专利名称：兴奋性氨基酸受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及是兴奋性氨基酸受体拮抗剂的新的化合物以及这样的化合物的制备。
兴奋性氨基酸，例如谷氨酸和天冬氨酸，作为中枢神经系统中的兴奋突触传递的主要介质的作用已被很好地证实。Watkins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981);Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989);Watkins，Krogsgaard-Larsen，and Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。这些氨基酸主要通过兴奋性氨基酸受体在突触传递中起作用。这些氨基酸还参与各种其它的生理过程，例如运动控制、呼吸、心血管调节、感觉知觉和认识。
兴奋性氨基酸受体被分成二种一般类型。直接与神经元的细胞膜中的阳离子通道的开口联结的受体叫做“离子移变的”。这种类型的受体已再分成至少三种亚型，通过选择性拮抗剂N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用定义该三种亚型。第二种一般类型是G-蛋白质或者是第二信使连接的“代谢移变的(metabotropic)”兴奋性氨基酸受体。当被激动剂quisqualate、鹅莗草氨酸盐或反式-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸活化时，此第二种类型导致在突触后的细胞中增强的磷酸肌醇水解。在一生的突触传递效率的发展和变化的过程中，两种类型的受体看起来不仅介导沿着兴奋通道的正常突触传递，而且还参与突触联系的改变。Schoepp，Bockaert和Sladeczek的Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990);McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。
兴奋性氨基酸受体的过度或不适当的刺激，通过被称为兴奋毒性的机理，导致神经元细胞的操作或损失。已提出用该过程来介导在各种疾病中的神经元变性。这样的神经元变性的医疗结果使得这些变性神经性过程的消除成为重要的治疗目标。
兴奋性氨基酸兴奋毒性已牵涉许多神经性紊乱的病理生理学。该兴奋毒性已牵涉急性和慢性神经变性疾病的病理生理学，包括心脏分流外科手术和移植后的脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头创伤、老年性痴呆、遗传性慢性舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、艾滋病诱导的痴呆、围产期缺氧、心搏骤停、低血糖神经元损伤、眼损伤和视网膜病，以及自发的和药物诱导的震颤麻痹症。由谷氨酸盐功能失常造成的其它神经性的疾病需要神经调制。这些其它的神经性的疾病包括肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、阿片制剂耐受性和戒除、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛、抽搐和迟发性动作困难。据信使用神经保护剂，例如AMPA受体拮抗剂在治疗这些紊乱和/或减少与这些紊乱相结合的神经性损伤的量中是有用的。EAA拮抗剂做为镇痛剂也是有用的。
最近的研究已表明AMPA受体拮抗剂在病灶和整体的局部缺血模型中具有神经保护性。已报道竞争性AMPA受体拮抗剂NBQX(2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯并[f]喹喔啉)在防止整体和病灶的局部缺血损伤中有效。Sheardown等人的Science，247，571(1900);Buchan等人的Neuroreport，2，473(1991);Lepeillet等人的Brain Research，571，115(1992)。非竞争性AMPA受体拮抗剂GKYI52466已显示出在大鼠整体局部缺血模型中是有效的神经保护剂。Lapeillet等人的Brain Research，571，115(1992)。这些研究有力地表明脑缺血性延迟的神经元变性包括通过AMPA受体活化至少部分介导的谷氨酸盐兴奋毒性。因此，AMPA受体拮抗剂可证明适用于作神经保护剂并改善了人类脑缺血的神经性缺点。
本发明提供了是兴奋性氨基酸受体的拮抗剂的化合物。更具体地说，本发明涉及对AMPA受体具有选择性的化合物。本发明涉及式(Ⅰ)的化合物
其中R1是氢，C1-C10烷基、芳烷基、烷氧基羰基、或酰基;
R2是氢、C1-C6烷基、取代的烷基、环烷基，或芳烷基;
R3是CO2H、SO3H、CONHSO2R8、或下式的基团
W是(CH2)n、S、SO、SO2;
Y是CHR7、NR4、O、S、SO或SO2;
Z是NR6、CHR7、或CH;或者W和Y一起是HC＝CH或C≡C，或Y和Z一起是HC＝CH或C≡C;
R4是氢、C1-C4烷基、苯基、或酰基;
R5是氢、C1-C4烷基、CF3、苯基、羟基、氨基、溴、碘、或氯;
R6是酰基;
R7独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、或取代的苯基;
R8是C1-C4烷基或四唑-5-基;和n是0、1、或2;以当Y是NR4、O、S、SO、或SO2时，W是(CH2)n
和Z是CHR7或CH为条件;
进一步以当W是S、SO、或SO2时，Y是CHR7，Z是CHR7或CH，或Y和Z一起是HC＝CH或C≡C为条件;
进一步以当W和Z是CH2时，Y不是S为条件;
进一步以当W和Y一起是HC＝CH或C≡C时，Z是CHR7为条件;
或者是其药物上可接受的盐。
本发明还提供了含有式(Ⅰ)化合物和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
本发明进一步的实施方式不但包括治疗与兴奋性氨基酸受体连接的神经性紊乱的方法，而且还包括保护AMPA兴奋性氨基酸受体的方法，该方法包括施用式(Ⅰ)化合物。用式(Ⅰ)化合物治疗的这样的神经性紊乱的例子包括心脏分流外科手术和移植后的脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头创伤、老年性痴呆、遗传性慢性舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、艾滋病诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛，尿失禁、精神病、抽搐、围产期缺氧、心搏骤停、低血糖神经元损伤、阿片制剂耐受性和戒除、眼损伤和视网膜病、自发的和药物诱导的震颤麻痹症、焦虑、呕吐、脑水肿，慢性疼痛、或迟发性动作困难。式(Ⅰ)化合物也适用于作镇痛剂。
本发明还提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1是氢、C1-C10烷基、或芳烷基，和R2是氢，该方法包括水解式(Ⅰ)化合物，其中R1是烷氧基羰基或酰基，和R2是C1-C6烷基、取代的烷基、环烷基、或芳烷基。
本发明还提供了在制备AMPA受体拮抗剂中有用的化合物。本发明的第二方面涉及式Ⅱ化合物
其中R9是酰基或烷氧基羰基;
R10是氢、C1-C6烷基、或芳基;
U是羟基、羟甲基、甲酰基、溴甲基、溴乙基、或羟乙基;
V是氢;或U和V一起是亚甲基或甲氧基亚甲基。
本发明还提供了制备式Ⅷb化合物的方法
其中R9是酰基或烷氧基羰基;
R10是手性铵基团、氢、C1-C6烷基、或芳基。
本发明的第四方面是一种制备下式化合物的方法
其中R9是酰基或烷氧基羰基;
R10是氢、C1-C6烷基、或酰基。
本发明的另一方面是一种制备下式化合物的方法
其中R9是酰基或烷氧基羰基;
R10是氢、C1-C6烷基、或酰基。
本发明的另一方面是一种制备下式化合物的方法
其中J是下式的基团
G是氮保护基团或氢;
R5是如前所定义的;
R9是酰基或烷氧基羰基;和R10是C1-C6烷基或芳基。
本发明还提供了在制备一些AMPA受体拮抗剂中是有用的化合物。本发明的另一方面涉及下式的化合物
其中J是下式的基团
Q是CHR7P+(Ph)3X-、CHR7PO(Ph)2、CR7MSiR13、CH(SiR13)PO(OR1)2、或CH2SnR13;
R1是C1-C6烷基或苯基;
R5和R7是如前定义的;和G是氮保护基团或氢;
M是Li+或Mg+2X-;和X-是溴离子、氯离子、碘离子、四氟硼酸根、或六氟磷酸根。
在上述式中，术语“C1-C10烷基”代表含有1至10个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C10烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基、正辛基、癸基和类似的基团。术语“C1-C10烷基”包括在其范围内的术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”。典型的C1-C6烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。典型的C1-C4烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“酰基”代表连接在羰基基团上的氢或C1-C6烷基基团。典型的酰基基团包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、和己酰基。
术语“取代的烷基”，如在这里使用的，代表由下列一种或多种基团取代的C1-C6烷基基团羟基、氟、氯、溴和碘。取代的烷基基团的例子包括羟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯乙基、溴乙基、全氟乙基和类似基团。
术语“C1-C4烷氧基”代表如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和类似的基团。术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘基团。
术语“取代的苯基”，如在这里使用的，代表用一种或两种选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、烷氧基羰基、被保护的羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨甲基或三氟甲基的基团取代的苯基。取代的苯基基团的例子包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基，2-氟苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-二苯基甲基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-羧基苯基、4-(羟甲基)苯基、4-氨基苯基和类似基团。
术语“芳基”代表如苯基和如上所述的取代的苯基的基团。术语“芳烷基”代表含有芳基的C1-C4烷基基团。后一基团的代表包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯丙基、(4-氯苯基)甲基、(2，6-二氯苯基)甲基、(4-羟基苯基)甲基、(2，4-二硝基苯基)甲基和类似的基团。
术语“环烷基”代表C3-C7环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和类似的基团。
术语“烷氧基羰基”指的是含有通过氧原子连接到羰基碳原子上的C1-C6烷基基团的羧基基团。该基团的代表包括叔丁氧基羰基和甲氧基羰基。
术语“芳氧基羰基”代表含有通过氧原子连接到羰基碳原子上的芳基基团的羧基基团。该基团的代表包括苯氧基羰基、(4-氯苯氧基)羰基、和(3-硝基苯氧基)羰基。
术语“手性铵基团”代表具有手性基团的胺，所说的胺和与十氢异喹啉环(C-3)的氮相邻的碳原子的羰酸基团形成加成盐。可和C-3羧酸基团反应形成手性铵加成盐的具有手性基团的胺的例子包括R-(+)-α-甲苄基胺、S-(-)-α-甲苄基胺、(-)-α-(2-萘基)乙胺、育亨宾、(+)-苯异丙胺、(-)-麻黄碱、马钱子碱、番木鳖碱、奎宁、奎宁定、辛可宁、辛可宁定等等。
术语“氮保护基团”包括三苯甲游基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。
虽然认为本发明的所有式Ⅰ化合物都是AMPA兴奋性氨基酸受体的拮抗剂，但优选本发明的某些化合物这样使用。优选地，R1是氢或烷氧基羰基;R2是氢或C1-C6烷基;R3是选自CO2H、SO3H、CONHSO2R8、
W是S或(CH2)n，n＝0，1或2;Y是CHR7、S、SO2、或0;Z是CHR7或NR6;Y和Z一起是HC＝CH;R5是氢、C1-C4烷基、CF3、或苯基;R6是甲酰基;R7是氢、C1-C4烷基、或苯基;和R8是C1-C4烷基或四唑-5-基。该优选化合物组中的代表性化合物包括6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰氨基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫杂乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)丙-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)甲氧基甲基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫杂丙-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)丁-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-(2-羧乙基)十氢异喹啉-3-羧酸、6-(2-磺乙基)十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(3-羟基异噁唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硫杂乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰基甲基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-((N-甲基磺酰基)甲酰氨基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(N-(1(2)H-四唑-5-基)甲酰氨基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基-1-甲乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(3-羟基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]十氢异喹啉-3-羧酸等等。
本发明的某些化合物更优选用作AMPA兴奋性氨基酸受体的拮抗剂。较优选地，R1是氢或烷氧基羰基;R2是氢或C1-C6烷基;R3是选自SO3H和下列各式的基团
W是S、SO2、或(CH2)n;n是0、1或2;Y是CHR7、S、或SO2;Z是CHR7;R5是氢、C1-C4烷基、或CF3;和R7是氢、C1-C4烷基、或苯基。该较优选化合物基团中的代表性化合物包括6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫杂乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)丙-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)甲氧基甲基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫杂丙-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)丁-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-(2-磺乙基)十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(3-羟基异噁唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氢异喹啉-3-羧酸等等。
本发明的某些化合物最优选用作AMPA兴奋性氨基酸受体的拮抗剂。最优选地，R1和R2是氢;R3是选自下列各式的基团
W是(CH2)n，n是0;Y是CHR7、S、或SO2;Z是CHR7;R5是氢或C1-C4烷基;和R7是氢、C1-C4烷基或苯基。该最优选化合物基团中的代表性化合物包括6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫杂乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(3-羟基异噁唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲乙基]十氢异喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氢异喹啉-3-羧酸等等。
本发明的式Ⅰ化合物是具有如下所示的相对立体化学的化合物
其中Z不是CH的本发明的化合物具有至少四个不对称碳原子。不对称中心是与环NR1基团(3)相邻的取代的碳原子，Z连接在环(6)上的碳原子和两个桥头碳原子(4a和8a)。照此，化合物可作为非对映体存在，每个非对映体可作为对映体的外消旋混合物存在。本发明的化合物不仅包括外消旋物，而且还包括各自的对映体。当Z是NR5时，优选的非对映体的构型是3SR、4aSR、6SR、8aRS，优选的对映体的构型是3S、4aS、6S、8aR。当Z是CHR7时，优选的非对映体的构型是3SR、4aRS、6SR、8aRS，而下列情形除外当R7是氢，Y是CH2，W是(CH2)n，和n＝0时，优选的非对映体的构型是3SR、4aRS、6RS、8aRS;当R7是氢以及Y和Z一起是HC＝CH时，优选的非对映体的构型是3SR、4aSR、6SR、8aRS;以及当Y是S、SO、或SO2，W是(CH2)n，n＝0时，优选的非对映体的构型是3SR、4aSR、6SR、8aRS。当Z是CHR7时，优选的对映体的构型是3S、4aR、6S、8aR，下列情形除外当R7是氢，Y是CH2，W是(CH2)n和n＝0时，优选的对映体的构型是3S、4aR、6R、8aR;当R7是氢以及Y和Z一起是HC＝CH时，优选的对映体的构型是3S、4aR、6R、8aR;当Y是S、SO、或SO2，W是(CH2)n和n＝0时，优选的对映体的构型是3S、4aS、6S、8aR。当Z是CH时，优选的非对映体的构型是3SR、4aRS、8aRS，当W是(CH2)n和n＝0时例外，优选的非对映体的构型是3SR、4aSR、8aRS。当Z是CH时，优选的对映体的构型是3S、4aR、8aR，当W是(CH2)n和n＝0时例外，优选的对映体的构型是3S、4aS、8aR。当Z和Y一起是HC＝CH或C≡C时，优选的非对映体的构型是3SR、4aRS、6SR、8aRS，当W是(CH2)n和n＝0时例外，优选的非对映体的构型是3SR、4aRS、6SR、8aSR。当Z和Y一起是HC＝CH或C≡C时，优选的对映体的构型是3S、4aR、6S、8aR，当W是(CH2)n和n＝0时例外，优选的对映体的构型是3S、4aR、6S、8aS。较优选的相对和绝对的立体化学由下式表示。
