专利名称：：新的杂环化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的N-取代的氮杂环羧酸及其酯或其盐，其中取代的烷基形成N-取代基的一部分，涉及它们的制备方法，含有它们的组合物，以及它们用于临床治疗疼痛，痛觉过敏的和/或炎症情况，这些病症是其中C-纤维在其中起病生理作用引起的神经元性的疼痛或炎症。本发明还涉及使用本发明化合物治疗在非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或衰老中对胰岛素的耐药性，已知本发明化合物与含C-纤维的神经肽相互作用并因此抑制胰岛素拮抗肽如CGRP或淀粉不溶素的分泌和循环。
背景技术：
：在对炎症应答中神经系统发挥重要作用。感觉神经的逆向刺激导致局部血管舒张并增加血管渗透性(Janecso等，Br.J.Pharmaco1.1967，31，138-151)且在注射已知存在于感觉神经中的肽后可观察到类似的应答。从这些和其它数据可假设从感觉神经末梢释放的肽在组织如皮肤，关节，泌尿道，眼，脑膜，胃肠和呼吸道介导许多炎症应答。因此，抑制感觉神经肽释放和/或活性，可用于治疗例如关节炎，皮炎，鼻炎，哮喘，膀胱炎，齿龈炎，血栓-phleitis。另外，CGRP对骨骼肌糖原合成酶的活性和肌葡萄糖新陈代谢的强大作用结合肽是通过神经刺激从神经肌肉的接点释放的观点，可推测CGRP在肌葡萄糖新陈代谢中通过直接磷酰化葡萄糖而不经过葡萄糖贮存然后进入糖酵解和氧化途径发挥生理作用(Rossetti等，Am.J.Physiol264，E1-E10，1993)。此肽可作为在生理条件下，如运动中细胞内葡萄糖交换的重要生理调节剂，而且可在病生理条件下如NIDDM或与衰老有关的肥胖中减少胰岛素的作用和骨骼肌糖原合成酶(Mlnyk等，ObesityRes.3，337-344，1995)，在这些病生理条件下CGRP的血浆水平明显增加。因此，抑制神经肽CGRP的释放和/或活性可用于治疗与2型糖尿病或衰老有关的胰岛素耐药性。在US专利No.4,383,999和No.4,514,414和EP236342以及EP231996中要求了一些N-(4，4，-二取代的-3-丁烯基)氮杂环羧酸衍生物作为GABA吸收的抑制剂。在EP342635和EP374801中，N-取代的氮杂环羧酸是其中肟醚基和乙烯基醚基独立地形成N-取代基的部分的化合物被要求保护作为GABA吸收的抑制剂。另外，WO9107389和WO9220658中，要求了N-取代的氮杂环羧酸作为GABA吸收抑制剂。EP221572要求了1-芳氧吡啶-3-羧酸作为GABA吸收抑制剂。除了上述参考，US专利No.3,074,953公开了1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯作为psychotropic药物。与上述化合物类似的1-取代的4-苯基-4-哌啶羧酸酯衍生物也有描述(J.Med.Chem.1967，10，627-635和J.Org.Chem.1962，27，230-240)作为镇痛剂，镇痉剂和psychotropics。在JP49032544，JP48040357，FR2121423，GB1294550和DE2101066中公开了1-取代的4-二烷基氨基-4-哌啶甲酰胺作为psychotropic剂，用于治疗精神分裂症和作为炎症的抑制剂。本发明的描述本发明涉及新的通式I的N-取代的氮杂环羧酸及其酯或其药学上可接受的盐其中R1和R2独立地代表氢，卤素，三氟甲基，NR6R7，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；且Y是＞N-CH2-，＞CH-CH2-或＞C＝CH-其中只有带下划线的原子在环系中；且X是-O-，-S-，-C(R6R7)-，-CH2CH2-，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-(C＝O)-，-(C＝O)-CH2-；-CH2CH2CH2-，-CH＝CH-，-N(R8)-(C＝O)-，-(C＝O)-N(R8)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-S-CH2-，-CH2-S-，-(C＝O)-，-N(R9)-或-(S＝O)-，其中R6，R7，R8和R9独立地代表氢或C1-6烷基；且r是1，2，或3；且Z选自其中n是1或2；且R3是-(CH2)mOH或-(CH2)pCOR4，其中m是0，1，2，3，4，5或6且p是0或1且其中R4是-OH，-NH2，-NHOH或C1-6烷氧基；且R5是氢，卤素，三氟甲基羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R10是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或被卤素，三氟甲基，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基任意取代的苯基；且R11是氢或C1-6烷基；且任意是单键或双键。通式I的化合物可以几何或光学异构体的形式存在，且所有异构体和它们的混合物也包括在本发明中。可使用常规方法如色谱技术或分级结晶合适的盐的方法分离异构体。优选通式I化合物以单独的几何或光学异构体形式存在。本发明的化合物可以药学上可接受的酸加成盐的形式存在，也可当羧基未被酯化时，以药学上可接受的金属盐或以任意被烷基化-铵盐的形式存在。这类盐的例子包括无机或有机酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，酸盐或类似的药学上可接受的无机或有机酸加成盐，以及包括列于JournalofPharmaceuticalScience，66，2(1977)中的药学上可接受的盐，此文献在此引作参考。这里所用的“C1-6烷基”，单独或结合使用，是指直链或支链，饱和的具有1-6个碳原子的烃链，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，正己基，4-甲基戊基，新戊基，正己基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基和1，2，2-三甲基丙基。这里所用的“C1-6烷氧基”，单独或结合使用，是指直链或支链单价取代基，包括通过具有自由价醚氧连接且具有1-6个碳原子的C1-6烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基戊氧基。“卤素”是指氟，氯，溴或碘。本发明包括的化合物或其药学上可接受的盐的例子如下1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶甲酰胺；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸；(1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶基)甲醇；4-(4-氯苯基)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶醇；4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-哌嗪甲酸；(2S，4R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸；4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-吗啉甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-环乙亚胺甲酸；2-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-1，2，3，4-四氢-4-异喹啉甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-甲基-[1，4]-二氮杂(diazepane)-6-甲酸；2-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸异羟肟酰胺(hydroxamide)；(4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)哌嗪-1-基)乙酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶乙酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶甲酰胺；(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-吡咯烷甲酸；(S)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-吡咯烷甲酸；(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸；1-(3-(10H-吩噁嗪-10-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶乙酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-甲基-3-哌啶甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-奎宁鎓(quinclidinium)甲酸酯；1-(3-(2，8-二溴-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3，7-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3-二甲基氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；这里所说的“患者”包括那些可从对神经元性疼痛或炎症或在NIDDM中胰岛素的抗药性的治疗中受益的哺乳动物。此处患者优选指人，但不限于此。已证明本发明的通式I新化合物可抑制涉及从外周和中枢感觉神经末梢C-纤维释放神经肽的神经元性的炎症。可用动物模型试验证明，使用福尔马林诱导的疼痛或爪水肿的动物模型(WheelerandCowan，AgentsActions1991，34，264-269)，其中本发明的新的通式I化合物显示出很强的抑制效果。通式I的化合物可用于治疗疼痛，痛觉过敏的和/或炎症情况，这些病症是其中C-纤维在其中起病生理作用引起的神经元性的疼痛或炎症，即可列举的疼痛情况有偏头痛，手术后疼痛，烧伤，挫伤，疱疹后(post-herpetic)疼痛(带状疱疹)以及与急性炎症有关的疼痛；慢性疼痛和/或炎症情况，可列举的有各种类型神经病(糖尿病，外伤后，中毒)，神经痛，类风湿关节炎，脊椎炎，痛风，炎性肠疾病，前列腺炎，癌症疼痛，慢性头痛，咳嗽，哮喘，慢性胰腺炎，炎性皮肤疾病包括牛皮癣和自身免疫皮肤病，骨质疏松疼痛。另外，通式I化合物可改善在糖尿病ob/ob鼠中葡萄糖的耐量，这是可从减少外周神经末梢CGRP的释放得到的结果。因此，通式I化合物可用于治疗NIDDM以及与衰老有关的肥胖。可通过对预先用通式I化合物口服或无口服处理的ob/ob鼠皮下注射给药葡萄糖的试验证明。通式I化合物可按照下列方法制备通式II化合物其中R1，R2，X，Y和r定义如上，且W是合适的离去基团如卤素，对甲苯磺酸酯或mesylate，可与通式III的氮杂环化合物反应，其中Z定义如上。此烷基化反应可在溶剂如丙酮，二丁基醚，2-丁酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，四氢呋喃(THF)或甲苯中在碱如氢化钠和催化剂，例如碱金属碘化物存在下在温度至所用溶剂的回流温度下反应例如1-120小时。如果其中R4是烷氧基的酯被制备时，通式I化合物中R4是羟基的可通过水解酯基制备，优选在室温，在含水碱金属氢氧化物溶液和醇如甲醇或乙醇的混合物中，反应例如约0.5-6小时。通式II和III的化合物可按照本领域技术人员已知的方法制备。在上述方法中的特定条件下可能需要保护中间体，例如带有合适保护基的通式III化合物。羧基可被例如酯化。J.F.W.McOrnie等(NewYouk，1973)在“有机化学中的保护基”中有这类基团引入和除去的描述。药理学方法福尔马林诱导的疼痛或爪水肿基本上按照Wheeler-Aceto和Cowan(AgentsAction1991，34，265-269)的方法在鼠中测定本发明化合物在体内抑制福尔马林诱导的疼痛或爪水肿的水平。