专利名称：茚并吲哚化合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于以茚并吲哚为构架的新型的疏水抗氧化剂。它能高效地减少即抑制类脂类或双相类脂类上的自由基，由此终止类脂类的过氧化过程和防止由这种过程或有关的过程而引起的各种病理反应和疾病。本发明还涉及至少含有一种本发明的化合物或它们的盐(特别是治疗上可接受的盐)作为活性组份的组合物，尤其是药物组合物。另外，本发明还涉及制备这种化合物的方法和以药物治疗方式以及非医药应用的方式使用该活性化合物的方法。在以非医药应用方式使用中特别重要的是用于控制或终止药用过程中的自由基。
一些生物过程或多或少地会产生一些含有能接受电子或能与它周围的电子配对的不成对电子的稳定中间体，这样的中间体被称之为自由基，它们可以是各种酶催化反应和非酶催化剂反应的产物，某些这样的中间体对身体机能起着重要的作用，如对于DNA合成中还原核糖核苷二磷酸和在前列腺素合酶反应中产生前列腺素。前列腺素主要与细胞损伤后的炎性反应和其它各种机能有关，其它自由基间的反应包括在嗜中性细胞和巨噬细胞中的骨髓过氧物酶反应，该反应能杀灭细菌和其他入侵微粒和破坏在线粒体呼吸链中的电子转移。大多数有机体含有化学抗氧化剂如α-生育酚(维生素E)抗坏血酸和不同的自由基以及过氧化钝化酶如超氧物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。
现在各种类型的自由基越来越与多种病理反应和疾病有联系，例如局部缺血或再灌注损伤，血栓形成和栓塞，动脉粥样硬化，过敏症/炎性反应如支气管气喘和风湿性关节炎，与Parkinson病有关的症状，Alzheimer病或老化，白内障，糖尿病，肿瘤，抗肿瘤或免疫抑制剂和化学药品的毒性，对于这些病理反应和疾病一个可能的解释是由于未知的原因抗自由基损伤的内生保护剂不能有效地起作用以保护各组织免受自由基损伤。由过量产生的自由基引起的类脂类过氧化可能是上述各种病理反应和疾病中的一个重要的损伤途径。施用能抑制自由基间反应(如类脂类过氧化)的外加的抗氧化剂将提供一种防止或治疗上述病理反应和疾病的方法。本发明描述了茚并吲哚类的新型抗氧化剂。它们能满足在隔膜上积累即具有有效的疏水性和有效的类脂类过氧化抑制剂的两个要求。这些新的抗氧化剂比任何其他的抗氧化剂如α-生育酚更为有效。
本发明的化合物也可以以非医药应用的方式用于稳定易氧化变质的化合物，例如用于皮肤保护产品，食品添加剂，食品防腐剂和用于其它产物的保存。本发明延伸至两种稳定方法即使用茚并吲哚的稳定方法和使用得到的稳定组合物的稳定方法。
以上描述的一些本发明的化合物为5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚和5，6-二氢茚并〔2，1-b〕吲哚，它公开在FASEBJ.2，A407(1988)。在其文摘中描述了抑制在用CCl4引发的NADPH-强壮鼠的肝脏微粒体中的类脂类过氧化。另外，在Fd Chem.Toxicol，26，517(1988)中描述了5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚是有效的类脂类过氧化抑制剂。
在日本专利申请194916/85(56471/87)中公开了2-羟基-和2-甲氧基取代的5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚。
从J chem.Physics，49，(7)，2906(1968)中可以得知5-甲基-5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚和5-新戊基-5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚是闪烁剂。
在J.Prakt.Chemie，4，(18)，41(1962)中公开了8-甲基-，8-甲氧基-，8-乙氧基-5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚。
在美国专利3714148中公开了作为在制备二苯吖辛因衍生物方法中的分离中间体的7-氯-5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚。
在J.Chem.Soc.2，2225(1952)中公开了3-异丙基-，3-氯-，8-溴-3-甲基-，3-氯-8-甲基-，8-溴-3-氯-，3，8-二甲基-5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚。
现在已经发现具有结构式ⅠA(DHII)和ⅠB(iSO-DHII)的茚并一吲哚结构的化合物是有效的类脂类过氧化过程的抑制剂。下列结构式ⅠA和ⅠB的化合物或它们的盐是特别有效的抗氧化剂。
其中R是氢或低级烷基，R1和R2分别选自氢或低级烷基，R3，R4和R6分别选自氢，卤素或低级烷基，R5是氢，羟基，卤素，低级烷基，低级烷氧基，单或双烷基氨基，NH2或NR11COR12，R7，R8，R9和R10分别选自氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，单或双低级烷基氨基，NH2或NR11COR12，R11是氢或低级烷基，R12是低级烷基，上述各基团的定义应满足下述先决条件ⅰ)在结构式ⅠA或ⅠB中当R为氢时R1到R10的取代基中至少有一个取代基不为氢，ⅱ)在结构式ⅠA中当R，R1，R2，和R10为氢，R7和R9为低级烷基，R3，R4，R5和R6为氢或低级烷基或R5为羟基或低级烷氧基时R8不是羟基，本发明的新化合物或它们的盐具有结构式ⅠA或ⅠB，
其中R是氢或低级烷基，
R1和R2分别选自氢或低级烷基，R3，R4和R6分别选自氢、卤素或低级烷基，R5为氢，羟基，卤素，低级烷基，低级烷氧基，单或双低级烷基氨基，NH2或NR11COR12，R7，R8，R9和R10分别选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基，单或双低级烷基氨基，NH2或NR11COR12，R11为氢或低级烷基，R12为低级烷基，上述各基团定义的先决条件为ⅰ)在结构式ⅠB中当R为氢时R1至R10中至少有一个基团不是氢，ⅱ)在结构式ⅠA中当R为氢，甲基或新戊基时R1至R10中至少有一个基团不为氢，ⅲ)在结构式ⅠA中当R，R1，R2和R10为氢，R7和R9为低级烷基和R3，R4，R5和R6为氢或低级烷基或R5为羟基或低级烷氧基时R8不是羟基或甲氧基，ⅳ)在结构式ⅠA中当R4为氯时R1至R10中至少有一个基团不是氢，ⅴ)在结构式ⅠA中当R9为乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基时R至R8或R10中至少有一个基团不是氢，ⅵ)在结构式ⅠA中当R9为乙基时R5不是甲基，ⅶ)在结构式ⅠA中当R9为甲氧基或乙氧基时R3和R6不能同时为甲基，ⅷ)在结构式ⅠA中当R8为甲基时R3和R9不能同时为甲基或R至R7，R9或R10中至少有一个基团不是氢;
ⅸ)在结构式ⅠA中当R5为溴时R至R4，R6至R10中至少有一个基团不为氢;
在类脂类过氧化过程中作为有效抑制剂的结构式ⅠA和ⅠB的下列化合物或它们的药学上可接受的盐对于医学治疗是特别有用的抗氧化剂，
其中R为氢或低级烷基，R1、R2分别选自氢或低级烷基，R3、R4和R6分别选自氢、卤素或低级烷基;
R5为氢、羟基、卤素或低级烷基或低级烷氧基、单或双低级烷基氨基，NH2或NR11COR12;
R7、R8、R9和R10分别选自氢或羟基、低级烷基、低级烷氧基，单或双烷基氨基，NH2或NR11COR12;
R11为氢或低级烷基;
R12为低级烷基;
上述各基团定义的先决条件为ⅰ)当R为氢时R1至R10中至少有一个取代基不为氢;
ⅱ)在结构式ⅠA中当R、R1、R2和R10为氢，R7和R9为低级烷基，R3、R4、R5和R6为氢或低级烷基或R5为羟基或低级烷氧基时R8不能为羟基。
本发明的茚并吲哚和异-茚并吲哚结构具有下列的环编号。
茚并吲哚结构
5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚，(DHII)异-茚并吲哚结构
5，6-二氢茚并〔2，1-b〕吲哚(异-DHII)本发明化合物的取代基定义中，术语“低级”是指碳原子数不超过6，优选的是碳原子数不大于4。
在R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12的定义中低级烷基是具有1-6个碳原子的烷基，优选的是具有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲丁基或叔-丁基，特别优选的是甲基和乙基。
R5、R7、R8、R9和R10的定义中的低级烷氧基是具有1-6个碳原子，优选的是具有1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基，特别优选的是甲氧基和乙氧基。
