一种盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸可乐定的微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法。

背景技术：

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

盐酸可乐定，化学名为2-[(2,6-二氯苯胺)-2亚氨基]-咪唑烷盐酸盐，是一种中枢性α-肾上腺素受体激动剂，主要通过兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的α2受体，抑制交感神经中枢的传出冲动，使外周血管扩张，也作用于延髓嘴端腹外侧区的咪唑啉受体(i1受体)，使交感神经张力下降，外周血管阻力降低而产生降压作用，2009年fda批准addrenexpharmaceuticals公司研制的盐酸可乐定缓释片，用于治疗高血压。另一方面，盐酸可乐定可通过调控去甲肾上腺素功能,促使前额皮质恢复抑制控制功能，从而达到改善注意力和学习能力的作用，2010年获美国fda批准增加适应症，用于治疗儿童和青少年的注意力缺陷多动障碍(adhd)。目前盐酸可乐定在临床上用于治疗高血压、偏头痛、痛经及绝经期潮热、注意力缺陷多动障碍。

盐酸可乐定已上市制剂有口服速释片剂、缓控释片剂、滴丸、注射液及透皮贴，目前盐酸可乐定口服缓释制剂的制备方法有，专利cn105395518a制备缓释胶囊用于治疗缓解肌肉痉挛及其伴随的骨骼肌剧烈疼痛，cn101536981制备多囊脂质实现缓释作用，cn105395506a、cn104138362a、cn104352473a使用骨架型缓释材料，cn104352447a、cn102138906a通过使用添加致孔剂的包衣膜，制备缓释微丸。但发明人发现，上述盐酸可乐定产品及其制备方法仍存在制备过程中含量不均匀，制备工艺复杂的，释放不完全等问题。

技术实现要素：

针对上述现有技术的不足，本发明提供一种盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法，使缓释片释药速度不受胃肠道可变因素如蠕动、ph，胃排空时间等的影响，具有良好的控释效果；且制备工艺简单，易于工业化生产，有效解决现有盐酸可乐定控释片的缺点，降低成本，因此具有良好的实际应用之价值。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明的第一个方面，提供一种盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片，所述盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片由含药层片芯和半透膜包衣制成，

其中，所述含药层片芯由以下原料组成(按重量百分数计)：

盐酸可乐定0.1～0.2％

促渗剂为20％～50％

阻滞剂为10％～20％

填充剂为20％～50％

润滑剂为0.5％～2％

进一步的，促渗剂可为氯化钠、葡萄糖、蔗糖、乳糖、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸中的任意一种或组合，优选为氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖的任意一种或组合；

阻滞剂可为羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠(cmc-na)，优选为羧甲基纤维素钠；

填充剂为微晶纤维素(mcc)；

润滑剂硬脂酸镁或滑石粉；优选为硬脂酸镁。

所述半透膜包衣包括成膜材料、致孔剂和增塑剂；

其中成膜材料选用乙基纤维素，致孔剂为peg400、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或丙二醇，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯(dep)。

具体的，所述缓释片的制备方法包括：

--制备含药层片芯；

--制备半透膜包衣液；

--将半透膜包衣液喷覆含药层片芯进行包衣即得。

与现有技术相比，本发明取得的有益效果是：

本发明首次提供一种盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法，使缓释片释药速度不受胃肠道可变因素如蠕动、ph，胃排空时间等的影响，具有良好的控释效果；且制备工艺简单，易于工业化生产，有效解决现有盐酸可乐定控释片的缺点，降低成本，因此具有良好的实际应用之价值。

附图说明

图1为实施例1制备盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片的释放速率随时间变化图；

图2为实施例2制备盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片的释放速率随时间变化图；

图3为实施例3制备盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片的释放速率随时间变化图；

图4为实施例4制备盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片的释放速率随时间变化图；

图5为实施例5制备盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片的释放速率随时间变化图；

图6为实施例6制备盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片的释放速率随时间变化图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