本发明的化合物可含有公知的作为互变异构结构存在的四唑环。将在1-位的氮原子上有双键和在2-位的氮原子上有氢的四唑称为2H四唑并由下式表示。
相应的互变异构体称为1H-四唑，其中氢是在1-位的氮原子上和双键是在4-位的氮原子上。由下式表示1H-四唑。
在这里称两种互变异构体的混合物为1(2)H_四唑。本发明既期望两种互变异构体的混合物，又期望两种互变异构体。
类似地，本发明的化合物可含有三唑环。三唑环以两种位置异构形式存在，1，2，4-三唑和1，2，3-三唑。这两种位置异构形式的每一种均可以以互变异构结构存在。在1-位的氮原子上有双键和在2-位的氮原子上有氢的三唑称为2H-三唑。其中氢是在1-位的氮原子上和双键在2-位的氮原子上的互变异构形式称为1H-三唑。其中氢是在3-位或4-位的氮原子上的互变异构形式分别称为3H-三唑或4H-三唑。这里称这些互变异构体的混合物为1(2-4)H-三唑。本发明期望位置异构体和单独的互变异构形式以及它们的混合物。
本发明包括由式Ⅰ定义的化合物的药物上可接受的盐。这些盐可和分子的酸或碱的部分一起存在并可以酸加成物、伯、仲、叔、季铵盐、碱金属盐、或碱土金属盐存在。一般地，通过酸和式Ⅰ化合物反应制备酸加成盐，其中R1是氢，C1-C10烷基或芳烷基。一般地通过期望的金属盐的氢氧化物和式Ⅰ化合物的反应制备碱金属和碱土金属盐，其中R2氢。
通常用于形成这样的盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸，草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、和乙酸，以及有关的无机和有机酸。因此，这样的药物上可接受的盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐、铵盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐(furmarate)、马尿酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、乙醇酸盐(glycolate)马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、铵盐、镁盐、四甲基铵盐、钾盐、三甲基铵盐、钠盐、甲基铵盐、钙盐、及类似的盐。
虽然认为本发明的所有式Ⅱ化合物在制备AMPA受体拮抗剂中有用，但本发明的某些化合物优选用于此用途。优选地，R9是烷氧基羰基;R10是C1-C6烷基;U是羟基、羟甲基、羟乙基或甲酰基;V是氢;或U和V一起是亚甲基或甲氧基亚甲基。较优选地，U是羟甲基或甲酰基，或U和V一起是亚甲基或甲氧基亚甲基。最优选地，R9是甲氧基羰基和R10是乙基。该最优选基团的代表性化合物包括6-亚甲基(methylidine)-2-甲氧基羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯、2-甲氧基羰基-6-(甲氧基亚甲基)十氢异喹啉-3-羧酸乙酯、6-羟甲基-2-甲氧基羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯、和6-甲酰基-2-甲氧基羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯。
通式
的化合物对合成其中Z是CH或CHR7和Y是CH2的式Ⅰ化合物有用，其中J和Q是如前定义的。本发明的某些化合物优选用于此用途。优选地，Q是式CH(SiR13)PO(OR1)2、CHR7PO(Ph)2或CHR7P+(Ph)3X-的基团;X-是四氟硼酸根、六氟磷酸根、碘离子、溴离子或氯离子;R5是C1-C4烷基、CF3、氢、或苯基;R7是氢、C1-C4烷基或苯基;R1是C1-C6烷基或苯基;G是氢或三苯甲游基;和J是下式的基团。
较优选地，Q是式CHR7PO(Ph)2或CHR7P+(Ph)3X-的基团;X-是碘离子、氯离子或溴离子;R5是氢、甲基或苯基;R7是氢、甲基或苯基;和J是下式的基团
最优选地，Q是CHR7P+(Ph)3X-;X-是溴离子或氯离子;R5是氢;R7是氢;和J是下式的基团
本发明的式Ⅰ和式Ⅱ化合物可从通常的中间体即6-氧代-十氢异喹啉-3-羧酸酯(Ⅷ)化学合成。该化合物的合成在美国专利NO，4，902，695中有描述，该文献在这里作为参考。从d，1-间-酪氨酸得到的该中间体的改进的合成示于流程图Ⅰ中。
一般地，间-酪氨酸(Ⅳ)与甲醛稠合形成6-羟基取代的四氢异喹啉-3-羧酸(Ⅴ)。将该化合物在羧基上酯化并用适当的保护基团保护环上的氮从而得到双保护的中间体(Ⅵ)。将该中间体还原来制备被保护的6-羟基十氢异喹啉-3-羧酸酯(Ⅶ)。然后将6-羟基基团氧化为6-氧代基团得到通常的中间体Ⅷ。
本发明提供了合成中间体Ⅷ的改进的方法，其中环连接是顺式的。间-酪氨酸，优选外消旋间-酪氨酸与甲醛稠合形成羟基取代的四氢-异喹啉-3-羧酸酯(Ⅴ)。优选在大约55℃至大约70℃的温度下，在含有浓盐酸的去离子水中完成该反应，时间大约0.5至大约2小时。优选通过冷却反应混合物至大约3℃-大约10℃并通过过滤移去产物来分离式Ⅴ化合物。
优选在3-羧基基团和环的氮上保护该化合物。保护氨基基团和羧基基团的方法在McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，N.Y.，1973和Greene and Wutz，Protecting Groups in Organic Synthesis，2d，ed.，John Wiley and Sons，N.Y.1991中有描述。可将羧基保护为C1-C6烷基、取代的烷基或芳基酯。优选的酯是C1-C6烷基酯，乙基酯是最优选的。通过中间体Ⅴ和乙醇与浓硫酸的混合物反应制备该酯。优选在溶剂的回流温度下进行大约16小时完成此反应。可用酰基或烷氧基羰基基团保护环上的氮。优选的保护基团是叔-丁氧基羰基和甲氧基羰基。最优选的保护基团是甲氧基羰基。
用标准的有机合成技术加2-甲氧基羰基保护基团。在碳酸钾的存在下，中间体Ⅴ的乙酯和氯甲酸甲酯反应形成中间体Ⅵ。优选在大约1℃至大约15℃，进行大约2小时完成此反应。另外，优选通过往酯化反应的混合物中顺序加入碳酸钾和氯甲酸甲酯完成该反应。优选通过萃取和结晶(乙醇/水)分离R9是甲氧基羰基和R10是乙基的中间体Ⅵ。
通过还原中间体Ⅵ制备中间体Ⅶ。优选的还原方法是催化加氢。适合的催化剂包括钯/碳、铂/碳、钯/氧化铝、氧化铂、钌/氧化铝、铑/氧化铝、或铑/碳。优选的催化剂是钌/氧化铝、铑/氧化铝、或铑/碳。最优选的此还原反应的催化剂是铑/碳。适合于此反应的溶剂包括极性有机溶剂，例如乙酸乙酯、甲醇、和乙醇。乙酸乙酯是优选用于此反应的溶剂。在氢气压力大约100psi至大约1000psi和温度大约80℃至大约150℃的条件下完成该还原反应。当反应采用铑/氧化铝时，大约24小时后完成反应。可通过过滤除去催化剂，被保护的6-羟基十氢异喹啉-3-羧酸酯用于下一步中而不需分离。
在制备中间体Ⅷ中将中间体Ⅶ的6-羟基基团氧化为6-氧代基团。优选通过使用弱氧化剂完成该转变。适合的弱氧化剂包括次氯酸钠、三氯化钌/高碘酸钠、和三氯化钌/高碘酸。其它氧化剂，例如氯铬酸吡啶鎓(PCC)、琼斯试剂、二甲亚砜/N-氯琥珀酰亚胺、过钌酸四丙基铵(TPAP)、吡啶/SO3和次氯酸，也适用于产生此转变。优选地，含有中间体Ⅶ的过滤的乙酸乙酯溶液用三氯化钌和水处理，将所得混合物冷却至大约-10℃至大约25℃的温度。接下来用高碘酸处理该两相混合物。加入高碘酸后，允许反应混合物热至大约20℃至大约35℃。使用标准技术分离期望的产物，即中间体Ⅷ。
另外，将中间体Ⅵ还原来生产中间体Ⅷ。优选的还原方法是催化加氢。该反应得到6-羟基中间体Ⅶ和6-酮基中间体Ⅷ的混合物。不需进一步纯化，这些中间体的混合物可用于下一步中来氧化混合物的6-羟基中间体Ⅶ为中间体Ⅷ而不需进一步纯化。这种转变的适合的催化剂包括钯/碳和铑/碳。优选的催化剂是铑/碳。用于此反应的适合的溶剂包括极性有机溶剂，例如乙酸乙酯，甲醇和乙醇。乙酸乙酯是优选用于此反应的溶剂。还原在氢气压力大约30psi至大约200psi，温度大约70℃至大约90℃的条件下完成。优选的转变条件是氢气压力大约100psi和温度大约85℃。当反应采用铑/碳时，大约2小时至大约24小时后完成反应。通过过滤除去催化剂，产物用于下一步中而不需进一步分离。
在上段中描述的合成流程图产生非对映体的混合物，其相对构型由Ⅷa和Ⅷb表示。
从该流程图得到的主要的非对映体是中间体Ⅷa。通过用强碱处理可使该非对映体的混合物平衡至Ⅷb是主要的非对映体的混合物。适合于该平衡的强碱包括金属醇盐，例如乙醇钠和叔丁醇钾，和二异丙氨基化锂。优选用于此平衡的强碱是乙醇钠。当金属醇盐用作碱时，可用相应的醇作为溶剂。优选用于此平衡的溶剂是乙醇。当使用乙醇钠和乙醇时，可在大约室温至大约溶剂的回流温度下进行平衡。优选地，当在NaOEt/EtOH中进行时，在大约40℃进行平衡。该平衡需大约1至大约6小时。通过用乙醚结晶分离优选的非对映体，即中间体Ⅷb(R9是甲氧基羰基和R10是乙基)。
用标准拆分技术离析中间体Ⅷ的每个非对映体对的对映体。参见Jacques，Collet，and Wilen，Enantiomers、Racemates、and Resolutions，John Wiley and Sons，N.Y.，1981。优选的非对映体和对映体的拆分方法使用手性胺以形成非对映体的盐。适合的手性胺在Jacques等人的书，第5章，253-259页中有描述，此处引入供参考。适合的手性胺的例子包括R-(+)-α-甲苄胺、S-(-)-α-甲苄胺、(-)-α-(2-萘基)乙胺、育亨宾、(+)-苯异丙胺、(-)-麻黄碱、马钱子碱、番木鳖碱、奎宁、奎宁定、辛可宁、辛可尼定等等。优选的手性胺是α-甲苄胺、番木鳖碱、奎宁、奎宁定、辛可宁、辛可尼定。较优选的手性胺是α-甲苄胺、番木鳖碱和奎宁，最优选用于拆分Ⅷb的手性胺是α-甲苄胺。
下面将描述优选的对映体的优选拆分方法。在温度大约25℃至大约40℃，用5N氢氧化钠水解该乙酯，即R9是甲氧基羰基和R10是乙基的中间体Ⅷb，大约0.5至大约2小时。适合于该转变的溶剂包括醇、例如甲醇和乙醇。通过用乙酸乙酯萃取可将游离酸分离。在大约25℃至大约35℃，用R-(+)-α-甲苄胺处理该游离酸，优选为其乙酸乙酯溶液，大约15至大约60分钟。中间体(-)-Ⅷb(R10是氢)作为R-(+)-α-甲苄胺盐从反应溶液中沉淀下来。通过在温的(45-50℃)乙酸乙酯中重新浆化进一步纯化该物料。类似的方法，用S-(-)-α-甲苄胺制备(+)-Ⅷb。下面列出这些中间体的相对和绝对的立体化学结构。中间体(-)-Ⅷb是优选的对映体。
在3-羧基基团上酯化拆分的对映体以进一步化学改性。优选的酯是乙酯。适合的酯化条件包括在碱的存在下，中间体Ⅷ(R10是氢)和烷基化剂反应。用于本发明该转变的适合的烷基化剂包括乙基碘、乙基溴、乙基氯和硫酸二乙酯。碱是选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、可力丁、碳酸氢钠和碳酸钠。酯化的适合溶剂是极性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺和乙腈。优选在溶剂的回流温度下，使用乙基溴和三乙胺的乙腈溶液进行该酯化大约1至2小时。
通过许多不同的路线由通常的中间体Ⅷ化学合成本发明的化合物，可将这里描述的路线的特定的合成步骤与其它方法结合来制备式Ⅰ化合物。下面的讨论不是想要限制本发明的范围，以及不应该逐字分析。如在流程图Ⅱ中所示的制备合成的式Ⅰ化合物，其中Y是CH2，Z是CHR7和W是(CH2)n或S，n＝0。
一般地，中间体Ⅷ和Horner-Emmons试剂反应生成不饱和的中间体Ⅸ，其中R11是被保护的羧基基团。将该化合物还原为中间体X。接下来将羧基基团还原为羟基基团，将其转化为溴中间体Ⅺ。中间体Ⅺ可和许多亲核物质反应得到式Ⅰ化合物，其中W是(CH2)n，n＝0和R3是CO2H或SO3H，或者W是S和R3是三唑或四唑。
更具体地说，中间体Ⅷ和通式(CH3CH2O)2POCH(R7)R11的Horner-Emmons试剂反应，其中R7是氢、C1-C4烷基，苯基或取代的苯基，R11是被保护的羧基。适合的羧基保护基团包括乙基酯和苄基酯。一般通过用强碱，例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，处理适当的膦酸二乙酯来完成此反应以产生该膦酸的钠盐，然后该盐在极性有机溶剂，例如无水四氢呋喃(THF)中和Ⅷ反应得到中间体Ⅸ。一般在0℃和反应混合物的回流温度之间进行该反应。当采用稍微过量摩尔的膦酸根阴离子时，一般在室温下大约6小时后完成此反应。
然后将中间体Ⅸ还原得到中间体Ⅹ。完成该还原反应的优选方法是通过优选在催化剂存在下的氢化。该还原反应适合的催化剂包括钯/碳和铂/碳。该还原反应适合的溶剂包括极性有机溶剂，例如乙醇和乙酸乙酯。典型地，在氢气压力大约60psi至大约100psi下进行此还原反应。一般在室温下大约4小时后完成此反应。
然后将中间体Ⅹ用于式Ⅺ化合物的制备中。一般通过还原中间体Ⅹ(其中R11是羧基或被保护的羧基)完成该转变。通过现有技术的公知方法可将羧基还原为醇。一种适合的路线是通过用甲硼烷-二甲硫处理该羧基化合物。一般在大约0℃的温度下，在极性有机溶剂如四氢呋喃中进行该转变。然后通过用三苯膦和溴处理该羟基取代的化合物，将羟基化合物转化为式Ⅺ的化合物。通常在大约0℃的温度下，在极性有机溶剂如二氯甲烷中进行该转变。
可将中间产物Ⅺ与许多亲核试剂反应得到式Ⅰ化合物。这样的亲核试剂的例子是硫氰酸盐、硫代三唑和硫代四唑。例如，溴中间体Ⅺ和硫代四唑在胺碱存在下反应产生式Ⅰ化合物，其中R3是四唑和W是S。适合于此反应的胺碱包括三乙胺、N，N-二异丙乙胺、N-甲基吗啉、吡啶和可力丁。优选在大约50℃至大约100℃的温度下，在极性有机溶剂如乙腈中进行此反应。通过用6N盐酸处理此反应的产物去掉胺和羧基保护基团而使其转化为式Ⅰ化合物(其中R1和R2为氢)。
还可使中间体Ⅺ与亚硫酸离子反应。在含水有机溶剂混合物中溴中间体Ⅺ与亚硫酸钠反应导致其中R3是SO3H的式Ⅰ化合物的形成。一般在含水有机溶剂混合物如乙醇/水中，在溶剂的回流温度下进行此反应。随后，通过用6N盐酸处理可去掉氨基和羧基保护基团。
其中W是S的式Ⅰ化合物对制备其中W是SO或SO2的式Ⅰ化合物有用。一般地，用氧化剂处理其中W是S的式Ⅰ化合物来制备其中W是SO或SO2的相应化合物。该转变适合的氧化剂是3-氯过苯甲酸。一般在极性有机溶剂例如二氯甲烷中进行氧化反应。通过在大约-78℃至大约-30℃的温度下，用氧化剂处理其中W是S的相应的式Ⅰ化合物来制备其中W是SO的式Ⅰ化合物。一般在大约1至大约4小时后完成反应。通过在大约室温至大约50℃的温度下，用氧化剂处理其中W是S或SO的相应的式Ⅰ化合物来制备其中W是SO2的式Ⅰ化合物。优选地，在室温下于二氯甲烷中，用过量的3-氯过苯甲酸进行氧化反应。一般在大约18小时后完成反应。
如在流程图Ⅲ中列出的制备其中R3是CO2H或CONHSO2R8，W是(CH2)n，n是0，Y和Z是CH＝CH或Y和Z是CH2的第二组式Ⅰ化合物。
一般地，将中间体Ⅷ与维悌希试剂反应，水解所得产物生成6-甲酰基中间体Ⅻ。将该化合物与Horner-Emmons试剂反应来制备不饱和的化合物ⅩⅢ。可用标准化学技术将中间体ⅩⅢ还原和/或改性。更具体地说，将中间体Ⅷ与式Ph3PCHOCH3的维悌希试剂反应得到中间体Ⅸ，其中R7是氢和R11是甲氧基。一般通过用强碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠处理氯化甲氧基甲基三苯基鏻完成此反应以产生内鎓盐，然后其在极性有机溶剂如无水四氢呋喃中与中间体Ⅷ反应。一般在大约0℃至大约25℃的温度下进行此反应。一般在0℃下大约30分钟后完成反应。然后，通过用含水酸处理，使中间体Ⅸ转化为6-甲酰基中间体Ⅻ。适合于该转变的酸是稀盐酸，例如1N盐酸。一般在室温下大约2至大约8小时完成反应。
然后将中间体Ⅻ与Horner-Emmons试剂反应来制备式ⅩⅢ化合物。该Horner-Emmons试剂的通式为(CH3CH2O)2POCH2R12，其中R12是被保护的羧基基团，例如乙氧基羰基或苄氧基羰基、氰基、四唑、三唑、噻二唑。一般通过用强碱如氧化钠处理适当的膦酸二乙酯完成反应得到该膦酸的钠盐，然后该盐在有机溶剂如无水四氢呋喃中反应得到式ⅩⅢ化合物。一般在0℃-25℃进行此反应。一般在室温下，大约30分钟至大约4小时后完成反应。
然后将中间体ⅩⅢ还原得到中间体ⅩⅣ。还原中间体ⅩⅢ的优选方法是优选在惰性溶剂中，在钯/碳或铂/碳存在下催化加氢。适合的惰性溶剂包括乙醇和乙酸乙酯。当羧基保护基团是苄基时，该基团在催化加氢中被去掉。然后，通过酸和氮的官能度的去保护作用，可将中间体ⅩⅣ转变为式Ⅰ化合物，其中R1和R2是氢。一般通过用6N盐酸处理中间体ⅩⅣ进行此转变。优选方法是在回流下在6N盐酸中加热该中间体化合物大约18小时。
R12是被保护羧基的中间体ⅩⅣ可用来制备R3是CONHSO2R8的式Ⅰ化合物。羧基中间体ⅩⅣ和羰基二咪唑反应随后加入取代的胺生成相应的取代的酰胺。优选在溶剂的回流温度下，在无水有机溶剂例如无水四氢呋喃中进行羧基中间体ⅩⅣ和1，1′-羰基二咪唑的反应。然后在碱存在下用取代的胺处理此反应的产物。适合的取代的胺的一个例子是甲磺酰胺。适合于此反应的碱包括N，N-二异丙乙胺、可力丁和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一-7-烯。优选在室温下大约6至大约20小时完成此反应。然后通过用1N氢氧化钠处理酰胺中间体ⅩⅣ去掉在3-羧基上的保护基团。在室温下大约18小时完成该转变。通过在极性有机溶剂如氯仿中用碘三甲基硅烷处理该酰胺中间体去掉环上氮的保护基团。在使用6N盐酸时优选该去保护方法来保留酰胺基团。
羧基中间体ⅩⅣ还可用来制备本发明另外的化合物，例如在流程图Ⅳ中列出的R3是CO2H、CONHSO2R8或四唑，W是(CH2)n，n是2，和Y和Z是CH2的式Ⅰ化合物。
一般地，将羧基中间体ⅩⅣ转化为醛中间体ⅩⅥ。该化合物与Horner-Emmons试剂反应生成不饱和中间体ⅩⅦ。可将该化合物还原得到化合物ⅩⅧ。
更具体地说，用适合的还原剂，例如甲硼烷-二甲硫将羧基中间体还原为羟基中间体ⅩⅤ。优选在大约0℃至大约25℃的温度下，在极性有机溶剂如四氢呋喃中进行此反应。
然后将羟基中间体转化为醛中间体ⅩⅥ。用化学领域中公知的试剂将羟基氧化为醛。这样一种试剂是草酰氯和二甲亚砜的混合物。一般地，在大约-78℃下，在有机溶剂如二氯甲烷中将二甲亚砜(DMSO)和草酰氯混合形成氧化剂。大约5至大约15分钟后，往冷的氧化剂溶液中加醇溶液。然后用胺碱，例如三乙胺处理此混和物，并允许其热至室温。
然后将醛中间体ⅩⅥ与通式(CH3CH2O)2POCH2R13的Horner-Emmons试剂反应，其中R13是被保护的羧基或氰基。一般通过用强碱如氢化钠处理适当的膦酸二乙酯，完成此反应得到该膦酸的钠盐，然后该盐在有机溶剂如四氢呋喃中与中间体ⅩⅥ反应得到中间体ⅩⅥ反应得到中间体ⅩⅦ。一般在0℃至大约25℃温度下大约30分钟至大约2小时完成此反应。
然后将中间体ⅩⅦ还原得到相应的饱和类似物中间体ⅩⅧ。完成此还原的方法是通过优选在钯/碳或铂/碳的存在下催化加氢。完成此转变的第二种方法是溶解金属还原。用于此转变的适合的金属是溶在极性有机溶剂例如甲醇中的镁。