在R3、R4、R5和R6定义中的卤素是氯、溴、碘或氟。
在R5、R7、R8、R9和R10定义中的单或双低级烷基氨基包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基、丁基氨基、二丁基氨基、优选的是乙基氨基或二乙基氨基。
本发明化合物中的一组优选的化合物是其中的R8为单或双低级烷基氨基，特别是乙基氨基和二乙基氨基，和那些其中的R3和/或R5是低级烷基特别是甲基的化合物以及那些其中的R5是低级烷氧基，特别是甲氧基的化合物和那些其中的R8是NR11COR12特别是NH-乙酰基的化合物。
本发明化合物中的另一组优选的化合物是这些化合物，其中ⅰ)R8是单或双低级烷基氨基，优选的是乙基氨基或二乙基氨基和R、R1至R7和R9至R10为氢;
ⅱ)R5为低级烷氧基，优选的是甲氧基和R、R1至R4和R6至R10为氢;
ⅲ)R3和/或R5为低级烷基，优选的为甲基，和R、R1、R2、R4、R6至R10为氢;
ⅳ)R8为NHCOR14，优选的为NH-乙酰基。
下列是结构式ⅠA和ⅠB的优选化合物
5，10-二氢-10，10-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-6-氯代茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-氟代茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-10-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-6，8-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-2-甲氧基-1，3，6，8-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-2-甲氧基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-2-羟基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-2，8-二甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-2-乙基氨基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-2-二乙基氨基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-甲氧基-7，9-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-羟基-7，9-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-甲氧基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，6-二氢-9-甲氧基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-9-异丙基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-9-氟代茚并〔1，2-b〕吲哚5，6-二氢-9-叔丁基茚并〔2，1-b〕吲哚5，10-二氢-2-(N-乙酰基-N-乙基)氨基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-2-乙酰氨基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-6-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-6-异丙基-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-4，6-二甲基-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-二乙基氨基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-乙基氨基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-甲氧基-6，10，10-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-9-二乙基氨基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-9-甲氧基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-7，9-二甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚
5，10-二氢-8-二乙基氨基-6，10，10-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-4-二乙基氨基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-3-羟基-2，4-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-3-甲氧基-2，4-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-7-羟基-6，8-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-7-甲氧基-6，8-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-2，8-二羟基-1，3，7，9-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-2，8-二甲氧基-1，3，7，9-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-羟基-7，9-二叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚5，10-二氢-8-甲氧基-7，9-二叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚5，6-二氢-9-甲氧基-7-甲基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-9-二乙基氨基-7-甲基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-2-羟基-1，3-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚
5，6-二氢-2-二氧基-1，3-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-3-羟基-2，4-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-3-甲氧基-2，4-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-9-羟基-8，10-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-9-甲氧基-8，10-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-8-羟基-7，9-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-8-甲氧基-7，9-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-3-乙酰氨基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-3-(N-乙酰基-N-乙基)氨基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-9-乙酰氨基茚并〔2，1-b〕吲哚5，10-二氢-8-乙酰氨基茚并〔1，2-b〕吲哚5，6-二氢-1-二乙基氨基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-3-二乙基氨基茚并〔2，1-b〕吲哚5，6-二氢-3-羟基-2，4-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚上述某些优选的化合物是已知的并已公开在现有技术中。