如前所述，发明人发现，现有盐酸可乐定产品及其制备方法仍存在制备过程中含量不均匀，制备工艺复杂的，释放不完全等问题。

有鉴于此，本发明的一个具体实施方式中，提供一种盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片，渗透泵片是利用渗透压原理可制成口服渗透泵片(胶囊)和渗透植人剂，都能在体内均匀恒速地释放药物，也是一种控释膜包衣制剂。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、ph,胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。除药物外，组成渗透泵片的材料有构成半透膜的材料、致孔剂、渗透促进剂和推动剂等，相比于机械打孔，在包衣膜内加入致孔剂，改善膜的通透性，可以制成微孔型渗透泵，药物溶液可以通过海绵状膜上的微孔释放出来，因此简化了渗透泵的制备工艺，也减少了由于单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性。

所述盐酸可乐定微孔膜渗透泵缓释片由含药层片芯和半透膜包衣制成，

其中，所述含药层片芯由以下原料组成(按重量百分数计)：

盐酸可乐定0.1～0.2％

促渗剂为20％～50％

阻滞剂为10％～20％

填充剂为20％～50％

润滑剂为0.5％～2％

本发明的又一具体实施方式中，促渗剂可为氯化钠、葡萄糖、蔗糖、乳糖、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸中的任意一种或组合，优选为氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖的任意一种或组合；采用上述促渗剂有利于微孔型渗透泵的构建，通过促渗剂的加入，产生高渗透压，从而形成渗透泵效应，推动药物稳定、持久的释放；

本发明的又一具体实施方式中，阻滞剂可为羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠(cmc-na)，优选为羧甲基纤维素钠；阻滞剂起到良好的药物缓释效果，通过加入一定质量的羧甲基纤维素钠，有利于缓解药物释放速度，同时避免药物活性成分受胃肠道可变因素如蠕动、ph，胃排空时间等的影响；

需要说明的是，盐酸可乐定本身在水中具有一定的溶解度，本发明中添加促渗剂容易导致前期释药过快，而后期易造成较多残留，因此本发明通过筛选加入的促渗剂和阻滞剂，并优化控制加入的量，从而使得药物释放速度稳定，减少释放后期药物残留；

本发明的又一具体实施方式中，填充剂为微晶纤维素(mcc)；微晶纤维素作为填充剂，能保持片芯的致密性，提高其成片率；

本发明的又一具体实施方式中，润滑剂硬脂酸镁或滑石粉；优选为硬脂酸镁。

本发明的又一具体实施方式中，所述半透膜包衣包括成膜材料、致孔剂和增塑剂；

本发明的又一具体实施方式中，其中成膜材料选用乙基纤维素，致孔剂为peg400、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或丙二醇，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯(dep)。在包衣膜内加入致孔剂，改善膜的通透性，药物溶液可以通过海绵状膜上的微孔释放出来；

本发明的又一具体实施方式中，所述缓释片的制备方法包括：

--制备含药层片芯：将盐酸可乐定溶于95％乙醇或95％乙醇pvp溶液，制备成润湿剂，药物层辅料过筛，加入含药物的润湿剂，制软材，过筛制粒，干燥，过筛整粒，加润滑剂，混合均匀，压片；

本发明的又一具体实施方式中，药物层辅料过筛目数为70～90目(优选为80目)；制软材，过10～30目筛(优选为20目)制粒，35～45℃(优选40℃)干燥2～4h(优选3h)，过10～20目(优选为18目)筛整粒；通过上述参数控制，有利于药物释放稳定；

--制备半透膜包衣液：将成膜材料、致孔剂和增塑剂以丙酮溶解，即得包衣溶液；

本发明的又一具体实施方式中，成膜材料为乙基纤维素，所述乙基纤维素质量分数为2.5～3.5％(优选3.0％)；通过控制乙基纤维素质量分数，可以有效提高半透膜包衣液的致孔性；

--将半透膜包衣液喷覆含药层片芯进行包衣即得。

本发明的又一具体实施方式中，包衣制备过程中，控制温度为45±5℃；有利于提高包衣效率，减少残损片剂的产生。

以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

含药芯片制备

将盐酸可乐定溶于5％pvp的95％乙醇溶液中作为含药润湿剂，氯化钠、cmc-na、mcc过80目筛，混匀，加入润湿剂制软材，过20目筛制粒，40℃干燥3h，过18目整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片。

半透膜包衣液制备

将乙基纤维素、peg400和邻苯二甲酸二乙酯(dep)溶于丙酮，得到乙基纤维素质量分数3％，peg400质量分数为乙基纤维素的15％，邻苯二甲酸二乙酯(dep)质量分数为乙基纤维素的3％的包衣溶液。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，喷入包衣液，片芯增重3％，保持温度(45±5)℃进行包衣后包装。