在约20g重的NMRI雌鼠的左后爪注射20μl1％的福尔马林。然后将动物置于加热的(31℃)板上，并记录疼痛应答。1小时后将其杀死并放血。切除左右后爪，且其重量的差异用于指示注射福尔马林的爪浮肿应答。CGRP释放的减少ob/ob雌鼠，16周大，皮下注射葡萄糖(2g/kg)。然后通过葡萄糖氧化酶方法尾静脉的血测定血葡萄糖。在测定结束时将动物斩首杀死并收集躯干的血(trunckblood)。用放射免疫分析测定血浆中CGRP的免疫活性。使用两组动物，一组用赋形剂处理，而另一组用本发明化合物处理，通过喝水(100mg/l)在试验之前处理5天。本发明一些代表性的化合物对福尔马林诱导的疼痛的抑制水平列于表1。表1在0.1mg/kg对福尔马林诱导的疼痛应答的抑制</tables>上述结果显示，本发明化合物的使用剂量将根据给药方式和治疗目的而变化。但是，一般地，从0.5mg到约1000mg，优选1mg到500mg的通式I化合物，一般给药1-5天，也可使用缓释制剂都可获得满意的效果。一般地，适于口服给药的剂量形式含有约0.5mg到1000mg，优选1mg到500mg通式I化合物并混合有药学上可接受的载体或稀释剂。通式I化合物可以药学上可接受的酸加成盐的形式或以金属或低级烷基铵盐的形式给药。这些盐显示出与游离碱类似的活性。本发明还涉及含有通式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，一般地，这些组合物还含有药物载体或稀释剂。可用常规方法制备含有本发明化合物的药物组合物，并制备成常规剂型，例如，胶囊，片剂，溶液或悬浮液。可使用的药物载体一般是固体或液体载体。固体载体的例子有乳糖，白土，蔗糖，滑石，明胶，琼脂，果酸，阿拉伯胶，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子有糖浆，植物油，橄榄油和水。类似地，载体或稀释剂可包括任何本领域已知的缓释材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡混合使用。如果使用用于口服的固体载体，制剂可被压片，以粉末形式置于硬明胶胶囊或制成小丸，也可制成锭剂或糖锭。固体载体的用量可有很大变化，但一般为从约25mg到约1g。如果使用液体载体，制剂可制成糖浆，乳液，软明胶胶囊或无菌可注射液体如水或非水液体悬浮液或溶液。一般地，本发明化合物制成单位剂量形式，含有50-200mg活性组分或与药学上可接受的载体一起制成单位剂量。本发明化合物的剂量是1-500mg/天，例如，在对患者给药，例如对人作为药物给药时，每个单位剂量约100mg。可按照一般的压片技术将含有下列组分的物质制成片剂核心活性化合物(游离化合物或其盐)100mg胶体二氧化硅(Areosil)1.5mg纤维素微晶(Avicel)70mg改性的纤维素胶(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸镁包衣HPMC约9mg*Mywacett9-40T约0.9mg*乙酰化的甘油单酯用作膜包衣增塑剂。给药途径可以是任何可使活性化合物有效转移到合适的或希望的作用位点的途径，如口服或胃肠外给药，例如，直肠，皮下，鼻内，肌内，局部，静脉内，尿道内，眼用溶液或软膏，优选口服途径。实施例制备通式I化合物的方法和含有它们的制剂将通过下列实施例进一步说明，但这些实施例并不用于限制本发明。以下，TLC是薄层色谱，CDCl3是氘代氯仿且DMSO-d6是六氘代二甲基亚砜。化合物的结构是通过元素分析或NMR确定的，在标题化合物中质子的特征峰在合适的位置标出。1HNMR位移(δH)以百万分之一(ppm)表示。M.p.是熔点以℃表示。使用W.C.Still等，J.Org.Chem.(1978)，43，2923-2925描述的方法在硅胶60(Art.9385)进行柱色谱。作为起始材料的化合物是已知化合物或可用已知方法制备的化合物。实施例11-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐；向10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(15.2g，0.078mol)在甲苯(100ml)中的悬浮液中，加入3-氯丙酰氯(9.50ml，0.099mol)，并将所得混合物加热回流1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，然后分相。有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到23.6g3-氯-1-(10，11-二-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙烷，为固体，不需纯化可用于下一步反应。M.p.107-108℃C17H16ClNO的计算值C，71.45％；H，5.64％；N，4.90％.实测值C，71.45％；H，5.79％；N，5.01％.在0℃，向3-氯-1-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙烷(14.0g，0.044mol)在四氢呋喃(150ml)的溶液中，加入硼氢化钠(6.66g，0.176mol)，然后滴加入冰醋酸(10.0ml)。所得混合物在室温搅拌过夜，然后加入回流2小时。再加入硼氢化钠(6.50g，172mmol)并加入三氟化硼乙醚化物(20.0ml，0.163mol)，并继续加热回流20小时。小心加入水(350ml)进行分相。含水相用甲苯(3×100ml)萃取。合并后的有机相用盐水(3×100ml)洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物用闪式硅胶(100g)色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(10∶0→10∶2)梯度洗胶，得到4.58g(38％)5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b.f]氮杂，为油状物。TLC∶Rf＝0.63(SiO2∶乙酸乙酯/瘐烷)＝1∶2将4-哌啶甲酸乙酯(2.55g，16.2mmol)、乙腈(13ml)、上述氯化物(2.00g，0.0074mol)和碘化钾(1.14g，0.0068mol)的混合物在回流温度下加热4小时，然后在室温下搅拌过夜。加入水(50ml)，产品用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用盐水(2×20ml)洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物用闪式硅胶(100g)色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(10∶0→1∶1)梯度洗脱，得到1.6g(54％)的1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.26(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)C25H32N2O2的计算值C，76.50％；H，8.22％；N，7.14％.实测值C，76.34％；H，8.51％；N，6.88％.将上述酯(1.01g，2.57mmol)溶于乙醇(10ml)，并加入氢氧化钠(0.59g，14.8mmol)在水(1.5ml)中的溶液。所得混合物在室温搅拌3.5小时。加入水(20ml)和浓盐酸(3.0ml)的混合物，水相用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并有机萃取物用盐水(20ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到泡沫，将其溶于甲醇(1.0ml)和乙酸乙酯(5.0ml)的混合物中。真空浓缩得到固体，将其悬浮于乙酸乙酯(15ml)中，加热回流1分钟然后冷却至室温。滤出固体并干燥得到0.9g(88％)标题化合物，为粉末。Mp195-197℃C23H28N2O2，HCl的计算值C，68.90％；H，7.29％；N，6.99％.实测值C，68.90％；H，7.55％；N，6.72％.实施例24-(4-氯苯基)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)哌啶-4-醇盐酸盐；向10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(27.6g，0.141mol)在甲苯(250ml)中的悬浮液中加入乙基丙二酰氯(25.0g，0.166mol)，并将所得混合物加热回流1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，分相。有机相用盐水(2×150ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到56.0g(100％)的3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-3-氧代丙酸乙酯，为油状物，不需纯化可用于下-步反应。在氮气氛围下，向圆底烧瓶中加入氢化铝锂(20.0g，0.527mol)。加入甲苯(800ml)然后加入四氢呋喃(80ml)。所得悬浮液冷却至10-20℃。将上述粗品3-氧代丙酸酯溶于四氢呋喃(250ml)中并慢慢滴加。滴加速率保持在温度为10-20℃。所得混合物在室温搅拌过夜。冷却后，小心加入2N氢氧化钠(200ml)。加入水(1.0L)，倾析出有机层并将含水相用甲苯(2×300ml)萃取。合并有机相用盐水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物用闪式硅胶(175g)色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(10∶0→2∶1)梯度洗脱，得到21.2g(59％)的3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙醇，为油状物。在0℃，搅拌上述醇(1.01g，0.004mol)和三乙胺(1.02g，0.010mol)在甲苯(25ml)中的溶液，用10分钟滴加入甲磺酰氯(0.6ml，0.0077mol)。所得混合物在0℃搅拌1.5小时。加入水(50ml)并分相。含水相用甲苯(50ml)萃取，合并有机相用盐水(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品甲磺酸酯与4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇(0.81g，0.004mol)和碳酸钾(1.08g，0.008mol)在乙腈(9ml)中混合并加热回流6小时。将反应混合物在室温搅拌2天。加入水(50ml)，且混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，用盐水(2×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。加入水(50ml)并加入浓盐酸(3ml)酸化混合物。水溶液用二氯甲烷(2×20ml)萃取，用盐水(2×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得油状物溶于乙酸乙酯(15ml)和甲醇(2ml)的混合物中。分批加入庚烷直到溶液出现轻微混浊。4小时后，滤出结晶，用庚烷洗涤并干燥，得到1.1g(61％)标题化合物为固体。M.p.189-191℃C28H30N2O，HCl的计算值C，69.56％；H，6.67％；N，5.79％.实测值C，69.88％；H，6.92％；N，5.62％.实施例31-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶甲醇盐酸盐将3-(羟甲基)哌啶(1.01g，0.0088mol)，乙腈(9ml)，5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(0.86g，0.003mol，按照实施例1类似的方法制备)和碘化钾(0.56g，0.003mol)的混合物加热回流18小时。