具有结构式ⅠA和ⅠB的化合物可以以本身的形式或以药学上可接受的盐的形式存在。
药物制剂按照本发明结构式ⅠA或ⅠB的化合物可以以含有游离碱形式的活性组份或药学上可接受的无毒性酸加成盐形式的活性组份的药物制剂的形式按药学上可接受的剂形通过口服、直肠、直皮或注射给药，所说的无毒性酸加成盐可以是氢氯化物、氢溴化物、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等。剂形可以是固体、半固体或液体制剂。通常活性组份的含量为制剂的0.1%～99%(重量)，更具体的是对于注射制剂，活性组份为制剂的0.5～20%(重量)，对于口服给药，活性组份的含量为制剂的0.2-50%(重量)。对于直皮给药通常使用的活性组份占合适的载体的0.1～5%(重量)。
为制备剂量单位形式的适宜于口服使用的含结构式Ⅰ化合物的药物制剂，将选出的化合物与固体赋形剂混合，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物，粘合剂如明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，混合后再将其压制成片状。如果需要有包覆层的药片，它的核可以按上述方法制得，而后再用含有树胶，阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等的浓糖液包覆即可制得。另外，这种药片也可以用本领域内普通技术人员熟知的聚合物来包覆，这种聚合物溶解在易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物中。为了容易地区分含不同活性物质或不同量活性化合物的药片可以在包覆层中加入颜料。
为制备软胶囊，可以将活性物质与植物油或聚乙二醇混合来制得。硬胶囊可以含有活性物质的颗粒，它的制备可以使用上述用于片剂制备的赋形剂如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇，淀粉(如，土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)，纤维素衍生物或明胶。液体或半固体药剂也是填入硬胶囊中。
直肠给药的药剂单位可以是溶液或悬浮液或制成含有与中性脂肪基剂混合的活性物质的栓剂或制成含有与植物油或石蜡油混合的活性物质的直肠给药胶囊。
口服的液体制剂可以是糖浆或悬浮液，例如含有约0.2%至20%(重量)在此所述的活性物质，其余的是糖和由乙醇，水，丙三醇和丙二醇形成的混合物的液体。任选的在这种液体制剂中还可含有调色剂，调味剂，蔗糖和羧甲基纤维素作为增稠剂或含有本领域内的普通技术人员熟知的其它赋形剂。
通过注射给药的胃肠外应用的溶液可以是活性物质水溶性的药学上可接受的盐的水溶液，优选的为浓度是约0.5%～10%(重量)的水溶液。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂，它们可以被方便地制成各种剂量单位的针药。
本发明的化合物在用于人体治疗过程中的合适的每日剂量为对于口服0.01～100mg/Kg(体重)对于胃肠外给药0.001～100mg/Kg(体重)。
制备方法本发明的化合物可以按下面的合成路线来制备，但是它的制备并不只限这些方法，本发明的化合物还可以现有技术中描述的方法来制备。
a)5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚(DHII，ⅠA)和在苯型环的原子上有官能基团和/或在C-10上有取代基(如烷基(如甲基，乙基，异丙基);或烷氧基(如甲氧基或乙氧基))的类似物可以用Fischer indole Synthesis来制备。
1-茚酮(Ⅲ)或在苯型环上和C-3上带有合适的官能团取代的等同物起始原料与以游离碱或盐，优选的为氢氯化物的形式存在的苯肼进行反应。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10与前述结构式ⅠA中所定义的相同。通常反应物溶于溶剂中，优选的为醇类溶剂如乙醇或丙醇。在某些情况下反应不需要加热，但是某些情况下有必要将反应混合物加热到回流温度保持1小时或更长的时间。苯腙产物可以通过用水稀释反应混合物，然后过滤分离或用合适的溶剂萃取来分离。用结晶法和色谱分离法可使其进一步提纯。对于色谱分离来说，硅胶柱色谱分离是理想的分离方法，其中可以使用多种洗脱溶剂。
苯腙环化反应制得DHII和它的衍生物的方法是将苯腙化合物溶解在合适的溶剂中，优选的是醇类溶剂如乙醇或丙醇，然后用酸如盐酸，乙酸或三氟乙酸处理，反应中需要加热。路易士酸如氯化锌象在卤化溶剂如氯仿中的多磷酸酯一样可以用于催化该环化反应。可以看出如果在这二步反应的第一步中使用苯肼盐，则中间产物苯腙衍生物可不被分离，在这种情况下环化的DHII产物是直接形成的。如果将苯肿和茚酮在乙酸溶剂中进行反应可以得到类似的结果。
用水稀释反应混合物然后通过过滤或溶剂萃取可以将产物二氢茚并吲哚(DHII)从反应混合物中分离出来，进一步的提纯可以通过从合适的溶剂中结晶或通过由硅胶作为柱材料的柱色谱分离来进行。在另外的环化反应中在没有溶剂存在的情况下，苯腙可以用二氧化硅来加热。然后产物二氢茚并吲哚可以在反应结束后用合适的溶剂从二氧化硅中萃取出来。所得产物的提纯可按前述的方法来进行。
b)5，6-二氢茚并〔2，1-b〕吲哚(异DHII，ⅠB)和在苯型环的原子上有官能基团和有C-5的双取代基的类似物可以通过Fischer indole Synthesis来制备。
2-茚酮(Ⅳ)或在苯型环上和C-1上具有合适的官能基团取代的等同物起始原料与苯肼(Ⅱ)或它们的盐进行反应。对于上述的化合物，其中R1和R2是氢，或R1是低级烷基和R2是氢，R7至R10为氢。当R1和R2为低级烷基时R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，和R10与前述结构式ⅠB中的定义相同。反应条件和其它的反应物与前述的DHII制备方法中的相似。
c)DHII骨架的另一个合成方法包括合适的3-苯甲酰基吲哚(Ⅴ)的环化和所得的四环酮(Ⅵ)的还原。
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10与前述结构式ⅠA中的定义相同。这里的环化是通过酮和钯(o)的反应来进行的。当环化用Pd进行时R11为氢，苯甲酰基带有碘代基，邻位上具有羰基的化合物，它们最好暴露在紫外线下进行环化。当环化反应通过光化学反应来进行时，R11为卤素优选的为碘、溴未取代的苯甲酰基化合物和它们环化参见Synthesis，607(1978)，和Heterocycles，2433(1983);光化学环化反应可参见Chem.SOC.Perkin Trans.1，1523(1974)。
四环酮的还原可以通过与在乙醚或四氢呋喃中的氢化铝锂的反应来进行，另外，羰基可以用Wolff-Kishner还原法来还原。
d)5，6-二氢茚并〔2，1-b〕吲哚(异-DHII)骨架的另一个合成方法包括由相应的邻位卤代酰苯胺(Ⅶ)经金属取代如锂取代而得的合适的二价阴离子Ⅷ按照Wender和White(Tetrahedron39，3767(1983))的方法与合适的α-卤代酮Ⅸ进行的反应。
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10与前述结构式ⅠB中的定义相同。
X1为卤素如溴，X2为氯，在某些情况下，当所需的闭环反应没有迅速发生时，则需要用强碱如叔丁醇钾进一步处理来完成反应。
制得的DHII(ⅠA)和异-DHII(ⅠB)化合物的改良e)5-烷基DHII衍生物可以由溶解在非质子传递溶剂如丙酮，乙腈，二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)中的相应的5H-DHII化合物与碱如氢化钠，以及烷基卤化物或烷基硫酸盐即R-卤化物，R-硫酸盐(其中R为低级烷基)进行N-烷基化反应来合成。
5-甲基化合物最好是通过使用在二甲基亚砜中的氢化钠溶液，然后加入作为烷基化剂的二甲基硫酸盐来合成。6-烷基异DHII衍生物也是以上述类似的方法来合成。
f)羟基取代的化合物可以从相应的烷氧基取代的化合物通过标准的醚脱烷基化方法，即使用不同的路易士酸来合成。
g)N-烷基氨基取代的化合物可以用常用的还原方法或烷基化后还原的方法从相应的N-酰基化合物制得。
h)N-酰基氨基取代的化合物可以用常用的酰化方法从相应的胺制得。
下列实施例将进一步说明本发明的原理及实施方案，但本发明的保护范围并不仅限于此，实施例中的温度是指摄氏温度。
