专利名称：用于治疗肥大性瘢痕的包含岩藻糖、二甲砜和/或乙酰氨基葡糖的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的组合物，其用于药用和医药装置形式以及用于化妆品，其能够阻碍纤维硬化过程，预防肥大性瘢痕的形成和已经形成的瘢痕瘤以及辅助瘢痕形成过程，改 善皮肤的生物力学性质(例如弹性和拉伸性)，抑制瘢痕形成收缩现象。
背景技术：
有机体对皮肤溶液连续损失的生理学响应的特征在于它们之间连接事件的复杂 机制，其仅在近年来才几乎完全清楚。独立于创伤的类型(无论是急性的或慢性的)和组织损伤的本质，每种创伤的愈 合随着时间的过去经历重复的时期并且彼此不能分开。组织的修复是动态和相互作用的过程，其在我们的机体中正常进行并且涉及可溶 性介质、细胞外基质以及血液和实质细胞。生理学组织修复过程通常被分为三个时期1.炎症期(0至3天)2.增殖期(3至24天)3.成熟或上皮形成期(6-10天至12-24个月)第一个时期可以被细分为促凝固期和炎性期。肥大性瘢痕和瘢痕瘤指的是成纤维细胞生物合成的过渡响应，其特征在于通过 减少透明质酸的量使胶原纤维异常沉着(胶原肥大)。透明质酸是属于葡糖胺基葡聚糖 (GAGs)(由重复的葡糖醛酸和乙酰基葡糖胺酸单元组成)化学家族的糖类的聚合物。此类 大分子在不同的组织中具有一定的丰度，其表现出特别的功能以调节皮肤基质的重塑、调 节细胞和组织间的营养交换以及决定细胞迁移、增殖和分化。人们注意到了表皮和真皮水平的透明质酸。该大分子多糖可以通过角质形成细胞 和成纤维细胞合成。透明质酸被酶(透明质酸酶)快速解聚并且其在皮肤中的半衰期为几天。透明质酸也可以被基团解聚。自由基(无论它们由皮肤通过那种方式产生)可以 攻击分子，将其分为更小的碎片。由于解聚(无论是酶还是氧化方式)，分子的尺寸均要减 小，并且因此降低与水结合的能力。该过程在宏观上引起皮肤的粘弹性参数降低和细胞外 基质组织的减少，其特征在于胶原纤维量的减少(其在具有较小弹性的增加尺寸的结构中 聚集)。透明质酸能够预防纤维硬化组织的形成并且调节部分成纤维细胞上的胶原的生 物合成。基于在肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤的形成中的过渡响应，慢性炎症病症显示出来。发明目标和概述本发明从以上的考虑出发并且其目标是提供具有直接介入并且同时对抗瘢痕形成生理学能力的药物组合物或化妆品组合物或医药装置，其通过阐述可溶性胶原的形成、阻碍皮肤肥大、促进透明质酸的生物合成和阻碍炎性过程实现。更精确的是，本发明的目的是为单独和/或主要与二甲砜组合应用岩藻糖(和/ 或FROPs)而配制的组合物,佰是不完全用于与乙酰氨基葡糖组合用于以上描沭的适应证。事实上,岩藻糖(和/或FROPs)可以单独应用以预防肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤的 形成以及收缩已经形成的尺寸。岩藻糖(和/或FROPs)可以与乙酰氨基葡糖单独组合应用。岩藻糖(和/或FROPs)可以与二甲砜单独组合应用。二甲砜和岩藻糖可以与乙酰氨基葡糖组合应用。本发明的组合物可以应用于皮肤(无论是完整的还是损伤的)并且以片剂、胶囊 齐 、滴剂，肌内、静脉内、关节内、皮内注射剂的药用形式应用于体内目的。发明详述令人惊奇的是发现了单独应用或与二甲砜和乙酰氨基葡糖组合应用岩藻糖(和/ 或FROPs)可以在调节瘢痕形成过稈中显示出显著的活件。另外，将岩藻糖(和/或FROPs)、 二甲砜和乙酰氨基葡糖组合应用可以同时用作诱明质酸牛物合成的刺激剂并目.能够抑制 氧化解聚和酶解聚。岩藻糖(和/或FROPs)特别刺激葡糖胺基葡聚糖(包括透明质酸)和硫酸肝素 (其能够抑制透明质酸酶(特别用于透明质酸解聚的酶))的产生，帮助细胞外基质的重塑 以及刺激原胶原的产生。用作强抗炎剂的二甲砜抑制生物异源物质引起的过敏响应，能够保护角质形成细 胞和成纤维细胞免于紫外线辐射引起的有害作用以及抑制细胞因子(例如白介素l-α)的 作用。二甲砜和岩藻糖(和/或FROPs)具有显著的抗氧化活性和抗自由基活性。乙酰氨基葡糖还具有显著的抗炎活件和抗自由基活件，并目.