加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并有机萃取物用盐水(2×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物溶于水(20ml)和浓盐酸(3ml)的混合物中，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物用甲醇(0.5ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合物结晶，得到0.8g(61％)的标题化合物，为针状。M.p.145-147℃C23H30N2O，HCl的计算值C，71.39％；H，8.07％；N，7.24％.实测值C，71.15％；H，8.29％；N，7.01％.实施例41-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶甲酰胺盐酸盐在0℃，向搅拌的3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基-1-丙醇(1.44g，0.0057mol，按照类似于实施例2描述的方法制备)和三乙胺(1.46g，0.014mol)在甲苯(40ml)中的溶液中，用10分钟滴加入甲磺酰氯(0.88ml，0.011mol)。将所得混合物在0℃搅拌1.5小时。加入甲苯(50ml)和水(100ml)，分相。含水相用甲苯(50ml)萃取，合并有机相用盐水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物溶于乙腈(20ml)并加入3-哌啶甲酰胺(1.09g，0.0085mol)和碳酸钾(1.76g，0.013mol)。将混合物加热回流4小时，并在室温搅拌40小时。加入水(20ml)，产物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机萃取物用盐水(2×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。加入水(20ml)和浓盐酸(3.0ml)，且混合物用二氯甲烷(2×20ml)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物溶于温的乙酸乙酯(10ml)和甲醇(1.0ml)的混合物中，在室温放置5小时后，滤出沉淀并干燥，得到1.56g(64％)的标题化合物。HPLC保留时间＝20.44分钟(5μmC184×250mm柱，在35℃用30分钟，用0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水，20-80％梯度洗脱)C23H29N3O，HCl，1.5H2O的计算值C，64.70％；H，7.78％；N，9.84％.实测值C，65.13％；H，7.85％；N，9.85％.实施例51-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸盐酸盐将2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(0.6g，0.003mol)，乙腈(10ml)，5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(0.60g，0.002mol，按照类似于实施例1描述的方法制备)，碘化钾(0.40g，0.002mol)，碳酸钾(1.03g，0.008mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物加热回流85小时。加入水(50ml)，水溶液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。产物用硅胶(15g)柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(100∶0→100∶25)梯度洗脱，得到0.83g(97％)的1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.58(SiO2∶庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)将上述酯(0.83g，0.002mol)溶于乙醇(8ml)，水(2ml)和氢氧化钠(0.58g，0.015mol)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌50小时然后再在50℃搅拌5小时。加入水(50ml)和浓盐酸(3ml)，将所得混合物用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并有机萃取物用盐水(2×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物再溶于甲醇(2ml)和乙酸乙酯(5ml)中，并真空浓缩。固体剩余物用少量乙酸乙酯洗涤并干燥，得到0.6g(73％)标题化合物，为粉末。M.p122-126℃C23H28N2O2，HCl，0.25H2O的计算值C，68.14％；H，7.33％；N，6.91％.实测值C，68.34％；H，7.63％；N，6.66％.实施例64-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-哌嗪甲酸钾将2-哌嗪甲酸二盐酸盐(5.06g，0.0025mol)，乙醇(100ml)和浓硫酸(6.0ml)的混合物加热回流6天。加入甲苯(10ml)，所得混合物真空浓缩至原体积的2/3。加入冷的饱和碳酸钾水溶液(80ml)，且混合物用甲苯(3×10ml)萃取。合并有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到1.0g(26％)2-哌嗪甲酸乙酯，为油状物。将油状物在室温放置结晶。在0℃，向搅拌的3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基-1-丙醇(1.17g，0.0046mol，按照类似于实施例2描述的方法制备)和三乙胺(1.18g，0.012mol)在甲苯(30ml)中的溶液中，用10分钟滴加入甲磺酰氯(0.70ml，0.009mol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时。加入甲苯(50ml)和水(100ml)，分相。含水相用甲苯(50ml)萃取，合并有机相用盐水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物溶于乙腈(10ml)并加入上述2-哌嗪甲酸乙酯(1.40g，0.0089mol)，碳酸钾(0.67g，0.0049mol)和甲苯(5ml)。将混合物加热回流18小时。加入水(50ml)，混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机萃取物用盐水(2×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物用硅胶(27g)柱色谱纯化，使用甲醇和乙酸乙酯(5∶100→20∶100)梯度洗脱，得到0.6g(33％)的4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-哌嗪甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.60(SiO2∶乙酸乙酯/甲醇＝1∶1)将上述酯(0.55g，0.0014mol)，乙醇(5ml)，水(1ml)和氢氧化钠(0.34g，0.0085mol)在室温搅拌18小时。加入水(50ml)和浓盐酸(3ml)，并将溶液用二氯甲烷(4×15ml)洗涤。将二氯甲烷萃取物抛弃。含水相加入碳酸钾(7.1g)碱化并将混合物用二氯甲烷(4×15ml)萃取。合并有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到0.6g油状物，将其用乙腈(2ml)研制并真空浓缩，得到0.5g(90％)标题化合物，为蜡状固体。M.p.151-155℃C22H26N3O3K，0.5H2O的计算值C，64.05％；H，6.59％；N，10.18％.实测值C，64.34％；H，7.04％；N，10.16％.实施例74-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪乙酸钠在0℃，向3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙醇(1.44g，0.0057mol，按照实施例2描述的类似方法制备)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中，加入三乙胺(1.73g，0.017mol)，然后加入甲磺酰氯(0.9ml，0.012mol)。所得混合物在0℃搅拌30分钟。加入水(50ml)，分相，有机相用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物溶于乙腈(10ml)中，加入N-(乙氧羰基)甲基)-哌嗪(2.44g，0.014mol)，并将混合物在82℃加热5.5小时。加入水(50ml)，混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机相，用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物用硅胶(35g)柱色谱纯化，使用乙酸乙酯为洗脱剂。得到1.5g(63％)的4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪乙酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.18(SiO2∶乙酸乙酯)将上述酯(0.94g，0.0023mol)，乙醇(5ml)，水(1ml)和氢氧化钠(0.31g，0.0078mol)的混合物在室温搅拌4.5小时。加入水(50ml)和浓盐酸(3ml)，且所得溶液用二氯甲烷(3×10ml)洗涤。抛弃有机相，含水相加入4N氢氧化钠(20ml)和碳酸钾(4g)碱化。将混合物用二氯甲烷(5×20ml)萃取，合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到0.9g泡沫。将泡沫研制并用乙酸乙酯(2ml)洗涤，并真空干燥，得到0.5g(56％)的标题化合物，为固体。HPLC保留时间＝17.81分钟(5μmC184×250mmm柱，在35℃用30分钟，用0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水，20-80％梯度洗脱)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(m，2H)，2.10-2.60(n，12H)，3.12(bs，4H)，3.68(m，2H)，6.83-7.17(m，8H).实施例84-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-吗啉甲酸盐酸盐将2-吗啉甲酸乙酯(0.50g，0.0031mol，按照四面体通讯，32卷，2281-4，1991描述的类似方法制备)，乙腈(6ml)，碳酸钾(0.50g，0.0036mol)，碘化钾(0.54g，0.0033mol)，甲磺酸3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙酯(0.36g，0.0011mol，按照实施例2描述的类似方法制备)和5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(0.40g，0.0015mol，按照实施例1描述的类似方法制备)的混合物加热回流22小时。加入水(50ml)，并将混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。产物用硅胶(30g)柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(10∶0→10∶4)梯度洗脱，得到0.4g(42％)的4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-吗啉甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.33(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)将上述酯(0.40g，0.0010mol)，乙醇(10ml)，和4N氢氧化钠(2ml)的混合物在室温搅拌17小时。