可将R13是-CN的氰基中间体ⅩⅧ转化为四唑中间体。在大约50℃至大约120℃的温度下，优选在大约80℃下，使氰基中间体与三丁基叠氮化锡反应。可将产物分离，但优选直接将产物水解为R1和R2是氢的式Ⅰ化合物。在大约100℃下，在6N盐酸中进行水解大约2至大约24小时，得到R3是四唑的式Ⅰ化合物。由腈形成四唑的该方法也适合于硫氰酸盐转化为噻四唑化合物。
如流程图Ⅴ中所示的制备Y和Z一起是C≡C的式Ⅰ化合物。
一般地，根据Corey和Fuchs描述的方法，将6-甲酰基中间体Ⅻ转化为二溴烯烃中间体ⅩⅨ，然后转化为乙炔基中间体ⅩⅩ。Corey and Fuchs，Tetra.Lett.，36，3769-3772(1972)。用标准技术将乙炔基中间体改性并如在这里描述的制备式Ⅰ化合物。
更具体地说，用三苯膦和四溴化碳的混合物处理6-甲酰基中间体Ⅻ得到二溴烯烃中间体ⅩⅨ。一般在大约0℃下，在二氯甲烷中进行此反应大约5分钟至大约1小时。另外，使在二氯甲烷中的锌粉、三苯膦和四溴化碳的混合物在室温下反应大约24至大约30小时，然后用6-甲酰基中间体处理。在大约20℃至大约30℃下，该第二种反应在二氯甲烷中进行大约1至大约2小时。
然后将二溴烯烃中间体ⅩⅨ转化为乙炔基中间体ⅩⅩ。二溴烯烃中间体与大约2当量的正丁基锂反应产生R13是Li的乙炔化锂ⅩⅩ。典型地，该转变在大约-78℃至大约25℃，在极性有机溶剂例如四氢呋喃中进行。将乙炔化锂与亲电子试剂，例如甲氧基甲基氯、5-溴甲基-3-甲氧基异噁唑、3-二苯甲氧基-4-碘甲基-1，2，5-噻二唑、二氧化碳、四唑二硫化物等等反应来制备式Ⅰ化合物。在典型的例子中，在大约-78℃至大约-60℃，乙炔化锂与固态CO2反应得到R13是CO2H的丙炔酸中间体ⅩⅩ。如在这里描述的可进一步将该化合物改性。
另外，可将丙炔酸中间体ⅩⅩ转化为乙炔基四唑中间体ⅩⅩ(R13是四唑基)。为了此转化，通过用氯甲酸酯和胺碱处理该羧基，接着用氨处理而将羧基转化为甲酰胺。典型的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯等等。适合于此转化的胺碱包括三乙胺、N，N-二异丙乙胺，N-甲基吗啉等等。一般在大约-10℃至大约25℃，优选0℃下进行反应。
可将乙炔基甲酰胺中间体转化为乙炔基腈，其中R13是CN。将甲酰胺脱水为腈的标准化学技术在March and Larock.March，Advanced Organic Chemistry.Reactions，Mechanism，and Structure，932-933(3d ed.，1985);Compendium of Organic Synthetic Methods;Larock，Comprehensive Organic Transformations(1989)中有述。在典型的例子中，通过在大约0℃下，用在吡啶/二氯甲烷中的苯膦酰二氯处理而使该甲酰胺脱水。通过如这里描述的用叠氮化三丁基锡处理而将腈中间体转化为四唑。
用类似于上述方法制备W和Y一起是C≡C的式Ⅰ化合物。一般地，用类似于前面描述的方法，将R11是羟基的中间体X氧化为R11是甲酰基的醛中间体。再按如上所述将该醛转化为二溴烯烃和乙炔化锂。
如在流程图Ⅵ中列出的制备Z是NR6的式Ⅰ化合物。
一般地，中间体Ⅷ与胺反应生成席夫碱。将席夫碱还原得到中间体ⅩⅪ。然后使该化合物的氮酰化得到式ⅩⅫ化合物。如在这里描述的可将该化合物进一步改性来制备Z是NR6的式Ⅰ化合物。
更具体地说，中间体Ⅷ与通式R15NH2的胺反应生成席夫碱，还原成为中间体ⅩⅪ。优选基团R15是-CH(R7)WR3，其中W、R7和R3是如前所定义的。基团R15还可是式-CH(R7)WR3的基团的前体，例如氰甲基。一般在室温下，在粉状4
分子筛的存在下，在极性有机溶剂如乙醇中进行此反应。一般地，将中间体Ⅷ和胺混合，大约20分钟至大约2小时后加入还原剂。该转变适合的还原剂是氰基硼氢化钠。
然后使中间体ⅩⅪ酰化得到中间体ⅩⅫ。适合的酰化剂包括活化的酯和混合的酐。活化的酯的例子包括与对硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、三氯苯酚、1-羟基-1H-苯并三唑和1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑这样的基团形成的酯。混合的酐的例子是甲酸乙酸酐。在典型的例子中，在大约25℃至大约溶剂的回流温度下，在极性有机溶剂例如四氢呋喃中，用酰化剂处理胺中间体ⅩⅩⅠ。
可将烷基基团R15化学改性得到式Ⅰ化合物。例如，当R15是氰甲基时，如上所述用叠氮化三丁基锡处理中间体ⅩⅫ，从而制备四唑基甲基衍生物。通过如上所述的用1N氢氧化钠和碘三甲基硅烷处理，选择性地去掉羧基保护基团和环上氮的保护基团，而制备R1和R2是氢的式Ⅰ化合物。
用类似于上段描述的方法制备Y是NR4的式Ⅰ化合物。一般地，通过6-甲酰基中间体Ⅻ与胺反应生成席夫碱，随后被还原来制备这些化合物。适合于该转化的胺包括通式R3WNH2的胺，或式R3WNH2基团的前体，其中R3是如前定义的，W是(CH2)n，n是0、1、或2。
更具体地说，6-甲酰基中间体Ⅻ与氨基乙腈反应生成相应的席夫碱。一般在粉状4
分子筛存在下，在极性有机溶剂例如乙醇或甲醇中进行此反应。然后用适合的还原剂，例如氰基硼氢化钠使该席夫碱还原。如上所述可使氨基基团酰化来制备R4是酰基的式Ⅰ化合物。如这里所述可将腈基转化为四唑或羧基。
如流程图Ⅶ中列出的制备Z是CHR7和Y是CH2的式Ⅰ化合物。
一般地，烯醇三氟甲磺酸酯(triflate)中间体ⅩⅩⅢ在氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ)的存在下与α，β-不饱和羰基化合物或α，β-不饱和腈反应得到不饱和中间体ⅩⅩⅣ。适合的α，β-不和羰基化合物包括α，β-不饱和酮、酯、醛和酰胺。可将中间体ⅩⅩⅣ任意地还原得到式Ⅰ化合物的中间体。
更具体地说，通过用强碱处理接着三氟甲磺酰化(triflylation)，将中间体Ⅷ转化为烯醇三氟甲磺酸酯中间体ⅩⅩⅢ。适合于该转变的强碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和二异丙基氨基化锂。用三氟甲磺酸酐或N-苯三氟甲磺酰亚胺酰化所得的烯醇阴离子。该转变典型地在如四氢呋喃的极性非质子传递溶剂中进行。
然后使烯醇三氟甲磺酸酯中间体ⅩⅩⅢ烷基化得到不饱和中间体ⅩⅩⅣ。一般在氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ)存在下，通过三氟甲磺酸酯与通式HCR16CHCN(R16是氢、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基)取代的α，β-不饱和腈反应完成此反应。一般在大约70℃至大约80℃下，在胺碱例如三乙胺存在下，在如二甲基甲酰胺的脱气极性有机溶剂中进行反应。
将中间体ⅩⅩⅣ任意地还原得到相应的饱和类似物，即中间体ⅩⅩⅤ。可通过溶解金属还原，例如Mg和MeOH，或通过催化加氢使中间体ⅩⅩⅣ还原。该转变优选的方法是通过催化加氢。适合于该转变的催化剂包括5%钯/碳和5%铂/碳，优选钯/碳。一般在氢气压力大约60psi至大约100psi，温度大约25℃至溶剂的回流温度下进行还原。此反应适合的溶剂包括极性有机溶剂，例如乙醇和乙酸乙酯。
然后如上所述将氰基中间体ⅩⅩⅤ转化为式Ⅰ化合物。通过如上所述的与叠氮化三丁基锡反应可将此中间体转化为R3是四唑的式Ⅰ化合物。另外，可将氰基中间体ⅩⅩⅤ转化为R3是CO2H的式Ⅰ化合物。通过氰基中间体与浓盐酸反应制备这些化合物，该反应也去掉保护基团。
如流程图Ⅷ中列出的制备Y是S、SO或SO2和Z是CH2的式Ⅰ化合物。
一般地，将中间体Ⅷ转化为6-甲酰基中间体(R7是氢)或6-酰基中间体，然后还原为羟基中间体ⅩⅩⅥ。将该化合物转化为溴中间体ⅩⅩⅦ并与各种硫醇反应得到Y是S的式Ⅰ化合物。可将这些化合物氧化得到Y是SO或SO2的式Ⅰ化合物。
更具体地说，如上所述将中间体Ⅷ转化为中间体Ⅸ，R11是甲氧基。该中间体与稀含水酸在极性有机溶剂例如四氢呋喃中反应得到中间体Ⅻ。将该化合物还原生成羟甲基中间体ⅩⅩⅥ。适合的还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。一般在2℃至大约25℃的温度下，在极性有机溶剂例如乙醇或异丙醇中进行还原。然后用标准化学反应将羟甲基中间体ⅩⅩⅥ转化为溴化物。在典型的例子中，羟甲基中间体与三苯膦和溴在极性有机溶剂例如二氯甲烷中反应，接着加入胺碱，例如吡啶，导致溴中间体ⅩⅩⅦ的生成。
中间体ⅩⅩⅦ与通式R17SH的化合物反应得到中间体ⅩⅩⅧ。基团R17可以是式-(CH2)nR3的基团，其中n和R3是如前定义的，或是该基团的化学前体。优选基团R17是式-(CH2)nR3的基团，其中n和R3是如前定义的。在典型的例子中，用1H-1，2，4-三唑-3-硫醇和胺碱处理中间体ⅩⅩⅦ得到中间体ⅩⅩⅧ。适合的胺碱包括三乙胺，N，N-二异丙乙胺、N-甲基吗啉、吡啶和可力丁。一般在大约50℃至大约100℃的温度下进行反应大约4至大约18小时。可用含水酸处理中间体ⅩⅩⅧ制备R1和R2是氢的式Ⅰ化合物。
另外，可用氧化剂处理中间体ⅩⅩⅧ制备Y是SO或SO2的式Ⅰ化合物。适合于此转变的氧化剂是3-氯过苯甲酸。一般在极性有机溶剂，例如二氯甲烷中进行氧化。通过在大约-78℃至大约-30℃的温度下，用氧化剂处理相应的Y是S的式Ⅰ化合物制备Y是SO的式Ⅰ化合物。一般大约1至大约4小时后完成反应。通过在大约室温至大约50℃的温度下，用氧化剂处理相应的Y是S或SO的式Ⅰ化合物制备Y是SO2的式Ⅰ化合物。优选地，在室温下，在二氯甲烷中，用过量的3-氯过苯甲酸进行氧化。一般大约18小时后完成反应。
一般如流程图Ⅸ中描述的制备Y是氧的式Ⅰ化合物。
一般地，将中间体Ⅷ转化为6-羟甲基中间体ⅩⅩⅥ。用各种烷基卤将该中间体烷基化。用在这里描述的标准合成技术将所得产物转化为式Ⅰ化合物。
更具体地说，通过通式R18X1的化合物将如上所述制备的羟甲基中间体ⅩⅩⅥ烷基化。优选基团R18是式-(CH2)nR3的基团，n和R3是如前定义的。基团X1是氯、溴、碘、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。优选X1是溴、氯或碘。这样的烷基化剂的例子包括5-溴甲基-3-甲氧基异噁唑、3-二苯甲氧基-4-碘甲基-1，2，5-噻二唑等等。另外，基团R18可以是式-(CH2)nR3的基团的前体，例如氰甲基、甲氧基乙氧基甲基和甲氧基甲基。在一个例子中，用烷基化剂处理在极性有机溶剂中的中间体ⅩⅩⅥ和胺碱。适合的胺碱包括N，N-二异丙乙胺、三乙胺、吡啶和可力丁。适合的烷基化剂的一个例子是氯甲基甲基醚。典型地在大约0℃至大约10℃的温度下进行反应。通过用氰化三甲基甲硅烷和三氟化硼醚合物顺序处理，将此反应的产物转化为氰甲基中间体ⅩⅩⅨ。在大约0℃至大约10℃的温度下，在极性有机溶剂，例如二氯甲烷中进行此反应。
通过如上所述的用叠氮化三丁基锡处理，可将所得的氰甲基中间体ⅩⅩⅨ转化为四唑甲基中间体。另外，通过用酸处理氰甲基中间体，可将氰甲基中间体转化为羧甲基中间体。优选地，酸是含水酸，例如盐酸，反应在溶液的回流温度下进行。该方法还导致去掉羧基和环上的氮的保护基团得到R1和R2是氢的式Ⅰ化合物。
上面的例子适用于制备作为外消旋混合物或作为单一对映体的式Ⅰ化合物。当合成由外消旋中间体Ⅷ开始时，产物一般是外消旋的混合物。然而，当合成从中间体(-)-Ⅷb开始时，产物一般是单一对映体。可如流程图Ⅹ和Ⅺ中所示的控制Z是CH2的化合物在环的C-6位上的碳原子的相对构型。
一般地，流程图Ⅹ说明制备如所示的具有相对立体化学的式ⅩⅩⅥa化合物的方法。在标准的维悌希条件下将对映纯的Ⅷ转化为不饱和中间体Ⅸ。通过硼氢化，然后氧化，将产物立体选择性地转化为中间体ⅩⅩⅥa。
具体地，中间体Ⅷ与维悌希试剂，例如溴化甲基三苯基鏻反应得到R11是氢的中间体Ⅸ。一般按如前所述的通过用强碱，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠处理溴化鏻完成此反应以产生内鎓盐。然后该内鎓盐在极性有机溶剂例如无水四氢呋喃中与Ⅷ反应得到式Ⅸ的亚甲基衍生物。一般在0℃与溶剂的回流温度之间进行此反应。当使用稍微过量摩尔的鏻盐时，反应一般在大约6小时内完成。
然后将中间体Ⅸ立体选择性地转化为中间体ⅩⅩⅥa。完成此转化的优选方法是硼氢化，接着氧化。硼氢化适合的试剂是甲硼烷-二甲硫。一般在大约0℃至大约室温的温度下，在极性有机溶剂例如四氢呋喃中进行此硼氢化反应。一般大约2至大约4小时后完成反应。然后将硼氢化产物氧化为中间体ⅩⅩⅥa。该转变适合的氧化剂是过氧化氢。一般通过用过氧化氢处理硼氢化反应混合物并在室温下搅拌所得混合物完成氧化反应。一般大约1至2小时后完成反应。
另外，如流程图Ⅺ中所示的可控制环的C-6位上的碳原子的构型以形成C-6位上的氢原子相对于C-4a位上的氢原子是反式的式Ⅰ化合物。
一般地，对映纯的Ⅷ与维悌希试剂反应生成中间体Ⅸ。然后将该化合物立体选择性地水解为6-甲酰基中间体Ⅻa。
具体地，中间体Ⅷ与式Ph3PCHOCH3的维悌希试剂反应生成R11是甲氧基的中间体Ⅸ。一般按如前所述的完成此反应。然后通过用含水酸处理将中间体Ⅸ转化为中间体Ⅻa。该转变适合的酸是稀盐酸，例如1N盐酸。一般在60℃下，在极性有机溶剂例如乙腈中进行反应大约2至大约8小时。
另外，可从中间体ⅩⅩⅥa制备中间体Ⅻa。用标准Swern氧化条件或其它基于二甲亚砜(DMSO)的试剂将对映纯的醇ⅩⅩⅥa氧化为相应的醛。Mancuso，Huang，and Swern，J.Org.Chem.，43，2480-2482(1978);Epstein and Sweat，Chem.Rev.67，247-260(1967);and Smith，Leenay，Lin，Nelson，and Ball，Tetr.Lett.，29，49-52(1988)。用弱碱处理C-6上的氢对于桥头氢是顺式的醛得到Ⅻa。适合的弱碱包括叔胺，叔胺包括三乙胺和N，N-二异丙乙胺，以及碳酸氢钠。优选地，在Swern氧化的进行过程中发生C-6氢的差向立体异构。
本发明的另一方面是下式化合物
其中J是下式的基团
其中Q是CHR7P+(Ph)3X-、CHR7PO(Ph)2、CR7MSiR13、CH(SiR13)PO(OR1)2或CH2SnR13;
R1是C1-C6烷基或苯基;
G是氮保护基团或氢;
M是Li+或Mg+ 2X-;
X-是溴离子、氯离子、碘离子、四氟硼酸根或六氟磷酸根;
和R5和R7是如前定义的。
一般地，通过两步法制备该化合物。两步包括合成适当的杂环和官能团的互转化。一般用标准合成工艺制备杂环，例如四唑、羟基取代的异噁唑、三唑和羟基取代的噻二唑。下面描述这些杂环物系的制备。官能团的互转化构成基团的转化，该基团在杂环的合成中对三苯鏻、三烷基锡烷、膦酸、锂、格利雅或氧化二苯膦基团不具反应性。下面描述这样的官能团互转化的例子。在合成杂环前可制备三烷基锡烷和氧化二苯膦。
用标准合成工艺制备四唑环。参见Butler，“Recent Advances in Tetrazole Chemistry”Advances in Heterocyclic Chemistry，21，354-361(1977)。通过在非反应性溶剂中腈与叠氮化物试剂反应形成四唑。适合的叠氮化物试剂包括无机叠氮化物，例如叠氮化钠、叠氮化锂或叠氮化铵，和试剂如叠氮化1，1，3，3-四甲基鈲和叠氮化三丁基锡。适合的反应条件包括使用在二甲基甲酰胺中的叠氮化锂或叠氮化铵，在二甘醇二甲醚和N，N-二甲基乙醇胺盐酸化物中的叠氮化钠或在非反应性溶剂例如二甲氧基乙烷、甲苯或四氢呋喃中的叠氮化三丁基锡。当使用无机叠氮化物时，已发现三氯化铝的存在增强反应。另外，腈可与叠氮化钠、盐酸和三烷基胺反应。适合于该反应的三烷基胺包括三乙胺、N，N-二异丙乙胺和N-甲基吗啉。一般在反应混合物的回流温度或其邻近温度下加热反应。一般在这些条件下，大约1至3天完成此转变。腈转化为四唑的优选方法是腈与叠氮化钠和氯化三丁基锡的混合物反应。在大约75℃至大约100℃的温度下，在有机溶剂如甲苯中进行此反应，此反应一般需要大约20至大约30小时完成。
用标准合成工艺制备羟基取代的异噁唑。参见Kochetkov and Sokolov，“Recent Developments in Isoxazole Chemistry，”Aduances in Heterocyclic Chemistry，2，365-278(1963)。一般地，将β-酮酯或β-酮酸与羟胺缩合形成羟基取代的异噁唑。Katritzky and Oksne，Proc.Chem.Soc.，387-388(1961);Jacobsen，Can.J.Chem.，62，1940(1984)。通过用羟胺和浓盐酸处理，将β-酮酯转化为相应的肟衍生物。可在醇共溶剂中进行此反应，例如甲醇或乙醇，优选使用与酯基相应的醇作为有机共溶剂。在大约0℃至溶剂的回流温度下进行反应。优选大约25℃至大约50℃。肟制备后，将肟中间体环化形成异噁唑环。典型地通过在PH10下，用2N氢氧化钠处理肟中间体进行此环化。一般在0℃至50℃，优选在室温下进行反应。可以使用有机共溶剂，例如甲醇或乙腈，肟中间体不溶于水。一般需要大约10小时至大约24小时完成此反应。
另外，通过炔丙醇与二溴甲醛肟反应，接着水解溴基团而制备羟基取代的异噁唑。首先，炔丙醇与二溴甲醛肟反应得到环加成物。在大约15℃至大约50℃，优选在室温下进行此反应。此反应适合的溶剂是乙酸乙酯。然后用含水碱处理该环加成物3-溴-5-羟甲基异噁唑以水解溴基团。适合的含水碱包括氢氧化钠和氢氧化钾;优选氢氧化钾。反应在水和水可混溶有机溶剂如甲醇的混合物中进行。优选在溶剂混合物的回流温度下进行反应。
用标准合成工艺制备三唑。参见Gilchrist and Gymer，“1，2，3-三唑，”Advances in Heterocyclic Chemistry，16，33-63(1974);Advances in Heterocyclic Chemistry，18，106(1975)。一般通过叠氮化物与α-二酮或取代的乙炔反应制备，1，2，3-三唑。适合的叠氮化物试剂包括无机叠氮化物，例如叠氮化钠，叠氮化锂或叠氮化铵。适合的反应条件包括使用在二甲基甲酰胺中的叠氮化锂或叠氮化铵，和在二甘醇二甲醚及N，N-二甲基乙醇胺盐酸化物中的叠氮化钠。另外，通过伯胺与含有两个离去基团的N-甲苯磺酰基氨基腙，例如对氨基腙的胺α-位的氯化物，制备1，2，3-三唑。Sakai，Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，179(1986)。此反应适合的溶剂包括醇溶剂，例如甲醇。在大约-10℃至大约25℃，优选0℃下进行反应。一般通过酰基肼与肼或N-取代的肼反应制备1，2，4-三唑。典型地，在大约0℃至大约50℃，优选在室温下，在乙腈和三乙胺的混合物中进行此反应。另外，通过氨基腙与酰基肼在强碱中反应制备1，2，4-三唑。此转变适合的强碱包括金属醇盐，例如甲醇钠或叔丁醇钾。此反应典型地在无水条件下进行，例如无水乙醇和对二甲苯的混合物。此转变典型地在室温下进行。
Francis，Tetr.Lett.，28，5133(1987)。
任意地用氮保护基团保护四唑和三唑。适合的氮保护基团包括三苯甲游基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。通过在碱存在下，四唑或三唑与三苯甲游基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基卤化物例如氯化物或溴化物反应制备被保护的化合物。适合的碱包括叔胺，例如三乙胺、N，N-二异丙乙胺、吡啶、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾。适合的溶剂包括水和极性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、乙腈和二氯甲烷。通过四唑或三唑与异丁烯在强酸中反应制备叔丁基基团。适合的酸包括硫酸和甲苯磺酸。
