具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－2h－咪唑－2－酮衍生物的制作方法

专利名称：：具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－2h－咪唑－2－酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有PDEIV和细胞因子抑制活性的1，3-二氢-咪唑-2-酮衍生物及其制剂，并进一步涉及含有这种化合物的组合物，以及它们作为药物的应用。WO94/12461一般地公开了若干作为IV型磷酸二酯酶(PDEIV)选择性抑制剂的1-(苯甲酰基烷基)-2-羟基-咪唑衍生物。出乎预料的是，特定的1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物显示出比这些化合物有更强的PDEIV抑制活性。此外，还发现本发明的化合物具有细胞因子抑制活性。鉴于这些药理学特性，本发明的化合物具有治疗用途，可用于治疗与PDEIV不正常酶活性或不正常催化活性有关的疾病，以及/或者与生理上有害的过量细胞因子有关的疾病，具体地说，是变态反应性疾病，特异反应性疾病和炎症性疾病。本发明涉及的是具有下式的1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物，其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，以及立体化学异构形式，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或以1个或2个取代基取代的C1-10烷基；所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基及含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；R3是氢，卤素或C1-6烷氧基；是下式的二价基(a-1)；(a-2)；(a-3)；或(a-4)；其中R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-4烷氧羰基；被羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氢；C1-6烷基；被羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，氨基羰基，单或双(C1-4烷基)氨基，单或双(C1-4烷基)氨基羰基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；n是1，2，3，4或5；Alk是C1-4链烷二基；-A-B-是下式的二价基-CR6＝CR7-(b-1)；或-CHR6-CHR7-(b-2)；其中R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基；L是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；被一个或两个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单或双(C1-4烷基)氨基，芳基和Het2；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基；芳基是苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲烷，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基；C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；C1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基；C1-4烷基取代的喹啉酮基；吗啉基；哌啶基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是吗啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基或C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。式(I)的某些化合物还可能以其互变异构体的形式存在。在上述式中虽然没有明确显示这种形式，但是它们将被包括在本发明的范围内。在R1和R2中，其含有的1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环，可适合地选自如下的杂环例如四氢呋喃基，二氧戊环基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，和四氢吡喃基。该杂环基团是通过任何一个碳原子，或者适当时通过氮原子，与C1-10烷基基团连接的。在上述说明中使用的术语卤素包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子，术语C1-4烷基意指包括具有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃，例如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基和丁基，术语C1-6烷基意指包括C1-4烷基和具有5-6个碳原子的其高级同系物，例如2-甲基丁基，戊基和己基等；术语C3-6链烯基的定义为含有一个双链，并具有3-6个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等；并且，与氮原子连接的该C3-6链烯基碳原子优选地是饱和碳原子。术语C3-6环烷基通常是环丙基，环丁基，环戊基，和环己基，术语C1-4链烷二基意指包括含有1-4个碳原子的直链和支链的饱和二价烃基，例如亚甲基，1，2-乙烷双基，1，3-丙烷双基，1，4-丁烷双基，2-甲基-1，3-丙烷双基等。上面所述的药剂学可接受的酸加成盐意指包括，通过以适当的酸处理式(I)化合物的碱基形式，而可方便地得到的酸加成盐形式，在此，适当的酸包括无机酸例如氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或者是有机酸例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二醇，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等。相反地，该酸加成盐形式也可以通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。含有酸质子的式(I)化合物，还可以通过用适当的有机和无机碱处理，转化成其无毒性的金属盐或胺加成盐形式。适合的碱式盐形式包括例如铵盐，碱金属和碱土金属盐如锂盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等，以有机碱形成的盐如苄星盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，羟基胺盐，以及以氨基酸如精氨酸，赖氨酸等形成的盐。