苄基萘基（亚）砜类化合物在制备辐射防护药物中的应用的制作方法

本发明涉及医药
技术领域：
，特别是涉及一种苄基萘基(亚)砜类化合物在制备辐射防护药物中的应用。
背景技术：
：防治核辐射所致的放射损伤一直是国内外高度关注的重大医学问题。近年来随着核武器技术的发展，核能源、放射诊疗技术的发展与应用，核扩散、核事故、核恐怖等危险难以消除，辐射泄露的风险不容忽视，国民安全和健康面临潜在严重威胁。辐射防护药物即辐射损伤预防药物和/或辐射损伤治疗药物，能直接对抗电离辐射所致的多系统损伤,有效减轻急性放射疾病的症状，为后续的综合救治赢得宝贵的时机。因此，研制高效安全的辐射防护药物具有重大的现实意义。理想实用的辐射防护药物,需要满足高效低毒、防治兼备、质量稳定、服用方便、口服注射均有效等条件。迄今,国内外尚未研制出达到以上所有要求的理想药物。辐射防护药物的研制是一个世界性难题，迄今为止，国内外研制的辐射损伤预防和治疗的药物，实际应用中还存在许多不足之处，如靶点不明、药效弱或副作用大等。具有高效低毒、防治兼备、质量稳定、服用方便、口服注射均有效等特点的辐射防护药物是本领域的研发方向。技术实现要素：本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，提供一种苄基萘基(亚)砜类化合物在制备辐射防护药物中的应用，所述苄基萘基(亚)砜类化合物，具有通式ⅴ的结构：其中，x为砜基(-so2-)或亚砜基(-so-)；r1选自氢、卤素、c1-c6的烷基、c1-c6的烷氧基；r选自取代的2-萘基。所述通式ⅴ的化合物为通式为ⅴ2的2-萘基苄基(亚)砜类化合物，其中，x选自砜基(-so2-)或亚砜基(-so-)；r1选自氢、卤素、c1-c6的烷基、c1-c6的烷氧基，优选自氢，或r1在苄基间位或对位，或苄基邻位用氟或溴或c1-c6的烷基取代；r3选自氢、卤素。x选自砜基(-so2-)，r1选自氯、溴、c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基；或x选自亚砜基(so)，r1选自氟。所述化合物包括以下中的任何一种：2-苄亚磺酰基萘(m1)、2-(2-氟苄亚磺酰基)萘(m2)、2-(3-氟苄亚磺酰基)萘(m3)、2-(4-氟苄亚磺酰基)萘(m4)、2-(2-氯苄亚磺酰基)萘(m5)、2-(3-氯苄亚磺酰基)萘(m6)、2-(4-氯苄亚磺酰基)萘(m7)、2-(2-溴苄亚磺酰基)萘(m8)、2-(3-溴苄亚磺酰基)萘(m9)、2-(4-溴苄亚磺酰基)萘(m10)、2-((3-甲氧基苄)亚磺酰基)萘(m11)、2-((2-甲基苄)亚磺酰基)萘(m12)、2-((3-甲基苄)亚磺酰基)萘(m13)、2-((4-甲基苄)亚磺酰基)萘(m14)、2-苄亚磺酰基-6-溴萘(m15)、2-(2-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m16)、2-(3-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m17)、2-(4-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m18)、2-(2-氯苄亚磺酰基)-6-溴萘(m19)、2-(3-氯苄亚磺酰基)-6-溴萘(m20)、2-(4-氯苄亚磺酰基)-6-溴萘(m21)、2-(2-溴苄亚磺酰基)-6-溴萘(m22)、2-((3-甲氧苄基)亚磺酰基)-6-溴萘(m24)、2-((2-甲基苄基)亚磺酰基)-6-溴萘(m25)、2-((3-甲基苄基)亚磺酰基)-6-溴萘(m26)；2-苄磺酰基萘(n1)、2-(2-氟苄磺酰基)萘(n2)、2-(3-氟苄磺酰基)萘(n3)、2-(4-氟苄磺酰基)萘(n4)、2-(2-氯苄磺酰基)萘(n5)、2-(3-氯苄磺酰基)萘(n6)、2-(4-氯苄磺酰基)萘(n7)、2-(2-溴苄磺酰基)萘(n8)、2-(3-溴苄磺酰基)萘(n9)、2-(4-溴苄磺酰