下通过与无水甲苯(150ml)一起在旋转蒸发器中共沸蒸发进行干燥，并且在高真空中放置过夜。然后在氩下(开始温度：0.6℃，最高温度：温度14℃，加入25分钟)，通过套管将该干燥的l-dpse(37.1g)和4-甲基吗啉(26.4ml，24.31g，240mmo1)溶解于无水甲苯(150ml)中的溶液加入置于三颈圆底烧瓶中的三氯化磷(16.51g，10.49ml，120mmol)溶于无水甲苯(110ml)的冰冷溶液中，并且将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。这之后，使用空间过滤管(chemglass：filtertube，24/40innerjoints，80mmodmediumfrit，airfree，schlenk)，在氩下通过真空过滤沉淀的白色固体。通过旋转蒸发器在氩下在低温(25℃)下去除溶剂，随后在真空下干燥过夜(～15小时)，并且所得到的油状氯代氧杂氮杂磷杂环戊烷用于下一步。mmt-c6-氨基dpse-l亚酰胺：6-(单甲氧基三苯甲基氨基)己-1-醇(7.0g，17.97mmol)首先通过无水甲苯(50ml)共沸蒸发干燥，并且在真空下干燥过夜。然后将干燥的6-(单甲氧基三苯甲基氨基)己-1-醇溶解于无水thf(80ml)中，并且加入三乙胺(9.0g，90mmol)，然后将反应溶液冷却至-70℃。经过10分钟，向该冷却的溶液中加入溶解于无水thf(50ml)中的氯代氧杂氮杂磷杂环戊烷(6.76g，17.97mmol)。在将反应混合物缓慢加温至室温(～1小时)后，tlc指示原材料的完全转换。然后使用装配的过滤管在真空/氩下小心地过滤反应混合物，以去除沉淀的固体，并且用thf(80ml)洗涤。将溶液在25℃下蒸发，并且将所得到的油状残渣溶解于含有5％tea的己烷-ch2cl2混合物中，并且使用iscocombi-flash系统220g二氧化硅柱(其用3cvmeoh预活化，然后用乙酸乙酯(5％tea)3cv平衡)，使用己烷-etoac混合物(5％tea)。收集纯级分并浓缩，干燥过夜，以得到作为无色油状液体的mmt-c6-氨基dpse-l亚酰胺。产率：8.0g(62％)。ms：计算的：728.38；通过lcms分析在+ve离子模式m/z下发现的：729.54(m+离子)，747.50(m++18，h2o)。1h-nmr(500mhz，cdcl3)：δ7.58-7.43(m，8h)，7.41-7.31(m，6h)，7.31-7.23(m，6h)，7.17(t，j＝7.2hz，2h)，6.81(d，j＝8.7hz，2h)，4.82(dt，j＝8.7，5.7hz，1h)，3.78(s，3h)，3.77-3.73(m，1h)，3.54(qt，j＝11.0，5.2hz，2h)，2.54(q，j＝7.2hz，3h)，2.11(t，j＝7.0hz，2h)，1.64-1.57(m，4h)，1.51-1.35(m，6h)，1.26(q，j＝9.9，8.0hz，2h)，1.04(t，j＝7.1hz，2h)，0.67(s，3h).13cnm1r(500mhz，cdcl3)δ157.87，146.73，146.67，138.63，136.89，136.43，134.71，134.57，134.48，129.88，129.46，129.42，128.66，128.05，127.96，127.87，127.81，126.17，113.13，78.14，78.07，77.48，77.43，77.22，76.97，70.45，68.03，68.01，63.50，63.40，55.22，47.46，47.17，46.40，43.69，34.79，31.34，31.07，27.19，27.09，26.04，25.98，17.60，11.78，-3.17.31p-nmr(500mhz，cdcl3)：δ154.27(92.18％)，157.68(3.56％)，146.35(4.26％)。实例12.wv-4107的示例性制备。使用所提供的寡核苷酸技术，使用用于wv-3473的条件制备寡核苷酸，其中所有保护基团和助剂都在固体支持物上且保留在固体支持物上(如果切割且脱保护，则将提供wv-3473)。在示例性程序中，使用dpse化学和geprimersupport5g(2.1g)，以及下述循环：在最后一个循环后，寡核苷酸的一部分可被切割并且脱保护用于qc或其它目的。