术语加成盐还包括式(l)化合物能够形成的水合加成形式和溶剂加成形式。例如水合物，乙醇化物等。式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的那些式(I)化合物。前面所用的术语“立体化学异构形式”，被定义为式(I)化合物具有的所有可能的异构形式。除非另有叙述或说明，化合物的化学名称指的是所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物包含碱基分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，立体形成中心可能具有R-构型或S-构型。其中是式(a-2)或(a-3)的二价基的式(I)化合物可能以E-型和Z-型混合物存在，或者以纯E-型或纯Z-型存在。本发明中的某些式(I)化合物和某些中间体可能含有不对称碳原子。应用已知的技术方法可以得到该化合物和该中间体的纯立体化学异构形式。例如，通过物理学方法如选择性性结晶技术或色谱技术，可分离出非对映体，如可用逆流分配法，液相色谱法等。从外消旋混合物可得到对映体，首先可通过用适当的拆解试剂如手性酸，将此外消旋混合物转化成非对映体盐或化合物的混合物，然后通过例如选择性结晶技术或色谱技术如液相色谱法等，对该非对映体盐或化合物的混合物进行物理学分离，最后将此分离的非对映体盐或化合物转化成相应的对映体。倘若该中间反应存在立体特异性，纯立体化学异构形式还可以从适当中间体和起始物的纯立体化学异构形式得到。试图将式(I)化合物的这些纯的如混合的立体化学异构形式包括在本发明的范围内。下面用于分离式(I)化合物和中间体对映体形式的另一种方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。此后每次使用的术语“式(I)化合物”也意指包括N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐和所有的立体异构形式。第一组特定类型的式(I)化合物包括那些符合于如下一个或多个规定的化合物a)R1是C1-6烷基或C3-6环烷基，R2是C1-6烷基；b)R3是氢；c)Alk是亚甲基或1，2-乙烷双基；d)L是氢或C1-6烷基，优选的L是氢；e)-A-B-是式(b-1)的二价基，优选的是其中R6和R7都是氢的式(b-1)二价基。第二组特定类型的式(1)化合物包括那些符合如下一个或多个规定的化合物1)R1是氢；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5，6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基是各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。2)R2是氢；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.l]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基是各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；3)R3是卤素或C1-6烷氧基；4)是式(a-2)，(a-3)或(a-4)的基团；5)-A-B-是式(a-2)的二价基；6)L是C1-6烷羰基；以羟基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；以芳基取代的C3-6链烯基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基。在所述第二组类型中一个有意义的亚类包括如下一些式(1)化合物其中是式(a-2)，(a-3)或(a-4)的基团。在所述第二类型中另一个有意义的亚类包括如下一些式(1)化合物其中R1是氢；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5，6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；在所述第二类型中另一个有意义的亚类包括如下一些式(1)化合物其中R2是氢；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5，6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；优选的化合物是这样一些式(I)化合物，其中R1是C3-7环烷基取代的C1-6烷基，C3-6环烷基或C1-10烷基；R2是C1-6烷基；是式(a-1)，(a-2)或(a-3)的的二价基。最优选的是如下化合物1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-丙烯基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；它们的N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐形式和立体异构形式。除非另有说明，下面使用的R1至R7，-A-B-和L，都是如在式(I)下所定义的基团。式(I)化合物一般地可用适当取代的式(III)烷基化剂，将式(II)的1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物N-烷基化而制备，其中W1是活性离去基团，例如氢。所述N-烷基化反应可在反应惰性溶剂(例如四氢呋喃)中，在碱(例如氢化钠，丁基锂或二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠)存在下完成，任选地冰浴冷却。反应优选地在反应惰性大气中进行，例如无氧的氮气。向反应混合物中加入冠醚，例如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等，或加入配位剂，例如三[2-(2-甲氧基乙氧基)]乙胺等，可能是有利的。搅拌可增加反应速率。当所述N-烷基化反应应用了式(II)中间体(其中L被合适的保护基置换)时，可用本领域已知的去保护反应得到式(I)化合物，其中L是氢，所述化合物以式(I-a)化合物表示。在这种和下面的制备过程中，按照本领域通常已知的方法，如萃取法，结晶法，研磨法和色谱法，可将反应产物从反应基质中分离出，必要时还可进一步纯化。另外，式(I)化合物可如下制备将式(IV)的有机金属中间体，其中M是合适的金属离子或金属配离子，例如Li+，(MgBr)+或Sn(CH3)3+，与合适的式(V)1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物反应，其中W2是反应离子基团例如卤素或取代的胺。所述反应可在反应惰性溶剂中完成，例如二甲氧基乙烷，四氢呋喃或乙醚。搅拌或加热可增加反应速率。当所述反应应用了式(V)中间体(其中L被合适的保护基置换)时，可用本领域已知的去保护反应得到式(I)化合物，其中L是氢，所述化合物以式(I-a)化合物表示。用本领域已知的官能团转化法，也可将式(I)化合物相互转化。