一种防治阿尔茨海默病的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种防治阿尔茨海默病的药物组合物，属于医药领域。

背景技术：

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)俗称老年性痴呆，是一种以进行性认知功能障碍和学习记忆损害为特征的神经退行性疾病。在痴呆类疾病中，AD是最主要的疾病类型。据人口统计学的预测，到2050年，全世界的AD患者数将超过1亿，这将极大地降低相关人群的生活质量，并增加整个社会的负担。由于AD病情的复杂性，其发病机制尚不明确，临床上尚无有效的治疗方法。因此，研发有效防治AD的药物仍然是当前亟待解决的难题。

目前临床试验中，许多针对Aβ假说的抗体药物正在如火如荼的进行中，但是很多试验都纷纷宣告失败，很可能的原因是抗体药物靶点单一，并且引起强烈的神经炎症反应。相反，一些多靶点多功效的传统中药成分在防治AD的临床试验上却能够有条不紊的进行，这提示了传统中药的巨大开发价值。

芦丁(式Ⅰ)，又名芸香苷或维生素P，属于黄酮类药物，广泛存在于自然界中，如在荞麦花、槐花、桑葚、柑橘类水果等中都发现了高含量的芦丁。药理上，芦丁具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤以及血管功能恢复与维持、细胞保护等功效。临床上，芦丁主要用于防治高血压、脑溢血等。然而，芦丁难溶于水，这大大限制了芦丁的使用范围。

技术实现要素：

针对目前急缺能够有效防治AD的药物这一问题，本发明提供了用于防治阿尔茨海默病的化合物或者组合物。

所述化合物或者组合物，含有具有下述通式Ⅱ结构的化合物：

式Ⅱ中X1，X2和X3为取代基，X可以是H，Li，Na，K，Rb，Cs等，也可以是其中的任意组合。

具体地，所述化合物可以是：

具体地，所述化合物可以是：

具体地，所述化合物可以是：

具体地，所述化合物可以是：

所述组合物，还包括药学上接受的辅料，包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。

本发明通过对APP/PS1转基因小鼠(慢性AD模型)和5XFAD转基因小鼠(急性AD模型)开展水迷宫实验，验证了式Ⅱ所示化合物对两种小鼠都具有改善空间学习记忆能力的作用。这表明芦丁或其衍生物对AD有明显的预防和治疗作用。

附图说明

图1是芦丁钠的制备流程。

图2是芦丁与芦丁钠的¹³C NMR和¹H NMR结果对比及分析图，a表示芦丁与芦丁钠的¹³C NMR结果图；b表示芦丁与芦丁钠¹³C NMR和¹HNMR对比分析结果图。

图3是芦丁钠体内吸收图。

图4芦丁钠提高AD模型小鼠的空间学习记忆能力，其中a和c表示芦丁钠在两种AD模型小鼠中的给药、行为检测等时间轴；b和d表示在训练期间小鼠到平台的潜伏期，潜伏期越短，表明小鼠学习能力越强；e表示测试时(平台拿掉)小鼠在迷宫中的轨迹图，小鼠穿越平台所在位置的次数越多，表明小鼠记忆能力越强。

具体实施方式

实施例1芦丁钠的制备

室温下，芦丁在水中溶解度约为0.13mg/ml。

室温下，以100mM的NaOH水溶液将芦丁溶解，溶解度超过20mg/ml，比原来提高了约200倍，然后用盐酸滴定，将pH值滴定到9左右，得到pH值滴定到9左右、约20mg/ml的芦丁钠水溶液(图1)。

为了鉴定芦丁钠的结构，先通过MCI柱(MCI GEL CHP20p)去除芦丁钠水溶液中剩余的碱和生成的盐，双蒸水洗涤后用甲醇洗脱，浓缩蒸干后得到芦丁钠深褐色固体。将固体芦丁钠溶于CD3OD(0.5mg/ml)并通过核磁检测(DD2500MHz)，如图2所示，通过与正常芦丁对比分析发现，芦丁钠的结构基本保持完整，但在C7-OH发生Na的取代反应，生成了钠盐(即芦丁钠，NaR)，NaR在水中溶解度高，有利于体内吸收和利用(图3)。

实施例2小鼠模型验证芦丁钠对AD的防治作用

分别采用APP/PS1转基因小鼠和5XFAD转基因小鼠为模型。

APP/PS1转基因小鼠为慢性AD模型，在小鼠发病前(6个月)给药(芦丁钠储液用小鼠正常饮用水稀释到0.25mg/ml)，连续给药6个月，用水迷宫检测小鼠的空间学习记忆能力，模拟芦丁钠(NaR)对AD的早期预防作用。空白对照组：空白对照组为正常饮用水对照。

5XFAD转基因小鼠为急性AD模型，小鼠两三个月便出现病理特征，在小鼠4个月大时给药，连续给药三个月。通过水迷宫检测小鼠的空间学习记忆能力，模拟芦丁钠(NaR)对AD的治疗作用。结果发现NaR可以显著提高AD模型小鼠的空间学习记忆能力，对AD有明显的预防和治疗作用(图4)。

水迷宫实验：水迷宫主要由一个圆形不锈钢水池构成，其直径为120cm，逃生平台直径为10cm，注入水之后，添加钛白粉或牛奶使水不透明，并将平台隐藏在水面下1cm(固定在人为划分好的四个象限的其中一个中间)。水池深60cm，其边缘设定四个小鼠入水起始点(东、西、南、北)，并在壁上贴不同形状和颜色的物体给小鼠空间定位提供视觉线索。实验中水温保持在22±1℃，整个实验过程中平台位置、视觉线索位置等均保持不变。实验中小鼠放入水池后，连接于电脑摄像头开始记录下小鼠在水迷宫中寻找隐藏平台的游泳潜伏期、路程及路径。小鼠每天训练两次，每次1分钟，对于找到平台的小鼠，让其待在平台上30秒后拿出迷宫，休息两个小时后再进行下次训练；对于找不到平台的小鼠，将其引导到平台上，同样在平台上待30后拿出，休息两个小时后再进行下次训练。根据小鼠的训练情况，连续训练4-6天，并在最后一次训练结束24小时后检测小鼠的记忆能力(平台拿走，让小鼠在迷宫中自由探索1分钟，记录分析小鼠穿越平台所在位置的次数、待在平台所在象限的时间等)。实验中，每组9-16只小鼠。

虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。