实施例1 5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚将1-茚酮(13.21g，0.1mol)和盐酸苯肼(14.48g，0.1mmol)的混合物在冰醋酸(150cm3)中加热。当溶液的温度达到回流温度时，盐酸肼已经溶解。随后从该溶液中将会沉淀出褐色固体。立即停止加热并将反应冷却。过滤出固体并用大量的水洗涤，然后在多孔状淀土上干燥，将干燥后所得的固体加入到无水乙醇(150Cm3)中并加热到沸腾，然后再进行热滤，得到的产物用冷乙醇(150Cm3)洗涤，在真空炉中干燥得到米色固体状的标题化合物。收率18.50g(90%)熔点258-9℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.67(2H，S)，7.07(1H，ddd，)，7.14(1H，ddd，)，7.20(1H，ddd，)，7.36(1H，dd，)，7.51(1H，d，)，7.52(1H，d，)，7.57(1H，d，)，7.67(1H，d，)，11.6(1H，br，)。
实施例2。5，10-二氢-5-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚在氮气氛下将氢化钠(375mg，15.6mmol)加入到二甲基亚砜(DMSO)(13cm3)中。将所得溶液加热到70℃直止无气体(H2)溢出为止。然后将溶液冷却至室温并加入溶解在最少量DMSO中的5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚(2.69g，13.1mmol)。在室温下搅拌1小时之后再加入二甲基硫酸酯(1.5cm3，15mmol)，并继续搅拌1小时，然后小心地加入水(3cm3)并将该反应物倒入冰/水中。用吸滤收集生成的固体，所得固体先用水洗涤并用水泵干燥，然后再用汽油洗涤(60°-80℃)。从乙醇中结晶得到无色针形的标题化合物。收率1.52g(53%)，熔点152℃。1H NMR(CDCl3)δ3.55(2H，S，)，3.85(3H，S，)，6.8-7.4(8H，m，arom，)。
实施例3 5，10-二氢-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚向搅拌过的盐酸对-甲氧基苯肼(3.5g，20mmol)和1-茚酮(2.35g，20mmol)在无水乙醇(80cm3)中的溶液中逐滴加入三乙胺(2.01cm3，20mmol)，继续搅拌该溶液直至薄层液相色谱分析显示出反应混合物中不再含有剩余的起始反应物(约1小时)。除去溶剂，将所得的黄色残留物置于多磷酸酯在氯仿中的溶液(它由五氧化二磷(50g)在氯仿(100cm3)和乙醚(50cm3)中的溶液煮沸12小时后制得的)中回流加热。1小时后除去溶剂，将所得的黑色残留物置于水(200cm3)中搅拌。该混合物用乙醚萃取3次，有机相用水洗涤并用MgSO4干燥，除去溶剂后得到本色的固体，然后从乙酸乙酯/汽油(60-80℃)中结晶得到本色片状的标题化合物。熔点207℃收率3.8g(78%)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.66(2H，S，)，3.79(3H，S，)，7.4-7.6(7H，m，)，11.4(1H，br，)。
实施例4 5，10-二氢-10-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚将3-甲基-1-茚酮(500mg，3.42mmol)(它是由类似于A.M.Weidler等人在Acta Chem.Scand.，18P.148(1964)中描述的方法制得的)和苯肼(0.35cm3，3.5mmol)在冰醋酸(20cm3)中加热至回流温度，2分钟后将浓盐酸(1cm3)加入到回流冷凝器中，继续使反应混合物沸腾75分钟，然后将其冷却。将冷却后的溶液倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用盐水和水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残留物用柱色谱分离(10%EtOAc/汽油〔60-80℃〕)得到乳白色固体状的标题化合物。收率320mg(43%)，熔点153-155℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.50(3H，d，)，3.85(1H，q)，7.0-7.6(8H，m，)，11.55(1H，S，)。
实施例5 5，10-二氢-10，10-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚将由R.Knorr等人在Leibig′s Annalen，1207(1980)中描述的方法制得的3，3-二甲基-1-茚酮(20.0g，0.125mol)和苯肼(12.3cm3，0.125mol)在冰醋酸(200cm3)中的溶液加热到回流温度。通过冷凝器加入浓盐酸(10cm3)，然后继续使反应混合物沸腾2小时，将该所得的溶液冷却并倒入水(500cm3)中。用乙醚萃取该水3冷，收集萃取液并用盐水和水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂，向所得的残留物中加入汽油(60-80℃)，将得到的悬浮液加热至沸腾，得到的固体产物经过滤后，浓缩其母液，冷却的同时又得到了更多的固体产物，作为母液被分离出来的附加产物进一步浓缩。收集固体产物并从汽油中结晶得到标题化合物。收率10.2g(35%)，熔点160℃，1H NMR(CDCl3)δ1.60(6H，s，)、7.1-7.7(8H，m，)、8.16(1H，s，)。
实施例6 5，10-二氢-6，8-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚将盐酸2，4-二甲基苯肼(1.27g，7.35mmol)和1-茚酮(1g，1.1eq)的冰醋酸(15cm3)中的溶液加热至回流温度30分钟。冷却反应混合物并将其倒入冰/水(200cm3)中，用盐饱和所得的溶液，用乙醚萃取。用MgSO4干燥所得的醚溶液，在真空中蒸发。过量的乙酸通过在真空中与甲苯和石油醚(60-80℃)的蒸馏被除去，得到深色固体，所得产物先用“吸滤瓶”色谱提纯，然后从汽油(60-80℃)中结晶得到无色固体的标题化合物。收率0.53g(31%)，熔点182℃。1H NMR(CDCl3)，δ2.42，2.46(6H，S，)，3.62(2H，S，)，6.7-7.6(6H，m，)，8.05(1H，br，)。
实施例7 5，6-二氢茚并〔2，1-b〕吲哚将2-茚酮(5.25g，39.7mmol)和盐酸苯肼(5.74g，39.7mmol)在冰醋酸(60cm3)中加热至回流温度1小时，然后冷却，将所得溶液倒入冰/水中并通过过滤收集沉淀的固体。在用柱色谱法部分提纯后，从乙酸乙酯中结晶(活性炭)得到无色针状的标题化合物，收率0.64g(80%)，熔点205℃。1H NMR(DMSO-d6)，δ3.65(2H，S，)，7.0-7.2(8H，)，10.40(1H，br，)。
实施例8 5，10-二氢-6-氯茚并〔1，2-b〕吲哚ⅰ)将1-茚酮(熔点128℃，72mg，0.28mmol)的邻-氯代苯腙从二氯甲烷中吸附到二氧化硅上(Merck NO.7736，500mg)，将所得的粉末在吸水真空的条件下加热到140℃30分钟。冷却时，产物用乙酸乙酯从二氧化硅中被萃取出来，然后除去溶剂，残留物通过含有5%乙酸乙酯/汽油(60-80℃)的“快速”二氧化硅填料的洗脱来提纯。得到无色固体的标题化合物，收率47mg(65%)。
ⅱ)将1-茚酮(650mg，2.5mmol)的邻-氯代苯腙在多磷酸酯(参见5，10-二氢-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚的制备方法)的氯仿溶液中煮沸30分钟。除去溶剂，残留物置于水(75cm3)中搅拌1小时。用乙醚萃取得到的绿色溶液用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。用柱色谱(Rf〔5%EtOAc/汽油(60-80℃)〕0.5)分离提纯得到标题化合物的无色固体。收率500mg(82%)，熔点139℃。1H NMR(CDCl3)δ3.72(2H，S，)，7.0-7.6(7H，m，)，8.5(1H，br，)。
实施例9 5，10-二氢-8-甲基茚并〔1，2〕吲哚将盐酸对-甲苯基肼(9.75g，61.5mmol)和1-茚酮(8.13g，61.5mmol)在含有浓盐酸(5cm3)的乙醇(60cm3)中加热至回流温度。加热2小时后，将反应混合物慢慢地冷却至室温，所得产物被分离，过滤，用10%的乙醇水溶液洗涤，在真空炉中干燥，得到标题化合物的无色结晶固体。收率10.0g(74%)，熔点225℃(从乙醇)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(3H，S，)，3.6(2H，S，)，7.8-8.7(7H，m，)，11.7(1H，br，)。