加入水(50ml)和浓盐酸(3ml)，且所得混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水(20ml)洗涤并干燥(MgSO4)。滤出干燥剂，固体开始从溶液中沉淀。在室温放置4小时后，滤出沉淀，并将产物干燥。得到0.2g(49％)的标题化合物，为固体。M.p.196-199℃C22H26N2O3，HCl，0.25H2O的计算值C，64.86％；H，6.80％；N，6.88％.实测值C，65.12％；H，7.09％；N，6.39％.实施例92-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酸盐酸盐在0℃向3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙醇(1.05g，0.0041mol，按照实施例2描述的类似方法制备)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中，加入三乙胺(1.28g，0.013mol)，然后加入甲磺酰氯(0.9ml，0.012mol)。在0℃搅拌30分钟后，加入水(50ml)并分相。有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。剩余物溶于乙腈(12ml)，并加入1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酸甲酯(1.13g，0.0050mol)，N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，碳酸钾(1.32g，0.0096mol)和碘化钾(0.30g，0.0018mol)。将反应混合物在82℃加热12小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，再继续加热16小时，加入水(50ml)并将混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水(2×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。产物用硅胶(80g)柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(10∶0→10∶3)梯度洗脱，得到1.4g(76％)2-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酸甲酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.61(SiO2∶庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)将上述酯(0.80g，0.0019mol)，乙醇(5ml)，四氢呋喃(5ml)和4N氢氧化钠(4ml)的混合物在室温搅拌22小时。加入水(50ml)和浓盐酸(2ml)，且所得混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到0.8g固体，将其用乙酸乙酯(2×5ml)研制并洗涤。真空干燥，得到0.6g(75％)的标题化合物，为固体。M.p.205-208℃C27H28N2O2，HCl，0.25H2O的计算值C，71.51％；H，6.56％；N，6.18％.实测值C，71.34％；H，6.69％；N，5.90％.实施例101-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶乙酸盐酸盐将5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(1.5g，0.0055mol，按照实施例1描述的类似方法制备)和碘化钾(5.4g，0.0327mol)在甲乙酮(100ml)中的混合物加热回流2.5小时。加入碳酸钾(1.5g，0.0109mol)和4-哌啶乙酸乙酯(1.4g，0.0082mmol，按照J.Am.Chem.Soc.Vol.75，6249，1953中描述的方法制备)并将混合物在75℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物过滤(Hyflo)并在真空蒸发溶剂。剩余物用闪式硅胶(150g)色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1→3∶7)梯度洗脱，得到0.6g的1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶乙酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.10(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)向上述酯(0.60g，0.0015mol)在乙醇(5ml)中的溶液中，加入4N氢氧化钠(0.8ml)并将混合物在室温搅拌2.5小时，然后冷冻过夜。在1小时之内将冷的反应混合物升温至室温，并加入4N盐酸(1.2ml)和水(10ml)。所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空蒸发溶剂。剩余物再与丙酮和乙酸异丙酯的混合物一起蒸发，然后用丙酮和乙酸异丙酯的混合物研制，分离所得固体并真空干燥。得到0.33g标题化合物。M.p.185-188℃C24H30N2O2，HCl的计算值C，69.47％；H，7.53％；N，6.75％.实测值C，69.21％；H，7.80％；N，6.45％.实施例111-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐将5-(3-溴-1-亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(3.00g，0.0096mol)，碳酸钾(8.3g，0.060mol)，碘化钾(3.3g，0.020mol)和4-哌啶甲酸乙酯(3.1ml，0.020mol)在甲乙酮(100ml)中的混合物加热回流20小时并在室温搅拌3天。加入水(100ml)，分相，含水相用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发，以基本定量的产率得到粗产物。粗产物用1N盐酸和乙酸乙酯处理，蒸发至干并从乙酸乙酯结晶，得到2.89g1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，为固体。M.p.169-170℃将上述酯(0.105g，0.27mmol)，乙醇(15ml)和1N氢氧化钠(10ml)的混合物加热回流3小时然后冷却至室温。加入水(75ml)，并将混合物用5N盐酸酸化，用二氯甲烷(3×75ml)萃取，干燥(MgSO4)并真空蒸发。所得泡沫从丙酮中结晶，得到0.080g标题化合物，为晶体。M.p.224-226℃C24H27NO2，HCl的计算值C，72.44％；H，7.09％；N，3.52％.实测值C，72.83％；H，7.38％；N，3.23％.实施例12(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶甲酰胺盐酸盐将(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐(4.96g，12.5mmol，制备如WO9518793中描述)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)。向其中加入N-羟基苯并三唑(1.86g，13.8mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.64g，13.8mmol)，并将所得混合物在室温搅拌20分钟。加入碳酸氢铵(1.98g，25mmol)并将混合物在室温搅拌1天。加入乙酸乙酯(200ml)并将所得混合物用水(20ml)，5％柠檬酸(200ml)，和饱和碳酸氢钠(200ml)萃取。合并含水相并真空蒸发至干。剩余物用二氯甲烷(200ml)萃取。将所得二氯甲烷悬浮液过滤并蒸发。剩余物用硅胶(600ml)柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和三乙胺(95∶5)的混合物作为洗脱剂。得到1.92g(43％)的游离碱，为油状物。将其溶于乙醚(25ml)并加入在乙醚(5.9ml)中的1N盐酸将其转化为盐酸盐。过滤然后真空干燥，得到1.53g(31％)的标题化合物，为固体。TLC∶Rf＝0.33(SiO2∶乙酸乙酯/三乙胺＝95∶5)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(dq，1H)，1.75-1.97(m，3H)，2.5-3.7(m，13H)，5.78(t，1H)，7.0-7.3(m，8H)，7.63(s，1H)，10.8(s，1H).M.p.＞250℃C24H28N2O，HCl的计算值C，72.62％；H，7.36％；N，7.06％.实测值C，72.24％；H，7.59％；N，6.87％.实施例13(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸盐酸盐将5-(3-溴-1-亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(3.86g，12.3mmol，制备如WO9518793中描述)，碳酸钾(10.2g，74mmol)，碘化钾(4.08g，24.6mmol)和D-脯氨酸甲酯盐酸盐(2.45g，14.8mmol)在甲乙酮(40ml)中的混合物加热回流20小时。冷却后，将混合物过滤，并真空蒸发滤液。剩余物用硅胶(800ml)柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶3)的混合物作为洗脱剂。得到0.96g(22％)(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-吡咯烷甲酸甲酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.39(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶2)将上述酯溶于1，4-二噁烷(40ml)，加入水(5ml)。在室温用6小时分批加入1N氢氧化钠水溶液(2.15ml)。将混合物在室温搅拌过夜。再用20小时分批加入1N氢氧化钠水溶液(0.84ml)。加入水(100ml)，所得混合物用乙醚(2×100ml)洗涤。含水相用1N盐酸酸化至pH＝2并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空蒸发。得到0.29g(41％)的标题化合物，为无定形固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(bs，2H)，2.3(m，2H)，2.5-3.4(m，11H)，5.78(t，1H)，7.0-7.3(m，8H).C23H25NO2，HCl的计算值C，71.96％；H，6.83％；N，3.65％.实测值C，72.15％；H，7.37％；N，3.40％.实施例14(S)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-吡咯烷甲酸盐酸盐将5-(3-溴-1-亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(2.00g，6.4mmol，制备如WO9518793中描述)，碳酸钾(5.3g，38.4mmol)，碘化钾(2.12g，12.8mmol)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(1.27g，7.7mmol)在甲乙酮(40ml)中的混合物加热回流12小时。冷却后，将混合物过滤，并蒸发滤液。剩余物用硅胶(800ml)柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)的混合物作为洗脱剂。