另外形成一种两个分 子的某些葡糖胺基葡聚糖(例如透明质酸)，其表现为用作多糖的生物合成的刺激剂，所述 的多糖用作相同牛物合成的牛物化学前体。乙酰氨基葡糖能够用作有效的抗氧化剂并目.抑 制由自由基诱导的透明质酸的解聚。在本发明中，岩藻糖(和/或FROPs)可以以左旋和右旋形式以及外消旋混合物、 顺式和反式的形式应用。另外，岩藻糖(和/或FROPs)以及二甲砜和乙酰氨基葡糖之间进 行不同的组合可以以不同的重量比例应用。岩藻糖(和/或FROPs)可以单独以重量百分比为0.01%至90%应用。优选的是， 取决于施用形式和药用和/或化妆品用形式或通常所用的化学_物理形式，岩藻糖可以以 重量百分比为0.2%至30%之间应用。更优选的是，岩藻糖(和/或FROPs)可以以重量百 分比为0. 5%至10%之间应用。当与二甲砜一起时，岩藻糖(和/或FROPs)可以以重量百分比为0.01%至90% 应用，二甲砜的重量百分比为0. 至90%。优选的是，取决于施用形式和药用和/或化妆 品用形式或通常所用的化学-物理形式，当二甲砜以重量百分比为0.5%至50%应用时，岩 藻糖(和/或FROPs)将以重量百分比为0. 2%至30%应用。更精确的是，当二甲砜以重量百分比为至20%应用时，岩藻糖(和/或FROPs)将以重量百分比为0. 5%至10%应用。当与乙酰氨基葡糖一起时，岩藻糖(和/或FROPs)可以以重量百分比为0.01% 至90%应用，乙酰氨基葡糖的重量百分比为0. 01%至90%。优选的是，取决于施用形式和 药用和/或化妆品用形式或通常所用的化学_物理形式，当乙酰氨基葡糖以重量百分比为 0. 5%至30%应用时,岩藻糖(和/或FROPs)以重量百分比为0. 2%至30%应用。更精确的是，当乙酰氨基葡糖以重量百分比为2 %至10 %应用时,岩藻糖(和/或 FROPs)将以重量百分比为0. 5%至10%应用。当与乙酰氨基葡糖一起时，二甲砜可以以重量百分比为0. 至90%应用，乙酰 氨基葡糖的重量百分比为0. 01至90%。优选的是，取决于施用形式和所用的药用和/或化 妆品形式，当乙酰氨基葡糖以重量百分比为0. 5%至30%应用时，二甲砜将以重量百分比 为0.5%至50%应用。更精确的是，当乙酰氨基葡糖以重量百分比为2 0Z0至10%应用时，二甲砜将以重 量百分比为至20%应用。当与二甲砜一起时，岩藻糖(和/或FROPs)可以以重量百分比为0.01%至90% 应用，二甲砜的重量百分比为0. 1 %至90%并目.乙酰氨基葡糖的重量百分比为0. 01 %至 90%。优选的是，取决于施用形式和所用的药用和/或化妆品形式，当二甲砜以重量百 分比为0. 5%至50%并目.乙酰氨基葡糖以重量百分比为0. 5%至30%应用时,岩藻糖(和 /或FROPs)将以重量百分比为0.2%至30%应用。更精确的是，当二甲砜以重量百分比为至20%并且乙酰氨基葡糖以重量百分 比为2%至10%应用时，岩藻糖(和/或FROPs)将以重量百分比为0.5%至10%应用。制剂实施例制剂1通过肌内、皮内和/或皮下注射的小药瓶。 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将二甲砜溶于水中；当溶液澄清时，加入岩 藻糖，继续振摇，保持温度恒定。当溶液澄清时进行灭菌。制剂2通过肌内、皮内和/或皮下注射的小药瓶。 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将二甲砜溶于水中；当溶液澄清时，加入岩 藻糖，继续振摇并且加入乙酰氨基葡糖，保持温度恒定。当溶液澄清时进行灭菌。制剂3通过肌内、皮内和/或皮下注射的小药瓶。 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将乙酰氨基葡糖溶于水中；当溶液澄清时， 加入岩藻糖，继续振摇，保持温度恒定。当溶液澄清时进行灭菌。制剂4单相溶液剂 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将二甲砜溶于水中；当溶液澄清时，加入乙 酰氨基葡糖和岩藻糖；继续振摇，保持温度恒定。当溶液澄清时，混合入丙二醇和甘油，继续 振摇。制剂5单相溶液剂 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将乙酰氨基葡糖溶于水中；当溶液澄清时， 加入岩藻糖，继续振摇，保持温度恒定。当溶液澄清时，混合入丙二醇和甘油，继续振摇。制剂6单相溶液剂 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将二甲砜溶于水中；当溶液澄清时，将乙酰