实施例10 5，10-二氢-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚将盐酸4-异丙基苯肼(6.3g，34mmol)和1-茚酮(4.5g，34mmol)的混合物在含有浓盐酸(2cm3)的乙醇(40cm3)中加热至回流温度。加热持续4小时后，将反应混合物冷却至室温，在这同时将会从溶液中结晶出无色晶体的产物。所得的化合物经过滤，在真空炉中干燥，和从乙醇/水中重结晶得到无色的棱晶。收率6.59g，(79%)，熔点193℃(从乙醇/水)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，)、2.96(1H，七重峰，)、3.65(2H，S，)、6.9-7.6(7H，m，)、11.2(1H，br，)。
实施例115，10-二氢-2-甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚将5-甲氧基-4，6-二甲基-1-茚酮(3.0g，16mmol)和盐酸苯肼(2.3g，16mmol)的混合物在含有浓盐酸(2cm3)的乙醇(20cm3)中加热至回流温度。反应混合物回流加热6小时后被冷却至室温，然后加入水，过滤出生成的沉淀物，将所得产物在真空炉中干燥，用柱色谱分离提纯得到无色固体的标题化合物。收率2.8g(67%)，熔点177℃(从乙酸乙酯汽油(60-80℃))。1H NMR(CDCl3)δ2.36(6H，s，)、3.56(2H，s，)、3.76(3H，S，)、7.1-7.6(5H，m，)、8.2(1H，br，)。
实施例125，10-二氢-2-羟基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚将5，10-二氢-2-甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(2.4g，9.1mmol)和氯化吡啶鎓(5.8g)混合并将其加热至200℃30分钟，冷却反应混合物，在乙酸乙酯和水中分配，有机相用2M盐酸洗涤3次，然后用水洗涤3次，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，残留物用柱色谱分离提纯得到标题化合物的无色棱晶。收率1.5g(66%)熔点190℃(从二氯甲烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(3H，s，)、2.26(3H，S，)、3.50(2H，s，)、6.9-7.5(5H，m，)、8.16(1H，br，)、11.33(1H，br，)。
实施例135，10-二氢-2-甲氧基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚将5-甲氧基-4，6-二甲基-1-茚酮(3.1g，16mmol)和盐酸对-异丙基苯肼(3.05g，16mmol)的混合物在含有浓盐酸(2cm3)的乙醇(20cm3)中加热至回流温度，反应混合物回流加热4小时后，将其冷却至室温，将生成的结晶沉淀物过滤，用10%乙醇水溶液洗涤，在真空炉中干燥得到标题化合物的浅绿色结晶固体。收率3.04g(62%)，熔点130℃(从乙醇)，1H NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，)、2.34(3H，s，)、2.35(3H，s，)3.02(1H，七重峰，)、3.6(1H，br，)、3.76(2H，s，)、7.08(1H，s，)、7.30(1H，d，)7.45(1H，s，)、8.12(1H，s，)。
实施例145，10-二氢-8-叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚将盐酸4-叔丁基苯肼(1.74g，8.67mmol)和1-茚酮(1.15g，1eq)在乙醇(15cm3)中的溶液加热至回流温度，加入几滴浓盐酸，将反应混合物加热至回流12小时后，将其冷却，过滤固体物质得到无色针状的物质，熔点202℃，1H NMR(CDCl3)δ8.15(1H，br)、7.7-7.1(7H，m)、3.7(2H，br)、1.42(9H，s)实施例155，10-二氢-2-羟基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚将5，10-二氢-2-甲氧基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚(0.50g，1.64mmol)在无水条件下溶解在无水二氯甲烷(DCM，2cm3)中，并冷却至-78℃，加入三溴化硼(2cm3、1.2eq在DCM中的1M溶液)，然后加热至室温，由此生成了悬浮液。20分钟后使其再次溶解，然后小心地加入水(2cm3)，混合物用更多的二氯甲烷(DCM)和饱和碳酸氢钠溶液(一些固体在萃取过程中被最终溶解)萃取，二氯甲烷层用Na2SO4干燥，通过“快速”二氧化硅填料(用二氯甲烷洗脱)过滤得到白色固体(0.43g，90%)熔点173℃(分解)，1H NMR(CDCl3)δ8.04(1H，br)、7.43(1H，br)、7.29(1H，d，J＝8.2)、7.04(1H，br)、4.58(1H，br)、3.55(2H，br)、30.2(1H，七重峰，J＝7.0Hz)、2.30(3H，s)、2.29(3H，s)、1.33(6H，d，J＝7.0Hz)。
实施例165，10-二氢-2-甲氧基-1，3，6，8-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚将4，6-二甲基-5-甲氧基-1-茚酮(2.2g，11.6mmol)和盐酸2，4-二甲基苯肼(2.00g，1eq)在含有浓盐酸(1cm3)的乙醇(15cm3)中加热至回流温度。2小时后，过滤出沉淀物并用氢氧化铵溶液洗涤。所有收集得到的物质在盐析分离协助下用乙酸乙酯萃取。将溶剂干燥并在真空中蒸发，所得产物用柱色谱分离来提纯(用5%EtOAc/60-80℃汽油洗脱)，吲哚产物从二氯甲烷/60-80℃汽油中重结晶得到浅黄色的针状产物。熔点210℃，1H NMR(CDCl3)δ8.03(1H，br)，7.25(1H，S)，7.15(1H，S)，6.81(1H，S)，3.76(3H，S)，3.53(2H，S)，2.49(3H，S)，2.43(3H，S)，2.37(6H，S)。
实施例17 5，10-二氢-2，8-二甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚将4，6-二甲基-5-甲氧基-1-茚酮(3.32g，17.5mmol)和盐酸4-甲氧基苯肼(3.05g，1eg)在含有盐酸(1cm3)的乙醇(25cm3)中的溶液加热到回流温度2小时，冷却后除去溶剂，所得物质被萃取分布在乙醚和碳酸氢钠溶液中。有机层经干燥，蒸发和用柱色谱分离(用50%二氯甲烷/60-80℃汽油洗脱)提纯得到浅黄色固体产物(2.30g，45%)，熔点180℃(从EtOAc/60-80°汽油)。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(1H，br)，7.19(1H，d，J＝8.6HZ)，7.06(1H，d，J＝2.3HZ)，6.98(1H，S)，6.79(1H，dd，J＝8.6 2.3)，3.87(3H，S)，3.75(3H，S)，3.49(2H，S)，2.33(3H，S)，2.31(3H，S)。
实施例18 5，10-二氢-8-氟代茚并〔1，2-b〕吲哚将盐酸4-氟代苯肼(1.83g，11.25mM)和1-茚酮(1.49g)在乙醇(20cm3)中的混合物加热至回流温度，加入浓盐酸(1cm3)，然后再继续加热5小时，冷却反应混合物，从冷的溶液中结晶出无色片状的产物，然后通过过滤和干燥收集得到最后的产物(1.90g，75%)熔点225-227℃(从乙酸乙酯/汽油〔60-80℃〕)。1H NMR(CDCl3)δ8.3(1H，br，S)，7.6-6.9(7H，m)，3.70(2H，S)。
实施例19 5，6-二氢-9-甲氧基茚并〔2，1-b〕吲哚将盐酸4-甲氧基苯肼(3.5g)和2-茚酮(2.6g)溶解在含有浓盐酸(0.5cm3)的乙醇(25cm3)中，所得的溶液被回流加热2小时。减压下除去溶剂得到的黑色残留物用乙酸乙酯处理并过滤。滤液与二氧化硅(25g)混合，然后减压下除去溶剂，残留物置于二氧化硅柱的顶部并用乙酸乙酯60-80℃石油醚(1∶10)洗脱，最后得到浅褐色针状的吲哚(2.35g，50%)，熔点170-171℃。1H NMRδ3.65(2H，S)，3.90(3H，S)，6.84(1H，dd，J＝8.5和2.5HZ)，7.08(1H，ddd，J＝7.5，7.5和1.0HZ)，7.20(1H，d，J＝8.5HZ)，7.24(1H，ddd，J＝7.5，7.5和0.5HZ)，7.30(1H，d，J＝2.5HZ)，7.39(1H，d，J＝7.5HZ)，7.61(1H，d，J＝7.5HZ)，8.09(1H，br，S)。