用标准合成工艺制备1，2，5-噻二唑。参见Advances in Heterocyclic Chemistry，30，65-66(1982)。一般地，通过相应的二胺或α-氨基酰胺与二氯化硫或亚硫酰氯反应制备1，2，5-噻二唑。Weinstock，Tetr.Lett.，1263(1966)。此反应适合的溶剂是无水二甲基甲酰胺。反应典型地在大约-10℃至大约25℃，优选在0℃下进行。一旦加完二氯化硫或亚硫酰氯，则典型地使反应热至室温。
另一步骤包括转化官能团，该官能团在合成杂环中对三苯鏻、三烷基锡烷、膦酸、锂、格利雅或氧化二苯膦不具反应性，适合于转化的官能团是羟基、溴、氯或被保护的羟基。
用标准合成工艺制备三苯鏻化合物。通过三苯膦与杂环烷基溴、杂环烷基氯或杂环烷基碘反应制备这些化合物。此反应适合的溶剂是有机溶剂，例如乙腈、甲苯、二甲苯和二甲基甲酰胺。也可不在溶剂中进行反应。典型地在大约80℃至大约150℃，或溶剂的回流温度下进行反应。另外，通过杂环羟烷基化合物与三苯膦氢溴化物反应制备三苯鏻化合物。一般在适合于共沸除去水的溶剂例如甲苯或二甲苯中，在高于共沸物沸点的温度下进行此反应。此反应可在无溶剂的条件下进行，此反应一般需要大约1小时至大约5小时完成。
用标准有机金属工艺制备三烷基锡烷。通过杂环烷基卤，例如杂环烷基溴或杂环烷基氯与氯化三丁基锡和锌反应制备三烷基锡烷。Knochel，Organometallics，9，3053(1990)。在大约-70℃至大约5℃的温度下，在极性有机溶剂例如二氯甲烷中进行此反应。另外，可用镁处理杂环烷基溴形成格利雅配合物，然后用氯化三烷基锡处理。Delmond，J.Organomet.Chem.，26，7(1971)。烷基溴与镁的反应可在极性有机溶剂例如乙醚和四氢呋喃中，在大约-10℃至大约50℃的温度下进行。优选在无水乙醚中进行反应。格利雅中间体与氯化三丁基锡的反应典型地在溶剂的回流温度下进行。
用标准合成工艺剂备氧化二苯膦。一般地，将杂环烷基卤、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯与二苯膦锂反应。通过二苯膦与正丁基锂反应制备二苯膦锂试剂。反应典型地在极性有机溶剂，例如乙醚或四氢呋喃中，在大约-20℃至大约0℃的温度下进行。Brown，J.Chem.Soc.Perk.Trans.Ⅱ，91(1987)。用稀漂白剂(氢氧化钠)在反应进行的过程中将中间体杂环烷基二苯膦化合物氧化成为氧化膦。
用标准合成工艺制备α-甲硅烷基膦酸酯化合物。Aboujaoude，Synthesis，934-937(1986)。杂环烷基卤，例如杂环烷基溴或杂环烷基氯与磷酸三乙酯反应制备相应的膦酸酯。此反应典型地在有机溶剂例如甲苯中，在溶剂的回流温度下进行。然后用强碱，例如二异丙基氨基化锂处理中间体膦酸酯，接着加入三甲基甲硅烷基氯来制备α-甲硅烷基膦酸酯。甲硅烷基化反应典型地在无水有机溶剂例如乙醚或四氢呋喃中，在大约-78℃至大约-50℃的温度下进行。
用标准合成工艺制备Peterson试剂、α-甲硅烷基格利雅和锂化合物。通过杂环烷基α-甲硅烷基卤化物，例如溴化物或氯化物与镁金属或锂金属反应制备这些试剂。Boaz，J.Med.Chem.，14，1971。优选用α-甲硅烷基氯化物制备格利雅试剂。Sexton，J.Org.Chem.，56，698(1991)。优选用α-甲硅烷基溴化物制备杂环烷基锂化合物。此反应典型地在无水有机溶剂例如四氢呋喃或无水乙醚中，在0℃至大约室温下进行。
更具体地说，由3-羟丙腈制备溴化[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]三苯鏻。首先将羟基腈转化为相应的四唑化合物。该腈转化为四唑的优选方法是腈与叠氮化钠和氯化三丁基锡的混合物反应。该反应在有机溶剂例如甲苯中，在大约75℃至100℃的温度下进行。该反应一般需要大约20至大约30小时完成。将该反应的产物，5-(2-羟乙基)四唑与三苯膦氢溴化物反应得到溴化[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]三苯鏻。该反应一般在适合于共沸除去在反应中生成的水的溶剂例如甲苯和二甲苯中，在高于共沸物沸点的温度下进行。不除去水也可进行反应。当在二甲苯中进行反应时，反应的温度是大约120℃至大约150℃。反应一般需要大约1至约5小时完成。
如流程图Ⅻ中所示制备Z是CH的式Ⅰ化合物。
一般地，中间体Ⅷ与维悌希试剂、Horner-Emmons试剂或其各种形式的试剂反应得到式ⅩⅩⅩ化合物。更具体地说，中间体Ⅷ与通式QCH2R19(Q是如前定义的和R19是-YWR-3)的试剂反应。优选式QCH2R19化合物是式JCH2Q的化合物，其中J和Q是如前定义的。在典型的例子中，Q是CH2P(Ph)+3Cl-和R19(J)是四唑-5-基甲基。一般通过用强碱，例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠处理鏻试剂进行反应产生内鎓盐，然后该盐在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺中与Ⅷ反应得到式ⅩⅩⅩ的亚甲基衍生物。此反应一般在大约0℃至大约30℃，优选在室温下进行大约1至大约3小时。可用热的5N氢氧化钠处理式ⅩⅩⅩ化合物(R9是甲氧基羰基和R10是乙基)得到R1和R2是氢的式Ⅰ化合物。
任意地将式ⅩⅩⅩ化合物还原来制备Z是CH2的式Ⅰ化合物。当R9是烷氧基羰基和R10是C1-C6烷基时，可进行该还原以立体选择性地得到下式化合物。
立体选择性地转变的还原方法是催化氢化。优选的催化剂是重量比大约5%的氧化铂。此还原适合的溶剂包括乙醇和乙酸乙酯。优选在氢气压力大约1大气压和在大约20℃至大约30℃的温度下进行还原。优选在室温下进行还原。一般大约24小时后完成反应。当R3是四唑基时，立体选择性是大约6∶1(6-Hβ∶6-Hα)。
由相应的R1是氢的化合物制备R1是C1-C10烷基、芳烷基或酰基的式Ⅰ化合物。通过还原性烷基化制备R1是C1-C10烷基或芳烷基的化合物。一般地，相应于C1-C10烷基基团或芳烷基基团的醛或酮与R1是氢的式Ⅰ化合物反应生成中间体席夫碱。反应在极性有机溶剂例如甲醇或极性有机溶剂的混合物例如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，在大约25℃至大约100℃的温度下进行。优选在甲醇中，在大约25℃至大约30℃的温度下进行该生成席夫碱的反应大约30分钟至大约2小时。
优选不需分离，将中间体席夫碱还原得到C1-C10烷基或芳烷基衍生物。用化学还原剂例如氰基硼氢化钠可进行席夫碱的还原。反应可在极性有机溶剂例如甲醇，或极性有机溶剂的混合物例如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中进行。还原可在大约25℃至大约100℃的温度下进行大约1至大约5小时。优选在甲醇中，在大约25℃至大约40℃，使用过量的氰基硼氢化钠，进行还原1至2小时。
通过R1是氢的式Ⅰ化合物与希望的酰基的活化的酯反应制备R1是酰基的式Ⅰ化合物。术语活化的酯指的是使酰基化基团的羧基官能对与十氢异喹啉环的氨基基团偶联具有活性的酯。优选的活化的酯是2，4，5-三氟苯酯。反应在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在大约25℃至大约110℃的温度下进行大约1至大约5小时。优选在大约30℃至大约70℃的温度下进行生成式Ⅰ化合物的酰基衍生物的反应大约2至大约4小时。
由相应的R2是氢的化合物制备R2是取代的烷基、环烷基或芳烷基的式Ⅰ化合物。一般用标准合成工艺制备这些化合物。在典型的例子中，在碱存在下，R1是氢的式Ⅰ化合物与芳烷基卤，例如苄基溴反应得到芳烷基酯衍生物。适合于此转变的碱包括叔烷基胺，例如三乙胺，N，N-二异丙乙胺、N-甲基吗啉、吡啶和可力丁，和碳酸钠。反应典型地在有机溶剂，例如四氢呋喃、乙腈和二甲基甲酰胺中进行。另外，在酸存在下，R1是氢的式Ⅰ化合物可与取代的烷基、环烷基或芳烷基醇反应得到相应的酯。典型地，在浓硫酸存在下，用过量的醇进行此反应。
本发明的式Ⅰ化合物是兴奋性氨基酸拮抗剂。特别地，这些化合物对AMPA亚型的兴奋性氨基酸受体具有选择性。因此，本发明的另一方面是保护哺乳动物中AMPA兴奋性氨基酸受体的方法，该方法包括给需要降低兴奋性氨基酸神经传递的哺乳动物施用药物有效量的式Ⅰ化合物。
在这里用术语“药物有效量”代表能保护AMPA兴奋性氨基酸受体的本发明化合物的量。根据本发明施用的化合物的特定剂量当然通过周围病例的特定情况确定，包括施用的化合物、施用的途径，治疗的特定疾病和类似的需考虑的事情。可通过各种途径施用化合物，包括口服的、直肠的、经皮的、皮下的、静脉内的、肌内的或鼻内的途径。另外，可通过连续输液施用化合物。典型的每日剂量含有大约0.01mg/kg至大约20mg/kg的本发明的活性化合物。优选的每日剂量是大约0.05mg/kg至大约10mg/kg，较优选大约0.1至大约5mg/kg。
已表明通过兴奋性氨基酸神经传递的过度的或不适当的刺激，各种生理机能作用受到影响。相信本发明的式Ⅰ化合物具有治疗在哺乳动物中与此疾病相关的各种神经性紊乱的能力，该紊乱包括急性神经性紊乱，例如心脏分流外科手术和移植后的脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头创伤、围产期缺氧、心搏骤停、和低血糖神经元损伤。相信式Ⅰ化合物具有治疗各种慢性神经性紊乱，例如老年性痴呆症、遗传性慢性舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、艾滋病诱导的痴呆、眼损伤和视网膜病、自发的和药物诱导的震颤麻痹症的能力。本发明还提供治疗这些紊乱的方法，该方法包括给需要的病人施用有效量的式Ⅰ化合物。
还相信本发明的式Ⅰ化合物具有治疗在哺乳动物中与谷氨酸盐功能失常相联系的各种其它神经性紊乱的能力，包括肌肉痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、精神病、阿片制剂耐受性和戒除、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛和迟发性动作困难。式Ⅰ化合物也适用于作镇痛剂。因此，本发明还提供治疗这些紊乱的方法，该方法包括给需要的病人施用有效量的式Ⅰ化合物。
做实验说明本发明式Ⅰ化合物对兴奋性氨基酸受体的α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)亚型的选择抑制活性。在使用[3H]CGS19755，[3H]AMPA、和[3H]KA的放射配体结合测定中试验式Ⅰ化合物，来检验它们抑制与大鼠膜结合的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体的能力。对所有放射配体结合测定，使用雄性Sprague-Dawley大鼠。用特异性结合[3H]CGS19755(10nM)至Triton-X处理的大鼠前脑的突触小体膜的取代确定NMDA受体亲和性。用10μML-谷氨酸盐确定非特异性结合。在冰浴中培养样品30分钟，通过WHATMANGF/B玻璃纤维过滤器快速过滤，从游离配体分离结合的配体。Murphy等人的British J.Pharmacol.，95，932-938(1988)。如Simon等人描述的用从大鼠前脑得到的洗涤的突触小体膜进行红藻氨酸盐结合。Simon等人的J.Neurochem.，26，141-147(1976)。往含有200-300μg/ml组织蛋白质的50mM Tris-Hcl缓冲液(PH7.4，4℃)中加氚化了的红藻氨酸盐(5nM)。在冰浴中培养样品30分钟，然后用Brandel细胞收集器和WHATMANGF/C过滤器快速过滤。用3ml冷缓冲液洗涤滤器2次。用100μM未标记的红藻氨酸盐确定非特异性结合。如Nielson等人描述的在100mM KSCN存在下，用大鼠前脑的粗膜进行[3H]AMPA(5nM)的结合。Nielson等人的Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，21，433-437(1986)。用10μM未标记的AMPA确定非特异性结合。将按取代数据线性回归计算的抑制50%结合(IC50，平均值±标准误差，n＝3)的式Ⅰ化合物的浓度变换为如Bennett描述的Hill等式。Bennett，Neurotransmitter Receptor Binding，57-90(1978)。放射配体结合测定的结果列于表Ⅰ和Ⅱ中。
用类似于Harrison和Simmonds描述的技术，用去极化的大鼠皮层楔形物试验式Ⅰ化合物作为AMPA拮抗剂的选择性和效力。Harrison和Simmonds，Bri.J.Pharmacol.，84，381-391(1984)。一般地，每隔15-20分钟将4ml NMDA(40μM)、AMPA(40μM)和红藻氨酸盐(10μM)的等分试样在灰质上溢流(2ml/min)，直至得到稳定的反应。然后在重新试验兴奋剂前，将组织暴露于各种浓度的式Ⅰ化合物中15分钟。由对数剂量-反应曲线的线性回归计算IC50的值，每个点是对来自多种动物的单独切片至少三次观测值的平均值。这些实验的结果列于表Ⅲ和Ⅳ中。
数据表明式Ⅰ化合物具有对AMPA离子移变的谷氨酸盐受体的选择亲和性。放射配位体结合测定是区分AMPA和KA选择性的优选测定方法。式Ⅰ化合物，尤其是化合物1、4、5、13、15、18和19选择性地取代IC50值小于15μM(表Ⅰ)的3H-AMPA。皮层楔形物测定是区分AMPA和NMDA选择性的优选测定方法。该测定方法还区分兴奋剂和拮抗剂的活性。数据表明式Ⅰ化合物，尤其是化合物1、4、5、13、15和19是选择性的AMPA受体拮抗剂(表Ⅲ)。数据还表明C-3上立体化学是S的是优选的式Ⅰ化合物(表Ⅱ和Ⅳ)。
在给药前优选将本发明的化合物制成制剂。因此，本发明的另一方面是含有式Ⅰ化合物和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
使用公知的和易于得到的成分，通过公知的方法制备本发明的药物制剂。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与载体混合，或通过载体稀释，或包在载体里，可以是胶囊、香囊、纸或其它包装物的形式。当载体起稀释剂作用时，它可以是起活性成分的载体、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体物质。组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、烟雾剂、含有例如高达10%wt活性化合物的软膏、软和硬的凝胶胶囊、栓剂、消毒的注射溶液和消毒包装的粉剂的形式。
适合的载体、赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、树胶、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蔷胶、凝胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂可另外包括润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或风味剂。通过使用公知的方法，可将本发明的组合物制成这样的制剂以便给病人施用后能快速、持续或延缓地释放活性成分。
优选将组合物制成单位剂量制剂的形式，每剂含有大约5至大约500mg，通常是大约25至大约300mg的活性成分。术语“单位剂量形式”指的是适合于作用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物质上独立的单位。每个单位含有计算产生希望的治疗效果的预先确定量的活性物质以及适合的药物载体。下面制剂的例子仅仅是说明性的，而不是限制本发明的范围。
配方1硬明胶胶囊是用下列成份制成的含量(mg/胶囊)6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基]十氢异喹啉-3-羧酸 250干淀粉 200硬脂酸镁 10总量 460mg以上各成份以460mg量混合并装入硬明胶胶囊。
配方2由以下成份制成片剂含量(mg/片)6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸 250微晶纤维素 400发烟二氧化硅 10硬脂酸 5总量 665mg
各组份混合后压成每片重665mg的片剂。
配方3气溶胶溶液是由以下成份制成的重量%6-[2-(3-羟异噁唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸 0.25乙醇 29.75推进剂22 70.00(二氟氯甲烷)总量 100.00活性化合物与乙醇混合，该混合物加入一部分推进剂22中，冷却到-30℃并转移到灌注装置。所需要量注入不锈钢容器并用其余推进剂稀释。然后将阀门与容器相接。
配方4每片含60mg活性成份的片剂按如下制备6-[(1(2-4)H-1,2,4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氢异喹啉-3-羧酸 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总量 150mg使活性成份，淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后使该混合物通过No.14目U.S.筛。形成的颗粒在50℃干燥并通过一个No.18目U.S.筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先通过一个No.60目U.S.筛，然后加到上述颗粒中，混合后，在压片机上压成每片重150mg的片剂。
配方5每粒装有80mg药物的胶囊按如下制备6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲乙基]十氢异喹啉-3-羧酸 80mg淀粉 59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总量 200mg活性成份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合后，通过一No.45筛，然后以200mg剂量装入硬明胶胶囊。
配方6每粒含225mg活性成份的栓剂可以按如下制备6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氢异喹啉-3-羧酸 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg总量 2,225mg活性成份通过No.60目U.S.筛并悬浮在先用所需最少热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。该混合物注入装2g的栓药模具中并让其冷却。
配方7每一剂5ml含50mg药物的悬浮液制备如下6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸 50mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml香料 q.v.
颜料 q.v.