在一个示例性程序中，将支持物上的寡核苷酸用6柱体积的20％二乙胺的乙腈溶液洗涤15分钟，随后为乙腈洗涤。将支持物干燥，然后在1m三乙胺氢氟酸盐的3∶1二甲基甲酰胺/水溶液中在50℃下温育1-1.5小时。然后将支持物在40℃下在3∶1氢氧化铵/乙醇中温育过夜。对于wv-4107的制备，在最后一个循环后，使用3％二氯乙酸的甲苯溶液去除dmt保护基团。在偶联步骤期间，加入mmt-c6-氨基dpse-l亚酰胺(0.175m的异丁腈溶液)和cmimt活化剂(0.6m的乙腈溶液)，其接触时间为8分钟。活化剂的体积百分比为55％。用20％1-甲基咪唑的乙腈溶液和20/30/50乙酸酐/2，6-二甲基吡啶/乙腈执行加帽。使用0.1mpolyorgsulfa的乙腈溶液执行硫化。然后去除mmt保护基团，同时将寡核苷酸与去封闭试剂(3％二氯乙酸的甲苯溶液)一起置于支持物上，直至不再观察到黄色，提供wv-4191。然后使用上述程序将硬脂酸与胺偶联。支持物上的寡核苷酸用20％二乙胺的乙腈溶液在室温下洗涤30分钟，随后为乙腈洗涤。将支持物干燥，然后在1m三乙胺氢氟酸盐的3∶1二甲基甲酰胺/水溶液中在50℃下温育1-1.5小时。然后将支持物在40℃下在3∶1氢氧化铵/乙醇中温育过夜。使用rp-hplc进一步纯化粗产物，以提供wv-4107。实例13.使用mod021的寡核苷酸的示例性制备。使用标准氰乙基亚磷酰胺化学，以10μmol的规模合成寡核苷酸，并且使用用于wv-942的循环条件，与保护基团一起置于支持物上(如果被切割且脱保护，则将提供wv-942)。使用3％三氯乙酸的二氯甲烷溶液去除dmt保护基团。然后将脂质亚酰胺加入合成仪上的寡核苷酸的5’末端。在偶联步骤期间，加入等体积的脂质亚酰胺(例如，0.1m的异丁腈溶液)和5-乙硫基四唑(例如，0.5m的乙腈溶液)，其接触时间为例如5分钟。任选地重复偶联步骤第二次。使用0.1mddtt的吡啶溶液执行硫化。使用ama条件(氢氧化铵/40％甲胺水溶液1∶1v/v)将寡核苷酸切割且脱保护，以提供wv-2588。实例14.使用mod030、mod031、mod032和mod033的寡核苷酸的示例性制备。如对于wv-2735使用氰乙基亚磷酰胺化学，合成寡核苷酸，与保护基团一起置于支持物上(如果被切割且脱保护，则将提供wv-2735)。使用3％三氯乙酸的二氯甲烷溶液去除5’-dmt保护基团。然后将脂质亚酰胺加入合成仪上的寡核苷酸的5’末端。在偶联步骤期间，加入等体积的脂质亚酰胺(0.1m的异丁腈或二氯甲烷)和5-乙硫基四唑(0.5m的乙腈溶液)，其接触时间为10分钟。再次重复偶联步骤。使用0.02mi2的thf/吡啶/水溶液执行氧化。在乙腈洗涤中用20％二乙胺使寡核苷酸脱保护，随后为乙腈洗涤。将寡核苷酸从载体中切割，并且在50℃下在氢氧化铵中进一步脱保护过夜。产物寡核苷酸在各种化学分析例如uv、hplc-ms等(例如ms数据，参见表6)、以及生物测定例如本文所述的那些中进行表征。遵循类似的程序和/或使用本领域广泛已知且实践的技术，其它示例性提供的寡核苷酸根据本公开内容被容易地制备且表征并且可容易地制备且表征。虽然本文已描述且示出了本公开内容的几个实施例，但本领域普通技术人员将容易想到用于执行功能和/或获得本文描述的结果和/或一个或更多优点的各种其它手段和/或结构，并且此类变化和/或修饰各自视为在本公开内容的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易了解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和构型意欲作为示例，并且实际参数、尺寸、材料和/或构型将取决于本公开内容的教导对于其使用的一种或多种特定应用。本领域技术人员将认识到或者能够使用不超过例行实验确定本文所述的本公开内容的具体实施例的许多等价物。因此，应理解，前述实施例仅作为示例呈现，并且在所附权利要求及其等价物的范围内，本公开内容可以与具体描述和请求保护不同的方式进行实践。本公开涉及本文描述的每个单独的特征、系统、物品、材料、套件和/或方法。另外，如果此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法不相互矛盾，则两种或更多种此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法的任何组合包括在本公开的范围内。当前第1页12