实施例20 5，6-二氢-9-异丙基茚并〔2，1-b〕吲哚将盐酸4-异丙基苯肼(3.13g，16.8mM)和1-茚酮(2.22g，1eg)的悬浮液在含有浓盐酸(0.5cm3)的无水乙醇(20cm3)中回流加热4小时，真空除去乙醇，产物用柱色谱分离(用10%乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)洗脱)进行部分提纯，最后从乙酸乙酯/汽油中结晶，由此提纯得到浅绿色针状的产物(0.84g，18.7%)，熔点144℃，1H NMRδ8.05(1H，br，S)，7.7-7.0(7H，m)，3.65(2H，S)，3.07(1H，七重峰，J＝7.0HZ)，1.35(6H，d，J＝6.9HZ)。
实施例21 5，6-二氢-9-叔丁基茚并〔2，1-b〕吲哚搅拌2-茚酮(2.0g，15.2mM)在含有30%盐酸(0.5cm)水溶液的乙醇(25cm3)中的溶液，然后与盐酸4-叔丁基苯肼(3.0g，15.2mM)一起加热4小时。接着加入硅胶(3.0g)并减压除去溶剂，将残留物置于二氧化硅(28g)柱的顶部，用5%乙酸乙酯在60-80℃汽油中的混合物洗脱，重复色谱分离得到所需的产物(0.35g，9%)，熔点182℃，1H NMRδ1.44(9H，S)，3.71(2H，S)，7.10(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.5HZ)，7.22-7.42(4H，m)，7.68(1H，br，d，J＝7.0HZ)，7.84(1H，br，S)，8.15(1H，S)。
实施例22 2-(N-乙酰氨基-5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚将苯肼(4.05g，37.5mM)，5-(N-乙酰氨基)茚-1-酮(由N.L.Allinger和E.S.Jones在J.Org，Chem.，1962，27，70中描述的方法制得)(5.8g，30.7mM)和4-甲苯磺酸(0.005g)在甲苯(125cm3)中的溶液在Dean Stark设备中加热2小时。冷却反应混合物，然后过滤出浅褐色微晶体的产物腙(7.3g，85%)，熔点252-253℃。从上述实验得到的碾细的腙(8.5g，30mM)在搅拌的同时被加入到多磷酸酯溶液中，所说的多磷酸酯溶液是从五氧化二磷(30g)，氯仿(30cm3)和乙醚(cm3)混合24小时制得的。蒸除过量的溶剂，残留物在60℃下加热45分钟，冷却后将焦油状的残留物倒入水(150cm3)和氯仿(40cm3)中，所得的混合物被剧烈搅拌10分钟，收集颜色仍为深色的固体并将其与二氯化硅(6g)混合，然后加到二氧化硅(20g)柱的顶部，该柱用乙酸乙酯洗脱。从洗脱液中得到浅黄色的固体产物。收率2.0g，27%，熔点＞240℃。1H1NMR(CDCl3)δ2.11(3H，S)，3.50(2H，S)，6.95-7.10(2H，m)，7.33-7.50(4H，m)，7.67(1H，br，S)。
实施例23 5，10-二氢-2-(N-乙基氨基)茚并〔1，2-b〕吲哚将5，10-二氢-2-(N-乙酰氨基)茚并〔1，2-b〕-吲哚(0.70g，2.8mM)在无水四氢呋喃(50cm3)的溶液在氮气氛的保护下用氢化铝锂(0.40g，10.50mM)处理3小时。所得的混合物被加热至回流温度3小时，然后冷却，通过加入酒石酸钠钾(5cm3)的饱和溶液来除去过量的反应剂，然后分离有机相。残留的含水浆液用四氢呋喃(3×10cm3)萃取，收集萃取液和有机相，通过相转移纸过滤。然后蒸发，最终得到浅黄色固体的标题化合物。熔点225℃，收率0.47g，71%，1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.0HZ)，3.09(2H，q，J＝7.0HZ)，3.59(2H，S)，4.80(1H，br，S)，6.56(1H，d，J＝7.5HZ)，6.87(1H，S)，7.01(2H，br，m)7.32-7.48(3H，br，m)，10.47(1H，br，S)。
实施例24，5，10-二氢-2(N-乙酰基-N-乙基氨基)茚并〔1，2-b〕吲哚将5，10-二氢-2-(N-乙基氨基)茚并〔1，2-b〕吲哚(0.47g，1.90mM)和乙酸酐(4cm3)加热至90-95℃4小时。冷却后，向冷的溶液中加入水(30cm3)，将所得混合物剧烈搅拌1小时，收集生成的固体产物并用数滴冷的乙醇洗涤，得到无色固体的标题化合物0.5g，90%，熔点232℃。1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.0HZ)，1.90(3H，S)，3.73(2H，S)，3.81(2H，q，J＝7.0HZ)，7.05-7.20(4H，m)，7.46(1H，d，J＝7.5HZ)，7.57(1H，d，J＝8.0HZ)，7.63(1H，d，J＝7.0HZ)，10.36(1H，S)。
实施例25 5，10-二氢-2-(N，N-二乙基氨基)茚并〔1，2-b〕吲哚将5，10-二氢-2-(N-乙酰基-N-乙基氨基)茚并〔1，2，b〕吲哚(0.5g，1.7mM)在无水的四氢呋喃(80cm3)中的溶液在氮气氛的保护下用氢化铝锂(0.3g)处理1小时。将所得的混合物加热到50℃1小时后，进行冷却并加入饱和的酒石酸钠钾(5cm3)。有机层从含水残留物中倾析出来，残留物用四氢呋喃(3×8cm3)洗涤。收集有机相，并通过相转移纸洗涤和过滤，滤液经蒸发后得到黄色固体。该黄色固体从95%的乙醇中结晶得到0.35g浅黄色棱状的标题化合物，熔点204-206℃。柱色谱分离后(二氧化硅乙酸乙酯/60-80°汽油)，该化合物的熔点上升到205-206℃(0.26g，55%)。
实施例26 5，10-二氢-6-甲基-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚ⅰ)将盐酸2-甲基-4-甲氧基苯肼(23.6g，0.125mol)加入到乙酸钠(30.8g，0.375mol)在650ml水中的溶液中。搅拌所得的混合物直止全部溶解，通过过滤除去剩余的有色的非溶物质。向得到的纯净的溶液中加入1-茚酮(13.2g，0.1mol)溶解在150ml乙醇中的溶液。所得到的混合物在水浴中被加热15分钟，然后冷却至室温，在室温下搅拌30分钟后，将其置于冰浴中冷却，用过滤分离出生成的晶体并用冷水洗涤。从乙醇中重结晶得到14.0g(53%)的1-茚酮的2-甲基-4-甲氧基苯腙。熔点131℃。
ⅱ)将14.0g(0.053mol)的1-茚酮的2-甲基-4-甲氧基苯腙在300ml乙醇中的混合物加热至60℃，待大部分固体物质溶解之后，加入120ml HCl-饱和乙醇，得到的溶液在室温下搅拌15分钟。蒸除溶剂，残留物溶解在二氯甲烷中并用1M氢氧化钠溶液洗涤3次，用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发得到13.2g粗产物。该粗产物用硅胶柱色谱(用二氯甲烷作为洗脱液)分离提纯，得到8.98g(68%)的所需化合物。然后从己烷/乙酸乙酯(9/1)中重结晶得到7.2g纯的化合物，熔点181℃，1H-NMR(CDCl3)2.49(3H，S)，3.67(2H，S)，3.88(3H，S)，6.68(1H，S)，6.95(1H，d)，7.16-7.25(1H，dd)，7.3(1H，t)，7.45(1H，d)，7.5(1H，d)，8.12(1H，S)。
实施例27 5，10-二氢-8-甲氧基-7，9-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚将3.17g(0.024mol)的1-茚酮，5.46g(0.0269mol)的盐酸3，5-二甲基-4-甲氧基苯肼，50ml乙酸和2.5ml浓盐酸的混合物加热回流1小时。然后将反应混合物倒入过量的氢氧化钠水溶液中。所得的混合物用醚萃取。用MgSO4干燥并蒸发后得到粗产物，用重结晶和柱色谱分离相结合的提纯方法提纯得到1.47g(23%)的产物。1H NMR(CDCl3)2.42(3H，S)，2.61(3H，S)，3.28(3H，S)，3.85(2H，S)，7.07(1H，S)，7.19(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.43(1H，d)，7.53(1H，d)，8.1(1H，S)。
实施例28 5，10-二氢-8-羟基-7，9-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚该化合物可通过实施例27的合成方法少量地获得，但也可以用类似于实施例12的方法，通过实施例27中获得的5，10-二氢-8-甲氧基-7，9-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚的脱甲基化反应而获得。1H NMR(CDCl3)2.39(3H，S)，2.57(3H，S)，3.84(2H，S)，4.37(1H，S)，7.05(1H，S)，7.19(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.44(1H，d)，7.53(1H，d)，8.04(1H，S)。