加纯化水到 5ml该药物通过No.45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合形成一种软糊状物。苯甲酸溶液、香料和颜料用一些水稀释并在搅拌下加入。加入足量水达到所要体积。
配方8静脉内用制剂可按如下方式配制6-[2-(3-羟基异噁唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸 100mg甘露糖醇 100mg5N氢氧化钠 200μl加纯化水到总量 5ml以下的实施例进一步说明本发明化合物和他们的合成方法。这些实施例不是要在任何方面限制本发明范围，并且不应如此推断。所有实验都在有干燥氮气正压力存在下进行。在使用前，四氢呋喃(THF)进行钠蒸馏。所有其它溶剂和试剂均按所获得的状态来使用。通过300.15 MHz的GE QE-300分光计或500 MHz的Bruker AM-500分光计得到质子核磁共振(1H NMR)光谱。这里指出，加入少量的KOD 40%水溶液以帮助NMR样品在D2O中溶解。在Waters Prep 500 LC上的色谱分离一般是通过由己烷以线性梯度过渡至文中指出的溶剂来进行。使用薄层色谱(TLC)监视反应的完成。薄层色谱是使用E.Merck kieselgel 60 F254板，5×10cm，0.25mm厚，来完成的。斑点是用联合使用UV和化学检测(色谱板浸入钼酸铈(Ⅳ)铵溶液[75g钼酸铵和4g硫酸铈(Ⅳ)溶于500ml 10%的硫酸水溶液]然后在热板上加热)。按照still，等[Still，Kahn，and Mitra，J.Org.Chem.，43，2923(1978)]所述的方法进行快速色谱分离。在Control Equipment Corporation 440 Elemantal Analyzer上进行碳、氢和氮的元素分析。用开口毛细管在Gallenkamp热空气浴熔点仪中测定熔点，没有校正。
实施例16-羟四氢异喹啉-3-羧酸(Ⅴ)在稀盐酸(76ml浓盐酸，11.5L水)中的d，1-m-酩氨酸(1.91kg)浆液加热到55-60℃，并用甲醛(1.18L)处理。在55-70℃，持续加热2小时，然后反应混合物冷却到3-10℃持续2小时。反应混合物过滤，用去离子水和丙酮洗涤滤液。在真空烘箱中于55-60℃干燥滤饼，得到1.88kg标题化合物。
1H NMR(D2O/KOD)δ6.75(d，1H)，6.35(d，1H)，6.30(s，1H)，3.77(d，1H)，3.69(d，1H)，3.26(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.60(dd，1H).
对C10H11NO3·0.85H2O分析计算得到C，57.60;H，6.13;N，6.71。实测值C，57.70;H，6.43;N，6.59。
实施例26-羟基-2-甲氧羰基四氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅵ)在实施例1得到的化合物(91.2g)和乙醇(455ml)组成的混合物中在两分钟内加入浓硫酸(27.5ml)。最初的放热反应过后，该溶液加热回流16小时。得到的溶液在冰水浴中冷却，并加入溶于水(130.5ml)的碳酸钾(130.5g)溶液。在保持PH大于6.9并且温度低于14℃的速度下向该溶液中加入氯甲酸甲酯(36.5ml)。两小时后，反应混合物在乙酸乙酯(250ml)和水(500ml)之间分配。将各层分离，水层用乙酸乙酯(每次100ml)萃取两次。合并有机层并真空浓缩得到固体残留物。残留物通过溶于回流乙醇(180ml)、用水(360ml)稀释该乙醇溶液并在4℃搅拌该混合物24小时的过程进行结晶。过滤收集结晶固体并在真空烘箱中干燥(40℃，23小时)，得到93.9克标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.95(m，1H)，6.67(d，1H)，6.61(s，1H)，5.76(s，1H)，5.06 and 4.85(m，1H)，4.65(dd，1H)，4.48(d，1h)，4.05(m，2H)，3.78 and 3.73(s，3H)，3.11(m，2H)，1.11(t，3H)
(双峰是由于酰胺旋转异构引起的)。
对C14H17NO5分析的计算值C，60.21;H，6.14;N，5.02。实测值C，60.49;H，6.24;N，4.98。
实施例32-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷ)途径1.
A.制备6-羟基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅶ)向载有3%铑的氧化铝(6.9g)与乙酸乙酯(350ml)组成的混合物中加入实施例2得到的化合物(69.03g)。容器密封后，氮气氛换为氢气。在压力为100psi将反应物加热到85℃持续23小时。另外加入载有铑的氧化铝(1.4g)，在升高压力下继续加热两小时。过滤除去催化剂，滤液中含有标题化合物用于下一步。
B.制备2-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷ)在溶于水(9.8ml)的氯化钌(Ⅲ)(69mg)溶液中加入实施例3A滤液。形成的两相混合物在冰-水浴中冷却并用溶于水(26.9ml)的高碘酸(69g)处理。高碘酸溶液的加入速度控制在使反应混合物的温度低于7.8℃。加入高碘酸后，移走冰浴并让反应混合物升温到室温。11/4小时后，除去水相，有机相用水洗二次(每次50ml)。有机相真空浓缩到干得到67.7g油状标题化合物。
途径2制备6-羟基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅶ)和2-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷ)将由载有3%铑的炭(1.0kg)和得自实施例2的化合物(13.2kg)溶于乙酸乙酯(67升)得到的混合物在氢气压力100psi约85℃下进行氢化。23小时后，反应混合物冷却到室温并过滤除去催化剂。催化剂饼用另外的乙酸乙酯(10升)洗涤，并合并乙酸乙酯过滤液。
由上段得到的乙酸乙酯溶液的试样真空浓缩得到3.295g无色油状物，这是C-6酮和C-6醇的混合物。该混合物用硅胶快速色谱分离，用二氯甲烷到二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)进行线性梯度淋洗，接着用乙酸乙酯淋洗，得到两种产物。含第一种产物的各部分合并并真空浓缩得到1.18g化合物Ⅷ。含第二种产物的各部分合并真空浓缩得到1.36g化合物Ⅶ。
实施例4(3S，4as，8aR)-(-)2-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸乙酯((-)-Ⅷb)A.制备2-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸实施例3B的化合物(1.913kg)添加到在乙醇(8L)中的21%乙醇钠溶液(509g)中。形成的溶液加热回流6小时，然后冷却到室温持续24小时。该溶液用5N氢氧化钠溶液(2.4L)处理，并把温度保持在约25℃到约40℃2小时。反应混合物真空浓缩除去乙醇。残留物用叔-丁基甲基醚萃取二次(每次5L)，并且通过添加浓盐酸(1.7L)将水相的PH值调节到约1.5到约2.5之间。用乙酸乙酯(4×3L)从水溶液中将标题化合物萃取出来。合并的乙酸乙酯萃取液用FLORISIL(960g)和硫酸钠(960g)处理。乙酸乙酯滤液中含有标题化合物，将不作进一步处理直接用于下一步。
B.制备(3S，4as，8aR)-(-)-2-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸α-甲基苄基胺盐在温度约25℃至约30℃之间，一小时内向实施例4A得到的乙酸乙酯滤液中加入R-(+)-α-甲基苄基胺。生成的浆液在室温下放置24小时，然后过滤收集沉淀。固体物用数批乙酸乙酯漂洗直到漂洗液无色。过滤饼在真空烘箱中温度约45-50℃下干燥。该过滤物在温度为约45℃到约50℃用10体积的乙酸乙酯重新浆化(reslurried)约4小时，使溶液冷却到环境温度，过滤分离固体物质。该固体在约45℃到约50℃真空干燥得到1.092kg标题化合物。D＝-57.0°(C＝1，H2O)对C20H28N2O5分析的计算值C，63.81;H，7.50;N，7.44。实测值C，63.87;H，7.33;N，7.33。
C.制备(3S，4as，8aR)-(-)-2-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸乙酯((-)-Ⅷb)实施例4B的化合物(50g)和乙腈(250ml)组成的混合物用三乙胺(26.8g)和溴乙烷(73g)处理。形成的混合物加热回流让反应物溶解。约一到约2小时后，使反应物冷却到室温并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯(250ml)处理。过滤形成的混合物并另外用乙酸乙酯漂洗固体。滤液用3N盐酸萃取，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到34.9g标题化合物。D＝-51.3°(C＝1，CH2CL2)对C14H21NO5分析的计算值C，59.35;H，7.47;N，4.94。实测值C，59.11;H，7.20;N，4.90。
D.制备(3R，4aR，8aS)-(+)-2-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸乙酯((+)-Ⅷb)标题化合物是用实施例4A的外消旋混合物与S-α-甲基苄基胺按实施例4B和4C描述的步骤制备的。
实施例5(3SR，4aSR，8aRS)2-甲氧基羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸乙酯((+)-Ⅷb)A.制备6-羟基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯实施例2的化合物(158.9g)和载有5%钌的氧化铝(80g)溶于乙醇(1760ml)形成的混合物在2000psi的压力下氢化。在约180℃反应16小时后，冷却后的反应混合物通过CELITE过滤，滤液真空浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释。该混合物通过CELITE过滤，并真空浓缩得到156.7g标题化合物。
B.制备2-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷ)溶于二氯甲烷(300ml)的实施例5A化合物(156.7g)的溶液添加到由氯酪酸吡啶鎓盐(260.5g)和在二氯甲烷(1400ml)中的粉未状4 分子筛组成的混合物中，在加入醇前搅拌该混合物1小时。两小时后，反应混合物用乙醚稀释并通过CEEITE层和硅胶层过滤。用乙醚洗涤固体，合并乙醚溶液真空浓缩。残留物溶于乙醚，经CELITE和硅胶过滤，滤液真空浓缩得到Ⅷa和Ⅷb的混合物128.8g(Ⅷa∶Ⅷb＝78∶22)。
C.制备(3SR，4aSR，8aRS)-(±)2-甲氧羰基-6-氧代十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷb)溶于乙醇(1000ml)的实施例5B混合物(128.8g)的溶液用溶于乙醇(100ml)的氢化钠(1.82g)溶液处理，形成的混合物加热回流。1 1/2 小时后，使该混合物冷却到室温并真空浓缩。残留物溶入二氯甲烷/乙醚(1∶1)，用10%硫酸氢钠水溶液洗涤。水相用乙醚萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残留物在WATERS PREP 500 LC硅胶色谱上纯化，用己烷到25%乙酸乙酯/己烷线性梯度淋洗，得到Ⅷa和Ⅷb的混合物106.9g(Ⅷa∶Ⅷb＝13∶87)。用乙醚重结晶该混合物得到67.0g标题化合物。
熔点78-79℃1H NMR(DMSO)δ4.76(d，1H)，4.124(q，2H)，3.80(d，1H)，3.61(s，3H)，3.21(bd，1H)，2.65(dd，1H)，2.43(dt，1H)，2.19(m，1H)，2.14(m，2H)，1.98(ddd，1H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.65(dt，1H)，1.20(t，3H).
对C14H21NO5分析的计算值C，59.35;H，7.47;N，4.94。实测值C，59.62;H，7.61;N，4.97。
实施例6(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-羧乙基)-十氢异喹啉-3-羧酸(11)A.制备2-甲氧羰基-6-(甲氧亚甲基)十氢异喹啉-3-羧酸乙酯首先用THF和戊烷洗涤，然后在室温真空干燥过的氯化(甲氧甲基)三苯基鏻(37.8g)，在0℃悬浮于四氢呋喃(150ml)中，向其中加入溶于THF(100ml)的IM双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。30分钟后该溶液在约0℃加到溶于THF(100ml)的实施例5C化合物(20.2g)溶液中。该反应溶液加入水(150ml)骤冷。形成的溶液用乙醚(150ml)稀释，分离有机相并用水(150ml)洗。合并的水相用乙醚(2×150ml)萃取。合并的有机溶液用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干。残留物悬浮于乙酸乙酯/己烷(1∶1)中，形成的悬浮液在室温搅拌10分钟，过滤，滤液真空浓缩。固体物再次悬浮于乙酸乙酯/己烷(1∶1)中，室温搅拌，并过滤。乙酸乙酯/己烷过滤液被合并并真空浓缩。产物在WATERS PREP 500 LC硅胶色谱上纯化，使用己烷到25%乙酸乙酯/己烷8L梯度淋洗，得到20.9g标题化合物。
B.制备6-(乙基2-羧乙烯基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯实施例6A化合物(3.33g))加到THF(58ml)和1N盐酸(85ml)的混合物中。四小时后，该溶液在二氯甲烷(125ml)和水(100ml)之间分配。分离有机相，水相另外用二氯甲烷(2×65ml)萃取。合并的有机溶液用饱和的碳酸氢钠(50ml)洗涤。硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物溶于THF(10ml)并用于下段，不作进一步纯化。
先用己烷洗涤过的氢化钠(0.6g)悬浮于THF(20ml)，向其中加入乙酸三乙基膦(3.36g)。在室温30分钟后，该混合物用前段得到的THF溶液处理。在室温下放置半小时后，反应混合物依次用水(25ml)和乙醚处理。分离有机相，水相用乙醚萃取(2次)。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物不进行纯化处理，用于下一步骤。
C.制备6-(乙基2-羧乙基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯在乙醇(96ml)中的实施例6B化合物(3.9g)和炭载5%钯(1.0g)的混合物在氢气压力为60psi、室温下氢化。三小时后，混合物经CELITE过滤，用乙醚洗涤CELITE滤饼，合并的滤液真空浓缩。残留物在LOBAR C柱上色谱纯化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到含非对映体的各洗脱液部分，包括3SR，4aRS，6RS，8aRS(第三部分)和3SR，4aRS，6SR，8aRS(第一部分)和它们的混合物(第二部分)。标题化合物的总产量为3.22g。
D.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-(2-羧乙基)十氢异喹啉-3-羧酸实施例6C的异构体3SR，4aRS，6SR，8aRS加到6N盐酸(50ml)中，形成的混合物加热回流过夜。反应混合物冷却到室温然后真空浓缩。残留物在DOWEX 50×8(100-200目)上通过离子交换色谱法纯化，用10%吡啶/水洗脱，得到0.63g标题化合物。熔点190-191℃。
对C13H21O4·H2O分析的计算值C，57.12;H，8.48;N，5.12。实淆值C，57.14;H，8.30;N，5.07。
实施例7(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(4)和(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(5)A.制备6-甲酰基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(125ml)的实施例6A化合物(11.1g)溶液用1N盐酸(160ml)处理。43/4小时后，反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙醚萃取(3次)。合并有机萃取液，用饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。该物质不作进一步纯化立刻用于下一步。
B.制备6-羟甲基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙醇(108ml)的实施例7A化合物(10.62g)的溶液冷却到0℃并用氢硼化钠(1.34g)处理。十分钟后，该溶液真空浓缩。残留物在10%硫酸氢钠和二氯甲烷之间分配。分离有机相，水相另用二氯甲烷萃取(3次)。合并有机萃取液，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物不作进一步纯化处理直接用于下一步、
C.制备6-溴甲基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(225ml)的三苯基膦(14.05g)溶液用溴处理直到黄颜色不消褪(约8.56g)。另加三苯基膦直到该溶液变为无色。该溶液用溶于二氯甲烷(185ml)的实施例7B化合物(10.69g)和吡啶(5.65g)的溶液处理。在室温下两小时后，反应混合物用10%的硫酸氢钠萃取。水相萃取液用乙醚萃取(3次)。乙醚萃取液与有机相合并，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙醚处理，沉淀的三苯基膦氧化物过滤除去。滤液真空浓缩，残留物另加乙醚溶解使存留的痕量三苯基膦氧化物沉淀。过滤该混合物并真空浓缩滤液。残留物在WATERS PREP 500 LC上通过硅胶色谱法纯化，用10%乙酸乙酯/己烷到30%乙酸乙酯/己烷进行8-L梯度淋洗，得到含非对映异构体的各洗脱液部分，3SR，4aRS，6SR，8aRS(第三部分)和3SR，4aRS，6RS，8aRS(第一部分)以及它们的混合物(第二部分)。标题化合物总产量为10.73g。
D.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于无水乙腈(70ml)的实施例7C的异构体3SR，4aRS，6SR，8aRS(8.33g)，硫代四唑(2.58g)和三乙胺(4.65g)溶液被加热到80℃。二十小时后，反应液在乙酸乙酯和10%硫酸氢钠之间分配。分开各相，水相另用乙酸乙酯萃取(3次)。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化残留物，用乙酸/乙酸乙酯/甲苯(4∶36∶60)洗脱。合并含标题化合物的各洗脱液部分并真空浓缩。残留物用甲醇稀释并真空浓缩，然后用氯仿稀释并真空浓缩，得到8.91g标题化合物。
E.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十异喹啉-3-羧酸溶于6N盐酸(100ml)的实施例7D化合物(8.91g)溶液加热到90℃3小时，将溶液冷却到室温，过滤，滤饼用水和丙酮洗涤。固体在室温真空下干燥约18小时，得到5.36g标题化合物盐酸盐。熔点285℃。
对C12H19N5O2S·HCl分析的计算值C，43.71;H，6.09;N，20.98。实测值C，43.43;H，6.17;N，20.77。
F.制(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[1(2)H-四唑-5-基硫代甲基]十氢异喹啉-3-羧酸从实施例7C得到的3SR，4aRS，6RS，8aRS异构体通过实施例7D和7E描述的方法转变成标题化合物。标题化合物在DOWEX 50×8上进行离子交换色谱法纯化，用10%吡啶/水洗脱。熔点257℃。
对C12H19N5O2S分析的计算值C，48.46;H，6.44;N，23.55;S，10.78。
实测值C，48.21;H，6.55;N，23.25;S，11.08。
实施例8(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸(8)和(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸(9)A.制备6-(苄氧羰基亚甲基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯先经己烷洗涤的，悬浮于四氢呋喃(200ml)中的氢化钠(3.11g)用溶于四氢呋喃(50ml)的乙酸苄基二乙基鏻(22.2g)处理。30分钟后，形成的清亮溶液用溶于四氢呋喃(80ml)的实施例5C化合物(20g)的溶液处理。在室温下5小时后，反应液用水(100ml)和盐水(100ml)处理。分离有机相，水相用乙醚(2×100ml)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥、过滤，真空浓缩。残留物在WATERS PREP 500 LC上通过硅胶色谱法纯化，用己烷到50%乙酸乙酯/己烷进行8-L梯度淋洗，得到26.3标题化合物。
B.制备6-羧甲基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯在乙酸乙酯(270ml)中的实施例8A化合物(26.15g)和炭载5%钯(5g)的混合物在室温、氢气压力为60psi条件下进行氢化。4小时后，过滤除去催化剂，滤液真空浓缩。残留物(20.5g)不作进一步纯化用于下一步。
C.制备6-(2-羟乙基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯在0℃，溶于四氢呋喃(200ml)的8B化合物(20.5g)溶液用溶于四氢呋喃(61ml)的2M甲硼烷-甲基硫醚(borane-methylsulfide)溶液处理。4小时后，该溶液小心地用饱和碳酸氢钠溶液处理。形成的混合物用乙醚(300ml)萃取，乙醚萃取液用饱和氯化钠洗涤。碳酸氢钠溶液用乙醚萃取(3次)，合并乙醚萃取液，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到19.34g油状标题化合物。该化合物不进行进一步纯化用于下一步。
D.制备6-(2-溴乙基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(300ml)的三苯基膦(24.3g)溶液被冷却到0℃并用溴(14.9g)处理。另加三苯基膦直到该溶液变成无色。该溶液用溶于二氯甲烷(225ml)的实施例8C化合物(19.34g)和吡啶(9.76g)溶液处理。在0℃15分钟后，反应液用10%硫酸氢钠萃取(2次)。另加水溶解已形成的沉淀，然后该水溶液用乙醚洗涤(2次)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙醚稀释，通过过滤除去三苯基膦氧化物沉淀。该步骤重复两次。残留物在WATERS PREP 500 LC上通过硅胶色谱法纯化，用己烷到30%乙酸乙酯/己烷线性梯度淋洗，得到含非对映异构体3SR，4aRS，6RS，8aRS(第一部分)和3SR，4aRS，6SR，8aRS(第三部分)、以及它们的混合物(第二部分)的各洗脱液部分。合并含3SR，4aRS，6RS，8aRS异构体的洗脱液部分并真空浓缩得到3.71g。合并含3SR，4aRS，6SR，8aRS异构体的洗脱液部分并真空浓缩得到5.27g。
E.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙腈(18ml)的实施例8D 3SR，4aRS，6SR，8aRS异构体(2.0g)、硫代四唑(0.6g)和三乙胺(1.5ml)的溶液加热到85℃约18小时。在继续加热条件下另向反应液加入硫代四唑(0.12g)和三乙胺(0.2ml)。四小时后，反应液被冷却并如实施例7D相同方式处理。残留物经硅胶快速色谱纯化，用乙酸/乙酸乙酯/己烷(4∶36∶60)洗脱，得到2.05g标题化合物。
F.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]-十氢异喹啉-3-羧酸溶于6N盐酸(25ml)的实施例8E化合物(1.9g)加热回流约18小时。让反应液冷却到室温并真空浓缩。残留物在DOWEX 50×8-100上通过离子交换色谱法纯化，用10%吡啶/水洗脱。含标题化合物的各洗脱液部分合并并真空浓缩。残留物用水稀释，引起标题化合物结晶。过滤分离结晶物并用水、丙酮、乙醚洗涤滤饼。母液真空浓缩，残留物作同样处理得到二次结晶。合并结晶物在真空、60℃干燥，得到0.94g标题化合物。熔点185℃。
对C13H21N5O2S·0.5H2O·0.25C3H6O分析的计算值C，49.30;H，7.07;N，20.90。实测值C，49.48;H，6.98;N，21.25。
G.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸实施例8D的3SR，4aRS，6RS，8aRS异构体用描述于实施例8E和F相同步骤转变为标题化合物。熔点201℃。
对C13H21N5O2S·0.8H2O分析的计算值C，47.92;H，6.99;N，21.49。实测值C，47.95;H，6.91;N，21.47。