氨基葡糖溶于其中；继续振摇，保持温度恒定。当溶液澄清时，混合入丙二醇和甘油，继续振摇。制剂7单相凝胶剂 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将二甲砜溶于水中；当溶液澄清时，将乙酰
氨基葡糖和岩藻糖溶于其中，继续振摇并且保持温度恒定。当溶液澄清时，混合入丙二醇和
甘油，继续振摇。将二甲基异山梨醇酯混合入前述溶液中；当溶液澄清时，将黄原胶分散于其中。保
持振摇直至形成介质粘稠透明凝胶。制剂8单相凝胶剂 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将二甲砜溶于水中；当溶液澄清时，将乙酰
氨基葡糖溶于其中，继续振摇并且保持温度恒定。当溶液澄清时，混合入丙二醇和甘油，继
续振摇。将二甲基异山梨醇酯混合入前述溶液中；当溶液澄清时，将黄原胶分散于其中。保
持振摇直至形成介质粘稠透明凝胶。制剂9单相凝胶剂 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将乙酰氨基葡糖溶于水中；当溶液澄清时，
将岩藻糖溶于其中，继续振摇并且保持温度恒定。当溶液澄清时，加入丙二醇和甘油，继续振摇。将二甲基异山梨醇酯混合入前述溶液中；当溶液澄清时，将黄原胶分散于其中。保
持振摇直至形成介质粘稠透明凝胶。制剂10单相凝胶剂 制备方法在35°C的温度下，通过振摇将二甲砜溶于水中；当溶液澄清时，将岩藻
糖溶于其中，持续振摇并且保持温度恒定。当溶液澄清时，混合入丙二醇和甘油，持续振摇。将二甲基异山梨醇酯混合入前述溶液中；当溶液澄清时，将黄原胶分散于其中。保
持振摇直至形成介质粘稠透明凝胶。制剂11水包油型乳剂 制备方法将聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、 2-羟基乙基棕榈酸酯置于容器中并且振摇，将内容物加热至+80 V。将岩藻糖溶于水中，振 摇并且加热至35°C;将不同容器中的水称重，并且通过振摇，将乙二胺四乙酸二钠盐溶于其 中。当溶液澄清时，振摇以将植物性甘油、丙二醇和防腐剂混合于其中。将黄原胶溶于前述澄清溶液中。在+80°C的温度下，将其振摇直至形成均相分散液。应用涡旋机将各相混合，并且将温度调节至+8+4涡旋机加入包含岩藻糖的相。继 续冷却乳剂操作直至温度达到+25°C。制剂12水包油型乳剂 制备方法将聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、
2-羟基乙基棕榈酸酯置于容器中并且振摇，将内容物加热至+80°C。将二甲砜溶于水中，振
摇并且加热至35°C ；当溶液澄清时，将岩藻糖溶于其中，持续振摇并且保持温度恒定。将不
同容器中的水称重，并且通过振摇，将乙二胺四乙酸二钠盐溶于其中。当溶液澄清时，振摇
以将植物性甘油、丙二醇和防腐剂混合于其中。将黄原胶溶于前述澄清溶液中。在+80°C的温度下，将其振摇直至形成均相分散液。应用涡旋机将各相混合，将温度调节至+8+4涡旋机加入包含岩藻糖和二甲砜的
相。继续冷却乳剂操作直至温度达到+25°C。制剂13水包油型乳剂 制备方法将聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、
2-羟基乙基棕榈酸酯置于容器中并且振摇，将内容物加热至+80°C。将岩藻糖溶于水中，
振摇并且加热至35°C ；当溶液澄清时，将乙酰氨基葡糖溶于其中，持续振摇并且保持温度恒
定。将另一容器中的水称重，通过振摇，将乙二胺四乙酸二钠盐溶于其中。当溶液澄清时，
振摇以将植物性甘油、丙二醇和防腐剂混合于其中。将黄原胶溶于前述澄清溶液中。在+80°C的温度下，将其振摇直至形成均相分散液。应用涡旋机将各相混合，并且将温度调节至+8+4涡旋机加入包含岩藻糖和乙酰