实施例29 5，10-二氢-6-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚将12.6g(0.096mol)的1-茚酮，19.7g(0.105mol)的盐酸2-异丙基苯肼，150ml的乙醇和10ml浓盐酸的混合物加热回流2小时，然后蒸除溶剂，残留物悬浮在酸性水中。用醚萃取，用MgSO4干燥并蒸发得到粗产物，用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/轻质石油(2/8)作为洗脱液)分离提纯，最后再从乙酸乙酯/轻质石油中重结晶进行提纯。得到14.0g(59%)的产物。1H NMR(CDCl3)1.48(6H，d)，3.37(1H，七重峰)，3.77(2H，S)，4.37(1H，S)，7.1-7.3(3H，m)7.37(1H，dd)，7.5-7.6(3H，m)，8.03(1H，S)。
实施例30 5，6-二氢-3-甲氧基-2，4-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚ⅰ)在0℃，无光的条件下在搅拌的同时将磺酰氯(ca.leg)在30分钟之内逐滴加入到5-甲氧基-4，6-二甲基茚-1-酮(0.65g，3.4mmol)在无水醚(10cm3)中的溶液中，加完后，将反应混合物加热到室温并继续搅拌2小时。除去溶剂，固体残留物用色谱法分离提纯，其中先用50%二氯甲烷/石油醚(60-80℃)洗脱，然后再用二氯甲烷洗脱，由此得到二氯代衍生物〔RF(DCM)0.85，0.14g，14%〕(将作为废料排出)和所需的2-氯-5-甲氧基-4，6-二甲基茚-1-酮〔RF(DCM)0.7〕，它是无色的固体(0.65g，85%)，熔点109-110℃。1H NMR(CDCl3)δ7.53(1H，S)，4.54(1H，dd，J＝7.8，3.7HZ)，3.79(3H，S)，3.64(1H，dd，J＝17.5，7.8HZ)，3.13(1H，dd，J＝17.5，3.5HZ)，2.33(3H，S)，2.25(3H，S)。
ⅱ)将邻-溴代三氟乙酰苯胺(325mg，1.2mM)在四氢呋喃(THF)(20cm3)中的溶液冷却至-78℃，向该溶液中加入甲基锂(在乙醚中的1.4M溶液的1摩尔当量)。十分钟后再加入叔丁基锂(在戊烷中的1.7M溶液的2摩尔当量)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后经套管逐滴向其中加入氯代茚酮(272mg、1.2mM)在四氢呋喃(3cm3)中的溶液，结果所得的溶液被慢慢加热到室温并继续搅拌1小时。然后加入氢氧化钾在甲醇(3cm3)中的10%溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入2M HCl中。用二氯甲烷萃取(3×10cm3)，收集得到的有机萃取液用MgSO4干燥，在真空中蒸发得到固体残留物，该残留物经硅胶柱色谱(用10%乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)洗脱)分离后得到三氟乙酰苯胺(RF0.4)(50mg)，和2-氯-1-羟基-5-甲氧基-4，6-二甲基-1-(2′-三氟乙酰氨基苯基)茚(RF0.3)(220mg，44%)，后者是无色的固体化合物，熔点182℃，1H NMR(CDCl3)δ10.7(1H，br)，8.25(1H，dd)，7.36(1H，ddd)，7.06(1H，S)，6.98(1H，ddd)，6.39(1H，dd)，4.76(1H，dd，J＝4.8，2.7HZ)，3.78(3H，S)，3.63(1H，S，与D2O交换)，3.11(2H，2X第二顺序的多重峰)，2.33(3H，S)，2.23(3H，S)。
ⅲ)将氯代羟基茚(19mg，50μmol)在四氢呋喃(0.5cm3)中的溶液逐滴加入到叔丁醇钾(2摩尔当量)在无水2-甲基丙醇(0.5cm3)中的溶液中。将反应混合物搅拌16小时，随后加入水(0.25cm3)，在真空中除去有机溶剂。残留物被萃取在盐水和二氯甲烷中，有机萃取液用MgSO4干燥并在真空中浓缩至1cm3。向反应中加甲醇氢氧化钾(0.25cm3的10%溶液)，十分钟后再加入三氟乙酸(0.5cm3)，30分钟后，将反应混合物倒入碳酸氢钠的饱和溶液中，有机物萃取至二氯甲烷中，真空除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离(用二氯甲烷洗脱)得到异茚并吲哚的无色固体(9mg，70%)。熔点179-182℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ8.2(1H，br)，7.82(1H，m)，7.4-7.1(4H，m)，3.74(3H，S)，3.58(2H，S)，2.4(3H，S)2.3(3H，S)。
实施例31 5，6-二氢-3-羟基-2，4-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚将5，6-二氢-3-羟基-2，4-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚将5，6-二氢-2，4-二甲基-3-甲氧基茚并〔2，1-b〕吲哚(50mg)在二氯甲烷(1cm3)中的溶液冷却至-78℃并用三溴化硼(0.1cm3)处理。将反应混合物搅拌几分钟后，加热至室温，然后倒入碎冰中，在加入过量碳酸氢钠之后，用二氯甲烷从反应混合物中萃取产物，收集的干燥后的萃取液被蒸发得到无色的固体。收率40mg。经过硅胶柱色谱分离(二氯甲烷洗脱)得到标题化合物的微晶形固体。熔点192-194℃，1H NMR δH10.2(1H，br，S)，7.5-7.0(5H，br，m)，3.62(2H，S)，2.35(3H，S)2.30(3H，S)。
药理性质本发明描述的茚并吲哚是生成阳离子，阳离子基或能够氧化的基团的疏水性结构。通过在玻璃试管中对于由类脂类过氧化诱导的Fe2+-抗坏血酸盐抑制的测试可以得知本发明的茚并吲哚是高效的抗氧化剂。结构式(ⅠA)和(ⅠB)的化合物在兔平滑机细胞或鼠腹膜巨噬细胞存在下能有效地阻止人体血浆中脂蛋白的氧化。它们还能阻止离体的灌注的小鼠心脏的局部缺血和再灌注损伤和保护鼠或离体的小鼠肝细胞免受由四氯化碳、乙酰氨基苯、甲基甲磺酸盐，甲萘醌、叔丁基氢过氧化物和N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍引起的肝损伤。
这些性质说明结构式(ⅠA)和(ⅠB)的结构能有效地用于防止或治疗局部缺血或再灌注损伤特别是大脑和心脏的局部缺血/梗塞，血栓形成、栓塞、动脉粥样硬化、Parkinson病、Alzheimer病、老化、肿瘤和抗肿瘤药物和免疫抑制剂的毒性，炎性反应包括象支气管气喘和风湿性关节炎那样的过敏/炎性反应的病理反应。其它的有效用途还有防止化学毒性或放射性损伤的化学保护。茚并吲哚化合物不会被紫外线明显地活化，而使它们能够用于皮肤保护产品中的，茚并吲哚化合物的其它有用的和重要的性质是它们有稳定细胞膜的能力。
药理试验本发明化合物最重要的性质是它们能有效地用作为自由基清除剂或抗氧化剂，本试验使用抑制类脂类过氧化50%(IC50)所需的结构式(ⅠA)和(ⅠB)化合物的浓度的测定系统。类脂类过氧化的测定描述在下文中，表1中列出了测定所得的数据，下文中描述的其它的测定是用于测定茚并吲哚的细胞膜稳定性的红血细胞脆性试验(表2)，和用茚并吲哚保护小鼠肝细胞抗N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)的细胞毒性的试验(表3)。MNNG是一种强毒性试剂，它的作用机理包括自由基引起的细胞膜的不稳定。
1.与类脂类过氧化有关的抗坏血酸盐/Fe2+在亚铁的/抗坏血酸盐类脂类过氧化系统中，将6.25ml的0.1M磷酸钾缓冲液(Kpi)pH为7.4加入到12.5mg无水的大豆磷脂中。用氩冲洗2分钟后，用五层胶膜将所得的悬浮液密封，并用声波处理直至悬浮液透明为止。最终得到的反应混合物含有200μg/ml磷脂，10μM FeNH4(SO4)2或Fe(NH4)2(SO4)2和在0.1M KPi(pH为7.4)中的100μM抗坏血酸和将要在丙酮或DMSO中试验的抗氧化剂。载体的体积永远不能超过总体积的1%，通过加入抗坏血酸和铁使反应开始。反应在室温下在振荡着的水浴中连续进行30分钟，然后通过加入10μM在DMSO中的0.5M丁基化的羟基甲苯而使反应停止。上述反应过程和顺序用于2-硫代巴比土酸反应物的测定，它被描述在Shertzer H.G.等人的Biochem.pharmacol，37，333(1988)中。表1表示了茚并吲哚和α-生育酚对于与类脂类过氧化有关的抗坏血酸盐/Fe2+的作用。