实施例9(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰胺基]-十氢异喹啉-3-羧酸(3)A.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-(氰甲基)胺基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙醇(100ml)中的实施例5C的化合物(8.0g)和氨基乙腈盐酸盐(25.15g)溶液在室温用粉未状4
分子筛(8.0g)处理。20分钟后，该混合物用氰基氢硼化钠(1.7g)处理。在室温下18小时后，反应混合物经CELITE过滤，用乙醇洗涤固体。滤液真空浓缩。残留物溶于二氯甲烷并用15%氢氧化钠洗涤该溶液。分离各相，水相用二氯甲烷和乙醚(2次)萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(50∶49∶1)洗脱，得到7.0g标题化合物。
B.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[N-(氰甲基)甲酰胺基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于干燥的THF(100ml)中的实施例9A化合物(1.5g)溶液用甲酸乙酸酐(formic acetic anhydride)(1.3g)处理。在室温一小时后，反应溶液真空浓缩。残留物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各相，有机相用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物溶入乙酸乙酯并真空浓缩。该步骤重复四次。残留物用硅胶快速色谱纯化，用甲醇/己烷/乙酸乙酯(2∶23∶75)洗脱，得到1.0g标题化合物。
C.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰胺基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯将实施例9B化合物和三丁基叠氮化锡(10ml)的混合物加热到80℃。四天后，反应混合物中另加三丁基叠氮化锡(3ml)。再过三天后，反应混合物冷却到室温并用乙醚(100ml)稀释。该溶液用气体氯化氢处理得到白色固体。该混合物用乙腈(100ml)稀释并用己烷萃取(5次)。乙腈相真空浓缩得到白色标题化合物固体。
D.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰胺基]-2-羧甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸溶于乙醇(50ml)的实施例9C化合物(1g)溶液用1N氢氧化钠(2.75ml)处理。约18小时后，反应混合物真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯并另加乙醇(1ml)，然后加入己烷直到该溶液变成混浊状。形成的溶液放置在冰箱中4小时。除去液体，结晶用己烷漂洗(三次)。结晶物溶于丙酮并真空浓缩。残留物溶于乙醇(20ml)并用1N氢氧化钠(5ml)处理。约18小时后，将溶液PH值调到PH4.0，形成的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分开各相，并且水相用乙酸乙酯萃取(三次)。水层真空浓缩得到标题化合物。
E.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰胺基]十氢异喹啉-3-羧酸溶于氯仿(10ml)的实施例9D化合物溶液用碘代三甲基甲硅烷(1.1ml)处理，形成的溶液加热回流。两小时后，反应混合物冷却至室温。该混合物在水和乙醚间分配。分离各相，水相用乙醚萃取(三次)，然后真空浓缩。残留物在DOWEX 50×8上通过离子交换色谱法纯化，用10%吡啶/水洗脱，得到110mg标题化合物。熔点117-122℃。
对C13H20N6O3·1.3H2O分析的计算值C，47.06;H，6.86;N，25.33。实测值C，46.63;H，6.71;N，25.98。
实施例10(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)丙-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸(6)A.制备6-次甲基(Methylidine)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溴化甲基三苯基鏻(76.3g)加到THF(800ml)中。该混合物在室温搅拌15分钟，然后过滤。滤液在约50℃真空浓缩30分钟至干。残留物悬浮于THF(220ml)并将形成的混合物冷却至0℃。该冷却的混合物用溶于THF(213.6ml)的1M双(三甲基甲硅烷基)氨化钠处理。15分钟后，形成的溶液加到溶于THF(320ml)的实施例5C外消旋化合物(43.23g)冷(0℃)溶液中，直到淡黄色不消褪。反应混合物用水(250ml)和乙醚(500ml)处理，分离各相。有机相用水(10ml)萃取，并且水相用乙醚萃取(2次)。合并有机相，干燥，真空浓缩。残留物悬浮于25%乙酸乙酯/己烷，形成的混合物在室温搅拌。1小时后，过滤该混合物，用25%乙酸乙酯/己烷漂洗固体。滤液真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到40.67g标题化合物。
B.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-羟甲基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(285ml)的实施例10A化合物(40.67g)冷(0℃)溶液用10M甲硼烷一甲基硫醚溶液(9.7ml)处理。在0℃两小时后，让反应物升温到室温。21/2小时后，反应混合物冷却到0℃并用乙醇(25ml)、3N氢氧化钠(200ml)和30%过氧化氢(200ml)处理。在0℃30分钟后，使反应混合物升温到室温。在室温下二小时后，该混合物用乙醚萃取(3次)。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物在WATERS PREP 500 LC上通过硅胶色谱法纯化，用己烷到60%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到40.36g标题化合物。
C.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-甲酰-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(250ml)的二甲亚砜(22.1ml)溶液被冷却到-78℃并用草酰氯(13.05ml)处理。5分钟后，该冷却溶液用溶于二氯甲烷(150ml)的实施例10B化合物(37.34g)溶液处理。15分钟后，该混合物用三乙胺(86.9ml)处理。在-78℃45分钟后，使反应混合物升温到室温并用10%硫酸氢钠(500ml)和乙醚(500ml)处理。分离各相并用乙醚萃取水相(2次)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物不做进一步纯化用于下一步。
D.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-(苄基2-羧亚乙基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯先经己烷洗涤、悬浮于THF(50ml)的氢化钠(1.13g)加到乙酸苄基二乙基鏻(1.8g)中。在室温下15分钟后，该混合物冷却到约0℃。该冷却混合物用溶于四氢呋喃(25ml)的实施例10C化合物(5.60g)溶液处理。15分钟后，使反应混合物升温到室温。该混合物用水和乙醚处理。分离有机相，水相用乙醚萃取(2次)。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱法纯化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7.35g标题化合物。
E.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-(2-羧乙基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯在乙酸乙酯中的实施例10D化合物(7.21g)和炭载5%钯(2.5g)混合物在室温，氢气压力为60psi下加氢。4小时后，该混合物经CELITE过滤，滤液真空浓缩得6.18g标题化合物和起始原料的混合物。该混合物进行第二次加氢得到标题化合物。该产物不进行进一步纯化直接用于下一步。
F.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-(3-羟丙-1-基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(40ml)的实施例10E化合物(5.7g)溶液用溶于THF(17ml)的2M甲硼烷一甲基硫醚溶液处理。在0℃三小时后，该溶液用水处理。操作与实施例8C描述相同。残留物用快速硅胶色谱法纯化、用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.71g标题化合物。
G.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-(3-氰丙-1-基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(10ml)的三苯基膦(3.15g)溶液被冷却到0℃并用溴(1.92g)处理。另加三苯基膦直到该溶液变成无色。该溶液用溶于二氯甲烷(10ml)的实施例10F化合物(1.96g)和吡啶(1.5ml)溶液处理。使反应混合物升温到室温。在室温2小时后，该反应液用10%硫酸氢钠萃取(二次)。另加水溶解形成的沉淀，然后合并的水相用乙醚洗涤。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙醚稀释，三苯基膦氧化物沉淀过滤除去。该步骤重复两次。
将上段的产物及氰化钠(0.59g)溶于二甲亚砜(10ml)的溶液加热到60℃。两小时后，让该溶液冷却到室温并用50%盐水(50ml)处理。形成的混合物用二氯甲烷萃取(5次)并用乙醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱法纯化，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.72g标题化合物。
H.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)丙-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸实施例10G的化合物(1.62g)和三苯基叠氮化锡(4.1g)的混合物加热到90℃。三天后，该混合物用6N盐酸(50ml)处理，生成的混合物加热至100℃。约18小时后，使该反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷和乙醚萃取。水相真空浓缩。残留物在DOWEX 50×8-100上通过离子交换色谱法纯化，用10%吡啶/水洗脱，得到390mg标题化合物。熔点207℃。
对C14H23N5O2·0.75H2O分析的计算值C，54.79;H，8.05;N，22.82;实测值C，55.08;H，7.85;N，22.86。
实施例11(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)甲氧甲基]十氢异喹啉-3-羧酸(7)A.制备6-羟甲基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于1N盐酸(85ml)和乙腈(335ml)中的实施例6A化合物(20g)溶液在室温放置。45小时后，该反应物在乙醚(1L)和饱和碳酸氢钠(200ml)之间分配。分离各相，水相用乙醚萃取(3×80ml)。合并有机相，干燥，过滤，真空浓缩。
溶于乙醇(170ml)的上段残留物溶液冷却到0℃。该冷却液用氢硼化钠(2.4g)处理。十分钟后，反应液真空浓缩。该残留物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配。干燥有机相，过滤并真空浓缩得到油状标题化合物。该物质不经进一步纯化用于下一步。
B.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)和(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-(氰甲氧)甲基-2-甲氧羰基-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(50ml)的实施例11A化合物(4.79g)和N，N-二异丙基乙基胺(5.2g)溶液冷却到0℃并用氯甲基甲基醚(1.54g)处理。反应混合物保持在约0℃30分钟，然后使反应混合物升温到室温。约三小时后，另加入氯甲基甲基醚(0.5ml)。约18小时后，该反应液用10%硫酸氢钠处理。分离各相，水相用乙醚萃取(2次)。合并有机相，干燥，过滤并真空浓缩。残留油状物溶于二氯甲烷(50ml)，形成的溶液用三甲基甲硅烷基氰化物(9.63ml)处理。该溶液冷却到0℃并用三氟化硼醚合物(5.92ml)处理。使形成的溶液升温至室温。在室温下1小时后，反应混合物用10%碳酸钾(100ml)处理。分离各相，水相用二氯甲烷(2次)和乙醚萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱法纯化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到各非对映异构体，3SR，4aRS，6SR，8aRS(第二部分)和3SR，4aRS，6RS，8aRS(第一部分)。标题化合物的总产量2.85g。
C.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)甲氧基甲基]十氢异喹啉-3-羧酸由实施例11B得到的异构体(3SR，4aRS，6SR，8aRS)(1.95g)和三丁基叠氮化锡(3.83g)组成的混合物加热到80℃。三天后，反应混合物用6N盐酸(20ml)处理并加热到90℃。约18小时后，让反应混合物冷却到室温。含白色沉淀的冷却混合物用乙醚稀释并过滤。固体用乙醚(3次)和丙酮洗涤，然后在60℃真空干燥，得到1.16g标题化合物。熔点263℃。
对C13H21N5O3·HCl分析的计算值C，47.06;H，6.68;N，21.11。实测值C，46.80;H，6.85;N，21.07。
实施例12(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)丁-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸(10)A.制备6-(3-氧代丙-1-基)-2-甲氧羰基-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(10.2ml)的二甲基亚砜(0.98g)的溶液冷却到-78℃并用草酰氯(0.53ml)处理。两分钟后，溶于二氯甲烷(6ml)的实施例10F化合物(1.65g)溶液加到该冷溶液中。15分钟后，该反应液用三乙胺(3.5ml)处理，使形成的混合物在45分钟内升温到室温。该反应混合物接着用10%亚硫酸氢钠和乙醚处理。分离各相，水相用乙醚萃取(2次)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物不经进一步纯化用于下一步。
B.制备6-(4-氰基丙-3-烯-1-基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯先用己烷洗涤过的氢化钠(0.28g，60%)在THF(7.5ml)中的悬浮液冷却至0℃。在0℃用二乙基氰基甲基膦酸酯(1.25g)处理该冷却的混合物。30分钟后，用实施例12A的化合物(1.72g)在无水THF(5ml)中的溶液处理该混合物，并使得到的混合物升温至室温。30分钟后，用水(30ml)处理反应混合物，并用乙醚萃取(3次)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
C.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-(4-氰基丁-1-基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于甲醇(50ml)的实施例12B化合物(1.76g)的溶液用镁(2.45g)处理。4小时后，反应混合物用1N盐酸(250ml)处理，形成的混合物用乙醚萃取(3次)。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱法纯化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到两种产物。含第一种产物也就是标题化合物的部分经真空浓缩得到0.56g。含第二种产物也就是标题化合物的甲酯的部分合并得到0.41g。这些产物被合并用于下一步。
D.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)丁-1-基]十氢异喹啉-3-羧酸由实施例12C的化合物(0.97g)和三丁基叠氮锡(1.78g)组成的混合物加热到60℃。三天后，该混合物用6N盐酸(60ml)处理并加热到100℃。加热18小时后，使该混合物冷却到室温。用乙醚对该混合物萃取(6次)，水相真空浓缩。残留物在DOWEX 50×8上用离子交换色谱法纯化，用10%吡啶/水洗脱。含标题化合物部分被合并并真空浓缩。残留物用水稀释并真空浓缩。重复该步骤。残留物用水和丙酮混合物(1∶1)稀释，过滤收集固体物质。该物质在60℃真空干燥，得到0.70g标题化合物。
对C15H25N5O2·1.3H2O分析的计算值C，54.46;H，8.41;N，21.17。实测值C，54.48;H，8.30;N，20.99。
实施例13(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-磺乙基)十氢异喹啉-3-羧酸(12)A.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-(2-磺乙基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙醇(11ml)和水(18ml)的实施例8D中3SR，4aRS，6RS，8aRS异构体(1.8g)的溶液用亚硫酸钠(0.64g)处理，形成的混合物加热回流。加热18小时后，向反应混合物中另加亚硫酸钠(0.59g)。再过18小时后，反应液真空浓缩。残留物在乙醚和水之间分配。分离各相，乙醚相用水萃取。合并水相并真空浓缩。该物质不经进一步纯化用于下一步。
B.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-磺乙基)十氢异喹啉-3-羧酸溶于6N盐酸(80ml)的实施例13A化合物溶液加热回流。18小时后，该溶液冷却到室温并真空浓缩。残留物在BIO RAD AG1×8(氢氧化物形式)上用离子交换色谱法纯化，用6N乙酸洗脱，得到0.88g标题化合物。熔点265℃。
对C12H21NO5S·0.25H2O分析的计算值C，48.71;H，7.32;N，4.73。实测值C，48.53;H，7.39;N，4.50。
实施例14(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(3-羟基异噁唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(13)
A.制备3-溴-5-羟基甲基异噁唑由碳酸氢钾(32.5g)、水(4.4ml)和乙酸乙酯(395ml)组成的混合物中加入炔丙醇(12.1g)。在7小时内，形成的混合物用溶于乙酸乙酯(44ml)的二溴甲醛肟(21.97g)处理。约18小时后，反应混合物用水(150ml)处理。分离各相，有机相用水和盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。该物质不经进一步纯化用于下一步。
B.制备3-溴-5-羧基异噁唑溶于丙酮的实施例14A化合物(35.2g)的溶液用Jones试剂(950ml)处理。6小时后，反应混合物用异丙醇(1L)处理。形成的混合物经CELITE过滤，滤液真空浓缩。残留物溶于乙醚并用水萃取。合并水萃取液并用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到34.1g标题化合物。
C.制备5-羧基-3-甲氧异噁唑由实施例14B化合物(34.1g)、氢氧化钾(169g)、甲醇(580ml)和水(103ml)组成的溶液加热回流。4小时后，让反应混合物冷却到室温。该混合物用浓盐酸(450ml)处理，并用水(350ml)稀释。形成的溶液用乙醚萃取(6次)。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用甲苯和甲醇稀释，真空浓缩得到20.2g标题化合物。
D.制备5-羟甲基-3-甲氧异噁唑溶于THF的实施例14C化合物(20.2g)溶液用三乙胺(14.3g)处理并冷却到0℃。向该冷却液中加入溶于THF(35ml)的氯甲酸异丁酯(19.3g)的溶液。1 1/4 小时后，过滤分离沉淀(210ml)并用THF洗涤，滤液被小心地加到溶于水(140ml)的氢硼化钠(13.4g)的溶液中。4 1/2 小时后，反应混合物用1N盐酸处理，形成的混合物用乙醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物在WATERS PREP 500LC上用硅胶色谱法纯化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9.10g标题化合物和1.38g 4-羟甲基-3-甲氧异噁唑。
E.制备5-溴甲基-3-甲氧异噁唑溶于二氯甲烷(425ml)的三苯基膦(27.7g)的溶液被冷却到0℃，用溴(16.9克)处理直到黄色不消褪。另加三苯基膦直到黄色消失。该无色溶液用溶于二氯甲烷(11.4ml)中的实施例14D化合物(9.10g)和吡啶(11.2g)的溶液处理。十分钟后，反应液用10%硫酸氢钠萃取(2次)，合并有机相并用二氯甲烷萃取(2次)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱法纯化，先用10%乙酸乙酯/己烷，接着用20%乙酸乙酯/己烷分步梯度洗脱。含标题化合物部分合并并真空浓缩得到10.8g。
F.制备[(3-甲氧异噁唑-5-基)甲基]磷酸二乙酯溶于甲苯(150ml)的实施例14E化合物(10.8g)的溶液用三乙基亚膦酸酯(18.7g)处理。该溶液加热到约120℃。18小时后，反应液真空浓缩。残留物在WATERS PREP 500LC上用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯到5%乙醇/乙酸乙酯进行线性梯度洗脱，得到11.77g标题化合物。
G.制备6-[2-(3-甲氧异噁唑-5-基)乙烯基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(10ml)的实施例14F化合物(3.71g)的溶液冷却到-17℃并用溶于THF(14.9ml)中的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液处理。30分钟后，该溶液用溶于THF(10ml)的7A化合物(3.15g)的溶液处理。让形成的溶液升温到室温。1 1/2 小时后，反应液用水处理并用乙醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱法纯化，用15%乙二醇二乙酸酯/甲苯洗脱，得到2.95g标题化合物。
H.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-(3-甲氧异噁唑-5-基)乙基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯在乙酸乙酯(50ml)中的实施例14G化合物(2.33g)和炭载5%钯(2.33g)的混合物在氢气压力为60psi下加氢。在室温6小时后，反应混后物经CELITE过滤，滤液真空浓缩。残留物用氯仿稀释并真空浓缩。该残留物用快速硅胶色谱法纯化，用5%乙酸乙酯/甲苯到15%乙酸乙酯/甲苯线性梯度洗脱，得到1.0g标题化合物。
I.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-(3-羟异噁唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸由实施例14H化合物(0.92g)和48%氢溴酸组成的混合物加热回流。三小时后，让反应混合物冷却到室温并真空浓缩。残留物用水稀释并真空浓缩。该残留物用水稀释并过滤分离固体。固体物质用丙酮洗涤并在室温真空干燥，得到0.26g。该物质进一步用DOWEX50X8进行离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱，得到0.115g标题化合物。熔点256℃。
对C15H22N2O4·1.0H2O分析的计算值C，57.67;H，7.74;N，8.96。实测值C，57.78;H，7.75;N，9.07。