按照溶出度与释放度测定法《中国药典》版四部通则第一法测定，模拟体内消化道条件，温度控制在37℃±0.5℃，以脱气的新鲜纯化水为释放介质，使用稀盐酸、对盐酸可乐定控释颗粒进行药物释放速率试验,分别在1、2、3、4、6、8、12、16、24h取样，照紫外-可见分光光度法《中国药典》版四部通则，测定吸光度，根据标准曲线计算累计释放度，测得释放度为90.5％，且维持16h的长效恒速释放，见附图1。

实施例2

含药芯片制备

将盐酸可乐定溶于5％pvp的95％乙醇溶液中作为含药润湿剂，乳糖、cmc-na、mcc过80目筛，混匀，加入润湿剂制软材，过20目筛制粒，40℃干燥3h，过18目整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片。

半透膜包衣液制备：将乙基纤维素、peg400和邻苯二甲酸二乙酯(dep)溶于丙酮，得到乙基纤维素质量分数3％，peg400质量分数为乙基纤维素的15％，邻苯二甲酸二乙酯(dep)质量分数为乙基纤维素的3％的包衣溶液。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，喷入包衣液，片芯增重3％，保持温度(45±5)℃进行包衣后包装。24h释放度测为81.2％，见附图2。

实施例3

含药芯片制备

将盐酸可乐定溶于5％pvp的95％乙醇溶液中作为含药润湿剂，氯化钠、cmc-na、mcc过80目筛，混匀，加入润湿剂制软材，过20目筛制粒，40℃干燥3h，过18目整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片。

半透膜包衣液制备：将乙基纤维素、peg400和邻苯二甲酸二乙酯(dep)溶于丙酮，得到乙基纤维素质量分数3％，peg400质量分数为乙基纤维素的15％，邻苯二甲酸二乙酯(dep)质量分数为乙基纤维素的3％的包衣溶液。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，喷入包衣液，片芯增重3％，保持温度(45±5)℃进行包衣后包装。测得24h累计释放度为75.2％，见附图3。

实施例4

含药芯片制备

将盐酸可乐定溶于5％pvp的95％乙醇溶液中作为含药润湿剂，氯化钠、cmc-na、mcc过80目筛，混匀，加入润湿剂制软材，过20目筛制粒，40℃干燥3h，过18目整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片。

半透膜包衣液制备：将乙基纤维素、peg400溶于丙酮，得到乙基纤维素质量分数3％，peg400质量分数为乙基纤维素的15％的包衣溶液。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，喷入包衣液，片芯增重3％，保持温度(45±5)℃进行包衣后包装。测得24h累计释放度为71.3％，见附图4。

实施例5

含药芯片制备

将盐酸可乐定溶于5％pvp的95％乙醇溶液中作为含药润湿剂，氯化钠、cmc-na、mcc过80目筛，混匀，加入润湿剂制软材，过20目筛制粒，40℃干燥3h，过18目整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片。

半透膜包衣液制备：将乙基纤维素、peg600和邻苯二甲酸二乙酯(dep)溶于丙酮，得到乙基纤维素质量分数3％，peg400质量分数为乙基纤维素的15％，邻苯二甲酸二乙酯(dep)质量分数为乙基纤维素的3％的包衣溶液。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，喷入包衣液，片芯增重4％，保持温度(45±5)℃进行包衣后包装。测得24h累计释放度为83.3％，见附图5。

实施例6

含药芯片制备

将盐酸可乐定溶于5％pvp的95％乙醇溶液中作为含药润湿剂，氯化钠、cmc-na、mcc过80目筛，混匀，加入润湿剂制软材，过20目筛制粒，40℃干燥3h，过18目整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片。

半透膜包衣液制备：将乙基纤维素、peg400和邻苯二甲酸二乙酯(dep)溶于丙酮，得到乙基纤维素质量分数3％，peg600质量分数为乙基纤维素的15％，邻苯二甲酸二乙酯(dep)质量分数为乙基纤维素的3％的包衣溶液。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，喷入包衣液，片芯增重3％，保持温度(45±5)℃进行包衣后包装。测得24h累计释放度为80.5％，见附图6。

应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。