表1化合物 pIC502-乙基氨基-DHII 7.92-二乙基氨基-DHII 7.49-甲氧基-异-DHII 6.48-甲氧基-DHII 6.26，8-二甲基-DHII 6.1
10，10-二甲基-DHII 6.1DHII 5.8异-DHII 5.88-甲基-DHII 5.710-甲基-DHII 5.78-异丙基-DHII 5.68-氟-DHII 5.66-氯-DHII 5.25-甲基-DHII 5.1α-生育酚(维生素E) 5.02.在红血细胞中的细胞膜稳定茚并吲哚的细胞膜稳定作用是通过红血细胞的脆性试验来测定的。以每公斤体重65mg戊巴比妥的量通过i.p.注射将鼠麻醉，然后将血样从左心室移入肝素化的注射器中，并在0℃下用含有140mM Nacl，10mM柠檬酸钠，5mM葡萄糖的缓冲液(pH为7.4)稀释20倍。将稀释后的血样放在冰中。然后将0.75ml血的等分试样放入4ml含有10μl溶解在DMSO载体中的抗氧化剂的小池中。在1分钟轻度回荡之后，用吸移管将0.75ml的0.9Nacl或水加入到该小池中，用Beckman DU-70分光光度计记录在656nm处的吸光度。在没有稳定剂的情况下，当加入水时，吸光度在15秒内降低到0.8，当将Nacl替代水加入时，与时间无关的吸光度为2.2。在稳定化学药物的浓度增加的情况下，在减少加入水之后，可以观察到吸光度降低了。防渗透百分数是由等式〔〔(2.2-0.8)-A〕/(2.2-0.8)〕×100%计算而得的，当在已知浓度的药物存在下加入水时，A＝2.2减去吸光度的降低量。然后根据处理药物多个不同的浓度求出各不同的防渗透百分数，并以这两个值绘出一图，该曲线的线性回归斜度就是红血细胞脆性保护指数值(RBC-PIV)，它是以每μM保护剂的防渗透百分数来表示的。表2中列出了不同茚并吲哚和α-生育酚的RBC-PIV值。
表2化合物 RBC-PIV(%/μM)10，10-二甲基-DHII 0.48DHII 0.49异-DHII 0.505-甲基-DHII 0.74α-生育酚 0.103.防止肝细胞中MNNG的细胞毒性作用用小鼠肝细胞来测定茚并吲哚对于MNNG引起的细胞毒性的防止作用。肝细胞是从雄性的Sprague-Dawley鼠经胶原酶处理制得的，该方法最初是由Zahlten和Stratman公开的(Zahlten，R.N.和Stratman，F.W.Arch.Biochem.Biophys.163，600(1988))，Reitman等人改进的(Reitman，F.A.，Shertzer，H.G.和Berger，M.L.，Biochem，Pharmacol.37，3183(1988))。为了改进存活力，将细胞在137mM Nacl，8.1mM Na2HPO4和1.5mM KH2PO4(pH为7.4)中通过0.508g/mlPercoll(Pharmacia AB，Uppsala，Sweden)进行离心分离。然后将推断的保护剂以在DMSO中的溶液的形式加入到这些细胞中。DMSO的最终浓度永远不能大于细胞悬浮液的5μl/ml。加入浓度为0.5mM的MNNG在乙醇中的溶液，得到乙醇的最终浓度为1%;乙醇本身并无作用。存活力是以排除0.2%锥虫蓝的细胞的百分比来测定的。茚并吲哚和α-生育酚乙酸酯对于细胞毒性的防止作用列于表3中。其中所列的值是时间延长1小时所需化合物的浓度，该时间是MNNG杀死50%活细胞所需的时间。
表3化合物 IC50(μm)DHII 3.1异-DHII 3.45-甲基-DHII 6.0α-生育酚乙酸酯 16权利要求
1.一种制备结构式ⅠA或ⅠB的化合物或它们的盐的方法
其中R为氢或低级烷基，R1和R2分别选自氢或低级烷基，R3、R4和R6分别选自氢，卤素或低级烷基，R5为氢，羟基，卤素，低级烷基，低级烷氧基，单或双低级烷基氨基，NH2或NR11COR12R7，R8，R9和R10分别选自氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基基，单或双低级烷基氨基，NH2或NR11COR12，R11为氢或低级烷基，R12为低级烷基，上述基团定义的先决条件为i)当结构式ⅠB中的R为氢时，R1至R10中至少有一个基团不为氢，ii)结构ⅠA中，当R为氢，甲基或新戊基时，R1至R10中至少有一个基团不为氢，iii)结构式ⅠA中，当R，R1，R2和R10为氢，R7和R9为低级烷基，R3，R4，R5和R6为氢或低级烷基或R5为羟基或低级烷氧基时，R8不为羟基或甲氧基，iv)结构式ⅠA中当R4为氯时，R1至R10中至少有一个基团不为氢，v)结构式ⅠA中，当R9为乙基，异丙基，甲氧基或乙氧基时，R至R8或R10中至少有一个基团不为氢，vi)结构式ⅠA中，当R9为乙基时，R5不为甲基，vii)结构式ⅠA中，当R9为甲氧基或乙氧基时，R3和R6不同时为甲基，viii)结构式ⅠA中，当R8为甲基时，R3和R9不同时为甲基或R至R7，R9或R10中至少有一个基团不为氢，ix)结构式ⅠA中，当R5为溴时，R至R4，R6至R10中至少有一个基团不为氢，或在上述先决条件下的化合物的盐；a)结构式Ⅱ的苯肼和结构式Ⅲ的1-茚酮的Fischer吲哚化反应，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上述结构式ⅠA中的定义，如果合适的话，接着还可用R-卤化物或R-硫酸盐进行N-烷基化反应，其中R如结构式ⅠA中的定义，或b)结构式Ⅱ的苯肼和结构式Ⅳ的2-茚酮的Fischer吲哚化反应
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上述结构式IB中的定义，如果合适的话，接着还可用R-卤化物或R-硫酸盐进行N-烷基化反应，其中R如上述结构式IB中的定义；或c)结构式V的3-苯甲酰吲哚的环化反应，
其中R，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上定义，R11为氢或卤素，接着使得到的结构式Ⅵ的四环酮进行还原反应，或
d)结构式Ⅶ的邻卤代酰苯胺进行金属取代反应制得相应的二价阴离子Ⅷ，接着再与α-卤代酮进行反应
其中R1至R10如上述结构式IB中的定义，X1是卤素和X2是氯；或e)5-H-DRII衍生物或6-H-异-DHII衍生物分别与R-卤化物或R-硫酸盐进行N-烷基化反应，其中R如上述ⅠA和ⅠB中的定义；或f)用普通的方法使烷氧基取代的DHII衍生物或异-DHII-衍生物进行脱烷基化反应，得到相应的羟基取代的DHII或异-DHII衍生物；或g)用普通的方法使相应的N-酰基DHII衍生物或异-DHII衍生物进行还原反应，得到相应的N-烷基氨基衍生物。
2.根据权利要求1的方法，其中R8为单或双低级烷基氨基，优选的为乙基或二乙基氨基。
3.根据权利要求2的方法，其中R8为NR11COR12，优选的为NH-乙酰基。
4.根据上述任何一项权利要求的方法，其中R3和R5至少有一个为低级烷基，优选的为甲基。
5.根据权利要求1-3的任何一项权利要求的方法，其中R5为低级烷氧基，优选的为甲氧基。
6.根据上述任何一项权利要求的方法，其中R，R4，R6，R7，R9和R10为氢。
7.根据权利要求1-3的任何一项权利要求的方法，该方法是制备5，10-二氢-2-乙基氨基茚并〔1，2-b〕吲哚或5，10-二氢-2-二乙基氨基茚并〔1，2-b〕吲哚。
8.一种药物组合物的制备方法，它包括将药学上可接受的载体或稀释剂与结构式ⅠA或ⅠB的化合物或它们的药学上可接受的盐配制在一起，
其中R为氢或低级烷基，R1和R2分别选自氢或低级烷基，R3，R4和R6分别选自氢，卤素或低级烷基，R5为氢，羟基，卤素，低级烷基或低级烷氧基，单或双低级烷基氨基，NH2或NR11COR12，R7，R8，R9和R10分别选自氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基或单或双低级烷基氨基，NH2或NR11COR12，R11为氢或低级烷基，R12为低级烷基，上述基团定义的先决条件为ⅰ)结构式ⅠA或ⅠB中，当R为氢时，R1至R10中至少有一个基团不为氢，ⅱ)结构式ⅠA中，当R，R1，R2和R10为氢，R7和R9为低级烷基，R3，R4，R5和R6为氢或低级烷基或R5为羟基或低级烷氧基时，R8不为羟基。
9.根据权利要求8的方法，其中结构式ⅠA或ⅠB为前述权利要求1-7中任何一项权利要求中所定义的。
10.一种稳定易氧化变质的化合物的方法，它包括将该化合物与权利要求1-8中任何一项权利要求中定义的结构式ⅠA或ⅠB的化合物接触接触。
全文摘要
本发明介绍了结构式为
文档编号A61K31/40GK1049156SQ9010493
公开日1991年2月13日 申请日期1990年6月22日 优先权日1989年6月22日
发明者马尔科姆·圣斯布里, 霍华德·G·舍泽 申请人:巴斯大学, 辛辛那提大学