得到1.64g(71％)(S)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-吡咯烷甲酸甲酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.39(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶2)将上述酯(1.3g，3.6mmol)溶于1，4-二噁烷(50ml)，加入水(5ml)。在室温用6小时分批加入1N氢氧化钠水溶液(3.8ml)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水(100ml)，所得混合物用乙醚(2×100ml)洗涤。含水相用1N盐酸酸化至pH＝2并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空蒸发。得到0.80g(58％)的标题化合物，为无定形固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(bs，2H)，2.3(m，2H)，2.5-3.4(m，11H)，5.78(t，1H)，7.0-7.3(m，8H).C23H25NO2，HCl的计算值C，71.96％；H，6.83％；N，3.65％.实测值C，72.61％；H，7.30％；N，3.34％.实施例151-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸盐酸盐将5-(3-溴-1-亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(10.0g，22mmol，制备如WO9518793中描述)，碳酸钾(18.24g，132mmol)，和DL-2-哌啶酸乙酯盐酸盐(5.40g，26mmol)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物加热回流16小时。再加入碳酸钾(10g)，DL-2-哌啶酸乙酯盐酸盐(2g)，和乙酸乙酯(50ml)，并将混合物加热回流24小时。冷却后，将混合物过滤，并蒸发滤液。剩余物用硅胶(500ml)柱色谱纯化，先用二氯甲烷，再用乙酸乙酯洗脱。得到7.92g(92％)1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.54(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝3∶7)向上述酯(7.7g，20mmol)中加入1N盐酸(100ml)并将混合物加热1小时，同时蒸除(20ml被蒸发)水和乙醇。向混合物中加入水(40ml)并加热5小时，同时蒸除乙醇和水。冷却后，向混合物中加入甲苯(100ml)。过滤分离沉淀的结晶并用1N盐酸洗涤，得到粗产物(5.3g)。将粗产物的一部分(3.7g)纯化，将其溶于水(100ml，75℃)并加入37％盐酸(6ml)。使混合物冷却至室温。过滤，用1N盐酸洗涤并真空干燥，得到1.72g标题化合物，为固体。M.p.126-127℃1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.5-1.75(m，4H)，2.1(m，1H)，2.5-3.5(m，11H)，4.10(bs，1H)，5.80(t，1H)，7.05-7.23(m，8H).C23H26NO2，HCl，0.5H2O的计算值C，70.13％；H，7.16％；N，3.56％.实测值C，69.74％；H，7.46％；N，3.08％.实施例161-(3-(10-氢-吩噁嗪-10-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐在氮气氛围下，将吩噁嗪(10.0g，54.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(300ml)。分批加入氢化钠(3.27g，81.9mmol，60％在油中的分散液)，并将所得混合物在室温搅拌20分钟。滴加入1-溴-3-氯丙烷(21.48g，0.136mmol)。将混合物搅拌过夜。用4分钟加入氯化铵(5.5g，0.10mol)并继续搅拌30分钟。将混合物倒入水(800ml)中，并用二氯甲烷(2×600ml)萃取。合并有机萃取物干燥(MgSO4)并真空蒸发。得到16.0g粗品10-(3-氯丙基)-10H-吩噁嗪。将上述氯化物(5.09g，17.4mmol)溶于乙腈(100ml)并加入碘化钾(2.74g，16.5mmol)。将4-哌啶甲酸乙酯(6.00g，38.2mmol)溶于乙腈(30ml)并加入。所得混合物加热回流24小时，然后在室温搅拌48小时。加入水(100ml)然后加入乙酸乙酯(100ml)。含水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并有机相用盐水(2×100ml)洗涤并干燥(MgSO4)。真空浓缩后，剩余物用硅胶(500ml)柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物为洗脱剂。得到5.18g(77％)的1-(3-(10-氢-吩噁嗪-10-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.2(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)将上述酯(1.56g，4.04mmol)溶于96％乙醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物中。加入氢氧化钠(0.95g)在水(3ml)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入0.1M盐酸(28ml)并将混合物用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。两次加入丙酮并将溶液真空蒸发。第三次加入丙酮后，开始沉淀，并将混合物搅拌2小时。过滤后，将固体重新悬浮于丙酮(25ml)并搅拌过夜。滤出固体，用丙酮洗涤并干燥。得到1.30g(83％)的标题化合物，为固体。M.p.196-198℃C21H24N2O3，HCl的计算值C，64.86％；H，6.48％；N，7.20％.实测值C，64.82％；H，6.78％；N，6.77％.实施例171-(3-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐将3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(3.82g，16.6mmol)溶于甲苯(20ml)中。滴加入3-氯丙酰氯(2.53g，19.9mmol)在甲苯中的溶液，并将所得混合物加热至95℃，并在此温度搅拌30分钟。将混合物在室温搅拌过液，再加入3-氯丙酰氯(2.53g，19.9mmol)并将混合物在95℃搅拌1.5小时。冷却后，加入0.2M氢氧化钠(10ml)，分相。有机相用较多的甲苯(50ml)稀释，先用0.2M氢氧化钠(6×10ml)洗涤，然后再用0.2M氢氧化钠(3×20ml)洗涤直到含水相被碱化。有机相用水(3×15ml)，盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空蒸发得到5.23g(98％)的粗品3-氯-1-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙酮，为油状物。将其进一步通过加入庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物纯化，得到3.14g(59％)的产物，为固体。在氮气氛围下，将1.0M的氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液(18.7ml，18.7mmol)引入到250ml干燥的三颈圆底烧瓶。将溶液在冰浴中冷却。小心地，用10分钟滴加入浓硫酸(0.5m1)。再加入干燥四氢呋喃(20ml)用于补偿蒸发的溶剂，并将混合物搅拌15分钟。再加入四氢呋喃(20ml)并除去冰浴。将混合物在室温搅拌75分钟。将上述酰胺(3.0g，9.3mmol)溶于干燥四氢呋喃(25ml)中并用20分钟滴加入。将反应混合物搅拌1小时。加入水(0.7ml)，然后加入4N氢氧化钠(0.7ml)和水(2.1ml)。搅拌30分钟。将混合物过滤(hyflo)并真空蒸发，得到2.70g(95％)3-氯-5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂，为油状物。将上述氯化物(1.50g，4.91mmol)溶于乙腈(10ml)，并加入4-哌啶甲酸乙酯(1.70g，10.8mmol)在乙腈(4ml)中的溶液，然后加入碘化钾(0.76g，4.6mmol)。所得混合物加热回流24小时。加入水(50ml)，接着加入乙酸乙酯(50ml)。含水相用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并有机相用盐水(2×25ml)洗涤并干燥(MgSO4)。真空浓缩后，剩余物用硅胶(150ml)柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作为洗脱剂。得到1.78g(85％)的1-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.21(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)将上述酯(1.70g，3.98mmol)溶于99％乙醇(20ml)中。加入氢氧化钠(0.92g)在水(2.5ml)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌1小时。加入1N盐酸(23ml)并将混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水(25ml)，水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。加入二氯甲烷并将溶液再蒸发。向所得泡沫中加入乙酸异丙酯，滤出沉淀的固体并干燥。得到1.28g(74％)的标题化合物。将产物再溶于异丙醇，倾析出溶液并真空蒸发。加入二氯甲烷并将溶液在真空蒸发。向所得泡沫中加入乙酸异丙酯，滤出沉淀的固体并干燥。将此过程再重复一遍。MS(EI)398(M+-HCl，18％).HPLC保留时间＝24.14分钟(5μmC184×250mmm柱，在35℃用30分钟，用0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水，20-80％梯度洗脱)实施例181-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶乙酸盐酸盐将3-哌啶乙酸(4.5g，0.032mol，按照J.0rg.Chem.，28，602，1963中描述的方法制备)在干燥氯化氢(过量)在乙醇中的混合物在室温搅拌。当固体溶解后，将溶液搅拌2天。真空蒸发溶剂并将剩余物再与乙醚(25ml)一起蒸发，然后与乙醚(35ml)一起搅拌20分钟。过滤分离固体并干燥。得到6.1g3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐，为固体。M.p.111-113℃将碘化钾(19.2g，0.12mol)和甲乙酮(180ml)的混合物加热回流1小时。加入5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(5.2g，0.019mol，按照实施例1的类似方法制备)在甲乙酮(25ml)中的溶液，并加热回流3小时。加入碳酸钾(9.3g，0.067mol)和3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(5.6g，0.027mol)并将反应混合物加热回流2小时。将温度调至刚低于回流温度并保持混合物搅拌过夜。冷却后，将反应混合物过滤(Hyflo)并真空蒸发溶剂。