具体地说，其中L不是氢，该化合物以式(I-b)表示的式(I)化合物，可以通过如下反应制备将式(I-a)化合物与L′-W3(VI)反应，其中L′与L相同但不是氢，W3是活性离去基团，例如卤原子。也可用本领域已知的加成反应将式(I-a)化合物转化成式(I-b)化合物。也可用本领域已知的将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法，将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物。所述N-氧化反应可一般地如下进行将式(I)起始物质与3-苯基-2-(苯磺酰基)oxaziridine或合适的有机或无机过氧化物反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如苯甲过氧酸或卤素取代的苯甲过氧酸，例如3-氯苯甲过氧酸；过氧链烷酸，例如过氧乙酸；烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水；低级链烷醇，例如乙醇等；烃类，例如甲苯；酮，例如2-丁酮；卤代烃，例如二氯甲烷；以及这些溶剂的混合物。以式(I-1)表示的其中是式(a-1)基团的式(I)化合物可以如下制备在反应惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在合适的碱(例如三乙胺)存在下，用合适的氧化剂(例如草酰氯)氧化式(VII)中间体。该反应适宜地在低温下(例如-60℃)，在无氧大气(例如氮气)中进行。式(I-1)化合物可进一步与式(VIII)的Wittig试剂(其中Y是合适的相反离子例如卤素)反应，生成式(I)化合物，其中是(a-2)基团，所述化合物由式(I-2)表示。所述反应可在反应惰性溶剂，在碱(例如丁基锂或氢化钠)存在下进行。式(VIII)的鏻盐型中间体可适宜地被相应的更活跃的式(VIII)的膦酯型中间体置换。由式(I-3-1)表示的，其中是式(a-3)基团，R5是氢的式(I)化合物可如下制备在反应惰性溶剂(例如乙醇或吡啶)，并任选地在碱(例如碳酸钠或二乙基乙胺)存在下，将式(I-1)化合物与羟胺或其官能衍生物反应。所得的式(I-3-1)的肟可与R5′-W4(IX)反应，其中W4是活性离去基团，例如卤原子，R5′与R5相同但不是氢，如此得到是(I-3-2)化合物。合成本发明的化合物所需的式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VIII)和(IX)的试剂和中间体或者可以容易地购得，或者可根据已知的方法制备。由式(VII-a)表示的，其中L是氢，Alk是亚甲基的式(VII)中间体，可用下面方案1描述的反应方法制备。方案1方案1中的步骤i)，包括在适当的催化剂如碘化锌存在下，并且在反应惰性溶剂如二氯甲烷中，使式(X)中间体与三甲基甲硅烷基氰化物或其官能衍生物发生反应，这样形成了其中的P是三甲基甲硅烷基保护基的式(XI)中间体或其官能衍生物。取决于R1、R2和R3可变基团的种类，P也可能是氢。随后在步骤ii)中，可以用已知的技术，如在适当的催化剂如阮内镍存在下，以氢还原技术，将式(XI)腈衍生物还原成相应的式(XII)胺。进而在步骤iii)中，式(XII)中间体可与式(XIII)咪唑衍生物在反应惰性溶剂中反应，优选温度在室温和回流温度之间；因此生成式(XIV)中间体。最后，步骤iv)包括在合适的酸(例如盐酸)存在下将式(XIV)中间体环化成式(VII-a)中间体。式(I)化合物，其N-氧化物形式，其药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体化学异构形式，都是磷酸二酯酶(PDE)第IV类同功酶(cAMP-特异性种类)的有效抑制剂。cAMP(环腺苷酸3′，5′-一磷酸盐)是一种主要的第二信使，通过对某些酶，如激酶的激活作用，其浓度改变将影响特殊细胞的活性。已知PDEIV能水解cAMP成为其相应的无活性5′-一磷酸代谢物。因此，对PDEIV的抑制，将导致在如下特殊细胞中cAMP浓度增加如呼吸平滑肌细胞和多种炎症细胞即某些淋巴细胞如嗜碱性细胞，嗜中性细胞和嗜曙红细胞，单核细胞和肥大细胞。现在认为，多种变态反应性病症，特异反应性疾病和炎症性疾病是由于高于正常浓度的PDEIV引起的，高浓度PDEIV导致这些受影向的细胞中cAMP浓度降低，并使这些细胞对兴奋性刺激超敏感(此种超敏感的实例包括如嗜碱性细胞和肥大细胞过度释放组织胺，或嗜曙红细胞形成过多的超氧化物阴离子自由基)。因此认为，具有有效的磷酸二酯酶IV抑制特性的本发明化合物，可用于减轻和/或治疗变态反应性疾病，特异反应性疾病和炎症性疾病。PDEIV抑制剂的功能作用包括如呼吸平滑肌松驰，支气管舒张，血小板凝集抑制和白细胞介质释放的抑制。变态反应性疾病包括如支气管气喘，唇炎，结膜炎，接触性皮炎和湿疹，刺激性肠道疾病，脱水型湿疹，荨麻疹，脉管炎，外阴炎；特异反应性疾病包括如皮炎和湿疹，冻足，气喘，过敏性鼻炎；有关的疾病还包括牛皮癣和其它过度增生性疾病。因此，本发明还涉及如前述规定用作药物的式(I)化合物，特别是用作抗-气喘的药物或用作治疗特异反应性疾病的药物。本发明的这些化合物，可以用于制造治疗气喘性疾病或特异反应性疾病的药剂，特别是治病特异反应性皮炎的药剂。式(I)化合物的PDEIV抑制活性，可以通过测定“对在昆虫细胞中，以杆状病毒载体产生的重组人单核淋巴细胞(MNL)IVB型磷酸二酯酶的抑制作用”来证明。几种体内和体外测定法，可以用于证明式(I)化合物在治疗所述变态反应性疾病，特异反应性疾病炎症性疾病中的效果。这些测定法包括例如“豚鼠支气管收缩的体外试验”，“豚鼠支气管收缩的体内试验”，以及“葡聚糖诱发小鼠耳水肿形成”的体内试验测定法。另一方面，本发明的化合物对第III类型磷酸二酯酶同功酶(cGMP-抑制型)只有非常低的抑制活性。特别是对PDEIII的抑制，将导致心肌中cAMP增加，从而对心脏收缩力以及心脏舒张产生影响。在治疗所述的变态反应性疾病，特异反应性疾病如炎症性疾病时，显然是不希望出现心血管作用。因此，因为本发明的化合物，像它们抑制PDEIII一样，在非常低的浓度也能抑制PDEIV，所以当它们用于治疗时可进行调节，以避免心血管副作用。已知的PDEIV抑制剂常常会引起不利的胃肠道副作用。但是，绝大多数本发明的化合物对胃肠道几乎没有的作用，通过“大鼠对产热饮食的胃排空”试验可以证明这点。在此所用的名称PDEIII和IV，参考了J.A.Beavo和D.H.Reifnyder，TIPSReviews，April1990，pp150-155的分类法。本发明的化合物还具有细胞因子抑制活性。细胞因子是在免疫反应或炎症反应中，通过调节细胞间的相互作用而影响其它细胞功能的任何一种分泌性多肽。细胞因子的例子有单核因子和淋巴因子，并且它们可由多种细胞产生。例如，单核因子通常指的是由单核的细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的细胞因子，但是很多其它细胞也产生单核因子，如自然杀伤细胞、成纤维细胞，嗜碱性细胞，嗜中性细胞，内皮细胞，脑星状胶质细胞，骨髓基质细胞，表皮角质细胞，以及β-淋巴细胞。淋巴因子通常指的是由淋巴细胞产生的细胞因子。