实施例15(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(14)A.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[2-(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于无水二甲基甲酰胺(92ml)的实施例7C的化合物(9.22g)的溶液用1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(3.09g)和三乙胺(6.19g)处理。形成的溶液加热到100℃约18小时。冷却的反应液用10%硫酸氢钠(200ml)处理，并用氯仿/乙酸乙酯(1∶1)和乙醚萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物在真空加热到50℃除去残留的二甲基甲酰胺。该残留物用WATERS PREP LC 2000进行硅胶色谱纯化，用35%乙酸乙酯/己烷到乙酸乙酯线性梯度洗脱。合并含标题化合物部分并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸和盐水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到9.37g标题化合物。
B.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[2-(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸在6N盐酸(10ml)中的实施例15A化合物(1.77g)被加热到100℃。约18小时后，反应混合物真空浓缩。残留物用离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱。合并含标题化合物部分并真空浓缩。残留物用水稀释并真空浓缩。该步骤重复4次，然后残留物真空干燥过夜。该物质溶于丙酮并加热回流1小时。让该混合物冷却到室温，过滤分离标题化合物。用丙酮和乙醚洗涤固体，然后在40℃真空干燥，得到0.37g标题化合物。
对C13H20N4O2S·2.0H2O分析的计算值C，46.97;H，7.27;N，16.85。实测值C，46.88;H，7.33;N，16.74。
实施例16(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氢异喹啉-3-羧酸(15)溶于二氯甲烷(105ml)的实施例15A化合物(9.37g)的溶液用3-氯过氧苯甲酸(13.25g)分三批在30分钟内加入处理。在室温约18小时后，反应混合物真空浓缩。用快速硅胶色谱法纯化残留物，先用50%乙酸乙酯/己烷(500ml)接着用乙酸乙酯(2L)分步梯度淋洗，得到8.98g清亮油状物。
该清亮油状物用6N盐酸(250ml)处理并加热到110℃。约18小时后，让反应混合物冷却到室温并真空浓缩。残留物溶入水(100ml)中，形成的溶液用乙醚萃取。分离各相，水相真空浓缩。残留物用DOWEX 50X8离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱。含标题化合物部分合并并真空浓缩。残留物用水稀释并真空浓缩。该步骤重复两次，残留物真空浓缩约18小时。该残留物用丙酮(250ml)稀释并回流1小时。过滤分离标题化合物，然后用丙酮和乙醚洗涤。固体在60℃真空干燥约18小时得到3.56g标题化合物。
对C13H20N4O4S·H2O分析的计算值C，45.08;H，6.40;N，16.17。实测值C，45.40;H，6.31;N，16.39。
实施例17(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-((N-甲磺酰)甲酰胺基)-乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(16)A.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-((N-甲磺酰)甲酰胺基)乙基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于无水THF(25ml)的1，1′-羰基二咪唑(1.9g)的溶液用溶于THF(25ml)的实施例10E化合物(4g)的溶液处理。形成的溶液加热回流1小时，然后冷却到室温。该冷却液用甲磺酰胺(1.11g)处理。十分钟后，该溶液用溶于THF(10ml)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.8g)的溶液处理。约18小时后，该溶液用1N盐酸(150ml)处理。形成的混合物用乙醚萃取。合并乙醚萃取液并用饱和碳酸氢钠萃取。分离各相，水相用5N盐酸酸化。酸化的水层用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4.35g标题化合物。
B.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-((N-甲磺酰基)甲酰胺基)乙基]-2-甲氧羰基-十氢异喹啉-3-羧酸溶于乙醇(45ml)的实施例17A化合物溶液用1N氢氧化钠(22.6ml)处理。在室温18小时后，反应液真空部分浓缩除去乙醇。残留物用乙酸乙酯萃取。水层用5N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并真空干燥得到3.7g标题化合物。该物质不经进一步纯化用于下一步。
C.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-((N-甲磺酰基)甲酰胺基)-乙基]十氢异喹啉-3-羧酸溶于氯仿(40ml)的实施例17B化合物(3.7g)的溶液用碘代三甲基甲硅烷(11.4g)处理。该溶液加热回流2小时，然后真空浓缩。残留物用水(25ml)处理，用乙醚萃取并真空浓缩。用DOWEX 50X8-100离子交换纯化，用10%吡啶/水洗脱，得到2.75g标题化合物。熔点208-215℃。
对C14H24N2O5S分析的计算值C，50.59;H，7.28;N，8.43。实测值C，50.36;H，7.47;N，8.55。
实施例18(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(N(1(2)H-四唑-5-基)甲酰胺基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(17)A.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-(N(1(2)H-四唑-5-基)甲酰胺基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于干燥THF(25ml)的实施例10E化合物(4g)溶液用溶于干燥THF(25ml)的1，1′-羰基二咪唑(1.9g)溶液处理。形成的溶液加热回流1小时，并用5-氨基四唑(1g)处理。加热回流18小时后，反应液冷却到室温。该冷却液用1N盐酸(150ml)处理，并用乙醚萃取。合并有机萃取液并用饱和碳酸氢钠溶液萃取。合并碳酸氢盐水液萃取液，用5N盐酸酸化并用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4.6g标题化合物。
B.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-(N(-1(2)H-四唑-5-基)甲酰胺基)乙基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸溶于乙醇(45ml)的实施例18A化合物(4.4g)的溶液用1N氢氧化钠(23.7ml)处理。在室温18小时后，该溶液真空部分浓缩除去乙醇。残留物用5N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到3.9g标题化合物。
C.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(N-(1(2)H-四唑-5-基)甲酰胺基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸溶于氯仿(45ml)的实施例18B化合物(3.9g)的溶液用碘代三甲基甲硅烷(12.3g)处理。形成的溶液加热回流2小时，该溶液真空浓缩并用水(30ml)处理残留物。该混和物用乙醚萃取，然后水层真空浓缩。残留物用DOWEX 50X8-100离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱，得到3.1g标题化合物。熔点＞220℃。
对C14H22N6O3·2.3H2O分析的计算值C，46.22;H，7.37;N，23.10。实测值C，46.13;H，7.65;N，23.14。
实施例19(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲基乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(18)A.制备2-甲氧羰基-6-三氟甲磺酰八氢异喹啉-3-羧酸乙酯双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(100ml，溶于THF的1M溶液)加入无水THF(180ml)中并冷却到-78℃，用溶于无水THF(180ml)并冷却到-78℃，用溶于无水THF(60ml)的实施例5C外消旋体化合物(25.8g)溶液处理。在-78℃一小时后，该冷却液用溶于THF(100ml)的N-苯基三氟甲磺酰亚胺(32.5g)溶液处理。让该溶液升温到室温。约3小时后，反应液用乙醚(100ml)稀释并用10%硫酸氢钠萃取。合并水相萃取液并用乙醚萃取(3次)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用WATERS PREP 500 LC硅胶色谱纯化，用己烷到25%乙酸乙酯/己烷8-L梯度洗脱，得到24.4g标题化合物。
B.制备6-(2-氰基-1-甲基乙烯基)-2-甲氧羰基八氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二甲基甲酰胺(21ml)的实施例19A化合物(2.5g)溶液(在使用前用氮气脱气)，用丁烯腈(1g)、三乙胺(2.1g)和氯化二(三苯基膦)钯(Ⅱ)(97mg)处理。该混合物在氮气下加热到约70℃到约80℃。在约75℃约18小时后，反应混合物用水(100ml)处理。该混合物用乙醚/己烷(1∶1)萃取。合并有机萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.17g标题化合物。
C.制备6-(2-氰基-1-甲基乙基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯在乙醇(80ml)中的实施例19B化合物(1.1g)和炭载5%钯的混合物在氢气压力为60psi室温下进行加氢。6小时后，过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。残留物溶于乙酸乙酯，形成的溶液通过0.2μ ACCODISC过滤。残留物用快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)到乙酸乙酯/己烷(3∶7)进行线性梯度洗脱，得到0.66g标题化合物。
D.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲基乙基]十氢异喹啉-3-羧酸实施例19C化合物(600mg)加入三丁基叠氮化锡(1.18g)中，该混合物加热到约80℃。4天后，该混合物用6N盐酸(5ml)处理并加热回流。加热18小时后，让该混合物冷却到室温。用乙醚萃取该混合物，水相真空浓缩。残留物用DOWEX 50X8-100离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱，得到0.37g标题化合物。
对C14H23N5O2·1.1H2O分析的计算值C，53.69;H，8.11;N，22.36。实测值C，53.63;H，8.01;N，22.16。
实施例20
(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(19)A.制备6-(2-氰基-1-苯乙烯基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二甲基甲酰胺(21ml)的实施例19A化合物(2.5g)的溶液(在使用前用氮气脱气)，用丁烯腈(1.94g)，三乙胺(2.1g)和氯化二(三苯基膦)钯(Ⅱ)(97mg)处理。该混合物在氮气氛下加热到约70℃到约80℃。在约75℃加热约18小时后，反应混合物用水(100ml)处理。该混合物用乙醚/己烷(1∶1)萃取。合并有机萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)到乙酸乙酯/己烷(3∶7)线性梯度洗脱，得到1.45g标题化合物。
B.制备6-(2-氰基-1-苯乙基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯在乙醇(85ml)中的实施例20A化合物(1.35g)和炭载5%钯的混合物在室温氢气压力为60Psi氢化。6小时后，过滤除去催化剂。真空浓缩滤液。溶入乙酸乙酯，经约0.2μ ACCODISC过滤。真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)到乙酸乙酯/己烷(2∶3)线性梯度洗脱，得到0.61g标题化合物。
C.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氢异喹啉-3-羧酸实施例20B化合物(0.59g)加入三丁基叠氮化锡(6g)中，该混合物加热到约80℃。四天后，该混合物用6N盐酸(5ml)处理并加热回流。该混合物用乙醚萃取并且水相真空浓缩。残留物用DOWEX 50X8-100离子交换色谱纯化，用10%吡啶洗脱，得到0.38g标题化合物。
对C19H25N5O2·1.8H2O·0.25C3H6O分析的计算值C，58.95;H，7.54;N，17.40。实测值C，59.29;H，6.71;N，17.01。
实施例21(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(3-羟基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]十氢异喹啉-3-羧酸(20)A.制备3-羟甲基-4-羟基-1，2，5-噻二唑溶于乙腈(270ml)的2-氨基-3-羟基丙酰胺盐酸盐(20.25g)溶液用N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(172g)处理。一小时后，该溶液冷却到0℃并用三乙胺(20ml)处理。约5分钟后，形成的溶液用溶于乙腈(113.25ml)的冷凝二氧化硫(30.75ml)溶液处理。加完二氧化硫溶液后，移去冰浴并让反应混合物升温到室温。三小时后，反应混合物置入冰箱过夜。在室温下2小时后，反应混合物用水(8.55ml)处理。十五分钟后，形成的混合物真空浓缩。残留物用水(400ml)处理并用二氯甲烷萃取。清除掉有机萃取液，水相真空浓缩。残留物用THF(250ml)处理，在超声浴中振荡并过滤。THF滤液真空浓缩。该残留物溶入热丙酮(36ml)，形成的溶液用氯仿(165ml)处理。该混合物在蒸汽浴中浓缩到体积约165ml，然后过滤。滤液浓缩到约150ml，冷却，超声浴振荡，冷冻，得到5.9g标题化合物。
B.制备3-羟基-4-碘甲基-1，2，5-噻二唑溶于无水乙腈(90ml)的实施例21A化合物(5.90g)溶液用N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(18.59g)和碘代三甲基甲硅烷(26.80g)处理。形成的溶液加热到55℃15小时，然后让其放置于室温3 1/2 小时。真空浓缩反应混合物，并溶于氯仿(300ml)。用水洗涤有机溶液，再用1N亚硫酸氢钠洗涤，再加入水洗涤。真空浓缩有机层，残留物用乙腈(62ml)和水(6.4ml)处理。在室温下40分钟后，该混合物真空浓缩。残留物用乙腈(8.3ml)处理，过滤，用乙腈洗涤固体物质。真空浓缩滤液，然后用水(20.8ml)处理。在室温下15分钟后，过滤该混合物，用水洗涤固体物质。该物质在60℃真空干燥，得到5.99g标题化合物。
C.制备3-二苯基甲氧基-4-碘代甲基-1，2，5-噻二唑溶于二氯甲烷(100ml)的实施例21B化合物(5.99g)的溶液用二苯基重氮甲烷(4.8g)处理。十分钟后，另加入二苯基重氮甲烷。十分钟后，反应液用乙酸处理，然后真空浓缩。残留物用WATERS PREP 500 LC硅胶色谱纯化，用己烷到50%乙酸乙酯/己烷8-L梯度洗脱，得到6.35g标题化合物。
D.制备3-(二乙基膦酰甲基)-4-二苯甲氧基-1，2，5-噻二唑溶于甲苯(120ml)的实施例21C化合物(6.05g)和亚磷酸三乙酯(4.92g)的溶液加热回流。约18小时后，另加入亚磷酸三乙酯(0.25当量)。约三小时后，反应混合物冷却到室温并真空浓缩。残留物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到5.71g标题化合物。
E.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(3-二苯甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯首先经己烷洗涤过的，悬浮于新蒸馏的四氢呋喃(25ml)中的氢化钠(0.49g)冷却到0℃，用溶于四氢呋喃(5ml)的实施例21D化合物(5.10g)溶液处理。约30分钟后，该溶液用溶于四氢呋喃(15ml)的实施例7A化合物(3.45g)的溶液处理。让该混合物升温到室温。30分钟后，该反应用实施例14G描述的方法处理，得到5.43g标题化合物。
F.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(3-羟基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(119ml)的实施例21E化合物(5.43g)溶液冷却到0℃并用三乙基甲硅烷(11.22g)和三氟乙酸(22.0g)处理。在0℃1小时后，反应混合物真空浓缩。残留物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱。含标题化合物部分真空浓缩。残留物溶入氯仿并真空浓缩得到3.55g标题化合物。
G.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(3-羟基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]十氢异喹啉-3-羧酸溶于6N盐酸(约25ml)的实施例21F化合物(1.10g)溶液加热到约90℃。约18小时后，反应液冷却到室温。该混合物用水(15ml)处理。通过加入5N氢氧化钠将溶液PH值调到PH10。该溶液接着用5N盐酸酸化(PH＝5)。过滤分离沉淀，用水、丙酮和乙醚洗涤。在室温真空干燥，得到0.33g标题化合物。熔点239-242℃。
对C17H24N2O4分析的计算值C，63.73;H，7.55;N，8.74。实测值C，63.68;H，7.65;N，8.85。
实施例22(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(1)A.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-氰基-1-乙烯基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯先经己烷洗涤，悬浮于THF(185ml)中的氢化钠(6.98g，60%)用氰甲基磷酸二乙酯(30.93g)处理。形成的混合物冷却到0℃并用溶于THF(185ml)的实施例10C化合物(37.1g)的溶液处理。45分钟后，反应混合物用10%硫酸氢钠(200ml)和乙醚(400ml)处理。分离各相，水相用乙醚萃取(2次)，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到37.84g标题化合物。
B.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-氰乙基)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于甲醇(1150ml)的实施例22A化合物(37.8g)溶液用镁(57.4g)处理。室温下15分钟后，反应混合物在冰-水浴中冷却。1 1/2 小时后反应混后物用二氯甲烷(1.5L)处理并用CELITE过滤。滤液分成两部分，每部分用10%硫酸钠(2L)萃取。分离各相，水相用二氯甲烷(3次)和乙醚(1次)萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用WATERS PREP 500LC硅胶色谱纯化，用己烷到35%乙酸乙酯/己烷线性梯度洗脱，得到含标题化合物及相应甲酯、以及它们的混合物部分。这些部分合并并真空浓缩，得到28g标题化合物和相应甲酯的混合物。
C.制备(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸实施例22B化合物(27.96g)和三丁基叠氮化锡(57.96g)组成的混合物加热到80℃。48小时后，该混合物用6N盐酸(200ml)处理并加热到90℃。加热约18小时后，让该混合物冷却到室温。该混合物用水处理并调节PH值到5。真空浓缩该混合物得到一个含白色沉淀溶液，过滤分离固体物质并用水和丙酮洗涤，得到13.42g标题化合物。熔点220℃。
对C13H21N5O2·0.5H2O分析的计算值C，54.15;H，7.69;N，24.29。实测值C，53.81;H，7.25;N，24.26。
实施例23(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(2)A.制备6-甲酰-2-甲氧羰基十氢异唑啉-3-羧酸乙酯溶于乙腈(155ml)的实施例6A化合物(28.85g)和1N盐酸(52ml)溶液在室温放置。4 1/2 小时后，反应混合物用乙醚(1.5L)和饱和碳酸氢钠(500ml)稀释。分离各相，水相用乙醚萃取(2次)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。该物质不经进一步纯化用于下一步。
B.制备6-(2-氰乙烯基)-2-甲氧羰基十氢异唑啉-3-羧酸乙酯先经己烷洗涤过的悬浮于THF(114ml)中的氢化钠(5.91g，60%)用氰甲基磷酸二乙酯(22.98g)处理。20分钟后，该混合物冷却到0℃。该冷却反应液用溶于THF(143ml)的实施例23A化合物(27.56g)溶液处理，让反应混合物升温到室温。1小时后，反应混合物用水(200ml)处理并用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到33.79g标题化合物。该物质不经进一步纯化用于下一步。
C.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯在乙醇(285ml)中的实施例22B化合物(9.17g)和炭载5%钯(3.0g)混合物在室温氢气压力为60Psi加氢。6小时后，真空浓缩该混合物。残留物溶于乙酸乙酯，经CELITE过滤，滤液真空浓缩。该物质用氯仿稀释，形成的混合物过滤，真空浓缩滤液。残留物用WATERS PREP 500LC硅胶色谱纯化，用己烷到50%乙酸乙酯/己烷线性梯度洗脱，得到含3SR，4aRS，6SR，8aRS和3SR，4aRS，6RS，8aRS非对映异构体部分以及含它们的混合物部分。标题化合物产量为0.74g。
D.制备(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸实施例23C中3SR，4aRS，6RS，8aRS外消旋体混合物(0.74g)和三丁基叠氮化锡(1.52g)的混合物被加热到80℃。66小时后，该混合物用6N盐酸(11ml)处理并加热到100℃。加热约18小时后，让该混合物冷却到室温并真空浓缩。残留物用水(20ml)处理并加热到约80℃帮助溶解。形成的混合物冷却到室温，经CELITE过滤，用水洗涤固体。滤液和洗液合并并真空浓缩。残留物用DOWEX50X8离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱。含标题化合物部分被合并并真空浓缩，残留物悬浮于丙酮，加热回流1小时，并冷却到室温。形成的混合物被过滤，沉淀物用丙酮和乙醚洗涤。该物质在80℃真空干燥，得到0.36g标题化合物。熔点254-255℃。
对C13H21N5O2·0.5H2O·0.2C3H6O分析的计算值C，54.45;H，7.79;N，23.34。实测值C，54.36;H，7.41;N，23.33。
实施例24(3SR，4aR，6R，8aR)-(-)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(21)A.制备5-(2-羟乙基)-1(2)H-四唑叠氮化钠(34.4g)和甲苯(150ml)组成的混合物用三丁基氯化锡(153ml)处理。在室温下15分钟后，该混合物用3-羟基丙腈(48ml)处理。形成的混合物加热到约90℃。20小时后，加入2摩尔当量6M HCl，形成的混合物加热回流12小时。让反应混合物冷却到室温并转移到分液漏斗(sepratory funnel)。水相被分离并用1，2-二氯乙烷(4×50ml)和乙酸乙酯(100ml)洗涤。真空浓缩水层成为粘稠浆液。该物质用乙醇(180ml)处理并且固体(NaCl)通过过滤除去。滤液真空浓缩得到29.4g标题化合物。
B.制备溴化[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]三苯基鏻在二甲苯(76ml)中的实施例24A化合物(12.80g)用三苯基膦氢溴酸盐(38.48g)处理。形成的粘稠浆液被加热到约150℃，水被共沸蒸馏除去。二小时后，反应混合物冷却到约100℃并用1，2-二氯乙烷(100ml)处理，形成的混合物在约100℃加热30分钟，然后冷却到室温。过滤该混合物得到18.1g标题化合物。滤液真空浓缩至干。通过对残留物用乙酸乙酯重结晶另外得到标题化合物(22.3g)。
熔点222.2℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.82(m，15H)，4.26(m，2H)，3.30(m，2H).