剩余物用闪式硅胶(225g)色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作为洗脱剂，得到5.0g1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶乙酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.19(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)向上述酯(2.5g，0.0062mol)在乙醇(10ml)中的溶液中，加入4N氢氧化钠(2.3ml)并将混合物在室温搅拌3小时。加入4N盐酸(3.8ml)和水(10ml)。将混合物用二氯甲烷(2×250ml)萃取。合并有机萃取物干燥(MgSO4)并真空蒸发溶剂。剩余物再用丙酮蒸发两次并与丙酮一起搅拌一会儿。过滤分离固体并干燥。得到2.4g标题化合物，为油状物。M.p.233-235℃C24H30N202，HCl的计算值C，69.47％；H，7.53％；N，6.75％.实测值C，69.59％；H，7.78％；N，6.50％.实施例191-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-甲基-3-哌啶甲酸盐酸盐将2-甲基烟酸甲酯(4.0g，0.026mol)溶于1N盐酸(30ml)并加入10％钯炭(0.8g)。将所得混合物在200psi氢化10天。将反应混合物过滤并将固体用二氯甲烷(100ml)和水(50ml)洗涤。合并滤液并真空蒸发，所得剩余物与二氯甲烷(2×30ml)一起再蒸发。得到5.1g粗品2-甲基-3-甲酸羧酸甲酯盐酸盐，不需纯化可用于下一步。将碘化钾(17.5g，0.11mol)和甲乙酮(180ml)的混合物加热回流1小时。加入5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(4.8g，0.019mol，按照实施例1的类似方法制备)在甲乙酮(25ml)中的溶液，并加热回流2小时。加入碳酸钾(8.5g，0.061mol)和2-甲基-3-哌啶甲酸甲酯盐酸盐(5.1g，0.026mol)并将反应混合物加热至刚低于回流温度并保持64小时。冷却后，将反应混合物过滤(Hyflo)并真空蒸发溶剂。剩余物用闪式硅胶(275g)色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作为洗脱剂，得到3.4g1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-甲基-3-哌啶甲酸甲酯，为油状物。向上述酯(3.4g，0.0087mol)在96％乙醇(15ml)中的溶液中，加入4N氢氧化钠(4.4ml)并将混合物在室温搅拌4小时，然后将其置于冰箱中过夜。再在室温搅拌5小时并加入4N盐酸(6ml)。蒸发溶剂，剩余物用丙酮(30ml)研制10分钟。过滤分离固体，用丙酮洗涤并真空干燥。将固体悬浮于水(35ml)和二氯甲烷(800ml)的混合物中。加入饱和碳酸氢钠溶液pH8-9且固体溶解。分相，含水相用二氯甲烷(250ml)萃取，合并有机萃取物，并蒸发减小体积。加入过量的盐酸并将混合物蒸发至干。剩余物再与二氯甲烷一起蒸发两次，并用丙酮研制。过滤分离固体并真空干燥。得到2.4g标题化合物，为固体。M.p.169-170℃C24H30N2O2，HCl，H2O的计算值C，66.59％；H，7.63％；N，6.47％.实测值C，66.64％；H，7.94％；N，6.23％.实施例201-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-奎宁鎓甲酸酯将5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(1.70g，6.25mmol，按照实施例1描述的类似方法制备)，和奎宁环-3-甲酸甲酯(0.85g，5.0mmol)溶于2-丁酮(25ml)中。加入干燥的碳酸钾(4.15g，30mmol)和碘化钠(0.75g，5mmol)并将搅拌的混合物加热回流5小时。在冷却到室温后，加入甲苯(25ml)和水(25ml)。当形成油状沉淀时，从溶剂中倾析分离并溶于二氯甲烷(30ml)。溶液用水(2×30ml)，1N盐酸(2×30ml)，饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和水(30ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥。真空蒸发得到1.15g1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-甲氧羰基-奎宁鎓氢氧化物。粗产物直接用于下一步不需纯化。将上述酯(1.05g，2.50mmol)溶于乙醇(12.5ml)。加入2N氢氧化钠溶液(4.1ml，8.25mmol)并将所得混合物在室温搅拌10分钟。加入水(10ml)和乙醇并真空蒸发。剩余含水溶液用乙醚(2×30ml)洗涤，并用1-丁醇(3×20ml)萃取。丁醇相用水(10ml)洗涤并真空蒸发。用正己烷反萃取剩余物(3×20ml)，得到标题化合物(0.71g)为泡沫。C25H30N2O2，HCl，3.5H2O的计算值C，66.20％；H，8.22％；N，6.18％.实测值C，66.52％；H，8.03％；N，5.79％.实施例211-(3-(2，8-二溴-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐将2，8-二溴-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(1.41g，4.0mmol，按照K.Smith等在四面体，48，7479(1992)中描述的方法制备)溶于甲苯(25ml)。加入三乙胺(0.60ml，4.4mmol)和3-氯丙酰氯(0.50ml，5.2mmol)并将溶液在室温搅拌。在室温搅拌1小时然后在回流温度搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，过滤并真空蒸发。粗品3-氯-1-(2，8-二溴-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)丙烷-1-酮可直接用于下一步不需纯化。将氢化铝锂(0.326g，8.56mmol)在干燥四氢呋喃(30ml)中的溶液在冰浴中冷却并滴加入浓硫酸(0.428g，4.28mmol)。将溶液在室温搅拌0.5小时。将上述产物(1.90g，4.28mmol)的溶液滴加入并继续搅拌0.5小时。小心加入乙酸乙酯(5ml)然后加入水(0.8ml)中止反应。过滤混合物并真空蒸发滤液，得到1.51g(82％)2，8-二溴-5-(3-氯丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂，为泡沫，不需纯化可用于下一步。将上述氯化物(1.5g，3.5mmol)和异哌啶甲酸乙酯(ethylisonipecotate)(0.79g，5.0mmol)溶于2-丁酮(40ml)。加入碳酸钾(1.4g，10mmol)和碘化钾(0.43g，2.6mmol)并在加热回流温度搅拌60小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液并将剩余物溶于乙醚(50ml)。滴加入2.6M氯化氢在乙醚(2.0ml，5.2mmol)中的溶液，产物以盐酸盐的形式沉淀出来。过滤收集沉淀并真空干燥，得到1.3g(63％)1-(3-(2，8-二溴-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，为粉末，不需纯化可用于下一步。将上述盐酸盐(1.30g，2.2mmol)溶于乙醇(15ml)并加入2N氢氧化钠(4.0ml)。将溶液在室温搅拌1.5小时，加入1N盐酸酸化至pH1并真空蒸发乙醇。含水悬浮液用乙醚洗涤，过滤。收集固体从乙醇重结晶，得到0.25g(19％)标题化合物。M.p.165-166℃C23H26N2Br2O2，HCl，0.5H2O，0.5C2H6O的计算值C，48.79％；H，5.29％；N，4.74％.实测值C，48.64％；H，5.39％；N，4.58％.实施例221-(3-(3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐将3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(4.6g，17mmol)溶于甲苯(30ml)并加入3-氯丙酰氯(2.3ml，24mmol)。将所得混合物加热至90℃3小时，然后在室温搅拌3天，再加热至90℃3小时。冷却后，加入乙酸乙酯(150ml)并将混合物用水(2×100ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发。剩余物用硅胶(600ml)柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)的混合物作为洗脱剂。得到4.7g(76％)3-氯-1-(3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙酮，为油状物。TLC∶Rf＝0.14(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶4)将氢化铝锂(0.44g，11.6mmol)溶于干燥四氢呋喃(15ml)中并将溶液冷却至0℃。使用注射器慢慢地并小心地加入浓硫酸(0.31ml，5.8mmol)。将悬浮液在室温搅拌0.5小时。将上述酰胺(2.0g，5.8mmol)的溶液在于燥四氢呋喃(15ml)中的溶液滴加入悬浮液。所得混合物在室温搅拌1小时。加入水(1.4ml)，2N氢氧化钠(0.5ml)，水(4ml)和碳酸钾(5.0g)中止反应。过滤混合物，滤饼用干燥四氢呋喃洗涤。合并滤液并真空蒸发，得到1.4g(69％)5-(3-氯丙基)-3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂，为油状物。TLC∶Rf＝0.66(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶2)将上述氯化物(1.3g，3.8mmol)溶于甲乙酮(20ml)。加入碘化钾(0.63g，3.8mmol)，碳酸钾(3.2g，23mmol)和4-哌啶甲酸乙酯(1.2ml，7.6mmol)，所得混合物加热回流24小时。冷却后，加入乙酸乙酯(100ml)，且混合物用水(2×100ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发。剩余物用硅胶(600ml)柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)的混合物作为洗脱剂。得到0.84g(48％)1-(3-(3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.22(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶2)将上述乙酯(0.8g，1.7mmol)溶于乙醇(20ml)，并加入水(10ml)和1N氢氧化钠(1.7ml)。所得混合物在室温搅拌24小时。加入水(100ml)并将混合物用乙醚(2×60ml)洗涤。用5N盐酸将含水相的pH调至1，含水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有机萃取物干燥(MgSO4)并真空蒸发得到油状物。加入2-丙醇(15ml)，滤出所得沉淀并用2-丙醇洗涤。在50℃真空干燥24小时，得到0.33g(41％)的标题化合物。M.p.237-239℃MS(EI)(m/z)432(M+，14％)，303(43％)，142(100％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δH1.72-2.02(m，5H)，2.48(m，1H)，2.85(m，2H)，3.05(m，2H)，3.08(s，4H)，3.39(m，2H)，3.80(t，2H)，7.03(dd，2H)，7.17(d，2H)，7.22(d，2H).实施例231-(3-(3-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐将5-(3-溴-1-亚丙基)-3-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(1.05g，3.3mmol，制备如WO9518793中描述)溶于甲乙酮(20ml)。