细胞因子的实例包括白介素-1(IL-1)，白介素-2(IL-2)，白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL-8)，α-肿瘤坏死因子(αTNF)和β-肿瘤坏死因子(βTNF)。特别需要抑制的细胞因子是αTNF。TNF过度或不受调控地产生，与如下多种疾病的介导或加重有关类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎，以及其它的关节炎疾病，脓毒症，脓毒性休克，内毒素休克，草兰氏阴性菌脓毒症，中毒性休克综合症，成年人呼吸窘迫综合症，脑型疟疾，慢性肺部炎症，矽肺，肺结节病，骨吸收病，再灌性损伤，移植对抗宿主反应，异源性移植排斥作用，感染如流感引起的发烧和肌痛，恶病质继发性感染或恶性肿瘤，恶病质继发获得性免疫缺损综合症(艾滋病AIDS)，AIDS，ARC(AIDS相关的复合症)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，Croh’s病，溃疡性结肠炎，或热症(pyresis)。式(I)化合物的细胞因子抑制活性，如对αTNF产生的抑制作用，可以通过体外试验“人全血培养中的细胞因子生成”来证明。此外，预期本发明的化合物将不会显示、或仅显示有轻微的内分泌副作用。这可以通过如下试验证实，如“体内睾酮试验”，“体外芳族酶活性抑制试验”，以及“体内芳族酶活性抑制试验”。鉴于所研究化合物可用于抑制PDEIV和细胞因子的特性，可将它们配制成用于多种给药目的各种药剂形式。为了制备本发明的药物组合物，可将作为活性成分的有效剂量该特定化合物，以其碱或酸加成盐形式，与药剂学可接受的载体组合成紧密的混合物，取决于给药所要求的制剂形式，可配制成多种剂型。理想的是将这些药物组合物制成适合于如下优选给药方式的单元剂型口服，直肠给药，局部给药，经皮给药，吸入给药或非经肠道注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可应用任何常用的药剂基质，例如，倘若是口服液体制剂如悬液，糖浆剂，酏剂和溶液剂，可用水，乙二醇，油，乙醇等作基质，或者如果是粉剂，丸剂，胶囊和片剂，可用固体载体如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。因为其便于给药，片剂和胶囊是最优越的口服剂型，在这种情况下，显然可应用固体药剂载体。对于非经肠道给药的组合物，载体通常包含有无菌水，至少占大部分，尽管为了如增加溶解度，还可能包括其他成分。例如，制备可注射的溶液，其中载体可含有盐溶液，葡萄糖溶液，或盐和葡萄糖溶液的混合液。还可制备可注射的悬液，在此情况下，可应用适当的液体载体，悬浮剂等。在适合于经皮肤给药的组合物中，其载体可选地包括渗透增强剂和/或适当的湿润剂，并可选地与少量适当的任何种类添加剂组合，这种添加剂对皮肤不会引起任何明显的有害作用。这种添加剂应便于对皮肤给药，并且/或者有助于制配理想的组合物。这些组合物可以按不同的方式给药，例如可作为渗透皮肤性膏药，作为点滴剂或作为软膏剂给药。作为局部使用的适当组合物，有各种通常用于局部给药的组合物可以引用，例如乳膏，凝胶，敷料，洗发剂，酊剂，糊剂，软膏，油膏，粉剂等。该组合物可以通过气雾剂使用，例如可以借助抛射剂如氮气，二氧化碳气，氟利昂，或者也可不用抛射剂，而用泵喷雾剂，滴剂，洗剂，或者制成如浓稠组合物的半固体剂型，可以通过涂抹用药。特别是如油膏，乳膏，凝胶，软膏等，可方便地使用。为了增加药物组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，应用α-，β-，或γ-环糊精或者其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精如α-羟基丙基-β-环糊精，是有益的。共溶剂如乙醇也可以增加式(I)化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。制备水溶性组合物时，本发明化合物的加成盐显然更适合，因为它们有较高的水溶解度。将前述的药物组合物配制成剂量单位形式，对便于给药和剂量的一致性特别有利。剂量单位形式是适合作为单一剂量的物理学不连续单位，在与所需要的药剂载体结合中，每单位含有预计将产生理想治疗作用的预定量活性成分。这种剂量单位形式的实例是片剂(包括刻槽片或包衣片)，胶囊，丸剂，粉剂包，糯米纸囊剂，注射溶液或悬液等，以及这些剂型分装的多倍量形式。本发明还涉及治疗患有如下疾病温血动物的一种方法，这些疾病是与PDEIV不正常的酶促活性或催化活性有关的疾病，和/或与生理有害的过量细胞因子有关的疾病，特别是变态反应性，特异反应性和炎症性疾病，具体地说是气喘性疾病和特异反应性疾病，最具体地说是特异反应性皮炎。该方法包括给予治疗有效剂量的式(I)化合物，或者是其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐形式或其立体化学异构形式，并且是与药剂载体构成混合物。一般预计日有效剂量是0.01mg/kg体重-10mg/kg体重，更优选的是0.04mg/kg体重-5mg/kg体重。显然，取决于治疗对象的反应，以及/或者取决于处方本发明化合物医生的判断，该日有效剂量可以减少或增加。因此上述的日有效剂量范围仅仅是一个参考，并不试图对本发明的范围或应用进行任何限制。下面的实施例将对本发明进行说明，并不限制本发明的范围。实验部分式(I)化合物和某些中间体有立体形成中心。在此外消旋物被分离成其对映体的情况下，不论其实际的立体化学构型如何，把首先被分离出的立体化学异构形式定名为“A”，第二个被分离的定名为“B”。此后“THF”代表四氢呋喃，“RT”代表室温。A制备中间体实施例A.1a)在N2流下，将溶于THF(250ml)的苄基三甲基铵二氯碘酸盐(78g)溶液，搅拌加入溶在THF(250ml)中的1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-乙酮(26.3g)混合物中。将形成的反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发去溶剂，并将残留物再溶于乙醚(300ml)中。将该混合物滴加到5％的Na2S2O4溶液(400ml)中，用乙醚(100ml)将其水层萃取二次。合并该有机层，用水(500ml)洗二次，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将此粗油用己烷结晶。过滤出沉淀物，用己烷洗，并干燥，获得11gα-氯-1-(3-(环丙氧基)-4-甲氧苯基]乙酮。将滤出液蒸发，此残留物用己烷结晶。过滤出沉淀物并干燥后，获得7.4g(24.6％)2-氯-1-[3-环丙氧基]-4-甲氧苯基]乙酮(中间体1)。实施例A.2a)将溶于CH2Cl2(750ml)的4-甲氧基苯基甲胺(72.7g)和三乙胺(83.6ml)的溶液在冰浴上冷却。逐滴加入氯甲酸苯酯(91.4)，在室温下搅拌反应混合物。用水将反应混合物洗3次，滤除沉淀。分离有机层，用5％NaHCO3水溶液洗3次，MgSO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。沉淀物在沸腾的乙醚(300ml)中搅拌，滤出并干燥，得到84.4g(65.5％)苯基[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸酯(中间体2)。