13C NMR(d6-DMSO)δ135.08，135.05，133.73，133.59，130.34，130.17，118.11，116.97.
高分辩率质谱(FAB)对C21H20N4P+分析计算值359.14256。实测值359.14320。
C.制备(3S，4aR，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙烯基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸由实施例4C化合物(0.65g)和实施例24B化合物(1.19g)及二甲基甲酰胺(10ml)组成的混合物冷却到0℃。该冷却的悬浮液用溶于THF(6.0ml)的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液处理。在0℃二小时后，该形成的悬浮液用水(30ml)处理。该形成混合物用乙酸乙酯萃取(4×25ml)。水层用1M HCl酸化到PH2，然后另外用乙酸乙酯萃取(4×25ml)。合并乙酸乙酯液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。
D.制备(3S，4aR，6R，8aR)-(-)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸由实施例24C化合物(0.220g)和炭载10%钯(0.20g)和乙醇(5ml)组成的混合物在室温氢气压力为50Psi加氢。约3天后，反应混合物经CELITE过滤，真空浓缩滤液，该残留物用6M盐酸(6ml)处理并加热回流。约三小时后，反应混合物被冷却到室温。该混合物用乙酸乙酯萃取并真空浓缩水相得到0.179g标题化合物。熔点250-257℃。D＝-30.0°(C＝1，1N HCl)对C13H21N5O2·0.6H2O·0.1C3H6O分析的计算值C，53.98;H，7.77;N，23.66。实测值C，53.62;H，7.38;N，23.32。
实施例25(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(22)A.制备(3S，4aS，8aR)-2-甲氧羰基-6-(甲氧亚甲基)十氢异喹啉-3-羧酸乙酯先经溶于戊烷的THF洗涤并在室温真空干燥的悬浮于四氢呋喃(35ml)中的氯化(甲氧甲基)三苯基鏻(11.9g)在0℃加到溶于THF(34.6ml)的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液中。30分钟后，该反应液被在0℃加到溶于THF(50ml)的实施例4C化合物(7.00g)溶液中。该反应通过加水骤冷。形成的溶液用乙醚稀释，有机相被分离并用水洗涤。合并的有机溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物悬浮于乙酸乙酯/己烷(1∶1)，形成的悬浮液在室温放置10分钟，过滤，滤液真空浓缩。固体物质悬浮于另外的乙酸乙酯/己烷(1∶1)中，在室温搅拌并过滤。合并乙酸乙酯/己烷过滤液并真空浓缩。产物用快速硅胶色谱纯化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.72g标题化合物。
B.(3S，4aR，6R，8aR)-6-甲酰基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙腈(200ml)中的实施例25A化合物(6.72g)溶液用1N盐酸(50.5ml)处理并加热到60℃。约18小时后，让反应液冷却到室温。该混合物用饱和碳酸氢钠处理，形成的混合物用乙醚萃取(3次)。合并的乙醚萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空滤缩得到5.66g标题化合物。
C.制备(3S，4aR，6S，8aR)-6-(2-氰乙烯基)-2-甲氧羰基十氢异唑啉-3-羧酸乙酯先经己烷洗涤，悬浮于THF(10ml)的氢化钠(0.38g，60%)冷却至0℃。该冷却的悬浮液用氰甲基磷酸二乙酯(1.67g)在0℃处理。30分钟后，让该混合物升温到室温并用溶于THF(5ml)的实施例25B化合物(2.0g)溶液处理。15分钟后，反应混合物用水(30ml)处理并用乙醚萃取(3次)。合并有机相并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到2.11g标题化合物。
D.制备(3S，4aR，6S，8aR)-6-(2-氰乙基)-2-甲氧羰基十氢异唑啉-3-羧酸乙酯在乙酸乙酯(125ml)中的实施例25C化合物(62.6g)和炭载10%钯(15.5g)混合物在常压下加氢。在室温下6小时后，经HYFLOW过滤除去催化剂，HYFLOW滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并的滤液在真空浓缩得到58.13g标题化合物。该化合物不经进一步纯化用于下步。
E.制备(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸实施例25D化合物(1.48g)和三丁基叠氮化锡(2.96g)组成的混合物加热到80℃。三天后，反应混合物用甲苯(15ml)和另外的三丁基叠氮化锡(2g)处理，并继续加热。6天后，该反应用6N盐酸(50ml)处理并加热回流。加热18小时后，让反应液冷却到室温。该混合物用乙醚萃取(6次)，水相真空浓缩。残留物用DOWEX 50X8离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱。合并含标题化合物部分并真空浓缩。残留物用水稀释并真空浓缩。重复此步骤。残留物用丙酮稀释并加热回流。加热1小时后，过滤该混合物并用乙醚洗涤固体。该固体物质在60℃真空干燥约18小时，得到1.13g标题化合物。熔点201-209℃。D＝+20.4°(C＝1，1N HCl)对C13H21N5O2·0.75H2O分析的计算值C，53.32;H，7.74;N，23.91。实测值C，53.29;H，7.80;N，24.09。
实施例26制备(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(23)A.制备(3S，4aR，8aR)-6-亚甲基(Methylenyl)-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯由溴化甲基三苯基鏻(16.66g)、溶于THF(18ml)的二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的1M溶液，以及实施例4C化合物(3.1g)进行如实施例10A描述反应得到标题化合物粗产物。该物质用快速硅胶色谱纯化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.88g标题化合物。
B.制备(3S，4aR，6R，8aR)-6-羟甲基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(40ml)的实施例26A化合物(2.82g)冷溶液(0℃)用溶于THF(7.5ml)的甲硼烷-甲基硫醚2M溶液处理。3小时后，反应液用乙醚处理，并用3N氢氧化钠(15ml)和30%过氧化氢(15ml)的混合物处理。在0℃15分钟后，该混合物用10%硫酸氢钠(40ml)处理。分离有机相，水相用乙醚萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用65%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.34g标题化合物。
C.制备(3S，4aR，6S，8aR)-6-溴甲基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(18ml)的三苯基膦(2.23g)的溶液用溴处理直到黄颜色不消褪(1.14g)。另加三苯基膦直到溶液变成无色。该溶液用溶于二氯甲烷(5ml)的实施例26B化合物(1.33g)和吡啶(0.88g)处理。反应混合物保持在0℃25分钟，然后恢复到室温。在室温25分钟后，反应混合物用10%硫酸氢钠(50ml)处理。分离有机相，水相用乙醚萃取。合并有机相，干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.40g标题化合物。
D.制备(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于无水乙腈(12ml)中的实施例26C化合物(1.31g)、硫代四唑(0.41g)和三乙胺(0.73g)溶液加热到80℃。18小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，形成的混合物用10%硫酸氢钠萃取。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(二次)。合并有机相，干燥、过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用乙酸/乙酸乙酯/己烷(4∶36∶60)洗脱，合并含想要化合物部分并真空浓缩。残留物用甲苯处理并真空浓缩，残留物用甲醇处理并真空浓缩，接着用乙酸乙酯处理并真空浓缩。残留物用氯仿处理，形成的混合物过滤，滤液真空浓缩得到1.37g标题化合物。
E.制备(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸溶于6N盐酸(20ml)的实施例26D化合物(1.30g)溶液加热回流4小时。让该溶液冷却到室温并真空浓缩。残留物用DOWEX50X8-100离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱。含标题化合物部分真空浓缩。残留物用丙酮处理，然后加热回流0.5小时。冷却后的混合物过滤，用丙酮和乙醚洗涤固体，然后在60℃真空干燥约18小时，得到0.73g标题化合物。熔点199-207℃。D＝-53.2°(C＝1，1N HCl)对C12H19N5O2S分析的计算值C，48.47;H，6.44;N，23.55。实测值C，48.37;H，6.74;N，23.80。
实施例27(3R，4aS，6R，8aS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(24)标题化合物(0.81g)是用实施例26描述的方法，通过实施例4A的化合物制备的。
熔点165-172℃[α]D＝+49.3°(C＝1，1N HCl)
对C12H19N5O2S0.5H2O·0.1C5H5分析的计算值C，47.77;H，6.57;N，22.72。实测值C，47.97;H，6.75;N，22.75。
实施例28(3S，4aR，6R，8aR)-6[2(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸(25)A.制备(3S，4aR，6R，8aR)-6-羟甲基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙醇(19.5ml)的实施例25B化合物(1.92g)的溶液冷却到0℃并用氢硼化钠(0.24g)处理。20分钟后，该溶液小心地用10%硫酸氢钠(15ml)处理。形成的混合物用二氯甲烷(二次)和乙醚(二次)萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1.94g标题化合物。该物质不作进一步纯化用于下一步。
B.制备(3S，4aR，6R，8aR)-6-溴代甲基-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(10.5ml)的三苯基膦(4.72g)的溶液用溴处理直到黄色不消褪(2.58g)。另加三苯基膦直到溶液变成无色。该溶液用溶于二氯甲烷(10.5ml)的实施例28A化合物(1.93g)和吡啶(1.53g)溶液处理，在室温下二小时后，反应混合物用10%亚硫酸氢钠萃取。水萃取液用乙醚萃取(3次)。乙醚萃取液和有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙醚处理，沉淀的三苯基膦氧化物过滤除去。滤液真空浓缩，残留物另用乙醚处理以沉淀存在的痕量三苯基膦氧化物。残留物用快速硅胶色谱纯化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.56g标题化合物。
C.制备(3S，4aR，6R，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于无水乙腈(13ml)的实施例28B化合物(1.56g)、硫代四唑(0.53g)和三乙胺(0.96g)溶液加热到80℃。四小时后，反应液在乙酸乙酯和10%硫酸氢钠之间分配。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取(3次)。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物分成两部分并分别用经35乙酸乙酯/己烷平衡的CHROMATOTRON(4mm板)硅胶径向色谱纯化，用乙酸/乙酸乙酯/己烷(4∶36∶60)洗脱，得到1.14g标题化合物。
D.制备(3S，4aR，6R，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氢异喹啉-3-羧酸溶于6N盐酸(50ml)的实施例28C化合物(1.14g)溶液加热到100℃。加热18小时后，反应液冷却到室温并真空浓缩。残留物用DOWEX 50X8离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱。含标题化合物部分真空浓缩。残留物用水处理并真空浓缩。重复此步骤。残留物用丙酮处理，形成的混合物加热回流1小时，冷却到室温后，过滤。固体物质用丙酮和乙醚洗涤，然后在60℃真空干燥得到1.97g标题化合物。D＝+34.6°(C＝1，1N HCl)对C12H19N5O2S·0.3H2O分析的计算值C，47.6;H，6.52;N，23.13。实测值C，47.35;H，6.23;N，23.10。
实施例29(3S，4aR，6S，8aR)-6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氢异喹啉-3-羧酸(26)A.制备(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-三唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于无水二甲基甲酰胺(23ml)的实施例26C化合物(2.80g)溶液用1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.94g)和三乙胺(1.88g)处理。形成的溶液在氮气氛下加热到100℃。4小时后，让反应液冷却到室温并用10%硫酸氢钠处理。形成的混合物用氯仿/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用35%乙酸乙酯/己烷(500ml)，接着用75%乙酸乙酯/己烷(2L)分步梯度洗脱，得到2.72g标题化合物。
B.制备(3S，4aR，6S，8aR)-6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氢异喹啉-3-羧酸溶于二氯甲烷的实施例29A化合物(2.72g)溶液，在30分内用3-氯代过氧苯甲酸(3.84g)分三批处理。在室温18小时后，反应混合物真空浓缩。残留物用快速硅胶色谱纯化，用50%乙酸乙酯/己烷(200ml)接着用乙酸乙酯(200ml)和2.5%乙酸/乙酸乙酯(500ml)分步梯度淋洗。含产物部分合并真空浓缩。残留物用甲苯/甲醇处理并真空浓缩。残留物用甲醇处理并真空浓缩，然后用氯仿处理并真空浓缩，得到2.50g。
上段得到的产物用6N盐酸(50ml)处理并加热到110℃。三小时后，让反应混合物冷却到室温并用乙醚萃用。水相真空浓缩。残留物用DOWEX 50X8-100离子交换色谱纯化，用10%吡啶/水洗脱，合并含标题化合物部分并真空浓缩。残留物用水稀释并真空浓缩。该步骤重复二次，残留物真空浓缩18小时。该残留物用丙酮稀释并回流1小时。过滤分离出标题化合物并用丙酮和乙醚洗涤。在60℃真空干燥该固体18小时得到1.60g标题化合物。熔点286-287℃[α]D＝-39.4°(C＝1，1N HCl)对C13H20N4O4S·0.6H2O分析的计算值C，46.03;H，6.30;N，16.52。实测值C，46.13;N，6.37;N，16.17。
实施例30(3R，4aS，6R，8aS)-6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氢异喹啉-3-羧酸(27)标题化合物(1.16g)是用描述于实施例26A-26C和29的方法，由实施例4A化合物制备的。熔点267-270℃。D＝+33.8℃(C＝1，1N HCl)对C13H20N4O4S·H2O分析的计算值C，45.08;H，6.40;N，16.17。实测值C，45.47;H，6.57;N，16.16。
权利要求
1.式Ⅰ化合物
其中R1是氢、C1-C10烷基、芳烷基、烷氧基羰基或酰基；R2是氢、C1-C6烷基、取代的烷基、环烷基或芳烷基；R3是CO2H、SO3H、CONHSO2R8或下式的基团
W是(CH2)n、S、SO、SO2；Y是CHR7、NR4、O、S、SO、或SO2；Z是NR6、CHR7或CH；或W和Y一起是HC=CH或C≡C，或Y和Z一起是CH=CH或C≡C；R4是氢、C1-C4烷基、苯基或酰基；R5是氢、C1-C4烷基、CF3、苯基、羟基、氨基、溴、碘或氯；R6是酰基；R7独立地是氢、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；R8是C1-C4烷基或四唑-5-基；和n是0、1、或2；条件是当Y是NR4、O、S、SO、或SO2时，W是(CH2)n和Z是CHR7或CH，另一条件是当W是S、SO、或SO2时，Y是CHR7，Z是CHR7或CH，或Y和Z一起是HC=CH或C≡C；再一条件是当W和Z是CH2是，Y不是S；再一条件是当W和Y一起是HC=CH或C≡C时，Z是CHR7；或其药物上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢或烷氧基羰基;R2是氢或C1-C6烷基;R3是选自SO3H和下式组成的基团
W是S、SO2或(CH2)n;n是0、1或2;Y是CHR7、S或SO2;Z是CHR7;R5是氢、C1-C4烷基、或CF3;和R7是氢、C1-C4烷基、或苯基;或其药物上可接受的盐。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2是氢，或其药物上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其是6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸，或其药物上可接受的盐。
5.权利要求4的化合物，其是(3S、4aR、6R、8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸，或其药物上可接受的盐。
6.一种药物制剂，含有作为活性成分的权利要求1至5的任何一个权利要求所要求的化合物以及与之相结合的一种或多种药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.制备下式化合物的方法
其中J是下式的基团
G是氮保护基团或氢;R5是氢、C1-C4烷基、CF3、苯基、羟基、氨基、溴、碘或氯;R9是烷氧基羰基或酰基;和R10是C1-C6烷基或苯基;该方法包括立体选择性地还原下式化合物
8.下式化合物
其中R9是酰基或烷氧基羰基;R10是氢、C1-C6烷基或芳基;U是羟基、羟甲基、甲酰基、溴甲基、溴乙基或羟乙基;V是氢;或U和V一起是亚甲基或甲氧基亚甲基。
全文摘要
本发明提供新的适用于作兴奋性氨基酸受体拮抗剂和治疗神经性紊乱的十氢异喹啉化合物。本发明还提供制备十氢异喹啉的合成方法，以及在合成十氢异喹啉中新的中间体。
文档编号A61P25/20GK1091129SQ9311762
公开日1994年8月24日 申请日期1993年9月1日 优先权日1992年9月3日
发明者M·B·阿诺尔德, C·F·贝施, A·R·哈内斯, W·H·W·龙, N·K·欧根斯坦恩, M·M·汉森, B·E·哈夫, M·J·马丁内利, P·L·翁斯坦恩, D·D·舍普 申请人:伊莱利利公司