基)萘(n10)、2-((3-甲氧基苄)磺酰基)萘(n11)、2-((2-甲基苄)磺酰基)萘(n12)、2-((3-甲基苄)磺酰基)萘(n13)、2-((4-甲基苄)磺酰基)萘(n14)、2-苄磺酰基-6-溴萘(n15)、2-(2-氟苄磺酰基)-6-溴萘(n16)、2-(3-氟苄磺酰基)-6-溴萘(n17)、2-(4-氟苄磺酰基)-6-溴萘(n18)、2-(2-氯苄磺酰基)-6-溴萘(n19)、2-(3-氯苄磺酰基)-6-溴萘(n20)、2-(4-氯苄磺酰基)-6-溴萘(n21)、2-(2-溴苄磺酰基)-6-溴萘(n22)、2-(4-溴苄磺酰基)-6-溴萘(n23)、2-((3-甲氧苄基)磺酰基)-6-溴萘(n24)、2-((2-甲基苄基)磺酰基)-6-溴萘(n25)、2-((3-甲基苄基)磺酰基)-6-溴萘(n26)。所述苄基萘基(亚)砜类化合物为：2-(4-氟苄亚磺酰基)萘(m4)、2-(4-氯苄亚磺酰基)萘(m7)、2-(4-溴苄亚磺酰基)萘(m10)、2-(2-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m16)、2-(4-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m18)、2-(3-氯苄亚磺酰基)-6-溴萘(m20)、2-(2-氟苄磺酰基)-6-溴萘(n16)、2-(2-氯苄磺酰基)-6-溴萘(n19)、2-(4-溴苄磺酰基)-6-溴萘(n23)。所述苄基萘基(亚)砜类化合物为2-(4-氯苄亚磺酰基)萘(m7)、2-(4-溴苄亚磺酰基)萘(m10)、2-(4-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m18)、2-(2-氯苄磺酰基)-6-溴萘(n19)；优选2-(4-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m18)。所述药物为含有所述苄基萘基(亚)砜类化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。所述药物为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、包衣剂、口服液、乳剂、散剂、注射剂、栓剂等。所述药物为注射剂，用量为200mg-400mg/kg(体重)/天，辐照前24h和15min各一次。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的苄基萘基(亚)砜类化合物在制备辐射防护药物中的用途。本发明发现该类化合物具有较好的辐射防护活性，包括显著提高huvecs(人脐带静脉内皮细胞)的辐照后存活率、有效修复电离辐射导致的dna损伤、有效提高c57/bl小鼠的辐照后存活率并改善其血象指标。由这些实验结果可以揭示该类化合物可用作辐射防护药物，适用于预防和治疗辐射损伤，预防和治疗辐射造成的机体损伤，包括不同辐射剂量对人或动物造成的头晕、乏力、食欲下降等早期症状，dna损伤，消化道损伤，造血系统损伤和脑损伤等。本发明的苄基萘基(亚)砜类化合物具有高效低毒、防治兼备、质量稳定、服用方便、口服注射均有效等特点，能直接对抗辐射所致的多系统损伤,有效减轻急性放射病的症状，为后续的综合救治赢得了宝贵的时机，为研制高效安全的辐射防护药物提供了新的思路和方向。附图说明图1所示为本发明化合物的彗星实验结果柱状图；图2所示为本发明化合物的彗星实验显微镜照片；图3所示为本发明化合物动物实验的小鼠体重变化曲线；图4所示为本发明化合物动物实验的小鼠存活率变化曲线；图5所示为照后1d-30d的小鼠白细胞计数曲线；图6所示为照后1d-30d的小鼠红细胞计数曲线；图7所示为照后1d-30d的小鼠血象血红蛋白含量曲线；图8所示为照后1d-30d的小鼠血小板计数曲线。具体实施方式以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。