b)将溶于三乙胺(96.7ml)的2，2-二甲氧基乙胺(41.5ml)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(21.2g)，加入溶于l，4-二噁烷(1000ml)的中间体2(84.4g)溶液中，在室温下搅拌。将反应混合物搅拌并回流过夜。蒸发掉溶剂，用CH2Cl2导出残余物，用1NNaOH清洗。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。用CH2Cl2导出残余物，用1NHCl洗3次，5％NaHCO3水溶液洗3次，MgSO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂，得到82.3g的N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-[(4-甲氧基苯基)甲基]脲(中间体3)。c)将溶于甲醇(572ml)和水(143ml)的中间体3(19g)溶液冷却至5℃。逐滴加入HCl(224ml；0.5N)。将混合物升至室温。反应混合物在室温下搅拌4天并过滤。向过滤物缓慢地加入NaOH(112ml；1N)，蒸发掉溶剂。所需产物从水基浓缩物中沉淀出来。加入CH2Cl2溶解该化合物。分离有机层，用水洗，MgSO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。固体残余物从乙酸乙酯中结晶出来。滤出沉淀物，用乙酸乙酯和乙醚清洗，然后干燥，得到9.8g(64％)1，3-二氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-咪唑-2-酮(中间体4；熔点132.4℃)。用类似的方法制备1-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(中间体5；熔点160.8℃)。实施例A.3将溶于甲醇(450ml)的(±)-N-[2-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(三甲基甲硅烷基)-氧]乙基]-(二甲氧基乙基)脲(39.6g)和HCl(150ml)的混合物在室温下搅拌48小时。浓缩得到的混合物，用CH2Cl2萃取浓缩物3次。将合并的有机层倒入NaOH溶液。搅拌混合物，分离液层。用CH2Cl2萃取水相2次。分离的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯级分，蒸发掉溶剂。残余物从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶出来。滤出沉淀物并干燥，得到10.36g(37.9％)1-[2-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-羟基-乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(中间体6)。B.制备最终化合物实施例B.1a)将二(三甲基甲硅烷基)酰胺(5ml)加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(0.84g)溶液中，在氮气流中搅拌，在冰浴中冷却。搅拌反应混合物30分钟。逐份加入中间体1(2.69g)，所得反应混合物在室温下搅拌16小时，融合在50℃下搅拌2小时。反应混合物在甲基异丁酮(200ml)/(50ml)水中搅拌。蒸发掉溶剂，加入甲基异丁酮(100ml)，在旋转蒸发器上共沸。用硅胶柱层析纯化混合物(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集所需级分，蒸发掉溶剂。将白色固体在异丙醚中搅拌，滤出，用异丙醚清洗并干燥，得到0.4g(12.6％)的1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物1；熔点201.1℃)。b)将化合物1(3.6g)在氯甲酸乙酯(30ml)中的悬液搅拌并回流1小时。蒸发掉溶剂，将残余物溶解在甲苯中。再次蒸发掉溶剂。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集纯级分，减压蒸发掉溶剂。用乙酸乙酯处理残余物，蒸发掉溶剂。用硅胶HPLC纯化残余物(1.1g)(洗脱液CH2Cl2/CH3OH100/0至98/2)。收集纯级分，减压蒸发掉溶剂。将残余物在异丙醚中研制。滤出沉淀，用异丙醚清洗并干燥，得到0.4g(10.3％)3-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代乙基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑-1-羧酸乙酯(化合物2；熔点81.3℃)。c)将溶于吡啶(20ml)的化合物1(3.16g)、盐酸羟胺(0.84g)和碳酸钾(1.82g)的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却反应混合物，蒸发掉溶剂。用水导出残余物，用CH2Cl2萃取3次。分离的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集纯级分，蒸发掉溶剂。从CH3CN中结晶出残余物。滤出沉淀并干燥，得到1.4g(42.3％)的1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-肟基乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑酮(化合物3；熔点191.4℃)。d)在氮气中，在室温下将氢化钠(1.32g)加到二甲基亚砜(100ml)中。反应混合物加热到60℃，搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，逐份加入甲基三苯基鏻溴化物(11.7g)。搅拌反应混合物30分钟。然后逐份加入化合物1(3.16g)。搅拌反应混合物1小时，倒入冰水中，用乙醚萃取(150ml)3次。分离的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/2.5)。收集纯级分，蒸发掉溶剂。将残余物在乙醚中研制。滤出沉淀，用乙醚清洗并干燥，得到1g(32％)的1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-丙烯基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物4；熔点110.1℃)。实施例B.2a)用与化合物1类似的方式制备1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-3-(苯基甲基)-2H-咪唑-2-酮，但是要用丁基锂(2.5M溶于己烷)，而不用二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(化合物5；熔点128.8℃)。b)将苯基锂(15ml)加入溶于THF(100ml)的化合物5(3.52)溶液中，在氮气流中，在-78℃下搅拌。