加入碘化钾(0.44g，6.7mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)，和4-哌啶甲酸乙酯(0.77ml，5.0mmol)并将所得混合物加热回流1小时。冷却后，加入乙酸乙酯(60ml)并将混合物用水(2×60ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发。剩余物用硅胶(600ml)柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)的混合物作为洗脱剂。得到0.97g(73％)1-(3-(3-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.20(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶2)将上述酯(0.91g，1.7mmol)溶于乙醇(15ml)，并加入水(5ml)和1N氢氧化钠(2.7ml)。所得混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物在真空蒸发。加入水(100ml)和乙醚(70ml)，分相。含水相用1N盐酸调至pH＝2并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空蒸发。得到0.12g(13％)的标题化合物。静置从酸性含水相中分出更多的物质。滤出沉淀，用水洗涤，并干燥得到0.34g(36％)的标题化合物。M.p.＞250℃C25H29NO2，HCl的计算值C，72.89％；H，7.34％；N，3.40％.实测值C，72.65％；H，7.43％；N，3.24％.实施例241-(3-(3，7-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸向3，7-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(6.45g，0.029mol；按照Brit.Pat.792615，1985中描述的类似方法制备)和3-溴-1-丙基四氢呋喃并-2-吡喃基醚(8.3g，0.037mol)在干燥苯(80ml)中的溶液中，加入氨基钠的悬浮液(3.2g，0.041mol，50％wt在甲苯中的悬浮液)。将反应混合物加热回流20小时，然后冷却，并加入水(20ml)。分相，有机相蒸除溶剂，剩余物溶于甲醇(100ml)和5NHCl(30ml)的混合物中。将此混合物加热回流15分钟，蒸除甲醇，并将混合物用苯(2×150ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(K2CO3)，过滤并真空蒸除溶剂。剩余物用硅胶(50g)色谱纯化，先用苯作为洗脱剂分出起始物，然后使用氯仿作为洗脱剂，分出2.4g3-(3，7-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙醇，为油状物。将上述醇(2.4g，0.0087mol)溶于苯(80ml)然后加入三乙胺(3.0ml)。加入甲磺酰氯(1.3g，0.0114mol)后将反应混合物搅拌2小时。加入水，分相。有机相干燥(MgSO4)并真空蒸除溶剂。将剩余物溶于丙酮(50ml)。向此溶液中加入4-哌啶甲酸乙酯(2.0g，0.0127mol)和碳酸钾(3.0g，0.0217mol)，将混合物加热回流24小时。冷却混合物，过滤，真空蒸发溶剂，所得剩余物用硅胶(40g)色谱进一步纯化，使用氯仿作为洗脱剂。得到2.6g1(3-(3，7-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯，为油状物。将上述酯(2.4g，0.057mol)溶于乙醇(50ml)，加入5NNaOH(3ml)。将混合物在40℃搅拌16小时，并真空蒸发乙醇，所得剩余物溶于水(20ml)。向所得溶液中加入乙酸(3ml)，并将混合物用二氯甲烷(50ml)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。向剩余物中加入乙醚(50ml)，过滤并干燥后得到1.85g(82％)标题化合物，为固体。M.p.207-209℃C25H32N2O2，0.25H2O的计算值C，75.63％；H，8.25％；N，7.06％.实测值C，75.58％；H，8.03％；N，6.89％.实施例251-(3-(3-二甲基氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸向3-二甲基氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(6.1g，0.0256mol；按照Brit.Pat.104739，1966中描述的类似方法制备)在干燥苯(60ml)中的溶液中，加入氨基钠的悬浮液(2.6g，0.033mol，50％wt在甲苯中的悬浮液)。将反应混合物加热至70℃1小时。加入3-溴-1-丙基-四氢-2-吡喃基醚(7.35g，0.033mol)并将混合物加热回流20小时。向冷却的反应混合物中加入水(20ml)，然后分相。有机相蒸除溶剂，剩余物溶于甲醇(100ml)和5NHCl(30ml)的混合物中。将此混合物加热回流15分钟，蒸除甲醇。加入水(50ml)，用氨水调至pH8-9，并将混合物用苯(2×150ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(K2CO3)，过滤并真空蒸发。剩余物用硅胶(50g)色谱纯化，先用苯作为洗脱剂分出起始物，然后使用氯仿作为洗脱剂，分出3.5g3-(3-二甲基氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙醇，为油状物。将上述醇(3.5g，0.0118mol)溶于苯(100ml)然后加入三乙胺(4.0ml)和甲磺酰氯(1.7g，0.0148mol)。将反应混合物搅拌2小时。加入水，分相。有机相干燥(MgSO4)并真空蒸除溶剂，将剩余物溶于丙酮(50ml)。向此溶液中加入4-哌啶甲酸乙酯(2.8g，0.0178mol)和碳酸钾(4.13，0.03mol)，将混合物加热回流24小时。冷却混合物，过滤，真空蒸发溶剂，所得剩余物用硅胶(50g)色谱进一步纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到3.1g1-(3-(3-二甲基氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯，为油状物。将上述酯(1.95g，0.0045mmol)溶于乙醇(40ml)，加入5NNaOH(3ml)。将混合物在40℃搅拌8小时，并真空蒸发乙醇，所得剩余物溶于水(20ml)。向所得溶液中加入乙酸(3ml)，并将混合物用二氯甲烷(50ml)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。向剩余物中加入乙醚(50ml)，过滤并干燥后得到1.67g(91％)标题化合物，为固体。M.p.198-202℃C25H32N3O2，0.25H2O的计算值C，72.87％；H，8.19％；N，10.20％.实测值C，72.73％；H，8.32％；N，10.00％.实施例26(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸盐酸盐将2-哌啶甲酸(26g，0.201mol)和(+)-酒石酸(31.2g，0.208mol)悬浮于乙醇(400ml)和水(25ml)的混合物中。将混合物加热至80℃，然后使溶液冷却至室温。滤出固体沉淀，用乙醇洗涤并干燥，得到25.4g(45％)(R)-(+)-2-哌啶甲酸(+)-酒石酸酯。将母液真空蒸发，并将剩余物溶于水(120ml)。加入氢氧化钾(6.5g，116mmol)在水(13ml)中的溶液，并过滤出沉淀的酒石酸单钾盐。真空蒸发滤液，得到19.5g粗品(S)-(-)-2-哌啶甲酸。上述(+)-酒石酸盐(20g，72mol)溶于水(60ml)并加入氢氧化钾(4.0g，72mmol)在水(8ml)中的溶液。过滤出沉淀的酒石酸单钾盐并用水洗涤。母液真空蒸发，并将剩余物溶于乙醇(100ml)并真空蒸发。乙醇悬浮并蒸发过程重复两次。剩余物悬浮于乙醇(200ml)中，并滴加入亚硫酰氯(24ml，0.28mol)。所得混合物加热至70℃2小时，冷却至室温并真空蒸发。加入乙醚(40ml)和乙醇(1ml)并将悬浮液搅拌30分钟。滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，得到11.4g(82％)的(R)-(+)-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。[α]25D＝+10.5℃(c＝4.5％在水中)N-乙酰基衍生物的气相色谱Rt＝46.4分钟。对映体过量＝97.9％(气相色谱在带有F.I.D.检测的ChrompacCP9000气相色谱仪上进行，使用25m长，内径0.25mm的CP-环糊精毛细管柱，分流速为40ml/min，180kPa，线性气速为27.6cm/s，入口和检测仪的温度为200℃，柱温为120℃)将5-(3-溴-1-亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(2.7g，8.6mmol，制备如W09518793中描述)，碳酸钾(7.14g，52mmol)，碘化钾(1.4g，8.6mmol)和(R)-(+)-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(3.3g，17mmol)在甲乙酮(50ml)中的混合物加热回流3天。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2×100ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，并真空蒸发。剩余物用硅胶(600ml)柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)的混合物作为洗脱剂。得到2.62g(78％)(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.28(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶4)将上述酯(2.6g，6.7mmol)溶于乙醇(25ml)和1，4-二噁烷(2ml)的混合物中。加入1N氢氧化钠(6.7ml)并将混合物在室温搅拌16小时。加入1N氢氧化钠(1.3ml)并将混合物在室温搅拌4小时。加入1N氢氧化钠(6.9ml)和乙醇(10ml)并将混合物在室温搅拌16小时。加入1N氢氧化钠(6.9ml)并将混合物在室温搅拌16小时。加入1N氢氧化钠(6.7ml)并将混合物在室温搅拌3天。加入水(100ml)并将混合物用乙醚(3×100ml)洗涤。含水相用5N盐酸调至pH＝1并用二氯甲烷(150ml)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)并真空蒸发得到油状物。加入丙酮(50ml)并将溶液真空蒸发。重复用丙酮处理。将固体悬浮于丙酮并过滤。在50℃真空干燥24小时，得到1.2g(51％)的标题化合物，为无定形粉末。MS(EI)(m/z)316(M+，1％)，142(100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δH1.45-1.75(m，5H)，2.1(m，1H)，2.4-2.55(m，2H)，2.75-3.4(m，8H)，3.90(bs，1H)，5.80(t，1H)，7.05-7.23(m，8H).实施例27(S)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸盐酸盐将粗品(S)-(-)-2-哌啶甲酸(19.5g，如实施例26中制备)悬浮于乙醇(250ml)，并滴加入亚硫酰氯(40ml，0.46mol)。加完后，将悬浮液加热回流2小时。将混合物热过滤，滤液冷却至室温。过滤并真空蒸发得到油状物，用摩擦法结晶。加入乙醇(10ml)，然后慢慢加入乙醚(150ml)。滤出沉淀的固体，用乙醚洗涤并吸入干燥，得到1.38g(从2-哌啶甲酸计算35％)的(S)-(-)-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。[α]25D＝-10.7℃(c＝4.5％在水中)N-乙酰基衍生物的气相色谱(按照实施例26描述的进行)Rt＝47.2分钟。