氨基葡糖的相。继续冷却乳剂操作直至温度达到+25°C。制剂14水包油型乳剂 制备方法将聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、 2-羟基乙基棕榈酸酯置于容器中并且振摇，将内容物加热至+80°C。将二甲砜溶于水中，振 摇并且加热至35°C ；当溶液澄清时，将岩藻糖溶于其中，持续振摇并且保持温度恒定，当溶 液澄清时，将乙酰氨基葡糖溶于其中，持续振摇并且保持温度恒定。将另一容器中的水称 重，并且通过振摇，将乙二胺四乙酸二钠盐溶于其中。当溶液澄清时，振摇以将植物性甘油、 丙二醇和防腐剂混合于其中。将黄原胶溶于前述澄清溶液中。在+80°C的温度下，将其振摇直至形成均相分散液。应用涡旋机将各相混合，将温度调节至+8+4涡旋机加入包含岩藻糖以及二甲砜 和乙酰氨基葡糖的相。继续冷却乳剂操作直至温度达到+25°C。制剂15片剂 制备方法将各成分以特别的顺序置于混合器中并且混合一段时间。混合后，将组 合物预压制。将以该方式预压制的组合物填充至压片机中，压制出一定形状的片剂，应用适 合的设备进行包装。制剂16片剂 制备方法将各成分以特别的顺序置于混合器中并且混合一段时间。混合后，将组 合物预压制。将以该方式预压制的组合物填充至压片机中，压制出一定形状的片剂，应用适 合的设备进行包装。制剂17片剂 制备方法将各成分以特别的顺序置于混合器中并且混合一段时间。混合后，将组 合物预压制。将以该方式预压制的组合物填充至压片机中，压制出一定形状的片剂，应用适 合的设备进行包装。
权利要求
用于药用和/或化妆品用和/或为医药装置形式的组合物，其特别用于预防和治疗肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤，抑制任何纤维硬化过程以便改善皮肤的生物力学性质以及阻碍收缩为瘢痕形成，其特征在于该组合物包含作为活性成分的至少一种选自岩藻糖(和/或富含岩藻糖的多糖-FROPs)、二甲砜和乙酰氨基葡糖的活性成分。
2.权利要求1的组合物，其包含岩藻糖(和/或富含岩藻糖的多糖-FROPs)，浓度 为0. 01%至90%之间、优选0. 5%至10%之间。
3.权利要求1的组合物，其包含岩藻糖(和/或富含岩藻糖的多糖-FROPs)，浓度为0.01%至90%之间、优选0. 5%至10%之间；以及二甲砜，浓度《%为0. 至90%之间、 优选至20%之间。
4.权利要求1的组合物，其包含岩藻糖(和/或富含岩藻糖的多糖-FROPs)，浓度为0.01%至90%之间、优选0.5%至10%之间；以及乙酰氨基葡糖，浓度《%为0.01%至 90%之间、优选0. 2%M 10%之间。
5.权利要求1的组合物，其包含乙酰氨基葡糖，浓度《%为0.01%至90%之间、优选 2%至10%之间；以及二甲砜，浓度《%为0. 至90%之间、优选至20%之间。
6.权利要求1的组合物，其包含岩藻糖(和/或富含岩藻糖的多糖-FROPs)，浓度为0.01%至90%之间、优选0. 5%至10%之间；乙酰氨基葡糖，浓度《%为0. 01%至90%之 间、优选0. 2%至10%之间；以及二甲砜，浓度《%为0. 至90%之间、优选0. 至20% 之间。
7.权利要求2-6中任意一项的组合物在刺激生物合成透明质酸以及阻碍氧化降解和 酶解透明质酸中的用途。
8.权利要求1-6中任意一项的组合物在改善皮肤的美学特征中的用途。
9.权利要求1-6中任意一项的组合物的用途，其是以下形式片剂、胶囊剂、滴剂，肌 内、静脉内、关节内、皮内注射剂等，乳剂、水包油型乳剂、硅乳剂、单相凝胶剂、亚微粒双相 凝胶剂、单相溶液剂、散剂等。
全文摘要
本发明涉及组合物，该组合物用于药用和/或化妆品和/或为医药装置形式，特别是用于预防和治疗肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤，抑制任何纤维硬化过程和改善皮肤的生物力学性质以及阻碍收缩为皮肤的瘢痕形成，该组合物包含作为活性成分的至少一种选自岩藻糖(和/或富含岩藻糖的多糖-FROPs)、二甲砜和乙酰氨基葡糖的活性成分。
文档编号A61K31/10GK101861147SQ200880116098
公开日2010年10月13日 申请日期2008年10月30日 优先权日2007年11月15日
发明者詹弗兰科·德保利安布罗西 申请人:詹弗兰科·德保利安布罗西