本发明提供的苄基萘基(亚)砜类化合物为取代芳基苄基砜类化合物，即苄基萘基(亚)砜类化合物，具有通式ⅴ的结构：其中，x为砜基(-so2-)或亚砜基(-so-)；r1选自氢、卤素、c1-c6的烷基、c1-c6的烷氧基；r选自取代的2-萘基。化合物对应为2-萘基苄基(亚)砜类化合物ⅴ2：化合物ⅴ2中r3选自氢、卤素。具体包括以下化合物：2-苄亚磺酰基萘(m1)、2-(2-氟苄亚磺酰基)萘(m2)、2-(3-氟苄亚磺酰基)萘(m3)、2-(4-氟苄亚磺酰基)萘(m4)、2-(2-氯苄亚磺酰基)萘(m5)、2-(3-氯苄亚磺酰基)萘(m6)、2-(4-氯苄亚磺酰基)萘(m7)、2-(2-溴苄亚磺酰基)萘(m8)、2-(3-溴苄亚磺酰基)萘(m9)、2-(4-溴苄亚磺酰基)萘(m10)、2-((3-甲氧基苄)亚磺酰基)萘(m11)、2-((2-甲基苄)亚磺酰基)萘(m12)、2-((3-甲基苄)亚磺酰基)萘(m13)、2-((4-甲基苄)亚磺酰基)萘(m14)、2-苄亚磺酰基-6-溴萘(m15)、2-(2-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m16)、2-(3-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m17)、2-(4-氟苄亚磺酰基)-6-溴萘(m18)、2-(2-氯苄亚磺酰基)-6-溴萘(m19)、2-(3-氯苄亚磺酰基)-6-溴萘(m20)、2-(4-氯苄亚磺酰基)-6-溴萘(m21)、2-(2-溴苄亚磺酰基)-6-溴萘(m22)、2-((3-甲氧苄基)亚磺酰基)-6-溴萘(m24)、2-((2-甲基苄基)亚磺酰基)-6-溴萘(m25)、2-((3-甲基苄基)亚磺酰基)-6-溴萘(m26)；2-苄磺酰基萘(n1)、2-(2-氟苄磺酰基)萘(n2)、2-(3-氟苄磺酰基)萘(n3)、2-(4-氟苄磺酰基)萘(n4)、2-(2-氯苄磺酰基)萘(n5)、2-(3-氯苄磺酰基)萘(n6)、2-(4-氯苄磺酰基)萘(n7)、2-(2-溴苄磺酰基)萘(n8)、2-(3-溴苄磺酰基)萘(n9)、2-(4-溴苄磺酰基)萘(n10)、2-((3-甲氧基苄)磺酰基)萘(n11)、2-((2-甲基苄)磺酰基)萘(n12)、2-((3-甲基苄)磺酰基)萘(n13)、2-((4-甲基苄)磺酰基)萘(n14)、2-苄磺酰基-6-溴萘(n15)、2-(2-氟苄磺酰基)-6-溴萘(n16)、2-(3-氟苄磺酰基)-6-溴萘(n17)、2-(4-氟苄磺酰基)-6-溴萘(n18)、2-(2-氯苄磺酰基)-6-溴萘(n19)、2-(3-氯苄磺酰基)-6-溴萘(n20)、2-(4-氯苄磺酰基)-6-溴萘(n21)、2-(2-溴苄磺酰基)-6-溴萘(n22)、2-(4-溴苄磺酰基)-6-溴萘(n23)、2-((3-甲氧苄基)磺酰基)-6-溴萘(n24)、2-((2-甲基苄基)磺酰基)-6-溴萘(n25)、2-((3-甲基苄基)磺酰基)-6-溴萘(n26)；优选的化合物是m4、m7、m10、m16、m18、m20、n16、n19和n23；更优选m7、m10、n19；最优选m18。以上化合物是一类具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物，其制备详见已公开文献cn104892471a中的实施例。利用上述化合物可制成的药物剂型包括：口服用药的片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、包衣剂、口服液、乳剂、散剂；非肠胃道用药的注射剂、栓剂、或其它适宜的形式。制造以上剂型所用的辅料均是常用的助剂，如片剂、胶囊剂、包衣剂等固体剂型所用的助剂包括淀粉、明胶、阿拉伯胶、硅石、聚乙二醇；液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油类(如玉米油，花生油，橄榄油等)等。