将反应混合物在-78℃下再搅拌2小时。将混合物升至室温，同时搅拌1小时。小心地加入水(50ml)，混合物搅拌20分钟，然后用CH2Cl2(100ml)萃取2次。分离的有机层用MgSO4干燥，蒸发掉溶剂。从乙醇中结晶出残余物，滤出沉淀，用乙醇和乙醚清洗，然后干燥，得到1.27g的1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物6)。实施例B.3a)将根据实施例B.1.b描述的方法制备的3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1-imidazolidine-1-羧酸乙酯(0.5g)，和溶于乙醇(100ml)的碳酸钾(14g)的混合物搅拌并回流30分钟。将反应混合物冷却，倒入水中(200ml)，用CH2Cl2萃取所得的混合物3次。蒸发合并的有机层，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集纯级分，蒸发掉溶剂。从CH3CN中结晶出残余物，滤出沉淀并干燥，得到1.8g(4l.7)1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-咪唑啉酮(化合物7；熔点166.6C)。b)将化合物7(2.64g)，2，3-二氢-4H-吡喃(0.84g)和对甲苯磺酸一水合物(cat.quant.)在甲苯(50ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物再搅拌并回流1小时。蒸发掉溶剂，用硅胶短柱层析纯化残余物(洗脱液CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集纯级分，蒸发掉溶剂。从乙酸乙酯中结晶出残余物，滤出沉淀，用乙酸乙酯清洗并干燥，得到0.2g(6％)的(±)-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2-咪唑啉酮(化合物8；熔点119.7℃)。c)在氮气流中，在室温下搅拌溶于THF(700ml)的氢化钠(8.64g)混合物。逐滴加入氰基甲基磷酸二乙酯(31.86g)，同时保持温度低于15℃。将反应混合物搅拌15分钟。逐份加入化合物7(15.84g)，继续搅拌2小时。将反应混合物在冰浴上冷却，用NH4Cl水溶液分解，用CH2Cl2萃取该混合物3次。分离的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发掉溶剂。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液乙酸乙酯/CH2CH5OH99/1)。收集所需级分，蒸发掉溶剂，将残余物在异丙醚中搅拌。滤出沉淀并干燥，得到10.16g(59％)的(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氧代-1-咪唑烷基)-2-丁腈(化合物9)。实施例B.4将氢化钠(0.2g；60％)加入冷的(0℃)二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。逐滴加入溶于二甲基甲酰胺(20ml)的中间体4(1.02g)溶液，在氮气流中搅拌混合物2小时。逐份加入2-溴-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]乙酮(1.75g)，将所得的反应混合物搅拌2小时。将混合物冷却至0℃。逐滴加入饱和NH4Cl水溶液(100ml)。用甲苯(100ml)萃取混合物2次。分离的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发掉溶剂。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/2.5)。收集所需级分，蒸发掉溶剂，将残余物在DIPE中研制，滤出残余物，用DIPE清洗，然后干燥，得到0.4g(16％)的1[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代乙基]-1，3-二氢-3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2H-咪唑-2-酮(化合物10；熔点105.5℃)。实施例B.5在氮气流中，在-60℃下搅拌溶于CH2Cl2(30ml)的草酰氯(1.91g)混合物。在-60℃下逐滴加入溶于CH2Cl2(8ml)的二甲基亚砜(2.36g)混合物。在-60℃下搅拌该混合物5分钟。在-60℃下加入溶于CH2Cl2(50ml)的中间体6(3.04g)的混合物。在-60℃下搅拌该混合物15分钟。在-60℃下加入三乙胺(5.5g)。在-60℃下搅拌该混合物5分钟，然后升至室温，用水(60ml)来水解分层。用CH2Cl2萃取水层3次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发掉溶剂。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集纯的级分，蒸发掉溶剂，将残余物从CH3CN中结晶出来，得到1.2g(39.7％)的1-[2-[3(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物18)。下述化合物是根据上面实施例(实施例号)中的一个制备的。表1</tables>C.药理学实施例实施例C.1对以杆状病毒载体在昆虫细胞中产生的重组人单核淋巴细胞(MNL)IVB型磷酸二酯酶的抑制作用。本发明化合物对变态反应性和特异反应性疾病的减缓和/或治疗效果是通过体外测试系统评价的，以检测其对重组人单核MNL的IVB型磷酸二酯酶的抑制作用。以重组杆状病毒感染后72小时后，收集昆虫细胞，并以500g挤压5分钟。在10ml溶胞缓冲液中使细胞溶解，此溶胞缓冲液由如下成分组成20mMTris，10mMEGTA，2mMNa2EDTA，1％Triton-X-100，1mMNa3VO4，10mMNaF，2μg/ml的亮抑蛋白酶肽，胃蛋白酶抑制剂和抑蛋白酶肽，0.3μg/ml苯甲脒，和100μg/mlTPCK，pH7.5。在冰浴上放置5分钟之后，将此溶解的细胞在4℃下以4000rpm转速离心15分钟。将形成的上清液通过0.45μm的滤器(Millipore)过滤，并转入TBS缓冲液中(50mMTris，150mMNaCl，pH7.4)。随后，将含有IVB型磷酸二酯酶的上清液对5ml的抗-FLAG-M2亲和性凝胶柱加样，此柱已预先用5ml100mMpH3.5的甘氨酸活化并用20ml50mMTris，150mMNaClpH7.4平衡。用平衡缓冲液洗柱之后，PDEIV被洗脱在含有37.5μl1MTrispH8的1.5ml级分中。将此级分对20mMTris，2mMNa2EDTA和400mMNaClpH7.5透析过夜，并测定PDEIV活性。以SDSPAGE和WesternBlot(抗-FLAG-M2)进行鉴定。合并活性级分，在10％甘油中，-70℃保存。温育混合液(pH8)(200μl)含有20mMTris，10mM硫酸镁，0.8μM3H-cAMP(310mCi/mmole)，以及IV型磷酸二酯酶，含量取决于其酶活性。