对映体过量＝96％将5-(3-溴-1-亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(2.7g，8.6mmol，制备如WO9518793中描述)，碳酸钾(7.14g，52mmol)，碘化钾(1.4g，8.6mmol)和(S)-(-)-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(3.3g，17mmol)在甲乙酮(50ml)中的混合物加热回流3天。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空蒸发。剩余物用硅胶(600ml)柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)的混合物作为洗脱剂。得到2.3g(69％)(S)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸乙酯，为油状物。TLC∶Rf＝0.22(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶4)将上述酯(2.3g，5.9mmol)溶于乙醇(25ml)和1，4-二噁烷(2ml)的混合物中。加入1N氢氧化钠(5.9ml)并将混合物在室温搅拌16小时。加入1N氢氧化钠(1.18ml)并将混合物在室温搅拌4小时。加入1N氢氧化钠(5.9ml)并将混合物在室温搅拌16小时。加入1N氢氧化钠(5.9ml)并将混合物在室温搅拌16小时。加入1N氢氧化钠(5.9ml)并将混合物在室温搅拌3天。加入水(100ml)并将混合物用乙醚(3×100ml)洗涤。含水相用5N盐酸调至pH＝1并用二氯甲烷(150ml)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)并真空蒸发得到油状物。加入丙酮(50ml)并将溶液真空蒸发。重复用丙酮处理。将固体悬浮于丙酮，过滤并在50℃真空干燥24小时，得到0.79g(37％)的标题化合物，为无定形粉末。MS(EI)(m/z)362(M+，1％)，142(100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δH1.45-1.75(m，5H)，2.1(m，1H)，2.4-2.55(m，2H)，2.75-3.4(m，8H)，3.80(bs，1H)，5.80(t，1H)，7.05-7.23(m，8H).权利要求1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐其中R1和R2独立地代表氢，卤素，三氟甲基，NR6R7，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；且Y是＞N-CH2-，＞CH-CH2-或＞C＝CH-其中只有带下划线的原子在环系中；且X是-O-，-S-，-C(R6R7)-，-CH2CH2-，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-(C＝O)-，-(C＝O)-CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH＝CH-，-N(R8)-(C＝O)-，-(C＝O)-N(R8)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-S-CH2-，-CH2-S-，-(C＝O)-，-N(R9)-或-(S＝O)-，其中R6，R7，R8和R9独立地代表氢或C1-6烷基；且r是1，2，或3；且Z选自其中n是1或2；且R3是-(CH2)mOH或-(CH2)pCOR4，其中m是0，1，2，3，4，5或6且p是0或1且其中R4是-OH，-NH2，-NHOH或C1-6烷氧基；且R5是氢，卤素，三氟甲基，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R10是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或被卤素，三氟甲基，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基任意取代的苯基；且R11是氢或C1-6烷基；且任意是单键或双键。2.按照权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地是氢，卤素，N(CH3)2或甲基。3.按照前述任一权利要求的化合物，其中Y是＞N-CH2-或＞CH＝CH-。4.按照前述任一权利要求的化合物，其中X代表-O-，-S-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH＝CH-，-O-CH2-，-CH2-O-，-S-CH2-，-CH2-S-，-(C＝O)-，或-(S＝O)-。5.按照前述任一权利要求的化合物，其中X是-O-或-CH2CH2-。6.按照前述任一权利要求的化合物，其中r是2。7.按照前述任一权利要求的化合物，其中Z代表其中n是1。8.按照前述任一权利要求的化合物，其中R3是-(CH2)OH，-CH2CH2OH，-COR4或-CH2COR4，其中R4是-OH或-NH2。9.按照权利要求7的化合物，其中R5是氢或C1-6烷基。10.按照权利要求7的化合物，其中R10是氢或甲基，或卤素取代的苯基。11.按照权利要求7的化合物，其中R11是氢或甲基。12.按照权利要求7的化合物，其中是单键。13.按照1至12任一权利要求的化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶甲酰胺；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸；(1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶基)甲醇；4-(4-氯苯基)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶醇；4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-哌嗪甲酸；(2S，4R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸；4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-吗啉甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-环乙亚胺甲酸；2-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-1，2，3，4-四氢-4-异喹啉甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-甲基-[1，4]-二氮杂(diazepane)-6-甲酸；2-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸异羟肟酰胺(hydroxamide)；(4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)哌嗪-1-基)乙酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶乙酸；4-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶乙酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶乙酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶甲酰胺；(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-吡咯烷甲酸；(S)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-吡咯烷甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸；1-(3-(10H-吩噁嗪10-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3-氯-10，11-二氢-5H-苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-哌啶乙酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-2-甲基-3-哌啶甲酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-3-奎宁鎓(quinclidinium)甲酸酯；1-(3-(2，8-二溴-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3，7-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3，7-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(3-二甲基氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸；(S)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-2-哌啶甲酸。14.使用权利要求1-13的任一化合物作为药物。15.使用权利要求1-13的任一化合物用于制备治疗神经元性炎症的药物16.使用权利要求1-13的任一化合物用于制备治疗NIDDM中胰岛素的抗药性或衰老的药物。17.药物组合物，含有权利要求1-13的任一化合物作为活性组分以及药学上可接受的载体或稀释剂。18.适用于治疗神经元性炎症的药物组合物，含有有效量的权利要求1-13的任一化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。19.适用于在NIDDM中胰岛素的抗药性或衰老的药物组合物，含有有效量的权利要求1-13的任一化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。20.按照权利要求17，18，或19的药物组合物，每单位剂量含有0.5mg至1000mg的权利要求1-13的任一化合物。21.对需要治疗的患者治疗神经元性炎症的方法，包括对所述患者使用含有有效剂量的权利要求1-13的任一化合物的药物给药。22.对需要治疗的患者治疗NIDDM中胰岛素的抗药性或衰老的方法，包括对所述患者使用含有有效剂量的权利要求1-13的任一化合物的药物给药。23.对需要治疗的患者治疗神经元性炎症的方法，包括对所述患者使用权利要求18的药物组合物给药。24.对需要治疗的患者治疗NIDDM中胰岛素的抗药性或衰老的方法，包括对所述患者使用权利要求19的药物组合物给药。25.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)使通式II的化合物其中R1，R2，X，Y和r定义如上，且W是合适的离去基团如卤素，对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，与通式IIIHZ(III)其中Z定义如上，反应形成通式I化合物；或b)水解其中R4是C1-6烷氧基的通式I化合物，形成其中R4是OH的通式I化合物。26.上述任何新特征或这里所述特征的结合。全文摘要通式(Ⅰ)的化合物,其中Z选自(a),(b),(c),(d),(e),(f),(g),(h),(I),(j),和(k)。本发明涉及新的N－取代的氮杂环羧酸及其酯或其盐,其中取代的烷基形成N－取代基的一部分,涉及它们的制备方法,含有它们的组合物,以及它们用于临床治疗疼痛,痛觉过敏的和/或炎症情况,这些病症是其中C－纤维在其中起病生理作用引起的神经元性的疼痛或炎症。文档编号A61K31/445GK1183781SQ96193779公开日1998年6月3日申请日期1996年4月1日优先权日1995年4月7日发明者F·Z·多沃德,K·E·安德尔森,P·迈德森,T·K·约格森,R·霍尔威,H·S·安德森,S·特里佩达尔,U·B·奥尔森,P·泽登科,S·阿列克斯安德拉,S·卡莱尔申请人:诺沃挪第克公司