其它助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等也为常用助剂。本发明提供了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的苄基萘基(亚)砜类化合物在制备辐射防护药物中的用途。目前经典的辐射防护药物为s-2-3(3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸(代号为wr-2721，wr-2721的结构见wassermanth,brizeldm.theroleofamifostineasaradioprotector[j].oncology,2001,15(10):1349-1354.)，但毒性较大(saeedemamietal.kojicacidanditsmanganeseandzinccomplexesaspotentialradioprotectiveagents[j].bioorg.med.chem.lett.17(2007)45-48)。近期美国昂克诺瓦(onconoya)制药公司研制的ex-rad((e)-4-羧基苯乙烯基-4-氯苯甲基砜钠盐)，能用于致死剂量暴露的急性放射病的防治，安全性优于wr-2721，在体外实验中，它能显著提高三种人体正常细胞，即人脐带静脉内皮细胞(huvecs)、人肺成纤维细胞(hfl-1)和人皮肤纤维细胞(ag1522)的辐照后存活率；在体内实验中，对小鼠进行预防给药(皮下注射和腹腔注射)，能明显降低辐射对小鼠造成的损伤，是该公司开发的新型辐射保护剂。本发明发现苄基萘基(亚)砜类化合物具有辐射防治活性，其中优选化合物的辐射防护效果甚至优于ex-rad。下列实验证明了苄基萘基(亚)砜类化合物可提高huvecs的辐照后存活率、有效修复电离辐射导致的dna损伤、有效提高c57/bl小鼠的辐照后存活率并改善其血象指标，表明该类化合物可作为辐射防护药物。实验分组和数据计算分析均按照统计学方法处理。所有辐射照射(细胞和小鼠)均使用中国人民解放军军事医学研究院辐射医学研究所8.0gy60coγ或10.0gy60coγ照射装置。实验例一：辐射防护活性细胞评价实验通过预防给药的方式，用mts法检测huvecs细胞受照后的增殖活性，来测定化合物的辐射防护活性。实验分为空白组、阴性对照组、阴性照射组(空白组不含细胞也不照射、阴性对照组含细胞不照射、阴性照射组含细胞且照射)、ex-rad组和化合物组。空白组不含细胞，每孔加入100μl空白培养基。取对数生长期的huvecs细胞，调整细胞浓度为4000个/ml，按照每孔100μl(每孔400个细胞)接种在96孔板中。第2天阴性对照组和阴性照射组每孔加入100μl空白培养基。ex-rad组和化合物组每孔对细胞进行加药。ex-rad用dmso配制成50mm母液，化合物用dmso配制成100mm母液，加药前用培养基配制成所需浓度。ex-rad组和化合物组分别每孔加入100μl浓度为20μmol·l-1的化合物溶液(化合物分别为ex-rad溶液、编号是m1-m22、m24-m26和n1-n26的化合物)。第3天(加药后24小时)将阴性照射组、ex-rad组和化合物组的细胞放置于8gy60coγ射线下一次性照射，照射完毕立即放回细胞培养箱，期间注意观察。照后第4天，用mts法检测细胞增殖活力，每孔加入20μlmts，3小时后用酶标仪检测490nm下的od值，计算存活率。存活率(％)＝100×(阴性照射组od值-空白组od值)/(阴性对照组od值-空白组od值)实验结果以表示，存活率数据的组间比较采用spss13.0软件进行单因素方差分析，p＜0.05表示差异有显著统计学意义。实验结果见表1。表1受试化合物及ex-rad照射后的细胞存活率注：*p＜0.05，与阴性照射组比较；#p＜0.05，与ex-rad组比较表1中数据表明，在浓度为20μm时，m4、m7、m10、m16、m18、m20、n16、n19、n23此9个化合物能显著提高huvecs细胞的照后存活率，其中化合物m18的辐射保护作用显著优于ex-rad。