可选择在最多10分钟的37℃温育期间，显示磷酸二酯酶活性线性增加，并有少于10％的初始底物被水解的蛋白质浓度。在测定不同的化合物对磷酸二酯酶活性的影响时，将无cAMP的基质与化合物或其载体(DMSO-最后浓度为1％)共同温育5分钟。通过加入3H-cAMP启动酶促反应，10分钟后将微量滴定板转移至水浴中，100℃作用5分钟使反应停止。冷却至室温后，加入碱性磷酸酶(025μg/ml)，并将混合液在37℃温育20分钟。随后取100μl该混合液，施加于以300μlDEAE-Sephadex-A25悬液充满的GF-B微量滴定板滤器(Milipore)中。然后以75μl20mMTrispH7.5洗板3次，并收集滤出液，用于在PackardTopCount闪烁计数计中计数。以不同浓度的本发明化合物，测定其对重组人MNL磷酸二酯酶(PDE)IVB的抑制作用。从这样得到的抑制值，通过作图法计算IC50值(以M表示)。化合物1和4号的IC50值小于1×10-6M。其它化合物的IC50值大于或等于1×10-6M。实施例C.2葡聚糖诱发的小鼠耳水肿形成对正常的非致敏小鼠体内注射葡聚糖T500，可使血管通透性增高，导致末端体液外渗和水肿。当把葡聚糖和兰色染料放在一起注射时，鼠耳染兰是水肿反应的最显著特征。对体重24-26g的雄性Swiss小鼠预先口服给予以不同浓度溶解于PEG-200的待测化合物或溶剂。1小时后，对小鼠静脉注射给予含有12mg/ml葡聚糖T500和2.6mg/ml滂胺天兰的等渗盐水溶液，每10g体重给予0.1ml体积。1小时45分钟后，用乙醚麻醉活杀动物，取下耳朵。按照VanWauweandGoossens(DrugDev.Res.1986，8，213-218)所述的方法抽出外渗的染液，并作定量测定。染料外渗作用以染兰值表示，其定义为双耳抽出的染料浓度。通过以只含有葡聚糖T500的兰色染料的等渗盐溶液，对一组小鼠注射给药，测定一次平均染兰值，以此作为对照染兰值。表2列出了以5mg/kg的剂量给予待测化合物时，与对照染料外渗相比较的染料外渗的百分抑制作用。表2</tables>D.组合物实施例如下制剂将示例性地说明适合于对本发明的动物和人患者全身或局部给药的典型药物组合物。在这些实施例中所使用的术语“活性成分”(A.I)，指的是式(I)化合物或者其药剂学可接受的加成盐。实施例D.1薄膜包衣片片心的制配将100gA.I.，570g乳糖和200g淀粉充分混合均匀，然后以5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮在大约200ml水中的溶液，使混合物湿润。将此湿的粉末混合物过筛，干燥，再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。充分混合均匀后压制成小片，总共可压制成10,000片，每片含活性成分10mg。包衣向溶于75ml变性乙醇的10g甲基纤维素溶液中，加入溶于150ml二氯甲烷的5g乙基纤维素溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，并溶解于75ml二氯甲烷中。将后一种溶液加入到前面的溶液中，然后再加入2.5g硬脂酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的浓缩的有色悬液，使全部成分作成匀浆。将片心在包衣机中以此混合匀浆包衣。实施例D22％乳膏将75mg十八烷醇，2mg十六烷醇，20mg脱水山梨醇-硬脂酸酯，以及10mg十四烷酸异丙酯装入双层壁套的容器内，加热使此混合物完全熔化。将此混合液加入到另一个单独配制的纯水，200mg丙二醇和15mg多乙氧基醚60混合物中，在温度70-75℃时用匀浆器使之液化。在持续地搅拌下将此形成的乳液冷却至25℃以下。然后，在持续搅拌下，将20mgAI.，1mg多乙氧基醚80和纯水的溶液，以及2mg无水亚硫酸钠的纯水溶液加入到该乳液中。将此含有A.1的均匀乳膏1g装入合适的小瓶内。实施例D.32％局部使用凝胶在搅拌下向溶于纯水的200mg羟丙基β-环糊精溶液中加入20mgA.I.。加入盐酸，直至使其完全溶解。然后加入氢氧化钠，至pH6.0。再在搅拌下将此溶液加入到在50mg丙二醇中的10mg角叉菜胶PJ分散体中。在缓慢搅拌下将此混合物加热至50℃，再使之冷却至约35℃，随后加入50mg95％(v/v)乙醇。其余部分以适量纯水补充至1g，并将此混合物混匀成匀浆实施例D.42％局部使用乳膏在搅拌下向溶于纯水的200mg羟丙基β-环糊精溶液中加入20mgA.I.。加入盐酸，直至使其完全溶解。然后加入氢氧化钠，至pH6.0。再在搅拌下加入50mg甘油和35mg多乙氧基醚60，并将此混合物加热至70℃。形成的混合物在缓慢搅拌下，加至具有70℃温度的由如下成分组成的混合物中100mg矿物油，20mg十八烷醇，20mg十六烷醇，20mg甘油-硬脂酸酯和15mg山梨酸酯60。冷却至25℃以下之后，其余部分以适量纯水补充至1g，并混合成匀浆实施例D.5.2％脂质体剂型将10g磷脂酰胆碱和1g胆固醇在7.5g乙醇中的混合物，在40℃搅拌加热至完全溶解。通过在40℃加热搅拌，将2gA.I.微粒溶解于纯水中。再将乙醇溶液缓慢地加入到水溶液中，同时搅匀持续10分钟。加入1.5g羟丙基甲基纤维素在纯水中的溶液，同时搅拌直至完全溶胀。用1N氢氧化钠将此形成的溶液调节至pH5.0，以剩余的纯水补充稀释至100g。权利要求1.一种下式化合物其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，以及立体化学异构形式，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.21]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基及含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；R3是氢、卤素或C1-6烷氧基；是下式的二价基(a-1)；(a-2)；(a-3)；或(a-4)；其中R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-4烷氧羰基；被羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氢；C1-6烷基；被羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，氨基羰基，单或双(C1-4烷基)氨基，单或双(C1-4烷基)氨基羰基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；n是1，2，3，4或5；Alk是C1-4链烷二基；-A-B-是下式的二价基-CR6＝CR7-(b-1)；或-CHR6-CHR7-(b-2)；其中R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基；L是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；被一个或两个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单或双(C1