m1-m22、m24-m26和n1-n26化合物中未列在表1中的化合物存活率小于阴性照射组，视为无活性，故未列出。实验例二：单细胞凝胶电泳(彗星电泳)实验选择实验例一细胞实验中活性显著的9个化合物m4、m7、m10、m16、m18、m20、n16、n19、n23为测试化合物，用彗星试验试剂盒来检测其对辐射导致的dna损伤的修复情况。分组情况为：以不受辐射也不使用药物处理为空白对照组，以接受辐射但不使用药物处理为阴性对照组；以接受辐射且使用药物处理为对应的药物组，如ex-rad组，m18组。位于染色体11q22～23的atm基因是细胞dna损伤后反应传导通路中的关键中枢调控因子，通过p53等蛋白启动多个细胞周期检测点参与dna损伤修复，从而发挥辐射保护作用。彗星试验是测量单个细胞dna损伤情况的一种常用方法。采用碱性彗星试验，监测以上化合物在保护huvecs细胞免受辐射诱导dna损伤的作用。在电泳过程中，损伤的细胞dna(包含片段和链断裂)与完整的dna分离，比完整的dna迁移的更远，在显微镜下可以观察到一个典型的彗星尾巴形状。dna损伤的程度通常是通过测量彗星尾巴的长短来判断。辐射诱导的dna损伤会导致单链断裂(ssbs)、双链断裂(dsbs)和碱-不稳定损伤的数量增加。用casp(cometassaysoftwareprojectlab)软件对尾距进行计算来判断dna的损伤程度。至少随机选择50个细胞进行分析。实验结果表明以上9个化合物均具有减少dna损伤的作用，其中以m18的作用最强。以m18为例，实验结果见表2、图1和图2。表2彗星电泳实验结果组别尾距(μm)空白对照组14.62±6.18阴性照射组36.48±11.07ex-rad33.6±10.24*m1818.40±3.60#注：*p＜0.05，与阴性照射组比较；#p＜0.05，与ex-rad组比较可见，阴性照射组的彗星尾距明显增加；而化合物m18的彗星尾距显著小于阴性照射组和ex-rad组，说明化合物m18可以显著减少dna损伤，且活性高于ex-rad。实验例三：小鼠存活实验选择实验例一细胞实验中活性显著的9个化合物m4、m7、m10、m16、m18、m20、n16、n19、n23为测试化合物，选用雄性c57/bl作为受试动物。试验设4个组，每组10只，分别为辐射对照组(含20％hpcd的生理盐水)，阳性对照组(尼尔雌醇5mg/kg，ex-rad300mg/kg)，化合物组(300mg/kg)。尼尔雌醇以灌胃方式(尼尔雌醇是一种用于急性放射病早期治疗的雌激素类药物)，于照前24h给药一次，0.2ml/只；其它组以腹腔注射方式，分别于照前24h、30min各给药一次，每次0.2ml/只。照射剂量为8.0gy。对小鼠体重和30天存活率进行了记录和统计。实验结果表明9个化合物均具有延长小鼠存活的作用，其中以m18作用最强。以m18为例，实验结果见表3和图3-4。表3小鼠存活实验中的小鼠体重变化表注：*p＜0.05，与辐射对照组比较；#p＜0.05，与ex-rad组比较；以上结果可以看出，照后第14天到第22天，尼尔雌醇组和化合物m18组的小鼠体重明显高于(p＜0.05)辐射对照组和ex-rad组；辐射对照组存活率为50％，尼尔雌醇组存活率100％，ex-rad组存活率为60％，化合物m18组存活率为100％。与ex-rad组相比，尼尔雌醇组和化合物m18组均能明显提高小鼠辐照后存活率，表明m18的辐射防护效果能达到尼尔雌醇水平，且明显强于ex-rad。实验例四：小鼠血象测定实验选择实验例一细胞实验中活性显著的9个化合物m4、m7、m10、m16、m18、m20、n16、n19、n23为测试化合物，以ex-rad和尼尔雌醇为阳性对照。实验动物为成年雄性c57小鼠，斯贝福(北京)生物技术有限公司繁殖。小鼠体重为18.0～22.0g。实验动物许可证号：scxk(京)2016-0002。实验动物在军事医学科学院动物中心spf实验室内饲养，每笼5只小鼠，饲以专门为小鼠配制的饲料，自由饮水。动物实验室内温度保持在25℃左右，相对湿度保持在40-70％，每日光照12小时。照射条件：60coγ射线全身一次照射，吸收剂量率53.04cgy/min，受照射小鼠吸收剂量为6.5gy。试验设4个组，每组10只动物。分别为辐射对照组(含20％hpcd的生理盐水)，阳性对照尼尔雌醇组(5mg/kg)，阳性对照ex-rad组(300mg/kg)，受试化合物组(300mg/kg)。尼尔雌醇组于照前24h灌胃给药一次，0.2ml/只；其它组，分别于照前24h、30min各腹腔注射给药一次，每次0.2ml/只。给药时间和方案如表4所示。血象测定：小鼠尾静脉采血，以照射当天为0天计算，分别于照射前，照射后1，4，7，10，14，18，22，30天由尾静脉取血，检测外周血白细胞、红细胞、血小板计数、血红蛋白含量。实验结果表明9个化合物均对照后小鼠血象指标具有升高作用，其中以m18作用最强。以m18为例，实验结果见表5-8和图5-8所示。表4给药安排表注：ip：腹腔注射给药；po:口服给药。表5照后1d-30d的小鼠白细胞计数表-注：*p＜0.05，与辐射对照组比较；#p＜0.05，与ex-rad组比较；x±s，n＝10从表5和图5可以看出，照后1-4天，各组小鼠的白细胞计数显著降低，照后7-18天，化合物m18组的白细胞计数平均值一直升高，显著高于(p＜0.05)辐射对照组和ex-rad组。照后22到30天，各组小鼠的白细胞计数平均值明显升高，平均值差异无统计学意义。结果表明，化合物m18可以显著提升小鼠照后7到18天的白细胞计数水平。表6照后1d-30d的小鼠红细胞计数注：*p＜0.05，与辐射对照组比较；#p＜0.05，与ex-rad组比较；从表6和图6看出，照后1-10天，各组小鼠的红细胞计数平均值显著降低，照后10-18天，化合物m18组的红细胞计数平均值一直升高，显著高于(p＜0.05)辐射对照组和ex-rad组。照后22到30天，各组小鼠的红细胞计数平均值差不多恢复至照前水平。结果表明，化合物m18可以显著提升小鼠照后10到18天的红细胞计数水平。表7照后1d-30d的小鼠血红蛋白含量注：*p＜0.05，与辐射对照组比较；#p＜0.05，与ex-rad组比较；从表7和图7看出，照后1-10天，各组小鼠的血红蛋白含量平均值显著降低，照后10-18天，化合物m18组的血红蛋白含量平均值一直升高，显著高于(p＜0.05)辐射对照组和ex-rad组。照后22到30天，各组小鼠的血红蛋白含量平均值差不多恢复至照前水平。结果表明，化合物m18可以显著提升小鼠照后10到18天的血红蛋白含量水平。表8照后1d-30d的小鼠血小板计数注：*p＜0.05，与辐射对照组比较；#p＜0.05，与ex-rad组比较；从表8和图8看出，照后1-7天，各组血小板计数平均值显著降低。照后7-10天，辐射对照组和ex-rad组血小板计数平均值继续降低；而化合物m18组的血小板计数平均值明显开始升高，尼尔雌醇组较平稳，这二组血小板计数显著高于(p＜0.05)辐射对照组和ex-rad组。照后10天到18天，化合物m18组的血小板计数平均值显著高于(p＜0.05)辐射对照组和ex-rad组。照后22到30天，各组的血小板计数平均值差不多恢复至照前水平。结果表明，化合物m18可以显著提升小鼠照后10到18天的血小板计数水平。通过上述小鼠照后的血象各指标分析，照后1-14天，小鼠的白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白和血小板计数显著降低，说明在此期间，辐照对小鼠的造血系统造成了严重损伤。对小鼠给予化合物m18后，在照后10-18天，这四项指标明显升高，显著高于(p＜0.05)辐射对照组和ex-rad组，说明化合物m18能缓解由辐射引起的造血毒性，具有良好的辐射保护作用，具有作为辐射保护剂的应用前景。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的内容。当前第1页12