-4烷基)氨基，芳基和Het2；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基；芳基是苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲烷，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基；C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；C1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；C1-4烷基取代的喹啉酮基；吗啉基；哌啶基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是吗啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基或C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基或二环[2.2.1]-2-庚烯基；是下式的二价基(a-1)；(a-2)；(a-3)；或(a-4)；其中R4是氢；C1-6烷基；被羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氢；C1-6烷基；被羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，氨基羰基，单或双(C1-4烷基)氨基，单或双(C1-4烷基)氨基羰基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；n是1，2，3，4或5；L是氢；C1-6烷基；被羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单或双(C1-4烷基)氨基，芳基或Het2取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基；芳基是苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲烷，氨基和C1-4烷基羰基氨基。3.权利要求1的化合物，其中是式(a-2)，(a-3)或(a-4)的基团。4.权利要求1的化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。5.权利要求1的化合物，其中R2是氢，C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2，2，1]-2-庚烯基；二环[2，2，1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。6.权利要求1或2的化合物，其中R1是C1-6烷基或C3-6环烷基，R2是C1-6烷基。7.权利要求1至6中任一权项的化合物，其中R3是氢。8.权利要求1至7中任一权项的化合物，其中Alk是亚甲基或1，2-乙烷二基。9.权利要求1至8中任一权项的化合物，其中L是氢或C1-6烷基。10.权利要求1至9中任一权项的化合物，其中-A-B-是式(b-1)的二价基，其中R6和R7都是氢。11.权利要求1的化合物，其中化合物是1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-丙烯基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮。12.一种组合物，其包含药剂学可接受的载体和作为活性成分的，治疗有效量的权利要求1至11中任一权项的化合物。13.制备权利要求12的组合物的方法，其中药剂学可接受的载体与治疗有效量的权利要求1至11中任一权项的化合物紧密混合。14.权利要求1至11中任一权项的化合物，它被用作药物。15.权利要求1至11中任一权项的化合物在制造药物方面的应用，所述药物用于治疗气喘或特应性疾病。16.权利要求1至11中任一权项的化合物在制造药物方面的应用，所述药物用于治疗特应性皮炎。17.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)用适当取代的式(III)烷基化试剂在反应惰性溶剂中，可任选地在冰浴上冷却，在存在碱的条件下，N-烷基化式(II)的1，3-二氢-咪唑-2-酮得到式(I)化合物；式(II)中的L和-A-B-如权利要求1所定义；式(III)中的R1、R2、R3、X和Alk如权利要求1所定义，W1是活性离去基团；当其中L被合适的保护基团置换的式(II)中间体被用于所述的N-烷基化反应时，可用本领域已知的去保护反应得到下式化合物b)将式(IV)的有机金属中间体在反应惰性溶剂中，与合适的式(V)1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物反应得到式(I)化合物；式(IV)中的R1、R2和R3如权利要求1所定义，M是金属离子或金属配离子；式(V)中的X、Alk、-A-B-和L如权利要求1所定义，W2是活性离去基团；当其中L被合适的保护基团置换的式(V)中间体被用于所述反应时，可用本领域已知的去保护反应得到式(I-a)化合物；c)在存在适当碱的条件下，在低温的反应惰性溶剂中，在无氧大气下，用合适的氧化剂氧化式(VII)中间体得到式(I-1)化合物如果需要的话，用如下方法对式(I)化合物进行相互转化i)将一种式(I-a)化合物与式W3-L′(VI)的试剂反应，式(VI)中的W3是活性离去基团，L′与权利要求1中的L相同但不是氢；由此得到式(I-b)化合物其中R1、R2、R3、X、Alk和-A-B-如权利要求1所定义；ii)在反应惰性溶剂中，在存在碱的条件下，将式(I-1)化合物与式Y-(C6H5)3P+-CH2-R4(VII)的Wittig试剂，或式(VII)的膦酯类似物反应；式(I-1)中R1、R2、R3、Alk、-A-B-和L如权利要求1所定义；式(VII)中的Y是合适的相反离子，R4如权利要求1所定义；由此生成式(I-2)化合物iii)在反应惰性溶剂中，在存在碱的条件下，将式(I-1)化合物与羟胺或其官能衍生物反应，然后将由此得到的肟衍生物其中R1、R2、R3、Alk、-A-B-和L如权利要求1所定义，与R5-W4(VIII)反应；式(VIII)中的R5如权利要求1所定义，W4是活性离去基团；由此得到式(I-3)化合物并且，如果需要，可通过用酸处理使式(I)化合物转化成酸加成盐，或者通过用碱处理，转化成碱加成盐，或者相反地，通过用碱处理，使酸加成盐形式转化成游离碱，或通过用酸处理，使碱加成盐转化成游离酸；并且，如果需要，还可制备其N-氧化物和/或立体化学异构形式。全文摘要本发明涉及具有PDEIV和细胞因子抑制活性的式(Ⅰ)化合物,其N－氧化物形式,药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体化学异构体形式,其中R文档编号A61P37/08GK1181073SQ96193104公开日1998年5月6日申请日期1996年3月28日优先权日1995年4月6日发明者E·J·E·弗雷内,G·S·M·迪尔斯,J·I·安德雷斯-吉尔,F·J·菲尔南德兹－加德申请人:詹森药业有限公司